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~;~55599
La présente invention concerne une nouvelle com-
position médicamenteuse, issue de l'association d'au moins
un excipient pharmaceutiquement acceptable avec au moins
un dérivé, substitué en position 1, du méthoxy-4 triméthyl-
2,3,6 benzène, et notamment destinée au traitement d'affec-
tions dermatologiques liées à un désordre de la kératinisa-
tion (différenciation-prolifération), dans le traitement des
affections dermatologiques ou autres à composante inflam-
matoire et/ou immuno-allergique, dans le traitement des
maladies de dégénérescence du tissu conjonctif et des
tumeurs, dans le traitement du psoriasis rhumatoide ainsi
que dans le domaine ophtalmologique (notamment dans le
traitement des cornéopathies) et en outre, ces compositions
peuvent être utilisées dans le traitement de l'atopie telle
que l'eczéma.
L'action thérapeutique de la vitamine A sous sa
forme acide, aldéhyde ou alcool est bien connue en derma-
tologie (voir à cet égard la publication "EXPERIENTIA",
volume 34, pages 1105-1119 (1978)); cette action dans
le traitement des proliférations cutanées, de l'acné, du
psoriasis et des affections analogues sera désignée ci-
après par l'expression générique "action de type rétinoi-
que". Il faut distinguer les rétinoides des carotènoides
car ces familles de produits n'ont ni les mêmes propriétés
toxicologiques, ni les mêmes propriétés pharmacologiques
(voir publication de Richard Peto dans le "Cancer Surveys"
Vol 2, N 2, 1983 "The Marked differences between carotenoids
and retinoids : methodological implications for biochemical
epidemiology").
On a constaté que des produits ayant une struc-
ture analoque à la vitamine Z présentaient éqalement une
action de type rétino;que, mais que l'effet secondaire d'hypervita-
minose toxique pouvait, pour certains composés, être multi-
plié par un facteur plus petit que le facteur multiplicatif
l~SS~9
- la -
de l'effet rétinoique recherché (voir à cet égar "EVR.J.MED.
CHEM.-CHIMICA THERAPE~TICA, Janvier-Février 1980, 15, n 1
pages 9-15) ; P. Loeliger et coll. on décrit, dans cette
dernière publication, un dérivé de formule (I):
/
l~SS5~9
-- 2 --
~ ~ 1 1 3 I C~ / C02C2H5 (I)
H3C CH3
On a constaté, selon l'invention, que l'on pouvait
remplacer la chaine substituante du compose de formule (I)
par une autre chaine substituante comportant un ou deux
noyaux benzeniques, sans perdre pour cela le benefice de
l'action de type rétinoique de compositions contenant ces
composes a titre de principe actif.
La présente invention concerne donc une composi-
tions médicamenteuse contenant dans un excipient pharmaceu-
tiquement acceptable, au moins un composé chimique répondant
à la formule générale (II):
CH3 1~ C~C ~ 37
H3C ~ CC~C ~ ~I R4
H3CO H3 H R2
ainsi que ses isomères et ses sels pharmaceutiquement accep-
tables correspondants, formule dans laquelle les symboles
a, b et c sont des entiers pouvant prendre, indépendamment
l'un de l'autre, les valeurs 0 ou 1 ; les symboles Rl, R2,
R3, R4, R5 et R6 représentent, indépendamment les uns des
autres, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle Cl - C6,
le symbole R7 représente:
' r
i~
55~
-- 3
- un radical-C=N ;
- un radical oxazolinyle ;
- un radical de formule-CH2OR8, le symbole R8
représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C6,
un radical mono ou polyhydroxyalkyle C2 - C6, un radical
cyclopentyle ou un radical cyclohexyle, le ~roupement OR~
pouvant en outre représenter un radical tétrahydropyrranyle;
- un radical correspondant à la formule (III):
IC ~ Rg
dans laquelle le symbole Rg représente:
a) un atome d'hydrogène, un radical alkyle Cl-C6,
un radical de formule NR'R", où soit les symboles R~ et R~,
identiques ou différents, représentent un atome d'hydro-
gène, un radical alkyle Cl-C6, un radical alcényle C3-C6,
un radical cyclopentyle ou cyclohexyle ou un radical aral-
kyle ou aryle,non-substitués ou substitués, soit les
symboles R' et R" peuvent former un hétérocycle avec l'a-
tome d'azote auquel ils se rattachent, le radical
/ R'
-N \ pouvant, en outre, représenter le reste d'un
R"
amino-acide ou de la glucosamine;
b) un radical de formule -ORln où le symbole Rlo
représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle Cl-C18
ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle C2-C6.
Parmi les radicaux alkyle Cl-C18 particulièrement utilisa-
bles dans les significations du radical Rlo on citera, de
l~SS 599
préférence, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, éthyl-2
hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle.
Parmi les radicaux alkyle Cl-C6, particulière-
ment utilisables dans les significations des radicaux Rl
à R6, R8, Rg, R' et R" on citera les radicaux méthyle, éthyle,
isopropyle, butyle et tertiobutyle et, de préférence,
pour Rl à R6, le radical méthyle.
` 12SS599
Parmi les radicaux aryle substitués ou non parti-
.ulièrement utilisables dans les significations des ra-
dicaux R' et R , on préfère le radical phényle éventuel-
lement substitué par un atome d'halogène, un hydroxyle,
un ?lko~y C1-C6 . Parmi les radicaux .
aral4vle particuliorement utilisables dans les significa-
tions des radicaux R et R , on prefère le radical ben-
zyle ou le radical phenethyle, éventuellement substi~ués
par un 6roupe hydroxyle ~ un groupe alkoxy .
Lorsque les radicaux R' et R" forment un hétéro-
cycle avec l'atome d'azote sur lequel ils se rattachent,
celui-ci est, de préférence, un radical pipéridino, mor-
pholino, pipérazino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4
pipérazino
Les com~osés de f~r'uule (Il) particulièrement
préférés sont ceux de structure
~ R7
CH3 1 ~ 3
H3C~_C'` ~C C~C--
3 CH3
où R7 ~ le~ ~ignifications précédemment lndiqu~e~.
