Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
La présente invention concerne une nouvelle compo-
sltlon medicamenteuse, issue de l'association d'au moins
un excipient pharmaceutiquement acceptable avec un ou plusieurs
dérivés substitués en 2 du naphtalène. Cette composition
pharmaceutique est utile dans le traitemenl: des affections
dermatologiques liées à un désordre de la lcératinisation
(différenciation-prolifération) et dans le traitement des
afections dermatologiques, ou autres, à composante inflam-
matoire et/ou immuno-allergique, ainsi que dans le domaine
ophtalmologique, notamment dans le traitement des cornéopa-
thies. En outre, ces compositions peuvent être utilisés
dans le traitement de l'atopie cutanée telle que lleczéma,
ou dans le traitement du psoriasis rhumatoide, ainsi que
dans le traitement des maladies de dégénérescence du
tissu conjonctif et des tumeurs.
L'action thérapeutique de la vitamine A sous sa
forme acide, aldéhyde ou alcool, est bien connue en dermato-
logie (voir à cet égard la publication " EXPERIENTIA" ,
volume 34, pages 1105-1119 ~1978)) ; cette action dans le
traitement des proliférations cutanées, de l'acné, du
psoriasis et des affections analogues sera désignée ci-après
par l'expression générique "action de type rétinoide".
: On a constaté que des produits ayant une structure analogue
à la vitamine A présentaient egalement une action de type
rétinoide mais que l'effet secondaire d'hypervitaminose toxi-
que pouvait, pour certains composés, être multiplié par
un facteur plus petit que le facteur multiplicatif de l'effet
rétinoique recherché (voir à cet égard "EUR. J. MED. CHEM.-
CHIMICA THERAPEUTICA",Janvier-Février 1980, 15, n 1, pages
9-15) ; P. Loeliger et coll. ont décrit, dans cette derniè-
re publication, un dérivé de formule (I):
.'~
. .
13 ~ l H3 H CH
H cr~ ~rC~ C~ ~C;~ ,~C02C2~35 (I)
H3C~_ CH3 H H ¦ H
La demanderesse a antérieurement constaté que
l'on pouvait remplacer la cha;ne substituante du composé
de formule (I) par une autre chalne substituante compor-
tant un ou deux noyaux benzéniques, sans perdre pour cela le bénéfice
de l'action de type rétinoide de compositions contenant ces produits.
On a maintenant constaté, selon l'invention, que
l'on pouvait aussi, avec une cha;ne substituante compor-
tant un noyau benzénique 7 remplacer le noyau méthoxy-4
triméthyl-2,3,6 benzène par un noyau naphtalénique,
sans perdre pour cela le bénéfice de l'action de type
rétinoide de compositions contenant ces composés.
L'invention a donc pour objet une composition médica-
menteuse contenant dans un excipient pharmaceutiquement acceptable au moins
un composé répondant à la formule générale (II):
B4~ f l f ~ '~
R H a ~II)
3 R2
et les isornères et les sels correspondants, formule
dans laquelle :
- a et b sont des entiers pouvant prendre, indépendam-
ment l'un de l'autre, les valeurs O ou 1 ;
- R1, R2, R3 et R4, peu~e.nt être répartis sur l'un ou
l'autre des noyaux9 ou sur les deux à la fois, et represen-
tent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, unradical alkyle, linéaire ou ramlfié, en Cl-C6 ou un radical alkoxy
~2~i~''7!3
Cl-~6;
- R6 représente un radical alkyle Cl--C6 ;
- R5 et R12 représentent un atome d'hydrogène ou un radi-
cal alkyle Cl-C6, sous réserve que R~; ne peut représenter
l'hydrogène si a _ b - O ;
- R11 représente un groupement -CORg dans lequel R9
représente :
a) un akome d'hydrogène jun radical alkyle C1-C6;
un radical amino un radical aryl-amino ou un radical benzyla~ino
éventuellement s~bstitué(s); le reste d'une amine hét~rocyclique; un radical
alkyl(C1-C6)amino; un radical dialkyl(C1-C6)amino, les cha;nes alkyle de
ces radicaux alkyl^~mino ou dialkyl~ino pouvant être substituées par un
ou des ~roupements hydroxyle et/ou être interr~Due.s par un hétéroat~le,
le groupement -CORg pouvant, en outre, lorsqu'il est une fonction amide,
être la fonction amide d'un amino-acide ou de la glucosamine;
b) un radical ORlo où Rlo représente un atome
d'hydrogène, un radical alkyle Cl-C6, un radical mono- ou
polyhydroxyalkyle C2-C6, un radical aryle ou benzyle subs-
titué(s) ou non, le radical OR10 pouvant également être
dérivé d'un sucre tel que le glucose ou le mannitol ;
R~1 pouvant représenter, en outre, si b = O, un radical
hydroxyle, un radical alkoxy C1-C4,un radicalalkyle C1-C~,
: un radical alkyl(C1-C6)thio, un radical alkyl(Cl-C6)sulfi-
nyle, un radical alkyl(Cl-C6)sulfony'e, un radical sulfo-
namide de formule (III): i
R7
~ - - S02 - N (III)
: \
. ~R8
où R7 représente un radical alkyle C1-C6 et R8,soit un
atome d'hydrogène, soit un radical alkyle Cl-C6 ;
R11 pouvant enfin représenter un radical de formule (IV):
-CH20R8 (IV)
formu1e d3ns 1aque11e R8 a 1a signific3tion ci-dessus
:
,
indiquée.
Parmi les radicaux alkyle Cl-C6 particulièrement
utllisables dans les sign:ifications des radicaux R1 à R12
ci-dessus mentionnés, on peut citer les radicaux méthyle,
éthyle, isopropyle, butyle, t-butyle, et, de préférence,
P 1' 2' R4, R5, R6 et R12' le radical méthyle.
Parmi les radicaux aryle substi-tués ou non, par-
ticulièrement utilisables dans les significations des radi-
caux Rg et R1o, on préEère le radical phényle, éventuel:Le-
ment substitué par un atome d'halogène, un hydro~yle, un
alkoxy en C1-C6.
Les composés de formul.e (II) peuvent se présenter
sous forme de leurs sels ; il peut s'agir soit de sels de
zinc, d'un métal alcalin ou alcalino terreux ou d'une amine
organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide
libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique, notam-
ment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate lorsqu'ils
comportent au moins une fonction amine.
L'invention concerne aussi les compositions médi-
camenteuse contenant à titre de principe actif des isomères
des composés de formule (II) et de leurs sels.
Parmi les principes actifs préférés, on peut
mentionner les composés de formule ~II) dans laquelle Rl,
R2, R3, R4, R5, R6, R12, a et b ont les valeurs ou signifi-
cations indiquées ci-dessus et dans laquelle Rll signifie
-CORg, Rg représentant un radical amino, alkylamino, dial-
kylamino ou arylamino éventuellement substitué, ou encore
le radical -ORlo, Rlo étant défini comme précédemment.
Parmi les principes actifs plus particulièrement
préférés, on peut mentionner les composées représentés
par la formule (A) suivante :
1 1~
~ 8 - Rl 6 1-- I 1~ LC ~ rR 11
~2 HC~ H~J U b
(A)
dans laquelle :
- R5, R67 R12, a et b sont définis comme précédemment ,
-R3 désigne un radical alkoxy en C1-C4 ;
- R2 et R4 représentent chacun un radical alkyle en C1-C4 ;
- R11 prend la signification -COR9, Rg représentant un
radical amino; alkylamino ;dialkylamtno ;arylamino ~u
benzylamino éventuellement substitué~s) ; le reste d'une
amine hétérocycliaue, d'un amino-acide ou de la glucosamine;
2a la cha;ne alkyle des radicaux alkyl-amino et dialkylamino
comportant de 1 R 6 atomes de carbone et pouvant être
` substituée par un ou des groupements hydroxyle et~ou inter-
rompue par un hétéroatome ; ou encore un radical -ORlo 7
Rlo étant défini comme précédemment.
