Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
33~.
Ceci est une division de la demande de brevet
canadien n 441 958 déposée le 25 novembre 1983.
La présente invention a pour objet des dérivés
d'iso-thiazolo-(5,4b) pyridine one-3, qui sont notamment
utiles à titre d'agent anti-acnéique, ainsi qu'un procédé
pour la préparation de ces dérivés.
L'acné se manifeste en général sur le visage mais
également le cou et éventuellement le dos et la poitrine par
l'apparition de boutons, de points noirs ou de pustules.
Cet-te maniEestation de l'acné résulte essentiellement de
l'hyperkératinisation du conduit des glandes sébacées.
Il en résulte que le sébum ne pouvant librement
s'écouler, forme dès lors un milieu propice à une prolifé-
ration bactérienne conduisant à certains phénomènes d'in-
flammation, les bactéries étant en effet susceptibles de
rompre les conduits des glandes sébacées ce qui libère des
acides gras irritants.
En vue d'éviter ces phénomènes d'irritation, il
importe donc d'employer certaines substances susceptibles
d'agir de façon efficace à l'égard des principaux germes du
spectre de l'acné à savoir corinebacterium acnes et
propionibactérium granulosum.
En effet en inhibant l'activité de ces germes on
évite la coupure hydrolytique des triglycérides normaux du
sébum, ce qui permet d'empêcher la formation d'acides gras à
chaines longues dont on a remarqué que la présence provo-
quait les phénomènes d'inflammation typiques des lésions de
l'acné.
Les composés actifs selon l'invention sont à cet
égard d'excellents agents anti-acnéiques dans la mesure où
ils se sont avérés être particulièrement sélectifs à l'égard
des deux principaux germes du spectre de l'acné
corinebacterium acnes et propionibacterium granu osum.
-- 1 --
r ~
~2~L~33~.
Les tes-ts effectués à l'aide de ces composés
actifs par la méthode de diffusion en pastilles ont permis
de vérifier et de confirmer cette spéciflcité sur ces deux
germes.
La présente invention a donc pour objet un
composé actif correspondant à la formule générale suivante:
~ N - R (I')
dans laquelle R1 représente un radical mono ou polyhydroxy-
alkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical alkényle
ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle
ayant de 3 à 6 atomes de carbone, (de préférence un radical
mono ou polyhydroxy alkyle ayant 2 à 5 atomes de carbone)
ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques
pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a en outre pour objet un procedé pour
la préparation de ces composés de formule (I), caractérisé
en ce que:
- soit l'on fait réagir une amine de formule:
Rl NH2
dans laquelle R1 a la signification précédente, sur le
: chlorure d'acide de l'acide chloro-2 nicotinique, obtient le
chloro-2 nicotinamide de formule (3~:
CONHRl (3)
N ~ Cl
-- 2
.~s
.
~ .
.
l33~.
dans laquelle Rl a la signification précédente, soumet ce
composé de formule (3) à l'action de sulfhydr~te de
potassium, obtient le mercapto-2 nicotinamide de formule
(4):
CONHR
~ N ~ Sll
dans laquelle R1 a lasignification précédente, que l'on
isole puis soumet à une réaction d'oxydation pour obtenir le
composé cherché que l'on isole et, si désiré, transforme en
un de ses sels avec les acides minéraux ou organiques
pharmaceutiquement acceptables,
- soit pour la préparation d'un composé de formule
générale (I') dans laquelle Rl représente un radical mono ou
polyhydroxyalkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, l'on
soumet l'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 ou l'hydroxy-3
isothiazolo-(5,4b) pyridine à l'action d'un époxyde de
formule:
R - CH - CH
\ O/
dans laquelle R représente un atome d;hydrogène, un radical
alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical mono
ou polyhydroxyalkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et
obtient le composé cherché que l'on isole et, si désiré,
transforme en un de ses sels avec les acides minéraux ou
organiques pharmaceutiquement~acceptables.
~2~33~.