- 5 ~ lZ~SS99
Les composes de formuIe (II) ou leurs isomeres
peuvent se présenter sous la forme de leurs sels, il peut
alors s'agi.r soit de sels de zinc, d'un metal alcalin ou
alcalino terreux ou d'une amine organique pharmaceutique-
ment acceptable lorsqu'ils comportent au moins unefonction acide libre, soit de.sels d'un acide mineral ou
organique pharmaceutiquement acceptables, notamment de
chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate, lorsqu'ils
comportent au moins une fonction amine.
10. Ces composes de.formule (II) peuvent notamment
être obtenus par un procede selon lequel on fait reagir
un compose de formuIe (IV)-
CH3
3 ~ ~ B
IJ (IV)
. 3 3-
sur un composé de formule (V):
B r~
. ~
formuIes dans lesquelles les symboles Rl, R2, R3, R4, R5,
R6, R7, a,b, et c, ont les significations précedemment
indiquees, sous r~serve que R7 ne peut representer le
groupe de formule
. l~SS5~9
(III) quand Rg est un a~ome d'hydrogène ~un radical alkyle
C1_C 6 .
Dans les formules ~V) e~ tV ), les groupes
B et Bl représentent, l'un un groupe carbonyle, alors que
l'autre est :
a) ou bien un groupement méthylène_triarylphospho_
nium de formule (VI )
r ~
_ CH2 - P L X ~ Y ~VI )
où X est un groupement aryle et Y un anion monovalent d'un
acide organique ou inorganique ;
b) ou bien un groupement méthylène-dialcoxy-
phosphinyle de formule IVII`) :
- CH2 P [ ~ ~ (VII )
O
20 ou Z représente un alcoxy C1-C4.
Iorsque B et B1 représen~ent, l'un un groupe ca ~nyle,
et l'autre un groupement méthylène-triarylphospho~um, 12
réaction.peut être effectuée en présence d'un alcoolate de
métal alcalin,tel que le méthylate de sodium,ou en
présence d'un oxyde d'alcoylène éventuellement substitué
par un groupe alcoyle, éventuellement dans un solvant
tel que le chlorure de méthylène ou le diméthylfonEmide.
La te~pérature de réaction est comprise entre la tempé-
rature ambiante et la température d'ébullition du mélan6e
réactionnel-
Lorsgue B et B1 représentent, l'un, un grou~ carbo-
nyl~,et l'autre un groupement méthylène~ialcoxyphosphinyle,.
la réaction peut être effectuee en presence d'une base
et, de prérérence, en présence d'un solvant organique .
inerte ; la réaction peut être errectuée, par exemple,
12~S599
- au moyen d'hydrure de sodium dans du benzène, du toluène, du diméthylformamide, du tetrahydrofuranne, du dioxanne,
du diméthoxy-1,2 éthane ou, également au moyen d'un
alcoolate, par exemple au moyen de méthylate de sodium,
dans le méthanol ; la réaction est, de préférence,
effectuée dans un intervalle de température compris entre
0C et le point d'ébullition du mélange réactionnel.
L2 condensation peut être également réalisée en utilisant
une base minérale,telle que la potasse ou la soude,dans
un solvant organique,tel que le tétrahydrofuranne. On
peut ajouter au mélange réactior,nel un éther-couronne
susceptible de complexer le cation métallique contenu
dans la base, ce qui permet d'augmenter la force de
celle-ci.
Les composés de formule (N) et (V ) sont
des composés connus ou peu~ent être prépares par des
méthodes connues.
En outre le composé de formule (II) o~tenu par le
procédé de préparation précédemment mentionné peut subir
2'J des modifications fonctionnelles du substituant R7. Parmi
les modifications fonctionnelles de ce substituant R7,
on citera,
par exemple, la saponification d'un ester d'acide c~rbo-
xylique ou la réduction du groupe ester d'acide carbo-
xylique en groupe hydroxy~éthyle. Le groupe hydroxy~ethylepe-t également etre oxyde en ~roupe formyle, ou bier.
esterifié ou éthérifié. D'au~re part, un groupe carbGxyie
peut être converti en un sel, un ester, un amide, un
alcool ou en un groupe acétyle. Un groupe ester d'acide
carboxylique peut être converti en groupe acétyle. Le
groupe acétyle peut être converti en groupe alcool se-
condaire
lZSSS99
-- 8
par réduction, et le groupe alcool secondaire peut lui-
même être alkylé ou acylé par des modes opératoires connus.
Toutes ces modifications fonctionnelles peuvent être réali-
sées par des modesopératoires connus en soi.
Les composés de formule (II) sont obtenus à
l'état de mélanges cis/trans qu'on peut séparer, si on
le désire, de manière connue en soi, en les composés cis
et trans ou isomériser en composés entièrement trans.
Selon l'invention, on a constaté que les com-
posés de formule (II), lorsqu'en association avec un
excipient pharmaceutiquement acceptable, ont une action
de type rétinoide et conviennent particulièrement bien
pour traiter les affections dermatologiques liées à un
désordre de la kératinisation (différenciation - proliféra-
tion), ainsi que les affections dermatologiques ou autres à com~
sante inflammatoire et/ou immuno-allergique, notamment
pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes ou poly-
morphes, les acnés séniles,solaires et les acnés médica-
menteuses ou professionnelles, les formes étendues et/ou
sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kéra-
tinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosi-
formes, la maladie de Darier, les kératodermies palmo-
plantaires, les leucoplasies et états leucoplasiformes,
le lichen plan, toutes proliférations dermatologiques bé-
nignes ou malignes, sévères ou étendues ; ils sont égale-
ment actifs contre le psoriasis rhumatoide et dans le
traitement de l'atopie cutanée comme l'eczéma.
Enfin, ces compositions trouvent une application
dans le domaine ophtalmologique, notamment pour le traite-
ment des cornéopathies.
