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1~ 5~'7
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La presente invention a pour objet de nouvelles
compositions pharmaceutique~ contenant, comme ingredient actif,
la dihydroxy-1,8 phényl-10 anthrone-9.
La dihydroxy-1,8 phényl-10 anthrone-9 est un composé
connu par l'article de O.E. SCHULTZ et H.H. SCHULTZE-MOSGAU,
Archiv.der Pharmazie 298, 273-281 ~1965).
La dihydroxy-1,8 phényl-10 anthrone-9 répond à la
formule (I):
OH o OH
~ (I)
~3
Ce compose peut notamment être obtenu par un procede
caractérisé par le fait que l'on fait agir le phényl lithium
sur la dihydroxy-1,8 anthraquinone en présence d'un solvant
organique anhydre, tel que le tétrahydrofuranne, pour former
la trihydroxy- 1,8,10 phényl-10 anthrone-9, puis que l'on sou-
met cette dernière à l'action d'un agent reducteur pour obte-
nlr la dihydroxy-1,8 phényl-10 anthrone-9. L'agent réducteur
peut par exemple être un sel stanneux, ou un métal tel que
l'étain ou le zinc. Lorsque obtenu par ce procédé, la dihydroxy-
1,8 phényl-10 anthrone-9 se presente sous la forme d'un solide
cristallise ayant un point de fusion de 193-194C, alors que
dans l'article sus-mentionne, le point de fusion indique est
de 290C.
La demande canadienne en instance n~ 486,758 du
12 juillet 1985 décrit et revendique des compositions cosmé-
tiques contenant ce composé à titre d'ingrédient actif, Four
améliorer l'aspect de la peau, du cuir chevelu et des che-
veux, notamment chez les individus à peau grasse, à tendance
~'
Si'~
- la -
séborrhéique et/ou acnéique.
On a maintenant découvert que ce composé de for-
mule I possède des propr.iétés cytostatiques et anti-inflam-
matoires permettant de l'utiliser en médecine humaine ou
vétérinaire, notamment comme agent antiprolifératif dans
le traitement des tumeurs can~éreuses, _
/
du psoriasis et des verr~es, et e~ tant qu'agent anti-inflam-
matoire dans le traitement des rhumatismes, des dermatoses,
de l'eczema, des dermites seborrheiques ou pelliculaires et
des brûlures du soleil.
L'invention a donc pour objet de nouvelles composi-
tions pharmaceutiques, caractérisees par le fait qu'elles
contiennent, à titre d'ingredient actif dans un excipient p~maceu-
tiquement acceptable, la dihydroxy-1,8 phenyl-10 anthrone-9.
Ces ox~ositions contiennent avantageusement l'ingredient actif
en association avec un vehicule approprie pour l'administra-
tion par voie enterale, topique ou parenterale.
Dans ces compositions, la concentration de l'ingre-
dient actif varie avantageusement de 0,01 à 70% en poids, en
fonction notamment du mode d'administration ou d'application.
Les compositions pharmaceutiques administrees par
voie enterale ou parenterale peuvent par exemple se presenter
sous la forme de comprimes, de granules, de gelules, de cap-
sules, de sirops, de suspensions buvables, de poudres ingera-
bles, ou encore sous la forme de solutions ou de suspensions
injectables.
Pour l'administration par voie topique, les composi-
tions pharmaceutique de l'invention peuvent par exemple se
présenter sous la forme de pommades, d'onguents, de teintures,
de solutions, de lotions, de crames, de gels, de sprays, de
suspensions, de poudres micronisees ou de shampooings. Ces
compositions peuvent contenir en outre des additifs inertes ou
pharmacologiquement actifs par exemple des liants, des charges,
des diluants, des epaississants, des conservateurs, etc
Ces formes pharmaceutiques sont preparees selon
les méthodes usuelles.
La posologie varie notamment en fonction de l'affec-
tion traitée et de la forme d'administration.
