Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
6 ~
La présente invention se rapport~ ~ un nouveau
type de phosphonites cycliques et leurs oxydes ; elle com-
prend égale~ent un procédé pour la production de ces compo-
s~s, ainsi que certaines applications de ces derniers. Plus
particulièrement, l'invention rend possible l'obtention de
différents compos~s optiquement acti~s ~ partir de matiè-
res premi~res assez simples et facilement accessibles, avec
de bons rendements et une haute pureté optique.
L'utilité de composés organiques phosphorés et
10 en particulier de tels composés optiquement actifs est bien
connue à l'heure actuelle. On sait en effet que de nombreux
produits naturels et synthétiques peuvent etre préparés à
prsent, par synthèse asymétrique, catalysée au moyen de
métaux de transition, et notamment avec des catalyseurs com-
15 prenant des ligands organophosphorés optiquement actifs. Onprépare ainsi des substances intéressant l'agriculture,
l'alimentation, la pharmacie ou la parfumerie. La produc-
tion de L- Dopa, si utile en thérapeutique, en particulier
pour le traitement de la maladie de Parkinson en est un
20 exemple. Le d~veloppement et llétude de ces synthèses sont
actuellement limités par la difficulté de préparer les li-
gands organophosphorés optiquement actifs, très souvent em-
ployés dans les catalyseurs asymétriques.
Des composés organo-phosphorés utiles sont sur-
25 tout des phosphinates ~ partir desquels on peut obtenir lesphosphinamides, phosphines, oxydes de phosphine, phospho-
niums,phosphinimides et autres dérivés voulus. L'obtention
économique de phosphinates présente donc de l'importance ;
or, les m~thodes, employ~es jusqu'ici, présentaient les in-
30 convénients de nécessiter une matiare première co~teuse ou/et un nombre trop grand d'étapes opératoires. Il en était
ainsi du procédé utilisant le phosphinate de menthyle et de
celui qui part d'un oxazaphosphole-1,3,2 et exige l'emploi
_ d'un réactif organométallique. Un progrès a ~té accompli
35 par la demanderesse par l'utilisation d'oxazaphospholidines-
~ 5~32662
1,3,2, avec formation intermédiaire de phosphinamides,
mais l'obtention de phosphinate comporte encore 3 etapes
en comptant à partir de la diamino phosphine qui sert à la
préparation de l'oxazaphospholidine.
R~cemment des phosphinates ont été obtenus par l'action
d'halogénures d'alkyles sur du phényl phosphonite cycli- :
que de méthyl-1 triméthylène, par l'ouverture régio-sélec-
tive du cycle de ce phosphonite. Cependant, le rendement
de cette opération laisse encore à désirer et le phospho-
10 nite cyclique lui-meme n'est obtenu à partir de la dichlo-
rophényl phosphine qu'avec un rendement de 62~. On cons-
tate d'~utre part que, lorsqu'on cherche ~ passer ~ diffé-
rents dérivés optiquement actifs, les produits doivent
~tre purifi~s par chromatographie.
15La présente invention permet de réaliser le pro-
cédé d'ouverture r~gio-sélective susmentionnée de facon
perfectionnée, notamment avec meilleurs rendements et pu- .
ret~s optiques plus élevées.
En premier lieu l'invention r~side en l'utilisa-
20 tion de nouveaux phosphonites cycliques dont un des ato-
mes d'oxygène~Ypeut être remplacé par un atome de soufre ou
d'azote, la mol~cule de ces composés pr~sentant une dissy-
métrie due ;à ~u moins deux atomes de carbone, ~ un ou plu-
sieurs atomes d'azote ou/et d'oxygène, ou bien ~ quelques
25 uns de ces éléments à la fois. Ainsi, la matière première,
devant être sGwnise ~ l'ouverture régio-sélective du cycle,
présente une dissymétrie bien plus marquée que les phospho-
nites decrits jusqu'~ présent.
. Les nouveaux produits, suivant l'invention, peu-
30 vent être représentés par la formule générale (1) ci-après.
Z - Q~
R-P ~ ~ 2 ------ (1)
O - C - R
_ R1
Z d~signe O,S ou NH dont l'H peut ~tre remplacé
l~S~ 6
par un radical aliphatique ou arylique ou~et par un
halogène, nitro, nitrile, amido, ester, éther ou lactone; R,
Rl et R2, semblables ou différents, sont des alkyles ou
alkéllyles, de préférence en Cl à C18, des cycloalkyles ou
bien des aryles, de préférence à un ou deux noyaux, ces
radicaux pouvant porter des substituants tels qu'halogènes,
nitro, nitriles, amide, ester, éther, acétal ou lactone; en
outre, R outet R peuvent être des atomes d'H.