12SSS~3~
g
Ces composés lorsqu'en association avec un
excipient pharmaceutiquement acceptable, présentent une
bonne activité dans le test d'inhibition de l'ornithine
décarboxylase (ODC) après induction, par "tape stripping",
chez le rat nu (Dermatologica 169 n 4 (1984) "A rapid
and Simple Test System for the Evaluation of the Inhibitory
Activity of Topical Retinoids on Cellotape Stripping Induced
ODC Activity in the Hairless Rat" M. BOUCLIER and al).
Ce test est admis comme mesure de l'action des
rétinoides sur les phénomènes de prolifération cellulaire.
A titre d'indication, dans ce test, une composition
permettant l'application topique de 25nmoles/cm2 du compose
de l'exemple 2, s'est revelee inhiber significativement (60%
d'inhibition) l'activite ODC.
Les composés de formule II lorsqu'entrant dans la
définition de compositions selon l'invention, présentent
une excellente activité comédolytique dans le test sur la
souris Rhino décrit par BONNE et al. dans International
Journal of Cosmetic Science 3, 23-28 (1981).
Cette expérimentation est effectuée sur la
peau de souris Hairless Rhino préconisée comme modèle de
screening d'agents comédolytiques par VAN SCOTT, en 1972,
et basée sur l'image histologique.
Cette technique a été reprise par BONNE propo-
sant la quantification du test. La surface de la peau de
la souris Rhino présente en effet des formations kystiques
dont l'orifice étroit d, rapporté au diamètre du kyste
D, définit, selon BONNE, un "profil comédonien" caracté-
ristique. Sur la zone dorsale et interscapulaire, le rap-
port dD voisin de 0,4 à 0,7 chez le témoin, s'élève après
application topique de la substance à tester, en solution, à
r D ~ .
15 souris Hairless Rhino mâles ou femelles, agées de 2
12SSS99
-- 10 --
mois et demi au début de l'expérience, ont été réparties
en trois lots:
Le premier lot est traité par une solution acétonique de
la substance à étudier à la concentration désirée. On
applique 200 ,ul de solution sur le dos, 5 jours consécutifs
par semaine pendant 3 semaines.
Le deuxième lot est traité par une solution acétonique du
produit de référence à une concentration donnée.
Le troisième lot est traité par l'acétone.
24 heures après la dernière application, on
sacrifie les souris par dislocation des vertèbres cervicales.
Deux fragments de peau dorsale sont prélevés sur la zone
traitée.
La technique histologique de BONNE consiste à
fixer au KARNOVSKY, à post fixer dans le tétroxyde d'os-
mium déshydraté, puis à inclure dans l'Epon. Les blocs
sont coupés à 2 ~um d'épaisseur. Les coupes sont colorées
au bleu de toluidine et observées au microscope.
Les mesures de d (ouverture du comédon) et de
D tdiamètre de comédon) (exprimées en ,um) sont effectuées
avec un analyseur d'image semi-automatique.
Selon ce protocole, les composés des exemples 2
et 14, lesquels définissent le principe actif de composi-
tions selon l'invention, ont été testés à la concentration
de 0,1~ dans l'acétone, le produit de référence étant une
composition contenant l'acide rétinoique à la même concentration.
Le rapport r a été trouvé respectivement égal à
1,35 + 0,04 et 1,11 + 0,10. Les compositions contenant
ces composés présentent r dans ce test, une activité sen-
s~blement égale à celle de la composition contenant l'acide rétinoique.
Lorsque les compositions selon l'invention sontdestinées a être utilisées par voie topique, on observe une
bonne activité de celles-ci pourune très grande gamme de
concentration des composés de formule (II) dans l'excipient
* (marque de commerce)
i2S5Sq39
pharmaceutiquement acceptable; on peut utiliser, notamment,
des concentrations en produit actif allant de 0,0005% à 2%
en poids. Il est bien entendu possible d'utiliser des con-
centrations supérieures lorsque ceci est rendu nécessaire
pour une application thérapeutique particuliere; toutefois,
les concentrations préférées en produit actif sont compri-
ses entre 0,002% et 1% en poids. Les compositions topiques
se présentent, avantageusement, sous la forme d'onguents,
de gels, de crèmes, de pommades, de poudres, de teintures,
de solutions, de suspensions, d'émulsions, de lotions, de
sprays, de timbres, de tampons imbibés. Les composés
de formule (II~ sont mélangés à des supports inertes non
toxiques, généralement liquides ou pâteux, appropriés
au 'raitement par voie topique.
Les compositions selon l'invention peuvent être
destinées à être utilisées par voie entérale. Par voieorale,
on administre des compositions selon l'invention de facon a ce que la
dose de principe actif de formule II soit adm~stre a raison d'environ
2 ,ug jusqu'à 2mg par jour et par Kg de poids corporel; une
posologie excessive peut se manifester sous la forme d'une
hypervitaminose A reconnaissable à ses symtômes et pouvant
faire craindre à une toxicité hépatique nécessitant un
contrôle biologique de la fonction hépatique. La dose
nécessaire peut être administrée en une ou plusieurs prises.
Pour l'administration par voie orale, les formes
appropriées sont, par exemple, les comprimés, les gélules,
les dragées, les sirops, les suspensions, les émulsions,
les solutions, les poudres, les granulés; un mode d'admi-
nistration préféré consiste à utiliser des gélules conte-
nant de 0,1 mg à environ 1 mg de produit actif.
Les compositions se;on l'invention peuvent égale-
ment être administrés par voie parentérale sous forme de
solutions ou suspensions pour perfusions ou injections
intraveineuses ou intramusculaires. Dans ce cas, on
l~S5~39
- 12 -
administre des c ~ ositions de facon a ce que les composes de formule
~II) soient administres a raison d'environ 2 ~g jusqu'a 2 mg
par jour et par kg de poids corporel; un mode d'administration
prefere consiste a utiliser des solutions ou suspensions con-
tenant de 0,01 mg a 1 mg environ de produit actif par ml.