Pour la voie entérale ou parentérale, on administre
de preference de 0,005 à 5 g d'ingredient actif par jour chez
Si~
- 2a -
l'adulte, en une ou plusieurs fois.
Par voie topique, en fonction de l'effet thérapeuti-
que recherch~, on applique par ex~mple, sur les zones de peau
~ traiter, 1 à 5 g d'une composition contenant 0,01 a 5 g
d'ingrédient actif pour 100 g de composition.
En raison des propriétés anti-prolifératives et
anti-inflammatoires du composé de formule I, les compositions
de 1'invention peuvent être utilisées notamment dans le
traitement de l'eczéma, du psoriasis, des der~atoses, des
dermites séborrhéiques ou pelliculaires, des brûlures du soleil
et des rhumatismes, et dans le traitement des cancers, notam-
ment des leucémies et des mélanomes.
L'invention a egalement pour objet un medicament
conditionne et prepare industriellement, caracterisé par le
fait qu'il comprend une composition pharmaceutique telle
que définie précédemment, dans un emballage approprié, avec
une notice d'emploi mentionnant le mode d'administration dans
le but de traiter les maladies liées a des états inflamma-
toires ou a des proliférations cellulaires anormales.
L'invention a également pour objet l'utilisation du
composé de formule I dans la préparation industrielle d'un
medlcament cond~t~onne tel que
- 3 ~Z5;~Sl~
deflnl precedem~ént.
Les exemples sulvants lllufitrent l'lnventlon sans toutefols la
llmlter. Dans ces exemples, l'lngrédlent actlf (appele compose de formule I ou
composé I) a eté prepare de la fscon suivante.
Preparation du compos~ de formule I
a) Préparation de la phényl-10 trlhYdroxy-1,8.10 anthrone-9
Dans un réacteur de deux litres ~unl d'une agltatlon m~canlque,
d'une arrivée d'argon, d'un réfrigérant et d'une ampoule d'introduction, on
place 30 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone et 2 1 de tétrahydrofuranne anhydre.
La solution obtenue est alors reiroidie à -70-C.
A cette température, l'anthraquinone est cristallisée. On a~oute
~lors 60us agltation, en 30 mlnutes, une solution qui contient 4 équivalents
de phényllithiu~.
La température est maintenue pendant tout le temps de l'addltlon
entre -60 et -70C. A la fln de l'addltion, on contrôle ~ur un echantillon
pr~leve que toute la dihydroxy-1,8 anthraqulnone est transformée. A cette
~empérature, on acldifie le ~illeu reactlonnel par a~out de 400 c~ d'acide
acétique, pUi8 on laisse le mélange revenir à la tempersture amblante. Le
solvant est ~vapore a sec sous presslon réduite. Le produit obtenu, sous fonme
d'une masse hulleuse, crlstallise par agitation dans l'eau.
Les crlstaux obtenus sont essores, lavés au dlchlorométhane puls
s~chés. On obtlent alnsl 32 g de crlstaux ~aunes que l'on recristallise danc
le méthanol. Le prodult a un point de fuslon de 216C.
AnalYfie C20 H14 4
Calc. C : 75,46 H : 4,43 0 : 20,10
Tr. 75,48 4,35 19,95
b) Préparation de la dlhvdrGxv-1.8 phénvl-10 anthrone-9
; Dans un réacteur de 2 1 munl d'une agltation mécanique et d'une
arrlv~e d'argon, on lntroduit 50 g de phényl-10 trlhydroxy-1,8,10 anthrone-9,
pUi5 200 g de chlorure stanneux broye et 2 1 d'aclde acétlque.