Y peut constituer une liaison simple entre -C-R
R
et Q, auquel cas le cycle est à 5 éléments; mais Y forme de
préférence une chaîne aliphatique ou un cycle aliphatique ou
arylique, apportant notamment 2 à 5 éléments au cycle
oxyphosphoré, ce qui fait que ce dernier comporte 6 à 9
éléments. Lorsque Y est ainsi une chaîne ou un cycle, par
exemple:
..... - Q - CIH2 .... - Q - CH -- Q - C
C~ H2 CH2 gH2
/C--C
..... - C - CH ... - C - CH 1 2
1~ 2 2 R1~ ~R2 R R
tout ou partie des atomes H du composé peuvent être rempla-
cés par des radicaux aliphatiques ou aryliques ou/et par des
groupes fonctionnels, notamment comme ceux dont il est
question plus haut à propos des R à R2.
Q représente un groupement qui peut être du même
type que celui du bas de la formule (1), soit
- C - R3
R4
.~
~LX5~3~6~
-- 4
R3 et R4 répondant à la même définitlon que Rl et R2 mais
pouvant différer de ces derniers.
Une autre forme de Q est un cycle aliphatique ou
arylique sur lequel peuvent exister divers substituants, en
particulier ceux qui sont indiqués plus haut. Un tel cycle
peut également faire partie d'un métallocène.
Selon une variante, Q constitue lui-même un
métallocène, par exemple ferrocényle, chromocényle ou autre.
Il est enfin, éventuellement, formé d'un groupe contenant 0,
S ou N, tel
R5
-c~ =o, -f=S, - IC=NR ou -C\ où R5 et R6 sont définis
comme les radicaux R, Rl, R2 plus haut.
Avantageuse~ent, soit Rl = H, R2 = paranitrophé-
nyle, Y= -CH-NHC-CHC12 et Q= -CH2-, soit Rl et R2= H, Q =
-CH2- et Y = cyclopentylène ou cyclohexylène.
Il est bien entendu que, selon la nature de Z dans
les nouveaux composés suivant l'invention, la nomenclature
change: lorsque Z est un atome de soufre, il s'agit en fait
de oxathia phospholane, et si Z est un =NH ou un =NR le pro-
duit est une oxazaphospholidine du type de celles dont il
est question dans la demande de brevet fran~ais N 81 23153
qui a été publiée sous le N 2 518 100. Néanmoins, par
mesure de simplification, on continue, dans la présente
description, à parler de phosphonites cycliques en ce qui
concerne tous les composés répondant à la formule (1).
Comme déjà indiqué plus haut, une caractéristique
importante des nouveaux produits suivant l'invention réside
dans une forte dissymétrie de leurs molécules. Quantitati-
vement cette propriéte peut s'exprimer par le rapport entre
les masses moléculaires des deux parties de la molécule,
situées de part et d'autre d'un plan X-X' passant par P et
.' ' ~
26~;
- 4a -
par le milieu de Y, perpendiculairement au plan de la
formule (1) reprise ci-après:
Z - Q
X...... D.... R-P ~...... Y. ....... XI
O - C R
~1
où soit Ml est la masse molaire de -2-Q-
et M2 celle de -0-C-R2
Le rapport préféré M1:M2 (ou M2:M1 si M2 1)
l'invention, au moins égal à 3: il est de préférence compris
entre 3 et 10, ou, mieux, entre 3 et 7. Des dissymétries
aussi fortes ne se trouvent pas dans l'art antérieur.
... ..
~ 3
~ 6
Cependant, dans ce qui précède, on a ad~is que
Y n'est qu'une liaison simple ou un seul C substitu~, par
lequel passe le plan X-X'. Dans les cas plus g~néraux, où
Y est une cha~ne, il faut en tenir.compte comme dans l'e-
xemple suivant. Z--Q--IH2
/ CR'R"
X...... R-P.---------------1------------X~ ...... (2)
CR7R8
I
O---C--CH2
. R~ R2
M1 est la masse molaire de Z-Q-CH2CR'R",
7 Q
M2 celle de O-C-CH2CR'RU.
~ R~ R2
15 De pr~férence, le rapport le plus grand, M1:~52 ou M2:M~,
est d'au moins 3, et surtout 3 à 10.
On notera que ce
- ~ rapport était bien plus bas dans le phosphonite de l'art an-
térieur ("The Chemistry Society of Japanl' - "CHEMISTRY
20 LETTERS"pp.913-916, 1983)
~ O-CH2
C6H5 P ~ --j CH2............ x~ .
O-CH
CH3
25 Ml = -O-CH2- = 30 M2 = -O-CH-CH3 = 44
M2:M1 = 44:30 = 1,47
L'exp~rience montre, de façon inattendue, que la réaction
d'Arbuzov, c'est-à-dire l'ouverture du cycle de phosphonite
30 sous l'action d'un halog~nure d'alkyle, se fait beaucoup
mieux lorsque le phosphonite présente une dissym~trie cor-
respondant aux rapports M2:M1 élev~s, suivant l'invention.
Tout ce qui pr~c~de se rapporte également aux
oxydes correspondants des phosphonites décrits, c'est-~-
35 dire aux compos~s de fo~mule gén~rale :
.