Lorsque les compositions contenant les composesde formule (II) sont utilisees par voie occulaire, elles se
presente avantageusement sous la forme de solutions ou de
poudres a diluer pour collyre.
Le support pharmaceutiquement acceptable peut
comporter de l'eau, de la gelatine, du lactose, de l'ami-
don, du talc, de la vaseline (marque de commerce), de la
gomme arabique, des polyalcoyleneglycols, du stéarate de
magnesium. Les comprimes, poudres, dragees, granules ou
gelules peuvent contenir des liants, des charges, des sup-
ports pulverulents. Les solutions, cremes, suspensions,
émulsions ou sirops peuvent contenir des diluants, des
solvants, des epaississants.
Les composition selon l'invention contenant les
composes de formule (II) ainsi que leurs isomeres et leurs
sels, trouvent notamment une application dans le domaine
du traitement de l'acne, des seborrhees et de la chute des
cheveux et pour la repousse des cheveux ainsi que dans le
traitement des peaux physiologiquement seches. Enfin,
elles ont un pouvoir preventif et curatif contre les effets
nefastes du soleil. Enfin, les composes de formule (II)
lorsqu'en association avec un excipient pharmaceutiquement
acceptable, sont doues d'un pouvoir preventif contre les
effets nefastes du soleil et d'un pouvoir apaisant apres
l'exposition au soleil.
Dans le traitement des desordres susmentionnes,
les composes ci-dessus definis, utilises dans les compositions
selon l'invention, agissent en accroissant la production
epitheliale folliculaire des cellules non-adherentes, delogeant
ainsi et faisant partir le contenu du comedon acneique. Ces
composes reduisent la taille des glandes sebacees et inhibent partiellement
la secretion du sebum.
12S55~9
Les compositions selon l'invention peuvent en
outre contenir des additifs inertes ou pharmacodynamiquement
actifs et, notamment:
- des agents hydratants comme la thiamorpholinone
et ses dérivés ou l'urée
- des agents antiséborrhé;ques ou antiacné;ques
tels que ceux décrits dans les brevets français publiés sous
les numéros 1.472.021, 1.505.874, 1.560.250, 2.002.461,
2.035.799, 2.011.940, 2.060.407, 2.126.996, 2.133.991,
2.133.992, 2.139.876, 2.158.018, 2.296.406, 2.428.436,
2.468.362, 2.446.277, 2.447.189, et le brevet des Etats-
Unis no. 2.332.418, et en particulier, la S-carboxyméthyl-
cyqtéine, la S-benzylcystéamine, leurs sels et leurs
dérivés, la tioxolone, ou encore le peroxyde de benzoyle
- des antibiotiques tels que l'érythromycine et
ses esters, par exemples ceux dérivés dans le brevet des
Etats-Unis no. 2.862.921,la néomycine, les tétracyclines ou
les polyméthylène-4,5 isothiazolinones-3 telles que décrites
dans le brevet français no. 2.492.376
- des agents favorisant la repousse des cheveux,
comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine
oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide (chlorométhyl-3
benzothiadiazine-1, 2, 4 dioxyde-l,1), le Phénytoin(di-
phényl-5,5 imidazolidinedione-2,4), l'iodure d'oxapropanium
ou encore l'anthraline et ses dérivés
- des agents anti-inflammatoires (stéro;diens et
non-stéroidiens)
- des carotèno;des et, notamment, le ~ carotène
- des agents anti-psoriasiques comme les acides
éicosatétraynoique-5,8,11,14 et trinoique-5,8,11, leurs
esters et leurs amides, l'anthraline et ses dérivés tels que
ceux décrits dans les brevets français nos. 2.113.952,
2.492.372, 2.492.373, 2.495.934, 2.499.556, ou le brevet des
Etats-Unis no. 4.299.846, les dérivés naphtaléniques et
L L~ J
5S99
- 14 -
naphtoquinoniques tels que ceux décrits dans le brevet des
Etats-Unis no. 4.229.478, le brevet européen no. 7985 ou le
Journal of Investigative Dermatology 84 (4) 358 (1985).
Les compositions selon l'invention peuvent
également contenir des agents de sapidité, des agents
conservateurs, des agents stabilisants, des agents
régulateurs d'humidite, des agents régulateurs de pH, des
agents modificateurs de pression osmotique, des agents
émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B tels que ceux
décrits dans les brevets fran,cais no 2.199.971 ou 2.528.420,
et des agents anti-oxydants tels que: l'~-tocophérol, le
butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène.
Pour mieux faire comprendre l'objet de
l'invention, on va en décrire maintenant plusieurs exemples
de réalisation. ~out d'abord, mentionnons que les composés
préférentiels contenus dans les compositions pharmaceutiques
selon l'invention, peuvent être obtenus selon les protocoles
illustrés ci-après dans les exemples 1 à 14. Dans ces
exemples 1 à 14, tous les composés sont de structure trans.
EXEMPLE 1
Préparation du composé de formule_
CH3 CH3 ~ CO2CE-13
H3C
CH3O ~ CH3
.,,. ~ ~
1~55~9
A une 6uspen610n de lO,lg de bromure de m~th~xy-4 trim~thyl-2,3,6 benzyl-
triphénylph~ph~nlum dans 50 cm3 de tétr~hydrofuranne, on a~oute A -70C,
15 cm3 de butylllthium. On laisse remonter la temp~rature ~ -30 C pendant
30 mn pu~s on a~oute,A -70C,une solutlon de m~thoxycArbonyl-~o~ - n~thyl
c~nnamaldéhyde dans le minimum de tétr~hydrofuranne. On agite pendsnt une
heure ~ -70C pui~ on laisse re~onter le m~lange réactionnel à la température
ambiante. On ver~e ~ur une 601utlon squeu6e de chlorure d'a~monium et on
extrait A l'éther. Apr~s ~échage de 1~ pha6e organique, le produit est purifi~
par chromatographie 6ur gel de 611ice (601v~nt ~ hexane/acétate d'éthyle-
97,5/2,5) puis il e6t recristall~sé dan6 l'éthanol. On obtlqnt 3,4g d'un
compos~ pos6édant les caract~ristiques 6~ivantes :
point de fusion : 120 C
.~ ~ max = 326 nm
spectre UV l ~ - 28000 (chlorofo~)
Analyse élémentaire :
. ................. = 1: _
Ca]culé 78,83 7,48 13,70
~rouvé 78,67 7,53 13,88
EXEMPLE 2
Préparation du composé de formule ;
C ~I~Co2H
CH~O CH3
On chauffe au reflux pendant une heure une solu-
tion de 1,8 g de composé obtenu dans l'exemple 1, en
solution dans 25 cm3 d'éthanol et 5 cm3 d'eau contenant
1 g de potasse. On refroidit et on acidifie par de l'acide
chlorhydrique 2N. Après extraction à l'éther, évaporation
du solvant et recristallisation dans l'acétone, on obtient
1,2 g d'un produit possédant les caractéristiques sui-
vantes :
point de fusion : 224 C
.