A ce mélange, agit~ a la température ambiante, on a~oute alors
goutte ~ goutte, en 30 minutes, 200 cm' d'aclde chlorhydrlque concentre. La
disparition de la phényl-10 trihydr~xy-1,8,10 anthrone-9 est suivie par
chromatographie sur couche ~ince. Apr~s envlron deux heures, la réaction de
r`eduction est terminee. La dihydroxy-1,8 phényl-~O ar.throne-9 pr~ciplte dans le
milieu est essoree, lavee à l'eau et séchée. On obtlent a~nsi 42 g de cristaux
~aune clair. Ie filtrat est versé sur un ~élange de 1 1 d'eau et de 1 kg de
glace pilée. Le reste du produit ~réciplte, 11 est essor~, lavé ~ l'eau et
seche. On isole ainsl une quantit~ fiupplementaire de 4 g du produit attendu.
La dihydroxy-1.ô phenyl-10 anthrone-a ainsi obtenue e~t pure.
. 4 l~S~7
Elle a un point de fuslon de 193-194-C.
Analy6e C20 H14 3
Calc. C : ~9,45 H : 4,66 0 : 15,87
~r. 79,25 4,71 16,00
La structure de la dihydroKy-1,8 phényl-10 anthrone-9 est confinmée
par spectrographie de ma~se où l'on ob~erve sur le spectre le pic parent 3
~¦e : 302 par lonisation dlrecte ~t à m/e : 303 par ionls~tlon chimlque ~
l'isobutane correspondant a M ~ H~. Ces r~sultats sont en accord avec la masse
~olaire de 302 g du produit.
Le spectre de R.M.N conflrme ~galement ce~te ~tructure. On observe
en particulier un sl~gulet à 5,30 p.p.~ dont l'lnt~gration correspond ~ un
protou. C'e6t celul qui est l~é au carbone en po61tion 10 du noyau anthrone.
~e slgnal des onze ~roton~ aromatiques est un ~ultlplet dont le
~ est de 6,60 a 7,50 p.p.m (11).
Enfin, le spectre pr~sente un autre sl~gulet ~ 12,40 p.p.m., qul
dlsparalt par ~change à l'esu lourde et dont l'lntegratlon correspond bien aus
deux protons des groupe~ent6 hydroxyles dans le posltions 1 et 8.
EXEMPLE 1 - Onguent (suspension)
_
Composé I .........~.............................. 1,60 g
Vsseline Code~ ~narque de commerce) q 5.p ~100~00 g
EXEMPLE 2 - Onguent ~llminable ~ l'eau (sus~ension~
Composé I ................................... 1,00 g
Polyéthylène glycol 400 ................... fiQ,OO g
Polyéthyl~ne glycol 4000 ................... 25,00 g
25 Hulle de vaselln~ (marque de commerce)..... 100,00 g
EXEMPLE 3 - Crème ~susPensiOn eau-dans-l'huile) non-lonique
Composé I ................................... l,50 g
Eucérlne anhydre * ......................... 40,00 g
Conservateurs, q.6.
30 Eau déminéralisée, q.s.p. ................. 100,00 g
* Eucerine anhydre : ~lélange d'alcools de lanoline é~ulslf~ et de clres et
d'hulles raf~lnées ~ base d'hydrocarbures, vendu par la Soci~té BDF Médical.
EXEMPI.E 4 - Creme (suspension hulle-dans-l'eAu? anionique
Composé I .................................. 1,50 g
35 Dodécyl ~ulf~te de sotlum ................... 0,78 g
Propane-liol-1-2 ........................... 1,56 g
Alcool cétyllque .......................... 19,50 g
~ulle de vasellne, (marque de commerce)
epaisse ................................... 19,50 g
Conservateurs ................................ q.s.
Eau démin~ralisée st~rile q.s.p. ........ .. 100,00 g
~ 5 ~ 1~2
EXEMPLE 5 - Gel anhYdre hvdrophobe
Compo6~ I ....... ,.......... ,................ l,OOOg
Aerosil 200 (lliar~ de cc~nerce: Sillce
vendue par DEGUSA)~ 7~000g
~Iyristate d~lfiopropyle, q.6.p. ............. lOC,00 B
S EMPLE 6 - SusPen6ion aqueu~e Réllfi~e
Compos~ 1 .................................... 0,l0 g
Propylène glycol ............................. lO,00 g
Hydroxypropylcellulo~e ....................... 2,00 g
Conservateurs ................................ q.6.