~5~66
-- 6 --
R Z ~ Q
Y ..... (4)
~ ~ 2
R R
qui sont aussi partie de l'invention.
Les nouveaux produits suivant l'invention peuvent
être préparés a partir d'une dihalogéno-phosphine par un
procédé quelque peu analogue à celui de la technique con-
nue, mais caractérisé en ce que le composé à deux groupes,
réagissant avec les halogènes de la phosphine, est choisi
parmi les composés spéciaux du type
~z__Q
X......... ~l............. X' ...... ~5)
HO--C--R2
R~
o~ les symboles Z, Q, Y, Rl et R2 ont la meme signification
que plus haut; le rapport préféré entre les masses
moléculaires des deux parties de la molécule~ situées de
part et d'autre du plan XX', est d'au moins 3 et plus parti-
culièrement compris entre 3 et 10. Les meilleures valeurs
de ce rapport sont d'environ 3 à 7.
Avantageusement, l'invention a pour objet un pro-
cédé pour la préparation d'un phosphonite cyclique de
formule (1):
.' ~ .
- 6a - 1~58266
O - C/ ( 1 )
I \ R2
S Rl
dans laquelle Z désigne O, S, NH ou NH dont l'H est remplacé
par un radical aliphatique ou aryligue ou/et par un halo-
gène, nitro, nitrile, amido, ester, éther ou lactone; R,
et R2, semblables ou différents, sont des H ou des alkyles,
alkényles, cycloalkyles ou aryles, non-substitués ou
substitués par un ou plusieurs halogènes, nitro, nitriles,
Imido, ester, éther, acétal ou lactone; Y est une liaison
simple, une chaîne aliphatique ou un cycle aliphatique ou
arylique; Q est un groupe -C-Rl, un cycle aliphatique ou
R2
arylique, un métallocène ou un groupe contenant un O, S ou
N; et la molécule présente une dissymétrie par rapport à un
plan perpendiculaire au plan de la formule, passant par R, P
et Y; caractérisé en ce que le rapport entre la masse
moléculaire Ml de la partie de la molécule située d'un côté
dudit plan, et la masse moléculaire M2 de la partie de la
molécule située de l'autre côté de ce plan, est d'au moins 3
ou non supérieure à 1/3; caractérisé en ce que l'on fait
agir une dihalogéno-phosphine de formule: -
R - PHal2
dans laquelle R a la signification précédente et Hal repré-
0 sente un atome d'halogène, avec un composé de formule (5):
HZ - Q~.
HO - C - R2 (5)
~1
B`~
5~266
- 6b -
dans laquelle z, Q, y~ R1 et R2 ont les significations
précédentes, en présence d'une base.
Avantageusement, le composé de formule (5)
présente une dissymétrie telle que le rapport M1/M2 du
phosphonite à obtenir est compris entre 3 et 10 ou 1/10 et
1/3.
Avantageusement, dans le composés de formule (5),
Z, Q et Y et Rl ou R2 ont les significations precédentes et
dont au moins des symboles Rl ou R2 sont des alkyles ou des
alkényles dont le nombre d'atomes de carbone est de 1 à 18.
- Avantageusement, dans la formule (5), z, Q, R1 et
R2 ont les significations précédentes et Y est un groupe ou
une chaîne apportant de 2 à 5 éléments, le composé de
formule (5) comprenant alors en tout 5 à 8 éléments.
2 Avantageusement, dans la formule (5), Z, Y, R et
R ont les significations précédentes et Q est un groupe
-IC=O, -C=S ou -~=NR5, R5 étant un atome d'hydrogène ou un
Rl
radical du même type que R1 ou R2 précédemment défini.
Avantageusement, dans la formule (5), R est H, R
est paranitrophényle, Y est -CH-NHCuCHCl2 et Q est un -CH2-,
et Z a la signification précédente.
Avantageusement, R1 et R2 sont des H, Q est -CH2-,
Y est un cyclopentylène ou cyclohexylène et Z a la
signification précédente.
Avantageusement, l'on fait réagir du dihalogéno-
phénylphosphine sur un composé de formule (5):
HZ - Q
Y (5)
HO - C - R
'Rl
.
125~2~i~
- 6c -
dans laquelle Z est oxygène, Q est -CH2-, R2 est H,R1 est un
paranitrophényle et Y est ~ CH - NHCOCHC12.
Avantageusement, l'on fait réagir du dihalogéno-
phénylphosphine sur un composé de formule (5):
HZ - ~
Y (5)
HO - I - R2
R
dans laquelle Z est oxygène, Q est -CH2-, Y est triméthyl-
1,2,2-cyclopentylène-1,3, et R1 et R2 sont H.
Comme on le voit, le composé au moins difonction-
nel (5) peut être un diol, alcool-phénol, alcool-thiol,
alcool-énol, alcool-acide ou amino alcool, étant donné les
diverses fonctions possibles de ZH. Les deux fonctions, OH
et ZH, peuvent se trouver en différentes positions
respectives mais plus spécialement en ~, ~ , y ,~ ou ~ l'une
par rapport à l'autre. Désignés ici génériquement par le
terme phosphonites, ces corps sont notamment des dioxa-,
oxathia-, oxaza-phospholane-1,3,2;-phosphorinanes-1,3,2 ou
-phosphonanes-1,3,2.