Ces composés de formule (II) définissant le prin-
cipe actif de compositions médicamenteuses selon l'inven-
tion, peuvent être obtenu selon l'un ou l'autre des deux
procédés de préparation suivants. Selon un premier pro-
cédé, on réalise la synthèse par réaction de Wittig ;
-30 le procédé consiste donc, à la dernière étape, à faire
réagir, en milieu basique, sur un aldéhyde OCHR, un sel
de (triphénylphosphonium-l') alkyl-2 naphtalène substitué
ou non, selon la réaction:
.~
a4,~
5 ~ 1 ~ OCH R ~
R3 Q2 R3 R2
R représentant la chalne substituante cle formule (V)
s ~ ~It~[~ CI~Rll (v)
où R6, R12, R11, a et b ont les significations incliquées
demment
~%~s~
Selon un second procédé, on utilise une réaction de Wittig
modifiée. Selon ce deuxième procédé, on fait reag:ir
un acyl-2 naphtalàne de formule (VI) :
~ ~ (Vl~
R3 R2
sur un dérivé phosphoné de formule (VII).
R'0
P - CH R (VII)
/ ll 2
R'0 0
ou sur un sel de triphénylphosphonium de formule (VIII) :
R - CH2 - P(C6H5)3 (VIII)
~ormules dans lesquelles R1s R2, R3, R4, R5 et R ont les
significations précédemment indiquées, X représente un
atome d'halogène et R' représente un radical alkyle
Dans le premier procédé de préparation ci-dessus
mentionné, les sels de (triphénylphosphonium-1')alkyl-2
naphtalène sont des composés connus que l'on peut
avantageusement obtenir de la façon suivante :
a) dans une première étape on acyle le noyau
naphtalène par une réaction de Friedel et Craft ;
b) dans une deuxième étape, on réduit l'acyl-
naphtalène obtenu au moyen de borohydrure de sodium
$~3~
pour obtenir l'alcool correspondant ;
c) dans une troisième étape, on fait agir sur
ledit alcool le tribromure de pho.~phore pour obtenir le
(bromo-1' alkyl~-2 naphtalène ;
d~ dans une quatrième etape, on fait agir environ
un équivalent de triphénylphosphine pour obtenir le sel
désiré.
L'ensemble de cette préparation peut etre repré-
senté par le schéma opératoire ci-dessous :
R
RB ~1 R4 R~ 15
f~ R5 C0C~ ~0 NC~I3H~ 9.
p ~ a~ C~3 ~
R3 R2 ~3 R2
~?4 R1 R5 R4 F~l R5
--IH j~ B~
~ P E~Q3
R3 R? R3 R2
R~,
~3 IF3~1 1
r--J ~ I c6HS
~4 R2 ~6~5
` ~
.
.
. ' ,
~S~;37~
g
Les aldehydes qui sont u-tilisés dans le premier
procédé de préparation susmen-tionné sont des pro~ul-ts com-
merc:Laux ou des procluits connus que l'on prépare su~vant
de 5 mé-thodes connues.
Les composes de formule (II) sont ob-tenus a liétat
de mélange cis/trans que l'on peu-t séparer, si on le désire,
de manière connue en soi r en les composes purs cis et trans.
La demande de brevet canadien n~ 49].779 du 27
septembre 1985, déposee au nom de la Demanderesse, décrit
et revendique de nouveaux composés de formule II utilisa-
bles pour l'hygiène corporelle et capillaire et pour la
protection de la peau contre les effets néfastes du soleil,
ainsi que leurs procedes de preparation et leurs applica-
tions en cosmetique.-
Selon l'invention, on a constate que les composes
de formule (II) lorsqu'en association avec un excipient
pharmaceutiquement acceptable, ont une action de type
retinolde et conviennent particulièremen~ bien pour traiter
les affections dermatologiques liees à un desordre de la
kératinisation ~differenciation-proliferation) ainsi que
les affections dermatologiques, ou autres, à composante~
inflammatoire et/ou immuno-allergique, notamment pour traiter
les acnes vulgaires~ comedoniennes ou polymorphes, les
acnes seniles, solaires et les acnés medicamenteuses ou
professionnelles, les formes etendues et/ou sevères de
psoriasis, et les autres troubles de la keratinisation,
et notamment les ichtyoses et etats ichtyosiformes, la
maladie de Darier, les kératodermies palmo-plantaires, les
leucoplasies et etats leucoplasiformes, le lichen plan,
toutes proliferations dermatologiques benignes ou malignes,
sevères ou étendues; ils sont egalement actifs contre
le psoriasis rhumatoïde. Les compositions contenant un ou
plusieurs composés de formule II peuvent etre aussi utilisés
dans le traitement de l'atopie cutanée telle que llec~éma.
.~ .~....
9~3~
- 9a -
Enfin, elles trouvent une application dans le domaine
ophtalmologique, notamment pour le -trai-t.emen-t des cornéopa-
thles. ~lles peuvent etre préconis~es dans :Les éplder-
moLysesbu:Lleuses dys-trophi.ques et dans l.a pathologle
moléculalre du collagène. Elles trouvent aussi une indl-
ca-tion dans les carcinomes indui-ts par ].es UV (carcino-
génèse solaire), dans l'épidermodysplasi.e verruciforme et
formes apparentées.
:
,
Ces composés de formule (II) lor~,qu'en association
avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, présentent
une bonne activité dans le test d'inhibition de l'ornithine
décarboxylase (ODC) après induction, par "tape strlpping",
chez le rat nu (Dermatologica 169 n 4 (1984) "A rapid
and Simple Test system for the Evaluation of the Inhibitory
Activity of Topical Retinoids on Cellotape Stripping Induced
ODC Activity in the Hairless Rat" ~. BOUCLIER and al). Ce
test est admis comme mesure de l'action des rétinoldes sur
les phénomènes de prolifération cellulaire.
Les composés de formule (II) lorsqu'entrant dans
la définition de compositions selon l'invention présentent
une excellente activité comédolytique dans le test sur la
souris Rhino décrit par BONNE et al dans International Journal
of Cosmetic Science 3, 23-28 (1981). Cette expérimentation
est effectuée sur la peau de souris Hairless Rhino préconi-
sée comme modèle de screening d'agents comédolytiques par
VAN SCOTT, en 1972, et basée sur l'image histologique.
Dans ce test, une composition contenant à titre de prin-
cipe ac~if le composé de l'exemple 11, à une concentration
de 0,1% dans l'acétone, s'est révélé très actif.
Lorsque les compositions selon l'invention sont
` destinées à être utilisés par voie topique, on observe
qu'elles présentent une bonne activité pour une très grande
gamme de concentration de composés de formule (II) dans
l'excipient pharmaceutiquement acceptables; on peut
utiliser, notamment, des concentrations en composé(s) actif(s)
allant de 0,0005~ à 2% en poids. Il est bien entendu possible
d'utiliser des concentrations supérieures lorsque ceci est
rendu nécessaire pour une application thérapeutique particulie-
re : toutefois, les concentrations préférées en principe
actif sont comprises entre 0,002% et 1~ en poids.
Les compositions topiques se présentent, avan-
tageusement, sous la forme d'onguents, de gels,de crèmes,
de pommades, de poudres, de teintures, de solutions, de
suspensions, d'émulsions, de lot:ions, de sprays, de timbres,
de tampons imbibes. Les composés de formule (II) sont me-
langés à des supports inertes non toxiques, généralement
liguides ou pâteaux, appropriés au traitement par voie to-
pique.
Les compositions selon l'invention peuvent être
destinés à être utilisées par voie entérale. Par voie orale,
on administre des compositions selon l'invention de façon
à ce que la dose de principe actif de formule II soit admi-
nistrée à raison d'environ 2 yg jusqu'à 2 mg par jour et
par kg de poids corporel; une posologie excessive peut se
manifester sous la forme d'une hypervitaminose A reconnais-
sable à ses symptômes et pouvant faire craindre un toxicité
hépatique nécessitant un contrôle biologique de la fonction
hépatique. La dose nécessaire peut être administrée en une
ou plusieurs prise~.
Pour l'administration par voie orale, les formes
appropriées sont, par exemple, les comprim~s, les gélules,
les dragées, les sirops, les suspensions, les émulsions,
les solutions, les poudres, les granulés; un mode d'adminis-
tration préféré consiste à utiliser des gélules contenant
de 0,1 mg à environ 1 mg de produit actif.