Eau d~mln~rali6ée stérile q.6.p. ............. lO0,00 g
EXE~PLE 7 - ComPrimé de 0,8 R
C0~p05~ O~ 0,500 ~
Amidon de froment ............................ 0,205 g
Phosphate bicalclque ........................ 0,040 g
Lactose ..................................... 0,040 g
Talc ........................................ 0,OlO g
Stearate de ~agnéslcm ....................... 0,005 g
EXE~LE 8 - Gelule de 0,46 g
a) formule de la poudre
Compos~ I ................................... 0,30 g
~midon de ~a~R ---------------.............. 0,06 g
Stéarate de ~agnésium ....................... 0,01 g
Saccharose, q.s.p. .......................... 0,46 g
b) La poudre est condltionnée dans une gélule composee de gélatlne
et de TiO2.
EXE-MPLE 9 - Suspens~on buvable en ampoules de 10 ml
Composé I ............................. 0,lO g
Glycérl~e ............................. 2,40 g
Sorbltol à 70 Z ....................... 2.00 g
Saccharose ............................ 0,10 g
Parahydroxybenzoate de sQdium ......... 0,08 g
Arôme ................................. q.s.
Eau purifi~e, q.s.p. .................. lO,00 ml
EXEMPLE lO - Granulés
Compos~ I ............................. .0,300g
Saccharose ............................ .l,680g
Alginate de sodium .................... .0,020g
Eau purifiee .......................... .0,400g
La pâte obtenue par melange des quatrc constitu~nts est granulee par
voie humide puls ~echce et répartie en sachets de 2 g.
,. . g~4~17
EX~;PLE 11.- Etude des ProPr~t~s Ph-rmacoloRlquee
~) Etude de l`act~vlte antl-1nfl-mmatolre ~sr voie toDlque.
Cette ctlvlte a ~te étudl~e cbez le rat dan6 le te8t de l'oedème de
l'orellle provoqu~ par l'hulle de croton. Lc protocnle est celul decrlt par
G. Tonell~ et al. Endocr. 7~ : 625-634 (1965).
Le composé ~tudié a eté ~ppliqué 801t en suspenslon dans la
vaseline ~nque de commerce), ~ raisan de 1,5~ en poids de principe actif,
soit dans une crame huile~dans-l'eau de formule suivante:
- 1,5 Z de compose de formule I
- 40,0 Z a'Eucérine anhydre
- Eau : complement ~usqu`à 100 %
On a appliqué dans chaque cas une quantité de composltion
corre~pondant à 1,5 mg de princlpe actlf.
~es résultst6 sont les suivact6 :
L'appllcatlon de la compositlon à 18 va~eline a permls de dlminuer
l'oedème de 36 Z par rapport au témoin non traité.
L'appllcatlon de la composlt~on sous forme de crème a permis de
faire régresser l'oedème de 50 Z par rapport au témoin.
B) Actlvlté e~tostatique
La méthode utills~e e6t celle décrite par Jacques et Relchert, dans
le Brltish Journal of Dermatology, 105. Suppl~ment 20, pp 45-48, (1981). Cette
méthode permet d'~tudier la dlminution de l'lncorporatlon de thymldine trlti~e
dans une culture de fibroblaste8 de peau humaine en pha8e exponentielle de
crolssance .
Le produit étudié est a~out~ à dlverses concentratlons
crol6santes.
On d~termloe la dose ~ 5 qul est la dose, exprimée en
micromoles/lltre, necessalre pour dlminuer de 50 X, par rapport aux cultures
non traitée~, l'incorporatlon de thy~idlne trltiée.