La réaction d'une dihalogéno-phosphine, par exem-
ple d'une dichloro alkyl- ou aryl-phosphine R-PC12, avec un
composé de formule (5), produit 2HCl par mole de phosphine;
cet acide est éliminé par un neutralisant ou par
125~ 6~;
une base appropri~e,ajout~ au milieu r~actionnel;
celui-ci comprend généralement un solvant des matières réa-
gissantes. De préférence le neutralisant et le solvant
so~t choisis de ~ason à ce que l'halogénure, notamment le
chlorure, ~ormé précipite. La neutralisation peut se faire
~ l'aide des amines, , surtout
tertiaires; notamment pyridine, triéthylamine, tributyla-
~ine, etc. conviennent bien, en particulier avec du tétra-
ou du tQlu~nehydrofurane/co~e solvant, dans lequel leurs chlorhydrates
10 sont insolubles. Suivant un trait de l'invention, la base
est employée avec un excès de 3 à 12~ par rapport ~ sa
quantité stoechiométrique nécessaire.
Bien que la réaction puisse être menée à des
températures d'environ -5C à -+25C, suivant un trait pré-
15 féré de l'invention on opère entre -3 et ~5C et surtout
entre -2 et +4C.
Les nouveaux phosphonites cycliques suivant l'in-
vention cGnviennent ~ divers applications directes, notam-
ment en tant que ligands de métaux de transition ; cette
20 propri~té complexante en permet l'u~ilisation à l'extrac-
tion sélective de métaux ou à la formation de catalyseurs
métalliques complexes. Des phosphonites servent ~galement
comme additifs de matières plastiques, en particulier pour
la stabilisation et l'ignifugeage. On connait a~ussi des pes-
25 ticides, en particulier fongicides, à base de ces composés.Lorsque la partie de la molécule -Q--Y- ~formule 1 ou 4)
s'apparente à une molécule antibiotique, le phosphonite pré-
sente des propriétés biocides améliorées ; tel est par
exemple le cas où ia mo~écule (5) provient du chloramphéni-
30 col. Des complexes avec métaux nobles peuvent servir parleurs propriétés antivirales ou antitumorales.
Les nouveaux phosphonites présentent de meme
une importante utilit~ indirecte, en tant que matières pre-
mières pour la pr~paration d'autres dérivés phosphorés, sur-
35 tout phosphinates, oxydes de phosphine et phosphinamides.
1~58266
-- 8 --
Ils présentent liavantage d'avoir une excellente puretédiastéréoisomérique lorsqu'ils ont été préparés à partir
d'un composé difonctionnel ~formule 5) optiquement pur;
leurs dérivés susmentionnés sont alors également d'une
grande pureté optique. On comprend l'importance de ce fait,
surtout quand il s'agit de la synthèse de produits biologi-
quement actifs.
Ainsi, une application des phosphonites cycliques
suivant l'invention consiste-t-elle en leur transformation
en phosphinates par l'action d'un halogénure aliphatique ou
arylique; grâce à la forte dissymétrie du phosphonite,
précisée plus haut, cette réaction d'ouverture du cycle
phosphoré est considérablement améliorée. En une seconde
étape, par l'action d'un réactif organométallique on accède
à un oxyde de phosphine; l'emploi d'un amidure, dans la
seconde étape, conduit à un phosphinamide.
Plus particulièrement, l'invention concerne une
m~thode pour la production d'un phosphinate, dans lequel un
des atomes d'oxygène, liés à l'atome de P, peut être
remplacé par un S ou un N, caractérisée en ce qu'elle
consiste à faire réagir un composé tel que défini précédem-
ment avec un halogéno-alkyle ou un halogéno-aryle.
Plus particulièrement, l'invention concerne
également, une méthode pour la production d'un oxyde dé
phosphine, dans laquelle un des atomes d'oxygène, liés à
l'atome de P, peut être remplacé par un S ou un N,
caractérisée en ce qu'elle consiste à faire réagir un
composé tel que défini précédemment avec un halogéno-alkyle
ou un halogéno-aryle, et à faire réagir le composé obtenu
avec un halogénure organo-métallique, tel un halogénure
organomagnésien.
Les exemples non limitatifs, qui suivent,
illustrent l'invention.
~ J
~5~ 6
- 8a -
EXEMPLE 1
Préparation du phosphonite (-) dichloroacétamido-5 (nitro-4
phényl)-4 phényl-2 dioxaphosphorinane-1,3,2 (2 R, 4 R, 5 R).