1~,5S~99
- 16 -
f ~ max - 326 nm
spectre UV : ~ ~ _ 27600 (c~orororme)
Analyse élémentaire :
¦ Calculé ¦ 7a~54 ¦ ~,19 ¦ 14,26 ¦
¦ Trouvé ¦ 78,55- ¦ 7,22 ¦ 14,12 ¦
EXEMPLE 3
Préparation du composé de formule :
C2C~3
CH30 ~l3
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire
décrit dans l'exemple 1 dans lequel le méthoxy-
carbonyl-4-~-méthyl cinnamaldéhyde est remplacé par le
méthoxycarbonyl-4 benzaldéhyde.
Le produit obtenu est purifié par recris~alli5a_
tion dans l'hexane- Il possède les caractéristiques s~ivantes :
point de fusion : 104C
spectre UV : {~ m~x ~ 319600m 'méthanl)
Analyse élémentaire :
¦ Calculé ¦ 77~39 ¦ 7,14 ¦ 15,4
l Trouvé ¦ 77,26 ¦ 7,13 ¦ 15,25 ¦
:~255~99
- 17 -
EXEMPLE 4
Préparation du composé de rormule :
CHO
CH
C~30 ~ ~
A une suspension de 15,2 g de bromure de méthoxy-4
triméthyl-2,3,6-benzyl-triphénylphosphonium dans 50 cm3
de tétrahydrofuranne, on ajoute, à - 70C, 20 cm3 de solu-
tion 1,6 M de butyllithium . On laisse remonter la tempéra-
ture vers 0C et on agite pendant 30 mn à cette tempéra-
ture. On refroidit à - 70C et on ajoute goutte à goutte
une solution de 5,4 g de diméthoxyméthyl-4 benzaldéhyde
dans 2 cm3 de dichlorométhane. On agite pendant 1 H 30
à - 70C puis on laisse revenir à température ambiante. On
ajoùte 10 cm3 d'acide chlorhydrique lN. Le produit est
extrait O l'éther. ~près évaporat~ion du solvant et recris-
tallisation dans l'isopropanol, on o~tient 4,4 g de cristaux
jaune pale. Ce produit possède les caractéristiques suivantes :
point de fusion : 104C
spectre UV : {~ max _ 335 nm (éthanol)
Analyse élémentaire :
_ C H O
_
Calculé 81,40 7,19 11,41
Trouvé 81,21 7, 15 1 1, 57
lZ5S5~9
- 18 -
EXEMPLE S
Preparation du compose de formule :
CH3 ~ C02C2H5
CH3
CH30 ~ C~3
On dissout 2787 g de phosphonoac~tate de triethyle
dans 15 cm3 de tétrahydroruranne. On ajoute 1,3 B de
- potasse broyée et on agite à température ambiante pendant
15 mn. On introduit goutte à goutte une solution de 3 g
de l'aldéhyde obtenu dans l'exemple q dans 15 cm3 de
tétrahydroruranne. On agite pendant une heure puis on dilue
le ~élange réactionnel avec du toluène. On filtre sur
silice. On obtient, après recristallisation dans l'éthanol,
2 g de cristaux jaunes. Ce produit possède les caractéristiques suivantes :
point de fusion : 115C
spectre UV : , {~ m~x - 2900om (éthanol)
Analyse élémentaire :
¦ ¦ 7e,79 ~ 7,52 ¦ 13,60 ¦
. _ . __
EXEMPLE 6
Préparation du composé de rormule :
CH3
CH3 ~ C02C2H5
CH3
CH~ CH3
lZSS5~9
-- 19 --
Ce comp~sé est obtenu selon le mode opératoire
decrit dans l'exemple 5, dans lequel le phosphonoacétate
de triéthyle est remplacé par l'éthoxycarbonyl-3 méthyl-2
propen-2-yl phosphonate de diéthyle.
Le produit obtenu est purifié par recristallisa-
ti~n dans l'isopropanol ; il possède les caractéristiques suivantes :
point de fusion : 101C
spectre UV : ~ ~ max ~ 35500m (chloroforme)
A-,clyse élémentaire :
¦ ¦ 79,97 ¦ 7,74 ¦ 12,29 ¦
¦ Trouvé ¦ 79,87 ¦ ~ 12,25
FXEMPLE 7
Préparation du composé de rormule :
CH3 ~ ~ ~ -
CH30 CH3
On rerroidit à 0C une solution de l 8 d'hydrure
de lithium et d'aluminium dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne.