Les compositions selon l'invention peuvent égale-
ment être administrés par voie parentérale sous forme de so-
lutions ou suspensions pour perfusions ou injections intra-
veineuses ou intramusculaires. Dans ce cas, on administre
des compositions de façon à ce que les composés de formule II
soient administrés à raison d'e~viron 2 ~g jusqu'a 2 mg par jour et par kg
de poids corporel; un mode d'administration préféré consiste
à utiliser des solutions ou suspensions contenant de 0,01 mg
à 1 mg environ de produit actif par ml.
Lorsque les compositions selon l'invention sont
- 12 -
utilisées par voie oculaire, elles se présentent, avanta-
geusement, 50US forme de solutions ou de poudres a diluer
pour collyres.
Le support pharmaceutiquement acceptable peut
comporter de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'ami-
don, du talc, de la vaseline*, de la go~ne arabique, des
polyalkyleneglycols, du stéarate de magnesium. Les com-
primés, poudres, dragées, granulés ou gélules peuvent conte-
nir des liants, des charges, des supports pulvérulents.
Les solutions,crèmes, suspensions, émulsionsou sirops
peuvent contenir des diluants, des solvants, des epaissis-
sants.
Les compositions contenant un ou plusieurs
composés de formule (II), leurs isomeres et leurs sels,
trouvent notamment une application dans le traitement de
l'acne, des peaux sèches, des séborrhées, de la chute des
cheveux, pour la repousse des cheveux, pour le traitement
des effets néfastes du soleil, ainsi que dans le traite-
ment des peaux physiologiquement seches. Pour ces applica-
2~ tions particulieres, la concentration en composéls) deformule (II), et/ou en isomere(s) et/ou en sel(s) de ce
(ou ces) composé(s), est de preférence comprise entre 0,01
et 1% en poids par rapport au poids total de la composition
médicamenteuse.
Dans le traitement des désordres sus-indiques,
les compositions selon l'invention, agissent en accroissant
la production épithéliale folliculaire des cellules non-
adhérentes, delogeant ainsi et faisant partir le contenu
du comedon acnéique. Ces composés reduisent la taille des
glandes sébacées et inhibent partiellement la sécrétion
du sébum.
.~
~ *(marque de commerce
~ .
' ' ' ' '
.~ .
13
Les compositions selon l'invention peuvent
contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamique
ment ~ct:i:Es et, notamrnent,
- des a~ents hydratants cornme la thiamorpholir
ne et ses dérivés ou l'urée ;
- des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques
tels que ceux décrits dans les brevets francais n
1 472 021, 1 505 874, 1 560 250, 2 002 461, 2 035 799,
2 011 940, 2 060 407, 2 126 996, 2 133 991, 2 133 992,
2 ~39 876, 2 158 018, 2 296 406, 2 428 436, 2 446 277,
2 447 189, 2 468 362 et le brevet des Etats-Unis d'Amérique
2 332 418 et, en particulier, la S-carboxyméthylcystéine,
la S-benzylcystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la
tioxolone., ou encore le peroxyde de benzoyle ;
- des antibiotiques tels que l'érythromycine
et ses esters, par exemple ceux décrits dans le brevet des
~tats-Unis d'Amérique 2 862 921 ou la demande de brevet
francais 85-05785, la néomycine , les tétracyclines ou les
polyméthylène-~,5 isothiazolinones-3, telles que décrites
dans le brevet français n 2 492 376 ;
- des agents favorisant la repousse des cheveux,
comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine
oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide (chlorométhyl-3 ben-
zothiadiazine-1,2,4 dioxyde-1,1),le Phénytoin (diphényl-5,5
imidazolidinedione-2,4), l'iodure d'oxapropanium ou encore
l'anthraline et ses dérivés ;
- des agents anti-inflammatoires (stéroidiens
et non-stéroidiens) ;
- des caroténoides et, notamment, le @-carotène ;
- des agents anti-psoriasiques comme les acides
eicosatétraynoique-5,8,11,14 et triynoique-5,8,11, leurs
esters et leurs amides, l'anthraline et ses dérivés, tels
que ceux décrits dans les brevets français 2 113 952,
~ 2 492 372, 2 492 373, 2 495 934, 2 499 556 ou le brevet
.; 35
,.~
`` ~ 1
.~ ,~
"
., ~ . ~ . . .
~ 3~
14 -
des Etats-Unis dlAmérique 4 299 8~6, les derives naphtale-
niques et naphtoquinoniques tels que ceux decrits dans le
brevet des Etats-Unis d'~merique ~ 229 ~78, le brevet
europeen 7985 ou dans le J.I.D. 84 (4) 35~3 (1~85).
Les compositions selon l'invention peuvent
egalement contenir des agents de sapidite, des agents
conservateurs, des agents stabilisants, des agents re~ula-
teurs d'humidite, des agents regulateurs de pH, des agents
modificateurs de pression osmotique, des agents emulsion-
nants, des filtres W -A et UV-B tels que ceux deja decrits
dans les brevets français n 1 179 387 ou 2 528 420, et des
anti-oxydants tels que l'a-tocopherol, le butylhydroxy-
anisole ou le butylhydroxytoluene.
Pour mieux faire comprendrP l'objet de l'inven-
tion, on va decrire maintenant plusieurs exemples de
realisation. Tout d'abord mentionnons que les composés
préféres contenus dans les compositions pharmaceuti~ues
selon l'invention, peut-être avantageusement obtenus selon
le protocole des exemples 1 a 14 qui suivent. Dans ces
exemples tous les composes sont trans. En outre, ces
exemples se réferent aux exemples A et B, qui sont ci-
apres decrits correspondent respectivement à la preparation
du bromure de dimethyl-6,7 (triphenylphosphonium-l' éthyl)-2
naphtalène et du bromure de dimethyl-5,8 méthoxy-6
(triphenylphosphonium-l' ethyl)-2 naphtalène, qui sont
utilises comme matières premières pour les exemples de
préparation desdits composes de formule (II).
~a~5~;3~3
EXEMPLE A
Pr2paration du bromure de d éthyl-6,7 (triphenylphospho-
nium-l' ét_~l?-2 naphta~ène
Première étape : preparation de llacétyl 2 di~éthyl-6,7
-
naphtalène
A un mélange de 94 g de chlorure d'aluminium
(10,70 mole) et de 50 cm3 de chlorure d'acétyle (0,70 mole) agité
sous atmosphère inerte dans un litre de dichlorométhane,
on ajoute, en environ une heure, par petites portions,
100 g de diméthyl-2,3 naphtalène. L'agitation est main-
tenue pendant 5 heures après la fin de l'addition. Le
mélange réactionnel est alors versé sous agitation dans
l'eau.
La phase organique est décantée, lavée jusqu'à
neutralitD des eaux de lavage et séchée sur sulfate de
magnésium.
Par évaporation à l'évaporateur rotatif du chlorure de
~; méthylène, on obtient, après séchage et recristallisa-
tion dans l'hexane, 65 g d'acétyl-2 diméthyl-6,7
~ 20 naphtalène.
Deuxième étape : Préparation du diméthyl-6,7 (hydroxy-1'
` éthyl)-2 naphtalène
A une solution de 50 g d'acétyl-2 diméthyl-6,7
naphtalène (0,26 mole) dans 500 cm3 de méthanol agité
à la température ordinaire et sous atmosphère inerte, on
ajoute, par petites fractions, deux équivalents de boro-
hydrure de sodium. A l'aide d'un bain de glace, la tempé-
. rature est maintenue inférieure à 50~C. Une heure après
la fin de l'addition, la totalité du produit de départ
:
~\
`` \ -
' \
`:
. , ~
,
... .
~S~7;~
est transformée.
On ajoute alors au melange 400 cm3 d'eau. Le
méthanol est évaporé sous pression réduite. La phase
aqueuse est alors neutralisée par addition d'acide
chlorhydrique puis extraite à l'ether. La phase organique
est lavée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée.