Le radical cycloalkyle est de préférence le
radical cyclopentyle ou cyclohexyle.
Parmi les composés actifs de formule (I') ci-
dessus mentionnes, on peut en particulier mentionner les
suivants:
l)(hydroxy-2 propyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyri-
dine one-3
2) (dihydroxy-1,2 propyl)-2 isothiazolo-(5,4b) py-
ri.dine one-3
3) cyclohexyl-2 isothiazolo-~5,4b) pyridine one-3.
Les composés de formule (I') peuvent notamment
être obtenus selon le schéma réactionnel suivant:
SCHEMA I
~ 2 > ~ COCl ~ ClNHR
(l) (2) ~ ~3)
L33~
2) CH3CO2H ~ ONH~ R
~
La méthode préférée de préparation des composés
actifs de formule (I') consiste dans un premier temps à pré-
parer un chloro-2 nicotinamide (3) en faisant réagir un
excès d'une amine (R1NH2) sur le chlorure d'acide de l'acide
chloro-2 nicotinique (2) en solution dans le dichloro-1,2
éthane, éventuellement en présence d'eau.
Les mercapto-2 nicotinamides (4) sont préparés par
réaction du sulfhydrate de potassium sur les chloro-2 nico-
tinamides (3) solubilisés dans le méthyl ou l'éthyl
cellosolve. Après concentration du milieu réactlonnel le
résidu est repris à l'eau et le mercapto-2 nicotinamide (4)
est précipité par addition d'acide acétique jusqu'à
l'obtention d'un pH d'environ 4, puis purifié par cristal-
lisation dans un solvant approprié.
Les isothiazolo-(5,4b) pyridine ones-3 sont alors
obtenus par oxydation des mercapto-2 nicotinamides (4) à
l'aide de métapériodate de sodium fixé sur alumine acide, ce
réactif oxydant étant décrit par Kwang Ting Liu & Yung Chien
Tong, J. Org. Chem 1978, 43 p. 2717.
A l'aide de ce réactif il est possible d'obtenir
de façon sélective les isothiazolo-~5,4b) pyridine ones-3.
La réaction d'oxydation au métapériodate est
réalisée à la température ordinaire en ajoutant en une seule
fois un équivalent de réactif oxydant fixé sur alumine à une
solution alcooliqus de mercapto-2 nicotinamide (4).
La réaction est très rapide (quelques minutes)
puis le mélange réactionnel est filtré, l'alumine est lavée
- 5 -
~2~33~.
à l'éthanol et le filtrat est concentré sous pression
réduite pour conduire au produit attendu qui est purifié sur
une colonne de chromatographie de gel de silice en vue
d'éliminer l'iode qui se libère au couxs de la réaction.
Les composés actifs de formule (I') dans lesquels
le radical Rl représente un radical mono ou polyhydroxy-
alkyle (5) peuvent être préparés à partir de l'isothiazolo-(5,4b)
pyridine one-3 (ou hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine) en
la faisant réagir sur un époxyde comme représenté selon le
schéma (II):
_SCHEMA II
~ + R - C~ - C~2 ~ / N C~2C~O~
N
Les composés actifs de formule (I') sont générale-
ment utilisés lorsque en mélange avec un excipient, pour
définir une composition, à une concentration comprise entre0,05 et 10% et de préférence entre 0,3 et 3~ en poids par
rapport au poids total de la composition.
Ces compositions peuvent se présenter sous
différentes formes appropriées pour une application topique
sur la zone de peau ~ traitex notamment sous forme d'une
lotion, d'une pommade, d'une poudre, d'un lait, d'une crème,
d'un gel ou sous forme d'un aérosol.
Les lotions sont des préparations liquides,
aqueuses ou hydroalcooliques pouvant également contenir cer-
tains agents de suspension ou de dispersion tels que des
dérivés de la cellulose, de la gélatine et des gommes ainsi
que de la glycérine ou du propylène glycol.