O--CH2 ,~ NHÇ,C~HC12
C6 5 \ ~ ~H ............................... (6)
H- ~ ~ -NO2
C'est le composé de la formule (1) dans lequel R1 est un
para-nitro phényle, R2 = H, Z est O, Q est CH2 et Y ~CH-
NHCOCHCl2 c'est-à-dire dichloroacétamido. C'est un composé
nouveau. La dissymétrie de la molécule est caractérisée ici
par un rapport de 5 entre la masse moléculaire de
O-CH-C6H4NO2 et O-CH2.
20 La pr~paration est effectuée dans un ballon tricol de 1 l,
équipé d'un agitateur et de 2 buses servant à l'arrivée et
l'évacuation de l'azote de balayage.
0,03 mole de (+) chloramphénicol (c=2 EtOH) sont dissous
0~,
~? ~
1~5~3266
g
300 ml de THF sec, avec 0,03 mole de dichlorophényl phos-
phine, sous l~ger balayage d'~rgon. 2,1 équivalents de
tri~thylamine (0,062 mole) sont ajoutés lentement sous
agitation. Instantanément, la réaction se produit et le
chlorhydrate de tri~thylamine précipite.
0~ CH20H
C6H5-PCl + Cl2HCCNH ~ H 2~C2H5)3N
~
, N02
~+) chloramphénicol
~ ~ produit (6) + 2(C2H5)3N.HCl
Après 1 heure dans ces conditions, le mélange est filtr~,
15 le précipité lavé au THF et le solvant évaporé, ce qui
permet de r~cupérer 12,5 g de produit sous forme d'une pou-
dr~ (96% rendt.) ayant les caractéristiques suivante.s
Fusion pâteuse ~100
RMN 1H (CDCl3 multiplet (3 H) 3,9 ppm
singulet (1 H) 4,95 ppm
singulet (1 H) 5,2 ppm
multiplet (7 H) 7 ppm
doublet (2 H) 7,7 ppm
RMN 31P ~C6D6) ~ 153 ppm
25 analyse : C% H% N% O%
théorie 47,57 3,52 6,53 18,6
. trouvé 47,55 3,95 6,24 18,96
pouvoir rotatoire ~1DO = - 100,2 C~20 (THF)
MH C_O 1695 cm ~ MO = 1S20-1345 cm~
~POC = 1050 cm Utile à la pr~paration de catalyseurs.
EXEMPLE 2
Pr~paration du ~-) dichloroac~tamido-5 (nitro-4 phényl)-4
méthyl-2 dioxaphosphorinane-1,3,2 (2 R, 4 R, 5 R), c'est-~-
dire d'un phosphonite analogue a celui de l'exemple 1, mais
35 portant un CH3 - au lieu du -C6H5 sur le P.
1 1~ i6
C'est ~galement un compos~ nouveau. Il est préparé ~ par-
tir de dichlorom~thyl phosphine CH3PCl2 ~0,085 mole), de
(~) chloramphénicol (0,085 mole) et 0,18 mole de triéthyl-
amine dans 500 ml de THF, selon un mode opératoire simi-
laire ~ celui de l'exemple 1.Apras 1 heure de réaction, le chlorhydrate de tri~thylamine
est filtré, et le solvant ~vapor~. 29,9 g de dioxaPhospho-
rinane (95% rendt,) se pr~sentant sous forme de poudre sont
récup~r~s.
10 Fusion pâteuse : F : 112C
RMN H (C6D6) doublet (3 H) 1,05 ppm 2JpH=12Hz
- multiplet (3 H) 3,9 ppm
simplet (1 H) 4,9 ppm
singulet(1 H) 5,25 ppm
doublet (2 H) 7,2 ppm
doublet ~2 H) 8,1 ppm
RMN 31p (C6D6) ~ 170 ppm
analyse : C% . H% N~
20 . th~orie 39,15 3,83 7,61
. trouv~ 38,9~ 3,89 7,28
pouvoir rotatoire ~D0 = _ 55,2 -(C = 7,4 THF)
IR ~IH = 3400 cm~1 ~CO = 1695 cm 1 ~p =1520-1350cm
~poC=1050 cm
25 EXEMPLE 3
Pr~paxation de dim~thyl méthano-5,8 m~thyl-5 phényl-2
dioxaphosphonane-1,3,2 (5 R, 8 S)
CH3 CH3
~ , . .
7 ~ CH2 ~ O 2
. ~ 3
_ CH3 ..... (7)
.
,
5~3~6~
C'est un phosphonite de formule (1) où Q est CH2 et Y le
triméthyl-1,2,2 cyclopentylène-1,3; Rl et R2 sont des H et Z
est oxygène. Composé nouveau, qui n'a pas été décrit dans
la littérature technique.
La préparation est effectuée dans les memes conditions que
pour l'exemple 1, en utilisant 10 g de (+) triméthyl-1,2,2
bis(hydroxyméthyl) cyclopentane (0,058 mole). 10,38 g de
dichlorophényl phosphine (0,058 mole) pour 250 ml de THF.
1~
Après filtration du chlorhydrate de triéthylamine et
évaporation du solvant le dioxaphosphonane est récupéré.