On obtient 45 g d'un liquide visqueux dont le spectre
de résonance magnétique nucléaire correspond à la struc-
ture attendue
Troisième étape : Préparation du (bromo-1' éthyl)-2
diméthyl-6,7 naphtalène
A la température ordinaire, sous atmosphère iner-
te, on ajoute, goutte à goutte, 36 cm de tribromure
de phosphore à une solution, dans 500 cm de dichloro-
méthane, de 50 g de l'alcool préparé à la deuxième
étape.
Après trois heures d'agitation à la température
ordinaire, le mélange réactionnel est abandonné pendant
une nuit. Le réactif en excès est détruit par addition
de 200 cm3 dleau. La phase organique est décantée,
lavée plusieurs fois à l'eau, sechée sur sulfate de sodium,
puis évaporée sous pression réduite. On obtient, après
séchage prolongé, 60 g de ~bromo-1' éthyl~-2 diméthyl-6,7
naphtalène.
Quatrième étape : Préparation du bromure de diméthyl-6,7
(triphérylphosphonium-1'éthyl)-2 naphtalène
A une solution de 50 g du composé préparé à la
troisième étape dans 300 cm3 de toluène, on ajoute, à
la température ordinaire, 1,1 équivalent de triphényl-
phosphine. Le mélange est alors porté sous agitation à
la température d'ébullition du toluène pendant 48 heures.
Le bromure de triphénylphosphonium précipite au fur et
à mesure de sa formation. A la fin de la réaction, il
est essoré puis séché.
On obtient ainsi 90 g de bromure de diméthyl-6,7
~6 ~ ~
~triphénylphosphonium~1' éthyl)-2 naphtalène.
EXEMPLE B
Préparation du bromure de dimét~ 5,8 méthoxy-6 (triphé-
nylphosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène
_em er~ Préparation de l'acétyl-2 diméthyl 5,8
méthoxy-6 naphtalène.
Ce produit est préparé à partir du diméthyl-1,4
méthoxy-3 naphtalène que l'on synthétise suivant une métho-
de décrite par M. FETI20N et N. T. AN~-I, Bull. Soc. Chim.
Fr, 3028, 1965.
A une suspension de 70 ~ de chlorure d'aluminium
anhydre dans 800 cm3 de chlorure de méthylène, agitée à 0C
sous atmosphère inerte, on introduit goutte à goutte une
solution contenant un mélange de 65 g de diméthyl-1,4
méthoxy-3 naphtalène et de 24,8 cm3 de chlorure d'acétyle
dans 300 cm3 de chlorure de méthylène anhydre. L'addition
terminée, le mélange réactionnel est agité 4 heures à
température ordinaire puis abandonné une nuit. Le lende-
main, il est ~ersé sur de la glace pilée et extrait trois
fois à l'aide de 250 cm de chlorure de méthylène. Les
phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau bicar-
bonatée puis à l'eau. Elles sont séchées sur sulfate de ma-
gnésium puis concentrées à environ 200 cm . Par refroidis-
sement de la solution,25,5 g de produit cristallisé sont
isolés.Au ~iltrat, on ajoute de l'hexane et on isole 10 g
de produit supplémentaire. En solution reste le diméthyl-
1,4 méthoxy-3 naphtalène n'ayant pas réagi.
L'acétyl-2 diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtalène
ainsi isolé est une poudre blanchefondant à 118~C. Son
spectre de résonance magnétique nucléaire 1 H correspond à la
structure attendue.
Deuxième étape : Préparation du diméthyl-5,8 méthoxy-6
(hydroxy-1' éthyl)-2 naphtalene.
A une suspension agitée à 0C de 50 g d'acétyl-2
diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtalène dans un litre de métha-
37~3
nol, on ajoute par petites portions 14,2 g de borohydrurede sodium de facon que la température ne dépasse pas 5C.
L'a~itation est ensuite maintenue à cette temperature
pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est abandonné
à la température ambiante une nuit et versé ensuite sur
de la glace pilée. Le méthanol est éliminé par évaporation
sous vide. La phase agueuse est acidifiée par addition
d'acide chlorhydrique 2N. Le précipité formé est essoré
puis séché. On obtient 48 g de diméthyl-5,8 méthoxy-6
(hydroxy-1' éthyl)-2 naphtalène sous f`orme de cristaux
blancs de point de fusion de 73C. Le spectre de résonance
magnétique nucléaire 1H correspondant à la structure atten-
due.
Troisième étape : Préparation du bromure de diméthyl-5,8
méthoxy-6 (triphénylphosphonium-l~ éthyl)-2 naphtalène.
A un mélange de 40 g de diméthyl-5,8 méthoxy-6
(hydroxy-1'éthyl)-2 naphtalène et de 45,6 g de triphényl
phosphine dans 1,5 litre de méthanol agité à la température
ambiante , on ajoute goutte à goutte 19,7 cm3 d'acide
bromhydrique à 48%. A la fin de l'addition, le mélange
est encore agité pendant cinq heures puis abandonné une
nuit.
Le méthanol est éliminé sous pression réduite.
Le produit obtenu sous forme d'un liquide visqueux est
solubilisé dans le minimum de dichlorométhane. La solu-
tion est alors versée 9 SOUS agitation, dans de l'éther
éthylique glacé. Le sel attendu cristallise. Il est essoré
et séché. On obtient 83 g de bromure ~e diméthyl-5,8 méthoxy-6
(triphényl phosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène.
Ce sont des cristaux jaune pâle de point de
fusion-décomposition 145C.
Le spectre de résonance ma~nétique nucléaire 1 H
correspond à la structure attendue.
J~
19
_XEMPLE 1
Préparation _~ (méthyl-4' ~ ~ l styryl)-2 naphtalène
Un mél~nge de 7,5 g de bromure de (triphényl-
phosphonium-1')éthyl-2 naphtalène (0,015 mole), de 2 cm3
de paratoluylaldéhyde ~1,1 équivalent)~ de 4,2 g de
carbonate de potassium (2 équivalents) dans 75 cm3
d'isopropanol est porté sous agitation à une température
d'environ 80C. L'évolution de la reaction est suivie
par chromatographie sur plaque. Trois heures de chauffage
sont nécessaires pour transformer la majorité du produit
de départ. Le mélange réactionnel est filtré à chaud.
Par refroidissement du filtrat, le produit cristallise.
Il est essoré, dissous dans le minimum de chlorure de
méthylène et déposé en solution sur une colonne de gel
de silice. Après concentration des phases d'élution au
chlorure de méthylène, on obtient 2,5 g de cristaux
blancs dont le point de fusion est de 109~C.
Analyse élémentaire :
l C j H
Calculé pour C20H1892,98 17,02
Trouvé 92,67 7~o4
EXEMPLE 2
Préparation du (métho,xy-4' ~-méthyl styryl)-2 naphtalène
Un mélange de 5,5 g de bromure de (triphényl
phosphonium-1')éthyl-2 naphtalène (0,011 mole) de 1,6 cm3
de paraanisaldéhyde (0,013 mole), de 3,8 g de carbonate
de potassium (2,5 équivalents) dans 50 cm d'isopropanol
est porté à une température d'environ 80C pendant 8 heures,
temps au bout duquel la majorité de produit de départ
est transformée.
,-
~2~'~ 3
Le mélange réactionnel est filtré à chaud et lecarbonate de potassium est rincé à l'isopropanol~ Le fil-
trat est refroidi à 0C. Le produit cristallisé est es-
soré, dissous dans du chlorure de méthylène et la solution
obtenue est déposée sur une colonne de gel de silice.
Après concentration des phases d'élution, on obtient 2 g
de (méthoxy-4' ~-méthyl styryl)-2 naphtalène fondant à
141C.