Les gels sont des préparations semi-solides pré-
parées par gélification d'une solution ou d'une suspension
d'un composé actif de formule (I') à l'aide d'agents geli-
fiants tels que le "bentone gel" (vendu par la Société N.L.
Industries) pour une phase grasse ou l'acide polyacrylique
réticulé pour une phase aqueuse tel que celui vendu par la
~ociété GOODRICH sous la marque de commerce "Carbopol", et
utilisé sous forme neutralisée.
Selon un mode de réalisation préféré, les
compositions se présentent sous forme d'une crème c'est-à-
dire sous forme d'une émulsion du type eau-dans-l'huile ou
huile-dans-l'eau.
Parmi les différentes huiles susceptibles de
constituer la phase huile, on peut utiliser divers produits
tels que:
- des huiles animales comme l'huile de cheval,
l'huile de porc, la lanoline,
- des huiles végétales cornme l'huile d'amande
douce, l'huile d'avocat, l'huile de ricin, l'huile d'olive,
l'huile de pépins de raisin, l'huile d'oeillette, l'huile de
colza, l'huile d'arachide, l'huile de mals, l'huile de
noisettes, l'huile de jojoba, l'huile de cartame et l'huile
de germes de blé,
- des huiles hydrocarbonées comme l'huile de
paraffine, l'huile de Purcellin, le perhydrosqualène et les
solutions de cire microcristalline dans les huiles,
- des huiles minérales et notamment des huiles
dont le point initial de distillation à pression atmosphé-
rique est d'environ 250C et de point final de l'ordre de
410C
~2~
- des huiles de silicone solubles dans les autres
huiles.
On peut également utiliser certains produits
synthétiques tels que par exemple des esters saturés et
notamment le palmitate d'isopropyle, le myristate d'isopro-
pyle, de butyle et de cétyle, le stéarate d'hexadécyle, le
palmitate d'éthyle ainsi que des triglycérides des acides
octanoique, décanoique et le ricinoléate de cétyle.
La phase huile des émulsions peut également con-
tenir certaines cires et notamment de la cire de carnauba,de la cire d'abeille, de l'ozokérite ou de la cire de can-
dellila.
Comme agent émulsionnant on peut utiliser les
agents ou mélanges d'agents émulsionnants connus tels que
ceux présentant un HLB moyen total compris entre l et 14 (et
en particulier entre 3 et 13) par exemple le mélange de
stéarate de triéthanolamine et d'acide stéarique oxyéthyl-
éné, l'alcool oléique oxyéthyléné à 10 moles d'oxyde
d'éthylène et de monostéarate de glycérol.
Dans ces émulsions, l'agent émulsionnant est
généralement présent en une proportion comprise entre 1 et
12~ par rapport au poids total de la composition.
Ces compositions sous forme de crème peuvent
également contenir d'autres ingrédients tels que des agents
conservateurs, des parfums, des colorants, des filtres
solaires, des pigments, des humectants, des charges telles
que du talc, de la poudre de nylon, d'amidon et de
polyéthylène.
Afin de renforcer l'activité anti-acné des
composés actifs de formule (I') il est possible d'utiliser
selon l'invention certains antibiotiques tels que des
tétracyclines comme par exemple la chlortétracycline ou
l'oxytétracycline ou des macrolides comme par exemple
l'érythromycine, des aminosides comme par exemple la
~ 2~ 3~.
néomycine, des sulfamides (sulfanylamides), des syner-
gistines, des A.B. polypeptidi~ues ou du chloramphénicol.
Le traitement de l'acné à l'aide des composés
selon l'invention consiste à appliquer deuxou trois fois par
jour une quantité suffisante sur les zones de la peau à
traiter et ceci pendant une période de temps pouvant être
comprise entre 1 et 6 semaines.
En vue d'illustrer la présente invention on va
maintenant donner sans aucun caractère limitatif plusieurs
exemples de préparation des composés actifs à usage anti-
acnéiques selon l'invention.