On ajoute lentement entre 5 et 10C une solution de 8 g
du composé obtenu dans l'exemple 1 dans 40 cm3 de tétra-
hydrofuranne. On maintient à cette température pendant
1 heure puis on ajoute 5 cm3 d'acétate d'éthyle. Après
addition d'eau, extraction à l'éther, évaporation du sol-
vant et recristallisation dans l'hexane, on obtient 5,4 g
de cristaux blancs. Ce produit possède les caractéristigues suivantes :
point de fusion : 89C
35 spectre UV : { ~ _ 3000o ol)
55~t~
- 2n
Analyse élémentaire :
C I H
Calculé 81,95 8,13 9,92
Trouvé 1 81,90 8,15
EXEMPLE 8
Préparation du composé de formule :
~c ,~
CH30 CH~
I
On dissout 4,5 g de composé obtenu dans l'exemple
idans 90 cm3 d'éther. On ajoute une suspension de 8 g de
bioxyde de manganèse dans 90 cm3 d'hexane. On agite pen-
dant 2 heures puis or, ajGute a noùveau 8 g de bioxyde de
manganèse. Après 3 heures d'agitation supplémentaires, onfiltre sur célite. Le solvant est évaporé et le résidu
est chromatographié sur gel de silice (éluant : toluène).
On obtient 3,1 g de cristaux jaunes. Ce produit possède les
25 caractéristiques suivantes :
point de fUciorJ: 65C
spectre UV :{ ~ - 24500 (chloroforme)
Analyse élémentai~ :
l C 11 1 o
Calculé 82,46 7,55 9,99
I Trouvé l 82,35 7,52 10,02
* (marque de commerce)
.
~.,.
12SSS99
- 21 -
EXEMPLE g
Préparation du composé de formule :
CH3 CH3 ~ C02C2~5
H3C
CH30 ~ CH3
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire
décrit dans l'exemple 5, dans lequel l'aldéhyde obtenu
dans l'exemple 4 est remplacé par l'aldéhyde obtenu dans
: l'exemple B. Le produit est recristallisé dans l'éthanol ;
il pcssede les caractéristiques suivantes :
point de fusion : 93C
spectre UV : {~ max - 348 nm (chloroforme)
Analyse élémentaire :
¦ Cal-ul~ ¦ 79~97 ¦ 7,74¦ 12~29 ¦
~rouvé ¦ 7g,85 7,7812,10
EY.E~PLE 10
Préparation du composé de formule :
CH3 ~ ~ ~ C02H
CH30 CH~
~S5''3~
-- 22 --
Ce composé est ob~enu par hydrolyse du composé
décrit dans l'exemple 5 selon le mode opératoire décrit
dans l'exemple 2.
Le produit est recristallisé dans un mélange eau-acetone
(50/50); il possède les caractéristiques suivantes:
point de rusion: 184C
spectre UV: ~max - 348 nm (chlororor~ne)
Analyse élémentaire:
_ ._ H ¦ O
l --I
Calculé 78,2~6,~8 ¦14,89 ¦
Trouvé 78,476,45 ~14,85 1
_ l l
EXEMPLE 11
15 Préparation du con,posé de formule:
2'` CH ~Co2
CH30 C~l~
Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé
25 décrit dans l'exemple 3 selon le mode opératoire décrit
dans l'exemple 2.
Le produit est recristallisé dans l'acide acétique;
il possède les caractéristiques suivantes:
point de fusion: 214C
spectre W ~ _ 19100 (méthanol)
Analyse élémentaire:
_ _ _ .
Calculé l 77 00 ¦ 6,80 lr6
~ Trouvé I 76~94 ¦ 6,74 ¦ 16,21
lZ5~5599
-- 23 --
EXEMPLE l2
Préparation du composé de rormule :
C~3 ~ ~ ` ~ C~H
CH30 CH
Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé
décrit dans l'exemple 9 selon le mode opératoire décrit
dans l'exemple 2.
Le produit est recristallisé dans un mélange
ea~-acétone (50/50) ; il possède les caractéristiques suivantes :
point de fusion : 193~C
spectre UV : ~max - 350 nm
~ = 33000 ~chlorororme)
Analyse élémentaire :
2G ¦ C~ h
I
Calculé ¦ 79,53 7,23 13,24
l lrouvé l 7,25 13,06
EXEMPLE 13
Preparation du composé de formule :
CH3
CH~ ~ C02H
~3~
CH~0 CH
1~55~39
- 24 -
Ce compose est obtenu par hydrolyse du composé
décrit dans l'exemple 6 selon le mode opératoire décrit
dans l'e xempl e 2.
Le produit est recristallisé dans l'acétone
il possède les caractéristiques suivantes :
point de fusion: 208C
spectre UV : (~ ~ax = 353 nm
~ ~ = 39500 (chlorofo~)
Alnalvse élémentai~e_: ¦ C
Calculé 79,53 7,23 13,24
Trouvé 79, 38 7, 29 1 13, 16
EXE~1n~E l4
Préparation du compose de formule :
~coNHc2H5
C
C~ ~ Cn3
On chaufre pendant 3 heures à 50C,1,39 g de com-
25 posé obtenu dans l'exemple 2 et 0,8 g de carbonyl diimi-
dazole dans 40 cm3 de diméthylformanJide. On laisse refroi-
dir et on ajoute 2 cm3 d'éthylamine. Après une heure à tem-
pérature ambiante, on dilue par 100 cm d'acétate d'éthyle.
On lave la phase organique à l'eau, on sèche sur sulrate
de sodium et on filtre sur gel de silice. On obtient
1,42 & de produit brut qui, après recristallisation dans
l'éthanol, possède les caractéristiques suivantes :
Point de fusion : 162CC
12~S599
- 25 -
~ max _ 322 nm
Spectre UV : (chloroformeJ
~ - 27650
Analyse élémentaire :
_
C ¦ H ¦ N
Calculé 7913 8,04 3,85 8,80
_Trouvé 79 13 8,14 3.?9 8,86
Les exemples 15 à 29-ci-après décrivent des mDdes de reali-
sations préfér~s de oompositions selon l'invention,
EXEMPI F 15
On prépare la formulation suivante destinée à
ê~re conditionnée dans une 6elule :
- Co~posé de l'exemple 1.......................... 0,050 g
~ Amidon de ~ais.................................. 0,060 g
- Lactose... q.s.p....................................... 0,300 g
Les gélules utilisées sont constituées de gélatine,
d'oxyde de titane et d'un conservateur.