Analyse élémentaire :
i C H
_
Calculé pour C20H~80 87,56 6,61
_ _ __
Trouvé 87,02 6,62
' \
EXEMPLE ~
Préparation du (méthylthio-4' ~-méthyl styryl)-2_~E~ ène
A partir du mélange de 25 ~ de bro~ure
de ~ triphéllylph~.sp~Pn~.u~ - 1 ' ) éthyl - 2
naphtalène , de 7,2 cm de méthylthio-4 benzaldéhyde,
de 13,8 g de carbonate de potassium dans 300 cm3 d'iso-
propanol porté à 80C pendant trois heures, on obtient,
après évaporation du solvant, un solide que l'on extrait
plusieurs fois au chlorure de méthylène. Après évapora-
tion à sec, sous ?ression réduite, du solvant, on obtient10,7 g d'un solide blanc, qui est recristallisé dans le
toluène. On isole ainsi 6,5 g de (méthylthio-4' ~-méthyl
styryl)-2 naphtalène pur fondant à 161C.
Analyse élémentaire :
1 ¦ ~ ¦ H ~ S
Calculé pour C20H18S- 82,71 6,25 11,04
Trouvé 83,08 6,29 10,57
EXEMPLE 4
Préparation du (méthyl sulfonyl-4' p -méthyl styryl)-2
naphtalène
Dans un premier stade, on prépare le méthyl
sulfonyl-4 benzaldéhyde.
A une solution de 5 cm3 de méthylthio-4 benzal-
déhyde dans 50 cm3 d'acide formique, on ajoute, goutte à
goutte, sous agitation, 2,1 équivalents d'eau oxygénée
à 30~. La réaction est exothermique et la température s'élève
jusqu'à 75C. L'agitation est maintenue pendant une demi-
heure après la fin de l~addition. A la température ambiante,
la sulfone attendue est cristallisée. Elle est essoree,
lavée plusieurs fois à l'eau puis séchée.
On obtient ainsi 4,5 g de méthyl sulfonyl-4
benzaldéhyde pur~
3'~
22
~n mélange de ~,2 g de cette sulfone, de 5 g de
bromure de (triphénylphosphonium-l')éthyl-2 naphtalène
de 2,5 g de carbonate de potassium dans 50 cm3 d'isopro
panol est porté à une température de 8~C pendant
trois heures. Le mélange réactionnel est ~iltré. Le
carbonate de potassium est extrait au chlorure de méthylè-
ne. Après évaporation du chlorure de méthylène, on obtient
1,5 g de produit brut. L'isopropanol du filtrat est
refroidi. Le produit cristallise ; il est essoré et
séché. On obtient ainsi 1 g de produit.
2,5 g de (méthyl sulfonyl-4' ~-méthyl styryl~-2
naphtalène sont purifiés par chromatographie sur une
colonne de gel de silice. Après concentration des phases
d'élution, on obtient 1,9 g de cristaux blancs fondant à
146C.
Analyse élémentaire :
. C ~ O _ i
Calculé pour C20H1802S 74,50 5,63 9,93 9,94
Trouvé 74,59 5, 70 9, 65 9, 40
EXEMPLE 5
Préparation du (méthyl sulfinyl-4'P-méthyl s~yryl)-2
naphtalène
; A une solution de 2 g de (méthylthio-4' ~-méthyl
styryl)-2 naphtalène préparé suivant l'exemple 3 dans 80
cm3 de dichlorométhane, on ajoute, sous agitation et à la
température ordinaire, 1,1 équivalent d'acide méta-chloro-
perbenzoïque par petites portions. Le mélange réactionnel
est alors abandonné pendant une nuit, et versé ensuite
sur 200 cm3 d'eau.
La phase aqueuse est neutralisée sous agitation
au bicarbonate de sodium.
La phase oreanique est decantée, séchée sur sulfa-
te de ma6nésium et filtrée.
Le chlorure de méthylène est évaporé sous vide
et le produit est déposé sur une colonne de chromato-
graphie de gel de silice. Après conce!ntration des phasesd'élution (chlorure de méthylène et chlorure de méthy-
lène/acétate d~éthyle 1/1~, on obtient 1,6 g de cristaux
blancs, dont le point de fusion est de 157C.
Analyse élémentaire :
1 0 - __
C H
Calculé pour C20H18 OS 78,40 5,92
Trouvé 78,80 6,08
EXEMPLE 6
Préparation du Ltout-trans~naphtyl-2'3-2 propènyl] -4
cinnarnate d'éthyle
On porte à la température d'ébullition de l'iso-
propanol un mélange de 10 g de bromure de (triphényl-
phosphonium-1l éthyl)-2 naphtalène, de 4 g de formyl-4
cinnamate dléthyle et de 10 g de carbonate de potassium
dans 100 cm3 d'isopropanol.
Après quatre heures de reflux, le mélange est
filtré à chaud, le solide est lavé au chlorure de méthylène.
Les filtrats sont concentrés sous pression réduite. Le
solide obtenu est recristallisé deux fois dans un mélange
hexane-acétate d'éthyle. On obtient 3,5 g de ~trans
(naphtyl-2')-2 propènyl] -4 cinnamate d'éthyle. Ce sont des
cristaux blancs dont le point de fusion est de 132-133C.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire lH
250 MHz est conforme à la structure tout-trans du produit.
. . .
~L2~3~.~
24
_ElPLEI
Préparation de l'~éthoxycarbonyl-4'~ -méthyl styryl)-2
naphtalène
A une suspension de 5,5 g d'hydrure de sodium
dans lOO cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 31 g
d'éthoxycarbonyl-4 benzylphoSphOnate de diéthyle et quelques
gouttes de penta-oxa-1,4,7,10,13 cyclopentadécane. On
agite à 45C pendant une heure puis on ajoute 17 g
d'acétyl-2 naphtalène. On maintient à 45C pendant trois
heures. On laisse refroidir puis on dilue avec du dichlo-
roéthane. On filtre l'insoluble et on évapore le filtrat
sous pression réduite. Le résidu est recristallisé deux
fois dans l'éthanol. On obtient 14 g de produit attendu.
Point de fusion : 96C
Spectre UV ~max - 315 nm (chlOroforme)
: ~ m~ax ~ 2700nOm (chloroforme)
Analyse élémentaire :
C N O
Calculé pour C22 H20 283,51 6,37 10,11
Trouvé 83,58 6,43 10,09 ¦
EXEMPLE 8
Préparation du ~carboxy-41 ~-méthyl styryl)-2 naphtalène
On dissout 10 g de potasse dans 50 cm3 d'eau et
~ 200 cm3 d'éthanol. On ajoute 10 g de composé préparé
; 30 dans l~exemple 7 et on chauffe au reflux pendant une
heure. On refroidit, puis on acidifie le mélange réaction-
nel. Le précipité est filtré et l'insoluble est recris-
tallisé dans l~acide acétique. On obtient 7 g de produit
attendu.
~Si~
Point de fusion : 238C
Spectre UV l~ax ~ 25600 (methanol)
Analyse élementaire :
_ _ _ C 8
, _
Calculé pour C20 H16 283,31 5,59 11,10
___ __.
Trouvé 83,12 5,59 11,14
EXEMPLE 9
Préparation du [(méthox~arbonyl-4' phényl)-4 méthyl-3
butadiènyl]-2 naphtalène
On ajoute 32,6 g de (r~ét.~,oxycarbonyl-4' phényl)-3
méthyl-2 propen-2-yl phosphonate de diéthyle à une sus-
pension de 5 g d'hydrure de sodium dans 100 cm de tétra-
hydrofuranne contenant quelques gouttes de penta-oxa-1,4,7,10,13
cyclopentadécane. La température s'élève à 35C. On intro-
duit, goutte à goutte, sous agitation, 15t6 g de naphtal-
déhyde-2 en solution dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne
en maintenant la température au voisinage de 30C. On
agite pendant deux heures puis on neutralise par de
llacide chlorhydrique dilué. Le produit attendu précipite.
On filtre et on recristallise le précipité dans le di-
chlorométhane. On obtient 3 g de cristaux jaunes.
Point de fusion : 182C.
Spectre UV ~ ax ~ 4347700nOm (chloroforme)
Analyse élémentaire :
C H O
_ I
CalcUlé pour ~23 H20 2 84,12 6,14 9,74
_
j Trouvé 84,20 6,18 9,50
,
~5~3~7
. 26
EXEMPLE lO
Préparation du [(carboxy-4' phényl)-4 méthyl-3 butadieny~ ~2
naphtalène
On chauffe au reflux pendant trois heures une
suspension de 2,5 g de composé obtenu dans l'exemple ~9
dans 250 cm3 d'éthanol et 100 cm3 de soude 3N. On laisse
refroidir, on dilue à l'eau et on évapore l'éthanol sous
pression réduite. On acidifie par de l'acide chlorhydri-
que puis on filtre le précipité. Après recristallisation
dans l'acide acétique, on obtient 1,4 g du produit
attendu.