Huile épaisse incolore
15 RMN H C6D6 singulet (3 H) 0,75 ppm
singulet (6 H) 1,05 ppm
multiplet (4 H) 1,35 ppm
multiplet (4 H) 3,85 ppm
multiplet (3 H) 7,15 ppm
multiplet (2 H) 7,8 ppm
RMN 31p C6D6 + 153 ppm
EXEMPLE 4
25 Préparation de l'oxyde de phosphonite:
(+) dichloroacétamido-5 (nitro-4 phényl)-4 oxo-2 dioxaphos-
phorinane-1,3,2 (2 S, 4 R, 5 R), correspondant à la formule
(4), donnée plus haut, dans laquelle les symboles Q, Y, Z et
R à R sont les memes que dans la formule (6) de l'exemple
30 1.
Ce composé s'obtient par oxydation à l'air du composé (6).
Il est un nouveau, n'ayant jamais été signalé dans la
littérature technique.
" "i''
'`.~
1i~5~3266
- lla -
3 9 de dioxaphosphorinane (6) de l'exemple 1 sont mis en
suspension dans 50 ml de toluène et chauffés à l'air à 60
pend~nt 48 h. Après refroidissement, 2,5 g d'insolubles
sont récupérés et repris avec 20 ml de CH2C12 à chaud.
Après filtration des insolubles, se déposent lentement des
1~5826
1 2
cristaux du produit (7) qui s'est form~ avec un rendement
de 20%.
Fusion = 178.
~N 1H (DMSO) multiplet (3 H) 4~5 ppm
slngulet (1 H) 5,25 ppm
singulet (1 H) 6,5 ppm
multiplet (7 H) 7,5-8 ppm
doublet (2 H) 8,2 ppm
RMN 31p ~ 28 ppm (CDCl3)
10 analyse : C17H15o6H2cl2
C~ H~ 0~ N~ Cl % P~
. calculé 45184 3,37 21 r57 6~29 15,96 6~97
. trouv~ 45,16 3~83 (21 ~77)6~28 15~99 6r62
pouvoir rotatoire : rd~20 = + 21,7 c = 4 (CH30H)
15 IR : (KBr) ~CO = 1670 cm 1 ~NH = 3300 cm~
~NO = 1510-1350 cm 1 ~pO = 1220 cm
EXEMPLE 5
.
Application du phosphonite de l'exemple 1 ~ la pr~paration
20 de (-) m~thyl ph~nyl phosphinate de dichloracétamido-2 iodo-
3 (n~tro-4 phényl)-1 n.propyle ~Rp, 1 R, 2 S)
. N02 CHCl 2
Produit (6) ~ CH3I ~~~~ Ph ~ n P Ç~
CH3 O - C I CH2I
H H
..... ~8)
Ce compos~ est obtenu par l'action de l'iodure de m~thyle
30 sur le dioxaphosphorinane (6) d~crit dans l'exemple 1. C'
est un phosphinate nouveau dont il n'a pas été question
dans la litt~rature technique.
La pr~paration a été effectu~e selon trois modes opératoi-
res,
_ 35 ~a) 30 ml d'iodure de méthyle préalablement filtré sur
alumine basique, activé 48 h à 140, sont ajoutés à 5 g de
. . .
1~ 5 ~ 6
13
dioxaphosphorinane (6) dans une fiole de 250 ml. ~e réci-
pient est rempli d'argon, bouché et placé ~ 60 pendant
3 heures. L'excès d'halogénure est évaporé, ce qui donne
6,6 g de phosphinate sous la forme d'une mousse rougeâtre.
(b) Dans une fiole de 250 ml,~ 5 g de dioxaphosphorinane
~6), en suspension dans 30 ml de benzène, sont ajoutés 20
ml d'iodure de méthyle purifié sur alumine active. Le ré-
cipient est rempli d'argon, bouché et placé 3 heures à
60. L'évaporation du solvant donne 6,5 g de phosphinate
10 en mousse rougeâtre.
(c) Selon le mode opératoire identique à (a), la réac-
tion est faite pendant 48 heures à la temp~r~ature ambiante.
Après évaporation de l'halogénure, 6,5 g de phosphinate sont
obtenus, sous la forme d'une mousse jaune orangé.
15 L'étude RMN 31p, 1H et chromatographique CCM, HPLC révèle
une excellente pureté chimique, à plus de 95% et diastéré-
oisomérique de près de 100% du phosphinate obtenu selon les
trois procédés a, b, c.
Fusion pâteuse = 95 - 100.