~vec le compo~é de formule I on a d~eermioé que Ro 5 - 4
micro les/l.
C) ActlvitF anti-tu~orale
Le principe du test est le suivant :
On lmplante une tumeur chez des sourls par lnjectlon
35 intrapérlton~ale de 10 cellules ~ leuc~le lymphocytlque, soucbe P 388. dans
0,1 ml de fluide asclt~que dilu~, le ~our d'implantation de la tuceur ~tant
considéré comme le jour 0.
l.e traitement consiste n administrer une fols par jour pendant 5
jours ~ compter du ~our 1 le produit etudlc, à diverses dDses.
~es resultats sont rcsumes dans le tableau sulvant
~ - 7 ~ 1~4~17
POSOLOGIE ~CTIVITE
~g/kg
_
Tcmps Median de Survle T x 100
~o~lrs) C
Animaux Aniraux
testés (T) t~molns (C)
200 13,7 10,3 133
lOD 13,7 10,3 133
12,3 10,3 119
On considere qu'un produ~t est actif dsns ce test lorsque le rapport
T x 100 > 120 environ
Cette etude a montré que le compose de for~ule I est actlf a part~r
de 50 m~/kg et que la dose opti~ale se situe a lO0 ~glkg environ.
Exemples de produits cspillsires
EXEMPLE 12 - Shampooing en deux parties à mélanger extemporanément
a) Phase traitante en ampoules autocassables de verre remplies
~ 7,5 g sous atmosphère inerte.
Fosmulation :
- Composé I ......................................... l,OO g
~ibutyl phtalate, q.s.p ......................... lOO,OO g
~utres furmulations :
- Composé I ....................................... ~ 0,50 g
Butoxane H20 ~ rque de commerce) q.s.p.~........ ,lOO,OO g
- Composé I ....................................... 0,50 g
Miglyol 812 (marque de commerce: triglycerides des
acides capriques capryliques, vendu par la Societe
Dynamit Nobel) q.s.p.........................,.. lOO,OO g
b) Phase lavante en flacon souple rempli à 22,5 g avec bouchon à
Pmhout applicateur.
~odécanediol polyglycidolé à 3,5 moles de glycidol,
vendu sous la de~omination NI 170 ~arque de commerce)... 20,00g
Condensat d'époxydes en C16 sur PEG 3000 (dans le
rapport 150 llOO) vendu sous la dénominaeion ~V 281 ~Earque de
oommerce) ................................................ 1,75g
- 8 - ~ '7
Acide citrique à 50 % dans l'enu, q.6.p. ................................ pH3
~nOH (lM), q.s.p ..........................~........................... pH4,5Eau, q.s.p. .......................................... .............. lOO,OO g
On applique le mélange temporané sur le cuir chevelu
mouillé. On lai6se pauser 15 minutes. On émulsionne le 6hnmpooing
en ajoutant l'eau petit à petit. On rince abondamment.
EXEMPLE 13 - Lotion avant shampooing
En ampoules de verre autocassables remplies ~ lO g sous atmosphère
inerte.
Formulation :
- Composé I ....... ~.............. Ø................... O,lO g
Butoxane M20 (marque de commerce: oomposé de 1'exem-
ple 1 de la deman~e de brevet francais 84 13253), q.s.p.- 100,00 g
Autres formulations :
lS a) Composé I ...... ,.......~............................ 0,05 g
Miglyol 812 (marque de commerce) q.s.p. .................. 100,00 g
ou b) Compos~ I ................................................. 0,20 g
Myristate d'isopropyle, q.~.p............................ lOO,OO g
On applique la lotion raie par raie sur le cuir chevelu sec.
On laisse pauser 15 minutes. On rinee et on lave les cheveux avec un
shampooing approprié.
* publiée sous le n 2.550.940 le le~ ma~s 1985
,