Point de fusion : 265C.
Spectre UV ¦ ~ _ 50700 (diméthyls~foxyde
Analyse élémentaire :
¦ Calculé pour C22 H18 2 184 05 ¦ 5,77 ¦10,1B¦
_
~Trouvé B4,12 5,81 10,15
EXEMPLE 11
Préparation du trans N-éthyl [(diméthyl-5,8 méthoxy-6
naphtyl-2)-2 propenyl~-4 benzamide
Une suspension de 15 g de sel de triphénylphosph~-
nium (préparé suivant l'exemple B) dans 80 cm3 d'isopropa-
nol contenant 9,3 g debicarbonate de potassium est portée
à 80C ,sous agitation,pendant une heure. On introduit
ensuite,à l'abri de la lumière,4,8 g de N-éthyl formyl-4
benzamide etle mélange réactionnel est alors porté sous
reflux pendant 20 heures. A une température d'environ 80C,
le mélange est alors passé sur un filtre de gel de silice.
Le filtre est lavé à l'isopropanol bouillant~ L'isopropa-
nol est éliminé par évaporation~ous vide.
~7
Le produit obtenu est solubilisé dans 250 cm3d'acétonitrile porté à ébullition~ Par refroidisseme~t, le
N-éthyl[(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propenyl~-4
benzamide cristallise. Il est essoré et séché. On obtient
6 g de cristaux blancs dont le point de fusion est de
185C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H
250 MHz correspond à la structure trans.
Analyse élémentaire :
_ C H N
Calculé pour C25H27N02 80,397,293,75 8,57
~rouvé 80,147,283,67
EXEMPLE 12
Préparation du trans~(dimethyl-5,8 méthox~ naphtyl-2)-2
propenyl~-4 benzoate de méthyle
A une suspension de 15 g de sel de triphénylphos-
phonium (préparé suivant l'exemple B) et de 9,3 g de bicar-
bonate de potassium dans 250 cm3 d'isopropanol,agitée à
l'abri de la lumiere,à une température d'environ 80C, on
ajoute,par petites portions,4,43 g de formyl-4 benzoate
de méthyle. Le mélange est porté sous reflux pendant 6
heures. La solution bouillante est alors passée sur un fil-
tre de gel de silice. Le filtre est rincé au dichlorometha-
ne. Les filtrats d'isopropanol et de chlorure de méthylène
sc~nt rassemblés et concentrés jucqu'au moment où l'ester
attendu commence à cristalliser. Après refroidissemen~,
les cristaux sont essorés et séchés. On obtient 4,5 g de
trans t(diméthyl-518 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propenyl]-4
~ benzoate de méthyle sous forme de cristaux blancs de
- 35 point de fusion de 128C.
;
28
Le spectre de résonance magnétique nucléaire l H
60 MHz correspond à la structure attendue.
EXEMP E 13
Préparation du trans ¦~ ~ éthyl-5,8 mét _ y-6 naphtyl-2)-2
propenyl~ -4 benzoate d'éthyle.
A une suspension de 0,85 g d'hydrure de sodium
dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre agitée à l'abri
de la lumière et sous atmosphère inerte, on ajoute quelques
gouttes de l'éther couronne : pentaoxa-1,4,7,10,13 cyclo-
pentadécane ; ensuite~ on introduit rapidement un mélange
de 3,5 g d'acétyl-2 diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtalène et
de 4,5 g d'éthoxycarb3nyl-4 benzylphosphonate.
L'ensemble est porté pendant trois heures sous re-
flux. A la température ordinaire, le milieu réactionnelest versé sur de la glace~puis extrait au chlorure de
méthylène.~a phase organique est décantée, lavée à l'eau,
séchée sur sulfate de magnésium~puis concentrée.
~e produit attendu est purifié par passage sur
colonne de gel de silice et élué au mélan~e hexane-éther
éthylique 95/5. Après évaporation de l'éluant, on isole
2,5 g de produit qui contient des traces d'isomère cis.
Après recristallisation dans l'éther isopropylique,
on isole 1,5 g de trans ~(diméthyl-5,8 méthoxy-6
naphtyl-2)-2 prop~nyl~-4 benzoate d'éthyle sous forme de
cristaux fondant à 94C.
Analyse élémentaire :
, C
i
Calculé pour C25H2603 80,18 6,99 12,81
ITrouvé 80,19 7,02 12,86
29
EXEMPLE 14
Pr~ration _e l'a-i~e ~r-~s [diméthyl-5,8 méthoxy-6
tyl-2)~2 propenyl~-4 ben~olque.
~n mélange de 8,5 g de trans L(diméthyl-5,8
méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propenyl)-4 benzoate de méthyle,
dans lOO cm3 d'éthanol et 100 cm3 de potasse 6N est agité
à l'abri de la lumière sous atmosphère inerte à une tempé-
rature d'environ 60C pendant 4 heure~s. Ensuite à la tempé-
rature ordinaire le mélange est acidifié par addition d'aci-
de chlorhydrique 5N. L'acide attendu précipite, il est fil-
tré, séché, puis recristallisé dans le tétrahydrofuranne.
On obtient 6 g de trans L(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2
propényl]~4 benzoique sous forme de cristaux de couleur
jaune pâle fondant à 238C.
Le spectre de résonance magnétique nucélaire 1H 250
correspond à la structure trans.
Analyse élémentaire :
I C H O
Calculé pour C23H2203 79,74 6,40 13,85
Trouve 79,04 6,43 13,50
EXEMPLE 15
Préparation du N-(hydroxy-4'phényl)[~diméthyl-5,8méthoxy-6
naphtyl-2)-2 propènyl~ -4 benzamide.
'
.
3r7;~3
~,~CONH.
5 ~/~
CH 30--
On dissout 500 mg d'acide trans [(diméthyl-5,8 méthoxy-
6 naphtyl-2)-2 propènyll -4 benzolque dans environ 20 cm3 de
diméthylformamide anhydre~ sous atmosphère inerte et à l'abri
de la lumière. On ajoute 300 mg de l,l'-carbonyl-diimidazole
et on chauffe la solution à 50C pendant 1 heure, puis on
refroidit le milieu réactionnel à 0C et on ajoute 200 mg de
paraaminophénol. On laisse revenir la solution à température
ambiante pendant une nuit. On verse dans 200 cm3 d'eau, on
extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique, on
sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression
réduite.
Après purification par chromatographie sur gel de
silice ~eluant : hexanetacétate d'éthyle), on récupère 150 mg
d'une poudre légèrement jaune fondant à partir de 195C dont
le spectre de résonance ma~nétique nucléaire lH correspond
à la structure attendue.
EXEMPLE 16
Préparation du N-(hydroxy-2 éthyl oxyéthyll [(diméthyl-5,8
méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propènyl~ 4 benzamide.
31
~ CO NH~CH2)2 (CH~2H
CH30
On dissout 500 mg d'acide trans ~(diméthyl-5,8
méthoxy~6 naphtyl-2)-2 propenyl1-4 benzoique dans environ 20cm3
de diméthylformamide anhydre, sous atmo3ph~re inerte et a l'abri de
la lumière.
On ajoute 300 mg de 1,1'-carbonyldiimidazo].e et on
chauffe la solution à 50C pendant 1 heure, puis on refroidit
le milieu reactionnel à 0C et on ajoute 250 mg d'hydroxy-2
éthyloxyéthylamine. On laisse revenir la solution à tempéra-
ture ambiante pendant une nuit. On verse dans 200 cm3 d'eau.
Il se forme un précipité important difficile à filtrer. On
extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique,
on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous
pression réduite.
Après recristallisation dans un mélange hexane~acéta-
te d'éthyle, on récupère 400 mg d'une poudre blanche fondant
à 134-136C dont le spectre de résonance magnétique nucléaire
1H correspond à la structure attendue.