EXEMPLE I - Préparation des isothiazolo-(5,4b) pyridine
ones-3 selon le schéma réactionnel I.
-
1) Préparation du chlorure d'acide de l'acide
chloro-2 nicotinique-1 (2)
A 17,2 g d'acide chloro-2 nicotinique (1)
(0,11 mole), agité à la température ordinaire et à l'abri de
l'humidité de l'air, on ajoute 70 cm3 de chlorure de
thionyle pur. On porte ensuite le mélange réactionnel à la
température d'ébullition du chlorure de thionyle que l'on
maintient jusqu'à l'obtention d'un milieu homogène (1 heure
30 environ est nécessaire). Le chlorure de thionyle est
alors déplacé par distillation sous pression réduite. Le
chlorhydrate du chlorure d'acide cristallise ensuite à la
température ordinaire en un rendement quantitatif.
2) Préparation des chloro-2 nicotinamides d_
formule:
~\~coN~Rl
~ 1. .
N~ \ Cl
(3)
33~.
A une solution de chlorhydrate du chlorure d'acide
obtenu selon l'exemple I) dans le dichloro-1,2 éthane,
refroidi à 0C, on ajoute goutte à goutte sous agitation un
excès d'amine ~R1NH2), soit en solution aqueuse, soit en
solution dans le dichloro-1,2 éthane. Apr~s la fin de
l'addition, on abandonne le milieu réactionnel 2 heures à la
température ordinaire puis la phase organique est décantée,
lavée avec le minimum d'eau glacée et séchée sur sulfate de
sodium. Après concentration sous pression réduite le résidu
est recristallisé dans un solvant approprié. Lorsque
l'amine est ajoutée en solution aqueuse, la phase aqueuse de
décantation est concentrée à sec et le précipité obtenu est
repris par du toluène, ce qui permet d'isoler une partie
de l'amide légèrement soluble dans l'eau.
Un chloro-2 nicotinamide de formule (3) obte-
nu selon ce pxocédé apparaît dans le table u 1 suivant:
-- 10 --
'~
33~.
~ i
o~
o\o ~n
oo
C~
~r
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co ~r
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h
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o ~$
~ ~
o o~
.
- . . . .:, , . ~
3~.
3) Préparation des mercapto-2 nicotinamides de
formule:
~ CoNHR
~N ~ SH
(4)
A une solution d'un chloro-2 nicotinamide (0,05
mole) tel qu'obtenu sous 2) ci-dessus dans le méthyl ou
l'ethyl cellosolve, on ajoute à la température ordinaire et
sous agitation, une solution préalablement préparée de
sulfhydrate de potassium. Cette solution est obtenue en
faisant passer sous agitation et en refroidissant à 0C un
courant d'hydrogène sulfuré dans une solution de 0,11 mole
de potasse dans 50 cm3 de méthyl cellosolve jusqu'à ce
qu'elle ne donne plus de coloration à la phénolphtaléine.
Le mélange ainsi obtenu est porté 4 heures à 125 C
puis concentré sous pression réduite. Le résidu est agité
dans 400 cm3 d'eau puis acidifié par l'acide acétique
jusqu'à pH d'environ 4. Le mercapto-2 nicotinamide attendu
précipite, puis est essoré et séché.