20 RMN 1H CDC13 doublet (3 H) 1,9 ppm JpH=14Hz
doublet dédoublé(1 H) 3 ppm
doublet dédoublé(1 H)3,6 ppm
massif (1 H) 4, 35 ppm
doublet dédoublé(1 H)5,6 ppm
singulet (1 H) 6,35 ppm
- multiplet (7 H) 7,2-7,8 ppm
doublet (2 H) 3,2 ppm
RMN 31p ~ 46 ppm (CDC13)
RMN 13C (CDC13)
~ ~ O
CH3 Clr~ Cl:--CH2I ..... ~ 8 )
~ HC12
Voir analyse page 19. NO2
12~26~
14
115,45 ppm Jcp = 102,5 Hz
.266,21 ppm
354,49 ppm 3Jcp = 3~7 Hz
4164,54 ppm
576,44 ppm 2J = 6,1 Hz
65,81 ppm
- 7142,88 ppm 3Jcp = 3,6 Hz
8128,07 ppm
9123,71 ppm
iO148,12 ppm
;11129,7 ppm 1J = 125 Hz
12130,9 ppm J = 9 Hz
13128,49 ppm 3Jcp = 12,2 Hz
.14 132,86 ppm
pouvoir rotatoire ~dJD = ~ 19,6 c = 9,2 (CH30H)
20 IR : (KBr) ~CO : 1690 cm 1 ~NO2 : 1520 - 1345 cm 1
~p=O : 1200 cm 1 ~POC : 1030 cm-1
EXEMPLE 6
Préparation de l'éthyl phényl phosphinate de dichloroacéta-
25 mido-2 iodo-3 (nitro-4 phényl)-1 n.propyle (Rp, 1 S, 2 S).
Ce composé nouveau est un homologue de celui ~8) de l'exem-
ple 5 avec CH3CH2- à la place du CH3- sur le phosphore :
g
Ph ~ P~
~ o -----
CH3CH2
Il est obtenu par l'action de l'iodure d'éthyle purifié
sur le dioxaphosphorinane (6) de l'exemple 1 ; le mode opé-
ratoire est analogue ~ celui de l'exemple 6, avec remplace-
_ 35 ment de l'iodure de méthyle par celui d'éthyle. Le produit
brut obtenu se présente sous forme d'une poudre jaune et
.
,
1~ 5~X6~
contient le phosphinate attendu avec une excellente puretéchimique de plus de 95% et une pureté diastéréoisomérique
t~s voisine de 100~.
Fusion pâteuse ~ 80 - 85.
Les caractéristiques suivantes sont obtenues apr~s purifi-
cation d'un échantillon par chromatographie sur plaque si-
lice ~erck Art. 5637 (Ether 8-acétone-2) rf 0,7.
RMN P (CDCl3) + 50 ppm
analyse C~ 9~2005N2Cl2l-
C% H% N%
. calculé 38,99 3,45 4,78
. trouvé 38,66 3,68 4,73
IR : (Kbr) ~ =O 1690 cm 1 ~p=O : 1200 cm 1
P-O-c : 1030 cm 1 ~NO : 1520-1345 cm
15 EXEMPLE 7 2
Pr~paration du (-) benzyl ph~nyl phosphinate de bromo-3
dichloroacétamido-2 (nitro-4 phényl)-1 n.propyle (Rp, 1 S,
2 S). De façon similaire à l'exemple 6, on a préparé le
nouveau phosphinate, homologue des précédents,porteur d'un
20 phényle et d'un benzyle surle phosphore :
Ph Illull~ll P
~/ o_____
PhCH2
25 Il fut obtenu par l'action du bromure de benzyle sur le
dioxaphosphorinane (6) décrit dans l'exemple 1.
La préparation est effectu~e selon un mode opératoire simi-
laire à celui de l'exemple 5 (a), en remplaçant l'iodure de
méthyle par le bromure de benzyle. Au bout de 6 heures de
30 réaction, l'excès d'halogénure est ~liminé par distillation
sous vide poussé. Le produit se présente sous forme d'une
masse spongieuse de fusion pateuse,avec une excellente pure-
t~ chimique et diastéréoisomérique. F ~ 90.
RMN H (CDC13) doublet d~doublé ~1 H) 2,95 ppm 2JpH=18 Hz
doublet (2 H) 3,45 ppm
doublet dédoublé (1 H) 3,6 ppm
,
1~5~
16
massif (1 H) 4,5 ppm
doublet d~doubl~ (1 H) 5,55 ppm
singulet t1 H~ 6,1 ppm
multiplet (12 H) 7,1-7,7 ppm
doublet (2 H) 8,15 ppm
R~ 31p (CDCl3) + 42,7 ppm
pouvoir rotatoire ~JD= _ 6,45 c = 15 (CHCl3)
EXEMPLE 8
Pr~paration de (-) benzyl méthyl phosphinate de bromo-3
10 dichloracétamido-2 (nitro-4 phényl)-1 n. propyle (Sp, 1 S,
2 S).
Ce nouveau compos~ est l'homologue du phosphinate (8) de
l'exemple 5 avec un benzyle à la place du phényle sur P, et
un-Br au lieu de I en bout de chaine. Sa configuration au
15 niveau du P est
O
CH3~ P\
O
PhCH2
20 Il est obtenu par l'action du bromure de benzyle sur le
dioxaphosphorinane décrit dans l'exemple 2.
Le produit se présente sous la forme d'une mousse de fusion
p~teuse. F = 80-85.