EXEMPLE 17
Préparation du N-(carboxy-1 méthylthio--3 propyl)
(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propènyl~ -4 benzamide.
1) S~nthèse du N-(éthoxycarbonyl-1 méthylthio-3
propyl~¦(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl 2)-2 propènyll-4
benzamide.
On dissout 500 mg de l'acide trans Ltdiméthyl-5,8
,~ ~
~ 3 ~ ~
mét~oxy-6 naphtyl-23 2 propènyl~ -4 benzoique dans environ
20 cm3 de diméthylformamide anhydre à l'abri de la lumière
et sous atmosphère inerte. On ajoute 250 ~g de 1,1'-carbo-
nyldiimida201e et on chauffe la solution à 50C pendant 1
heure. On refroidit à 0C, on ajoute 700 mg (2éq) du chlor-
hydrate de l'éthylester de la L-méthionine, puis 0,50 cm3
de triéthylamine anhydre. On laisse revenir à température
ambiante pendant une nuit, puis on chauffe à 50C pendant
5 heures. On verse le milieu réaetionnel sur 200 crn3 d'eau,
on extrait à l'éther et on sèche sur sulfate de magnésium.
Par purification sur gel de silice téluant : toluène/
acétate d'éthyle 8/2), on obtient 250 mg de cristaux légè-
rement jaunes, purs en H.P.L.C. qui fondent à 92-95C.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H 60 MHz
est conforme à la structure attendue.
2) Synthèse du N-(carboxy-1 méthylthio-3 propyl)
~(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propènyll-4 benzamide.
On dissout 150 mg de llester obtenu précédemment
dans 25 cm3 d'éthanol, à l'abri de la lumière, on ajoute
5 cm3 de KOH 6N et on chauffe pendant 30 minutes à 50-60C.
On évapore l'alcool et on ajoute 50 cm3 d'eau. On extrait
à l'éther. On acidifie la phase aqueuse et on filtre le
précipité blanc obtenu.
Après sèchage, on récupère 90 mg d'une poudre blan-
che qui fond à 176-178C, pure en H.P.L.C.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H 60 MHz est
conforme à la structure attendue.
EXEMPLE 18
Préparation du composé représenté par la formule :
rH3 CH3
CH~O ~
.,. ~ = o
OCH3
~ ~ ~ 6~7:~
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans
l'exemple 9, dans lequel le naphtaldéhyde-2'est remplacé
par le diméthyl-1,4-formyl-6-méthoxy-2 naphtalène.
Après chromatographie sur gel de silice téluant :
hexane/acétate d'éthyle 99~1), on obtient le produit attendu
sous forme de cristaux jaunes possédant les caractéristiques
suivantes :
. Point de fusion : 139C
. Analyse élémentaire :
~ ~ h
Calculé pour C26H2603 BD,EI3 r 12,44
¦ Trouvé ¦ 80,72 ~ 82 ¦ 12,51
. Spectre de résonance magnétique nucléaire 1H (CDC13~TMS) :
conforme à la structure attendue.
~5637~3
-- 3~ --
FXEM LE 19
On prepare une creme. de la faço:n suivante:
- Composé de l'exemple 6 ............................. ..l g
- Mélange d'alcools de lanoline émulsifs et de
cires et d'huiles raffinées à base d'hydro-
carbures vendu par la société B.D.F.
Medical sous le nom de " EUCERIN anhydre*" ......... .40 g
- Conservateurs ...qs ..............................
- Eau démineralisee sterile ... ~sp.................... 100 g
Dans cette creme, le 1% du composé de l'exemple
6 peut être remplacé par 0,1% du composé de l'exemple 14.
~ _,
~'2'~ '7~
On obtient ainsi, dans les deux cas, une suspen-
sion non-ionique constituant une crème. Ces crèmes,
utilisée5 pour le traite~ent du psoriasis, par applica-
tion une à trois fois par jour, donn~ent de bons résultats
dans un délai de 30 jours.
EXEMPLE 20
On prépare un onguent de la fa~on suivante :
- Composé de l'exemple 70u de l'exemple 11... 0,005 g
- Polyéthylèneglycol ~poids molécu-
laire : 400)................................. 60 g
- Polyéthylèneglycol (poids molécu-
laire : 4000)...... .................... 25 g
- Huile de vaseline.. .qsp................. 100 g
On obtient ainsi un onguent éliminable à l'eau.
Cette préparation, utilisée sur les peaux ichtyosiques,
donne de bons résultats.
EXEMPLE 21
On prépare une poudre de la façon suivante :
- Composé de l'exemple 5, ou de l'exem-
ple 12, ou de l'exemple 13, ou
de l'exemple 14 ou encore de l'exemple 17.. 0,001 g
- Amidon de maIs.................................. 0,150 g
- Stéarate de magnésium........................... 0,250 g
- Saccharose... qsp......................... 0,500 g
La poudre est conditionnée dans une gélule
de 0,5 g composée de gélatine et de dioxyde de titane.
~ n administre à un individu adulte une à trois
gélules par jour pour le traitement du psoriasis e~
on constate une amélioration significative au bout
de 30 jours environ.
*(marque de commerce)
: `
36
EXEMPLE ~2
On prépare une crème anti-séborrhéi~ue en réalisant
la formulation suivante :
- Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles
d'oxyde d'ethylène) ~endu sous la
dénominatior, de "MYRJ 52" par la
sociéte "ATLAS".................................. 4 g
- Mélange d'esters laurique de sorbitol
et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20
moles d'oxyde d'éthylène,vendu sous
la dénomination de "TWEEN 2~" par la
société "ATLAS"................................. 1,8 g
- Mélange de mono-et distéarate de glycérol
vendu sous la dénomination de "GELEO~"
par la société "GATTEFOSSE"..................... 4,2 g
- Propylèneglycol.................................. 10 g
- Butylhydroxyanisole............................. 0,01 g
- Butylhydroxytoluène............................. 0,02 g
- Alcool céto-stéarylique......................... 6,2 g
- Conservateurs.................................... qs
Perhydrosqualène................................. 18 g
- Mélange de triglycérides caprylique-
caprique vendu sous la dénomination
de "MICLYOL 812" par la société
"DYNAMIT NOBEL".................................. 4 g
- S-carboxyméthyl cystéine......................... 3 g
- Triethanolamine 99 %..... O........................... 2,5 g
- Composé de l'exemple 11....................... ....... 0,05 g
- Eau...................... q.s.p....................... 100 g
Dans cette crème, on peut remplacer
le composé de l'exemple 11 par 1 g du
composé de l'exemple 5 ou par 0,05 g des composés
des exemples 15 ou 16.
*(marque de commerce)
:
~,
~25~i37
- 37
On applique cette crème sur la ~eau 2 à 3 ~ois
par semaine. Après 3 semaines, on constate une régression
de la vitesse d'apparition de llaspect grcls de la peau.
EXEMPLE ~ 3
-
5On prépare un gel filtrant en procedant au
melange des ingrédients suivants:
- Alcool éthylique ............................... 44 g
- Propylèneglycol ................................ 44,15 g
- Polymère de llacide acrylique vendu sous-la
dénomination de " CARBOPOL 940*" par la
- societe " GOODRICH CHEMICAL CO" ................ 1 g
- Triéthanolamine 99~ ............................ ~,5 g
- Butylhydroxyanisole ............................ 0,01 g
- Butylhydroxytoluène ............................ 0,02 g
- Compose de l'exemple 14 ........................ 0,02 g
- Dihydrate de l'acide teréphtalylidene-3-3'
dicamphosulfonique-10,10'....................... 0,5 g
- Eau purifiee ........ q.s.p..................... 100 g
Ce gel, applique sur la peau, permet de lutter
efficacement contre les effets nefastes du soleil.