On administre 2 un individu adulte 1 a 3 gélules p2r jour
p~r 1~ trâ~t~fi; GU psoriasis e~ or.cor,s~te ur,~ ameiiGrc;iGr,
s.~.-ricative a~ ~out de 3C jours environ.
EXEMPLE 16
On prépare un gel en réalisant la rormulation
suivante :
- Composé de l'exemple 2.......................... 0,025 6
- Erythromycine base.............................. 4,000 g
- Butylhydroxytolu~ne.... ~....................... 0,050 g
- Hydroxypropyl-cellulose vendue par la
Société HERCULES sous lamar~ue de cc~rr~ roe
nKLUCEL HE"..................................... 2,000 g
- Ethanol (à 95)... q.s.p....................... 100,000 g
~;~SS599
Ce gel est appliqué sur une peau à derma~ose ou
une peau acnéique 1 à 3 rois par jour et on constate
une amélioration significative dans un délai compris
entre 6 et 12 semaines selon la gravité du cas traité.
EXEMPLE 17
On prépare une solution à 0,10 % en réalisant
la formulation suivante :
- composé de l'exemple 2........ ,...... ,.,,,,,,,,, 0,1 g
- polyéthylène glycol (masse moléculaire
= 400).,,........................ ............... 80,0 g
- Ethanol (à 95) q s-p -- -- - 100.0 g
Cette solution est appliquée sur une peau acnéique
1 à 3 fois par jour et on constate une amélioration
si~nificative dans un délai compris entre 6 et 12 semaines
selon la gravité du cas traité.
EXEMPLE 18
On prépare une lotion anti-séborrhéique en réali-
san~ lâ rormulation suivante :
- composé de l'exemple 6,,,..... ,,,.,,,,........ 0,025 g
- ~ro~ylène-~lycol..........................
- ~utylhydroxytoluène .......................... 0,700 g
- Ethanol (à 95)~..q~5.p~ 100,000 &
Cette lotion est appliquée deux rois par jour et
on constate une amélioration signiricative dans un délâi
co~pris entre 2 et 6 semaines.
5S~9
EXEM PLE I9
On prépsre une crème anti-~éborrhéique en réall6ant la formulstlon oulvante:
- StéarAte de polyoxyéthylène ~40 moles d'OE)
vendu 60US le nom de Myr~ 52* par Atla6 4 g
- Mélange d'ester6 laurique de sorbitol et de
sorbitAn, polyoxyéthyléné A 20 moles d'OE
vendu 60u~ le nom de ~een 20*par Atlss ~,8 g
- Mélange de mono et distéarate de glycérol
vendu sou6 la dénom~natlon de (:ELEOL psr
la Sté GATTEFOSSE 4,2 g
- Propylène glycol IO g
- ButylhydroxysQi601e O,OI g
- Butylhydroxytoluène 0,02 g
- Alcool céto-stéarylique 6>2 g
- Conservateur6 q6
- perhydrosqualène I8 g
- Mélange de triglycéride~ caprylique - caprique
vendu sous la dénomination de Miglyol 8I2*par
Dynamit Nobel 4 g
- S-carboxyméthyl cystéine 3 g
- Triethan~lamine 99 % 2,5 g
- Composé de l'exemple ~4 0,02 g
- eau qsp IOO g
EXEMPLE 20
On prépare une crème anti-séborrhéique en réalisant la for~ulation suivante:
- Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'OE)
vendu sous le nom de Myrj 52*par Atlas 4 B
*(marque de commerce)
.../...
- 28 lZ~5599
- M~lange d'e6ters l~urique de ~orbitol et de
~orbitan, polyoxy~thylén~ à 20 moles d'OE
vendu 60us le no~ de Tween 20 par Atl~6 1,8 g
- M~lange de mono et distésrate de glyc*érol
vendu souc la dénomination de OE LEOL p~r
la Sté 4,2 g
- Propylène glycol IO g
- Butylhydroxyanl601e O,OI g
- Butylhydroxytoluène 0,02 g
- Alcool c~to-6téaryllque 6,2 g
- Con8crvatcurfi qs
- Perhydrosqual~nc I8 g
- Mélange de triglycéride6 caprylique - cap~lque
vendu 60U~ la dén~mination de Miglyol 8I2 par
: Dynamit Nobel 4 g
- Amino-5 carboxy-5 thia-3 pentanoate de benzylthio-2
éthylammonium 3 g
- Composé de l'exemple I4 0,02 g
- Eau q6p IOO g
EXEMPLE ?I
On prépare une lotion anhydre en procédant au melange de6 ingrédients 6uivant~ :
- Ethanol 45 g
- Propylène glycol 44,85 g
- Diméthyéther du polytétra hydrofuranne IO g
. .,
- Composé de l'exemple 2 O,I g
- Butylhydroxytoluène 0,05 g
* (marque de commerce)
l~SS99
- 29 -
- Tr~thsnolamine 99 % 0 5 g
- Butylhydroxysnlsole O,OI g
- Butylhydroxytolu~ne 0,02 g
- Eau purifiée IO 8
- Composé de l'exemple 2 0,02 g
- Dlhydrate de l'acide téréphtalylidène-3,3'
ticamphosulfonique-IO,IO' 0,5 g
ExEMpLE 22
On prépare une crème antl-acnéique en procédant au mélange des ingrédients
suivants :
- M~lange de StéarateS de glycérol et de polyéthylène
glycol (75 moles) vendu 80U6 le nom de Gelot 64* psr
par la Société GATTEFOSSE I5 g
- Huile de noyau polyoxyéthylén~e a 6 moles d'OE
vendue sous le nom de Lsbrafll M 2I30 CS*per
la Société GATIEFOSSE 8 g
- Perhydrosqualène IO g
- Colorant qs
- Conservateurs qs
- Parfums qs
- Tioxolone 0 4 g
- Polyéthyl~ne glycol (masse moléculaire = 400) 8 g
- Eau purifiée 58,5 g
- Sel disodique de l'acide éthylène
~amine tétracétique 0-05 g
- Composé de l'exemple 2 o,o5 g
*(marque de commerce)
~zs~s~
EXEMPLE 23
On prépare une lotion pour la repousse de6 cheveux en procédant au Délange
de6 ingrédient6 suiv~nts :
- Propyl~ne Glycol 20 g
- Ethanol 34,92 g
- Polyéthylène glycol (masse moléculaire = 400) 40 g
- Eau g
- Butylhydroxyanlsole O,OI g
- Butylhydroxytolu~ne 0,02 g
- Composé de l'exemple 2 o,o5 g
- Minoxidil I g
EXEMPLE 24
i
On prépare une crème anti-acné en procédant au mélange des ingrédients
suivants : ,
- St~arate de polyoxyéthylène (40 mol-s d'OE)
vendu sou6 le nom de Myrj 52 par Atlas 4 g
- Mélange d'ester6 laurique de sorbltol e~ de
o~rbitan, polyoxyéthyl~n~ ~ 20 moles d'OE.