RMN P CDCl3
) ~ 1695 ~1 NO2 1520-1350 cm
-- -- 1
~p=O: 1200 cm ~POC : 1030 cm
Analyse C% H% N~ Cl% P%
. calculé 42,4 3,745,20 13,17 5,76
30 . trouvé 42,7 3,975,20 13,17 5,76
po~voir rotatoire [d~20= _4~3O c = 6~CH3OH)
EXEMPLE 9
Application du phosphonite (7) ~ la pr~paration de m~thyl
ph~nyl phosphinate de ~iodométhyl-3 trimethyl-1,2,2 cyclo-
35 pentyl-1~méthyle.
.
1~5~26
- 17
CH3 CH3
O CH ~l
(7) + C~3I ------~ Ph - P O - CH2~ C 2
CH3
...l9)
La pr~paration de ce nouveau phosphinate (9) se fait par
r~action du dioxaphosphonane (7) de l'exemple 3 avec de
l'iodure de m~thyle purifié sur alumine, selon un mode op~-
ratoire similaire ~ celui de l'exemple 5 (a). Apr~s évapo-
ration de l'excès d'iodure de méthyle,l~ phosphinate est
10 obtenu sous la forme d'une huile épaisse, incolore.
RMN 1H CDCl3 doublet (3 H) 0,75 ppm
- doublet (3 H) O,95-1,1Oppm
singulet (3 H) 1 ppm
massif 1,45 ppm
doublet (3 H) 1,7 ppm
2JpH= 14 Hz
massif 2,25 ppm
multiplet 2,8-4,2 ppm
multiplet (5H) 7,45-8,05 ppm
20 RMN 31p = ~ 39 ppm ~CDCl3)
IR : ~ p=O : 1220 cm 1 - ~ Voir analyse page 19.)
~ POC : 1020 cm 1
Pouvoir rotatoire ~d~D = ~ 42 c = 5 ~CH30H)
25 EXEMPLE 10
Préparation de benzyl phényl phosphinate de ~iodométhyl-3
triméthyl-1,2,2 cyclopentyl-1~méthyle.
Ce nouveau composé diffère du précédent (9) par un benzyle
à la place du méthyle sur P et par le Br au lieu de l'I en
30 bout de cha~ne.
La pr~paration est r~alisée selon le mode opératoire sui-
vant : 18 g de dioxaphosphonane (7), 75 ml de bromure de
benzyle purifi~ sur alumine, dans 100 ml de cyclohexane,
sont portés à 60 pendant 1? heures, dans un récipient de
35 500 ml bouch~, en atmosph~re d'argon. Après élimination du
1~8;~i6
18
solvant et de l'exc~s de bromure par distillation sous vide,
30 g de nouveau phosphinate sont obtenus sous forme d'une
huile épaisse incolore.
RMN IH (CDCl3) multiplet (3 H) 0,7 ppm
singulet ~6 H) 1 ppm
multiplet (4 H) 1,4 ppm
multiplet (1 H) 2,25 ppm
doublet ~2 H) 3,35 ppm
~ JPH = 18 Hz)
multiplet (4 ~) 3,6-4 ppm
multiplet (10 H) 7,1 ~ 7,9 ppm
RMN 31p (CDCl3) + 37,3 ppm
IR : ~p=O : 1200 cm 1 ~ : 1000 cm
EXEMPLE 11
15 Application d'un phosphonite ~ la préparation de l'oxyde
d'o-anisyl m~thyl phényl phosphine.
Dans un premier temps le phosphonite ~6) de l'exemple 1 est
traité par un halog~nure d'alkyle ou d'aryle, comme dans
l'exemple 5 ; ensuite, le produit obtenu ~8) est mis ~ r~a~
20 gir avec un d~rlvé organo-métallique, comme ci-apr~s :
MgBr CH3
(8) + ~ OCH~ O ~ P II/lD
Le corps (10) est~e précurseur décrit de la diphosphine ter-
tiaire diPAMP, utilisé comme ligand de catalyseur pour la
préparation industrielle de L-Dopa ~US. 4008 281 ~1975)
30 Monsanto~. Il es~ obtenu avec la configuration R~) par
réaction de (8) avec un exc~s de bromure d'o-anisyl magné-
sium selon un mode op~ratoire classique ~J. Amer. Chem. Soc.
90, 4842, 1968), dans du toluène à reflux.
Par contre,suivant l'invention, le m8me composé R~ euth 8-
35 tre obtenu par reaction en 2 h de (8) avec l'o-anisyl dans
du THF ~ -78.
.
12S8~
- 19 -
Analyse de l'exemple 5
C18Hl8OsN2cl2 M = 571
C H N Cl P
S Calculé 37,85 3,18 4,9 12,415,40
Trouvé 38,05 3,23 4,68 12,085,11
Analyse de l'exemple 9
C17H26I2P M = 420
C H I O P
Calculé 48,58 6,26 30,23 7,62 7,38
Trouvé 48,68 6,37 30,73 7,52 7,24
j\ ~