EXEMPLE 24
On prepare une crème anti-acneique en procedant
au melange des ingredients suivants:
- Melange de stéarates de glycérol et de
polyéthyleneglycol (75 moles) vendu sous
la denomination de " GELOT 64*" par la
société " G~TTEFOSSE" ~ . 15 g
~ 30 - Huile de noyau polyoxyethylenee a 6 moles
;~ d'oxyde d'éthylène vendue sous la dénomination
de " LABRAFIL M 2130 CS*" par la
societe " G~TTEFOSSE" ............ ~............. 8 g
*(marque de commerce)
,
~6~
- 38 -
- Perhydrosqualène ................................ 10 g
- Colorant ........................................ qs
Conservateurs ........ ,... ,........ ~.,,........ qs
- ParEums ......................................... qs
- Tioxolone ..............................~...... 0,4 g
- Polyethylèneglycol (masse moléculaire = 400) 8 g
- Eau purifiée .................................... 58,5 g
- Sel disodique de l'acide é-thylène-
diaminetetracetique ............................. 0,05 g
- Compose de l'exemple 14 ......................... 0,05 g
Sur une peau faiblement acneique, on etend 1 ~ois
par jour la creme correspondant a la formulation ci-dessus.
Après 1 mois de traitement, on constate une diminution de
la quantite des points noirs.
EXEMPLE 25
-
On prepare une lotion pour le repousse des cheveux
en procedant au mélange des ingredients suivants:
- Propyleneglycol ................................. 20 g
- Ethanol ......................................... 34,92g
- Polyethyleneglycol (masse moleculaire = 400) 40 g
- Eau ............................................. 4 g
~ Butylhydroxyanisole ............................. 0,01g
- Butylhydroxytoluene ............................. 0,02g
- Compose de l'exemple 14 ou de l'exemple 18....... 0,05g
- Minoxidil .................................. 1 g
On applique la lotion ci-dessus 1 ~ois par jour
sur le cuir chevelu. Après 1 mois de traitement, on voit
apparaître un leger duvet.
''~
,
- 39 -
EXEMPLE 26
On prépare une crème anti-acné en procédant au
melange des ingredients suivants:
- Stearate de polyoxyethylene (~0 moles
d'oxyde d'ethylene) vendu sous la dénon~i-
nati~n de " MYRJ 52*" par la societe " ATLASt' 4 g
- Melange d'esters laurique de sorbitol et de
sorbitan, polyoxyéthylene à 20 moles d'oxyde
d'ethylène vendu sous la denomination de
" TWEEN 20*" par la société " ATLAS" ,.......... 1,~ g
- Melange de mono- et distearate de glycerol... 4,2 g
- Polypropyleneglycol ............................ 10 g
- Butylhydroxyanisole ............................ 0,01 g
- Butylhydroxytoluène ............................ 0,02 g
15 - Alcool ceto-stearylique ........................ 6,2 g
- Conservateurs .................................. qs
; - Dimethylether du polytetrahydrofuranne ......... 18 g
- Melange de triglycerides caprylique-caprique
vendu sous la dénomination de " MYGLYOL 812*"
par la societe " DYNAMIT NOBEL" ....... ~........ .4 g
- Composé de l'exemple 11 ................ 0,05 g
- Eau ........ q.s.p................................... 100 g
Sur une peau faiblement acnéique, on étend 1 fois
par jour la crème correspondant a la formulation ci-dessus.
Apres 1 mois de traitement, on constate une diminution de
la quantité des points noirs.
EXEMPLE 27
On prepare un gel anti-acné en realisant la formu-
lation suivante:
- Compose de l'exemple 11 ............................ 0,05 g
- Alcool isopropylique ................................ 40 g
- Polymere de l'acide acrylique vendu sous la
; *Imarque de commerce)
~5~
-- ~o --
denomination de " C~RBOPOL 940*'' par la
societe " GOODRICH CHEMIC~L CO" ... ~........ ,...... 1 g
- Triethanolamine 99% ....... ~.......... ~... .~..... 0,6 g
- Butylhydroxyani.sole ............................ 0,01g
- Butylhydroxytoluène ............................. 0,02g
- Tioxolone ~ O~ 0,5 g
- Propylèneglycol ................................. 8 g
- Eau purifiee ......... q.s.p.................... 100
Sur une peau faiblement acneique, on etend 1 fois
par jour la crème correspondant a la formulation ci-dessus.
Apres 1 mois ~e traitement, on constate une diminution de
la quantite des points noirs.
EXEMPLE 28
On prepare une creme filtrante en realisant la
formulation suivante:
- Stearate de polyoxyethylene (40 moles dloxyde
d'ethylène)vendu sous la denomination de
" MYRJ 52*" par la societe " ATLAS" ............. 4,4 g
- Alcool ceto-stearylique ......................... 6,2 g
- Melange de mono- et distearate de glycerol
vendu sous la denomination " GELEOL*" par la
societe " GATTEFOSSE" ........................... 4,3 g
- Butylhydroxyanisole ............................. 0,05 g
- ~utylhydroxytoluène ............................. 0,05 g
- Gomme de xanthane ~ 0,25 g
- Myristate d'isopropyle .......................... 4 g
- Compose de l'exemple 11 ......................... 0,1 g
- Dihydrate de l'acide terephtalylidene-3,3'
.~ - dicamphosulfonique-10,10' ~ 2 g
- Triethanolamine 99~ .... ,~. 1 y
- Eau deminéralisee ...... q.s.p................. 100 g
','
~ *(marque de commerce)
,.
,.
:
" .
.~, . ,
~5~3~7~
- 41 -
Ce gel, etale sur la peau, permet de lutter effi-
catement co~tre les e~fets néfastes du soleil et contre
le dessèchemen~. de la peau.
EXEMPLE 29
On prepare une lotion pour la repousse des cheveux
en procedant au mélange des ingredients suivants:
- Propyl~neglycol ................................. 13,96 g
- Polyethylèneglycol (masse moleculaire=300)....... 40 g
- Polyethylèneglycol (masse moleculaire=15Q0). 32 g
- Isopropanol ~ 12 g
- Butylhydroxyanisole ............................. I:L g
- Butylhydroxytoluène ............................. 0,02 g
15 - Composé de l'exemple ll ........................... 0,01 g
- Minoxidil ....................................... 2 g
On applique la lotion ci-dessus l fois par jour
sur le cuir chevelu. ~pres l mois de traitement, on voit
apparaltre un léger duvet.
E%EMPLE 30
-
Il s'agit d'un kit anti-acne pour les cas graves
d'acne, Ce klt comprend deux parties:
a) On prépare un gel en réalisant la formulation suivante:
~ Alcool ethylique .............................. 48,4 g
- Propyleneglycol ............................... 50 g
- Polymere de l'acide acrylique vendu sous la
denomination de " CARBOPOL 940*" par la
societe " GOODRICH CHEMICAL CO" ............... l g
- Diisopropanolamine 99% ........................ 0,3 g
- Butylhydroxyanisole ........................... 0,05 g
- Butylhydroxytoluene ~ 0,05 g
- ~-tocopherol ........................~.......... 0,1 g
35 - Compose de l'exemple ll .............. =.~......... 0,1 g
*(marque de commerce)
.
;3'~
- 42 -
Dans cette partie, on peut remplacer le composé
de l'exemple 11 par celui de l'exemple 14,.
b) On prepare un gel en realisant la formulation suivante:
- Alcool ethyllque ......... ,....................... 5 g
- Propylèneglycol ................................ 5 g
- Sel disodique de l'acide ethylene-
diaminetetracétique ............................ 0,05 g
- Polymere de l'acide acrylique vendu sous la
denomination de 1I CARBOPOL 940*" par la
societe " GOODRICH CHEMICAL CO" ................ 1 g
- Triethanolamine 99% ............................ 1 g
- Laurylsulfate de sodium .. .........~.............. 0,1 g
- Eau purifiee ................................... 75,05 g
- Peroxyde de benzoyle hydrate a 25~ ............. 12,8 g
Le mélange des deux gels se fera extemporanément,
poids pour poids.
Ce mélange de gels est étale sur la peau a
traiter 1 fois par jour. Après 1 mois de traitement, on
constate une regression du nombre de comedons et de leur
volume.
Il est bien entendu que les exemples ci-dessus
decrits ne sont aucunement limitatifs et pourront donner
lieu à toutes modifications desirables, sans sortir pour
cela du cadre de l'invention.
.'';
;
:
*(marque de commerce)
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~: -
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