vendu 60u6 le nom de Tween 20*par Atlas I,8 g
- Mélange de mono et.di~téarate de glyc~rol 4,2 g
- Propylène glycol IO g
- Butylhydroxyani601e O,OI g
- Butylhydroxytoluène 0,02 g
- Alcool ceto-stéarylique 6,2 g
- Conservateurs q5
- Dlméthyl éther du polytétrahydrofuranne I8 g
*(marque de commerce)
1255599
- M~lange de triglyc~ride~ caprylique - csprique
vendu 60U8 la d~nominstion de Mlglyol 812 (marque de
commerce) par Dynamit No~el 4 g
- Compos~ de l'exemple I4 0,02 8
- Eau qBp IOO g
EXEMPLE 25
On pr~pare un gel ~nti-Acn~ en r~slisAnt 19 formulstion 6uivante :
- Composé de l'exemple I4 0,05 g
- Alcool i60propylique 40 g
- Polymere de l'acide acrylique vendu sous la marque de
ccNmerce Carbopol 940 par la Société "GOODRIC~I I g
CE~qIC~L CO. "
- Triéthanolamine 99 % 0,6 g
- Butylhydroxyanisole 0,01 g
- Butylhydroxytoluène 0,02 g
- Tioxolone 0 5
- Propyl~ne glycol 8 g
- Esu purifi~e qsp IOO g
.~
- 32 - 12SS5~9
~,
EXEMpLE 26
On prépare une lotion pour la repousse des cheveux en proc~dant au mél~nge
dos.$ngrédients suivsnts :
- PFopylène glycol I3,96 g
- Polyéthylène glycol ~masse m~léculaire = 300) 40 g
- Polyéthylène glycol (masse m~léculaire = 1500) 32 g
- Isopropanol I2 g
- Butylhydroxyani~ole O,OI g
- Butylhydroxytolu~ne 0,02 g
- Compo6é de l'exemple I4 O,OI g
- Mlnoxidil 2 g
EXEMPLE 27
Il 8'aglt d'un kit anti-acné comprenant 2 parties :
8) On prépare un gel en réslisant la formulstion suivante :
- Alcool éthylique 48,4 g
- Propylène glycol 50 g
lZ55599
- Polymère de 1'acide acrylique vendu sous la marque de
commerce Carbopo1 940 par la Société "GOODRICH CHEMICAL CO"
- Di~sopropanolumine 99 % o~3 B
- Butylhydroxyani601e o,o5 g
- ~utylhydroxytolu~ne 0,05 g
- ~ Tocoph~rol O,I g
- Compo6é de l'exemple I4 O,I g
ian6 cette partie, on peut remplncer le composé de l'exemple ~ p~r
celui de l'exemp-e 2.
b) on prépsre un gel en réclls~nt lc formulation suivante :.
- Alcool éthyllque 5 g
- Propylène glycol 5 g
- Sel disodique de l'acide éthylène
diamine tétracétique 0,05 g
- Polymere de 1'acide acrylique vendu sous la marque de comr
merce Carbopol 940 par la Société "GOODRICH CHæMICAL 00." I g
- Triethanolamine 99 % I g
- Lauryl sulfate de sodium O,I g
- Esu purifiée 7S,05 g
- peroxyde de benzoyle hydraté à 25 % I2,8 g
Le mélange des deux gels 6e fera extemporanement, poids pour poids.
EXEMPLE 28
On prépare un gel filtrant en procédant au mélange
!
!
1~559~3
des ingredients suivants:
- Alcool ethylique 44 g
- Propylane glycol 44,15 g
- Polymare de l'acide acrylique vendu sous la
marque de commer~ce.Carbopol 940 par la Societe
"GOODRICH CHEMICAL CO." 1 g
- Triethanolamine 99 % 0,5 g
- Butylhydroxyanisole 0,01 g
- Butylhydroxytoluene 0,02 g
- Eau purifiee 10 g
- Compose de l'exemple 2 0,02 g
- Dihydrate de l'acide terephtalylidene-3,3'
dicamphosulfonique-lo,10' 0,5 g
EXEM2LE 29
On prepare une crame filtrante en realisant la for-
mulation suivante :
- Stéarate de polyoxyéthylane (40 moles d'OE)
vendu sous le nom de Myrj 52 ~marque de com-
merce)par Atlas 4,4 g
- Alcool céto-stéarylique 6,2 g
- Mélange de mono et distéarate de glycérol
(GELEOL (marque de commerce)) 4,3 g
- Butylhydroxyanisole 0,05 g
- Butylhydroxytoluene 0,05 g
- Gomme .de xanthane 0,25 g
- Myristate d'isopropyle 4 g
- Composé de l'exemple 14 0,1 g
- Dihydrate de l'acide téréphtalylidene-3,3'
dicamphosulfonique-10,10' 2 g
- Triéthanolamine 99 % 1 g
- Eau déminéralisée qsp 100 g
Il est bien entendu que les exemples ci-dessus dé-
crits ne sont aucunement limitatifs et pourront donner lieu
a toutes modifications désirables, sans sortir pour cela du
cadre de l'invention.