Un mercapto-2 nicotinamide de formule (_)
obtenu selon ce procédé apparaît dans le tableau 2 suivant:
- 12 -
,
3~
0\
U~
In o
o\ , o
N ~D
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X
C:
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o\O ~ ~
t~ O O
O ~ ~r
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~; ~
h
a~
~n ~ o
O
~0 0
a~
-\ ~2~
4) Préparation des isothiazolo-(5,4b) pyridine
ones-3 de formule:
r,
(I)
A une solution agitée de mercapto-2 nicotinamide,
obtenue selon l'exemple I 3) dans l'éthanol ou le méthanol ~ la
température ordinaire, on ajoute en une fois un équivalent
de métapériodate de sodium fixé sur alumine. (Ce reactif
est préparé par la méthode de Kwang Ting Liu & Yung Chien
Tong, J. Org. Chem, 1978 43 p. 2717). La disparition du
mercapto-2 nicotinamide, en général très rapide, est suivie
par chromatographie sur couche mince. Le mélange réaction-
nel est filtré, l'alumine est lavée au méthanol puis le
filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu
obtenu est solubilisé dans le minimum de chloroforme et la
solution chloroformique déposée sur une colonne de
chromatographie de gel de silice pour éliminer l'iode libéré
au cours de la réaction. Les isothiazolo-(5,4b) pyridine
ones-3 sont alors recristallisées dans un solvant approprié
puis essorées et séchés. Un composé actif de formule
(I') obtenu selon ce procédé apparaît dans le tableau 3
suivant:
- 14 -
.: .
. . , , . - ~ .
- ' . ~ ~ " ' ~ ' '
:
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oo U~
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U~o\ Ci~
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.
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X
o~ C o
C~ ~ *
-- 15 --
,
EXEMPLE II - _réparation des isothiazolo-(5,4b) pyridine
ones-3 selon le schéma réactionnel II.
1) Préparation de l'hydroxy-3 isothlazolo-(5,4b)
pyrldlne .
A une solution agitée à la températue ordinaire,
de 3 g de mercapto-2 nicotinamide dans 75 cm3 d'acide acéti-
que on ajoute goutte à goutte 7,3 cm3 dleau oxygénée à 30
volumes. Le milieu réactionnel devient progressivement
homogène. Après une heure de mise en réaction on ne détecte
plus dans le milieu réactionnel de mercapto-2 nicotinamide.
Le mélange est alors concentré sous pression réduite et le
solide obtenu est recristallisé dans le méthanol. L'hy-
droxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine (2,7 g) se présente sous
forme d'aiguilles jaunes dont le point de fusion est de
220C.
Analyse: C6H4N2OS
Calc: C 47,36 H 2,65 N 18,41 S 21,07
Tr: 47,42 2,83 18,66 21,25
2) Préparation de (hydroxy-2 propyl)-2 isothia-
zolo-(5,4b) pyridine one-3 (composé n 1)
On abandonne à la température ordinaire, sous
agitation et à l'abri de l'humidité de l'air, un mélange
constitué de 1 g d'hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine
dans 10 cm3 d'oxyde de propylène en présence de deux gouttes
de diaza-1,5 bicyclo L~-4-0-~ undécène-5 (D.B.U). Après 10
jours l'excès d'oxyde de propylène est déplacé sous pression
réduite. Lerésidu obtenu est solubilisé dans du chloroforme
et déposé sur une colonne de gel de silice. Le composé
attendu est alors élué à l'acétate d'éthyle puis cristallisé
dans ce solvant avec un rendement de 30%. I1 se présente
sous forme de cristaux blancs de point de fusion de 112C.
- 16 -
, .
.
13~.
Analyse C9H10N22S
Calc: C 51,41 H 4,79 N 13~32 S 15,25
Tr: 51,46 4,92 13,51 15,31
3~ Preparation du (dihydroxy-1,2 propyl)-2 iso-
thiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (composé n 2).
On porte à la température d'ébullition du tétra-
hydrofuranne un mélange de 1 g d'hydroxy-3 isothiazolo-
(5,4b) pyridine (6,6.10 3 mole), de 1 cm3 de glycidol et de
2 gouttas de D.B.U pendant 42 heures. Le mélange réaction-
nel est ensuite concentré, repris par le minimum de chloro-
forme et la solution obtenue déposée sur une colonne de gel
de silice. Le composé attendu est élué à l'acétone puis
recristallisé dans ce solvant. Il se présente sous forme
d'une poudre blanche, obtenue avec un rendement de 67% et
présente un point de fusion de 125C.
Analyse C9H10N23S
Calc:C 47,78H 4,46N 12,28 S 14,17
Tr:47,494,76 12,36 14,14
,
.
.
