Note: Claims are shown in the official language in which they were submitted.
les réalisations de l'invention, au sujet
desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège
est revendiqué, sont définies comme il suit:
1. Procédé de préparation de dérivés du 4-
phénylpropyl indole, ainsi que de leurs sels
pharmaceutiquement acceptables, répondant à la formule (I):
(I)
Image
dans laquelle R et R1 représentent, indépendamment l'un de
l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire
renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkyle
ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical
cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un
radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de
carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes
de carbone non-substitué ou substitué par 1, 2 ou 3 radicaux
choisis dans le groupe constitué par les halogènes et les ra-
dicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle,
méthylthio, amino et nitro, ou R et R1 forment ensemble un
hétérocycle saturé ou insaturé pouvant renfermer un second
hétéroatome choisi dans le groupe constitué par les atomes
d'oxygène, de soufre et d'azote, cet atome d'azote étant non-
substitué ou substitué par un radical alkyle linéaire renfer-
mant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical phényle ou
naphtyle, ou par un radical aralkyle renfermant de 7 à 12
atomes de carbone, a représente ensemble avec b une fonction oxo, ou re-
présente ensemble avec c une liaison carbone-carbone, b représente un atome
19
d'hydrogène, ou ensemble avec a une fonction oxo, c
représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a
représente une liaison carbone-carbone, le pointillé
représente la présence ou l'absence d'une liaison carbone-
carbone, A représente une chaîne -(CH2)n- dans laquelle n
peut prendre les valeurs 2,3,4 ou 5, R2 représente un atome
d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5
atomes de carbone ou un radical alkyle ramifié renfermant de
3 à 5 atomes de carbone, x représente un atome d'hydrogène
ou un groupement hydroxy, ou ensemble avec y, une fonction
oxo, et y représente un atome d'hydrogène ou, ensemble avec
x, une fonction oxo; caractérisé en ce que:
A) l'on fait réagir un produit de formule (II):
Image (II)
dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome,
ou d'iode, et R2 et A ont la signification déjà indiquée,
avec un dérivé de formule (III):
Image (III)
dans laquelle R' et R'1 ont la signification déjà indiquée
pour R et R1, ou R' représente un atome d'hydrogène et R'1
représente un radical trifluoro acétyle, pour obtenir un
produit de formule (IA):
Image (IA)
dans laquelle A, R', R'1 et R2 ont la signification déjà
indiquée, que dans le cas où R'1 représente un radical
trifluoro acétyle, l'on soumet à l'action d'un agent de
clivage pour obtenir l'amine primaire correspondante, et
produits de formule (IA) que soit l'on isole et si désiré,
salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable, soit
l'on réduit par action d'hydrogène gazeux en présence d'un
catalyseur à base de platine ou de palladium dans un
solvant, ou par action d'hydrogène gazeux en présence de
Nickel de Raney dans un solvant, ou encore par action
pendant moins de 3 heures, de sodium dans l'ammoniac au sein
d'un solvant, pour obtenir un produit de formule (IB):
Image (IB)
dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà
21
indiquée, que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie avec
un acide pharmaceutiquement acceptable, ou bien l'on réduit
par action d'un borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin pour
obtenir un produit de formule (IC):
Image (IC)
dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà
indiquée, que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie avec
un acide pharmaceutiquement acceptable, ou bien l'on réduit
par action de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit
de formule (ID):
Image (ID)
dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà
indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie avec un
acide pharmaceutiquement acceptable,
22
soit l'on fait réagir ledit produit de formule (IA) avec le
complexe formé entre un borohydrure alcalin et la pyridine,
pour obtenir un produit de formule (IE):
Image (IE)
dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà
indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit à
l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de
formule (ID) que l'on isole et, si désiré, salifie avec un
acide pharmaceutiquement acceptable,
soit l'on réduit ledit produit de formule (IA) à l'aide de
sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule
(ID) que l'on isole et, si désiré, salifie avec un acide
pharmaceutiquement acceptable,
puis soumet, si désiré, lesdits produits de formule (IA),
(IB), (IC), (ID) et (IE) à l'action d'un agent
d'halogénation pour obtenir un produit de formule (IV):
23
Image
(IV)
dans laquelle Hal1 représente un atome de brome ou de chlore,
et x, y, A, R, R1, R2 et le pointillé ont la signification
déjà indiquée, que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir
un produit de formule (IF):
Image (IF)
dans laquelle x, y, A, R, R1, R2 et le pointillé ont la
signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré,
salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable;
B) (i)-soit l'on soumet un produit de formule (II):
24
Image (II)
dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déjà
indiquée, à une réduction par action d'hydrogène gazeux en
présence d'un catalyseur à base de platine ou de palladium
dans un solvant, ou par action d'hydrogène gazeux en
présence de Nickel de Raney dans un solvant, ou encore par
action pendant moins de trois heures, de sodium dans
l'ammoniac au sein d'un solvant, pour obtenir un produit de
formule (IIB)
Image (IIB)
dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déjà
indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit par
action d'un borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin pour
obtenir un produit de formule (IIC):
Image (IIC)
dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déjà
indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit par action
de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule
(IID):
Image (IID)
dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déjà
indiquée, que l'on isole,
- soit l'on fait réagir ledit produit de formule (II)
précédemment défini, avec un complexe formé entre un
borohydrure alcalin et la pyridine pour obtenir un produit
de formule (IIE):
26
Image (IIE)
dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déjà
indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit à
l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de
formule (IID) tel que précédemment défini, que l'on isole,
- soit l'on réduit ledit produit de formule (II)
précédemment défini, à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour
obtenir un produit de formule (IID) tel que précédemment
défini, que l'on isole,
puis soumet, si désiré, lesdits produits de formule III),
(IIB), (IIC), (IID) et (IIE) à l'action d'un agent
d'halogénation pour obtenir un produit de formule (IV'):
Image (IV')
27
dans laquelle x, y, A, R2, Hal et le trait pointillé ont la
signification déjà indiquée, et Hal1 représente un atome de
brome ou de chlore, que l'on soumet à une hydrolyse pour
obtenir un produit de formule (IIF):
Image
(IIF)
dans laquelle x, y, A, R2, Hal et le trait pointillé ont la
signification déjà indiquée, que l'on isole; et
(ii) l'on fait réagir lesdits produits de formule (II),
(IIB), (IIC), (IID), (IIE) et (IIF) précédemment définis,
soit avec un dérivé de formule (III):
Image (III)
dans laquelle R' et R'1 ont la signification déjà indiquée
pour R et R1, et obtient le dérivé cherché que l'on isole
et, si désiré, salifie avec un acide pharmaceutiquement
acceptable, soit avec un dérivé de formule (III):
Image (III)
28
dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène et R'1
représente un radical trifluoroacétyle, puis soumet le
produit obtenu à l'action d'un agent de clivage pour obtenir
l'amine primaire correspondante que l'on isole et, si
désiré, salifie avec un acide pharmaceutiquement
acceptable; ou
C) (i) -soit l'on soumet un dérivé de formule (VII):
Image (VII)
dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, à une
réduction par action d'hydrogène gazeux en présence d'un
catalyseur à base de platine ou de palladium dans un
solvant, ou par action d'hydrogène gazeux en présence de
Nickel de Raney dans un solvant, ou encore par action
pendant moins de trois heures, de sodium dans l'ammoniac au
sein d'un solvant, pour obtenir un produit de formule
(VIIB)
29
Image
(VIIB )
dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que ou
bien l'on isole, ou bien l'on réduit par action d'un
borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin pour obtenir un
produit de formule (VIIC):
(VIIC)
Image
dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que ou
bien l'on isole, ou bien l'on réduit par action de sodium
dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (VIID):
Image (VIID)
dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que l'on
isole,
- soit l'on fait réagir le dérivé de formule (VII)
précédemment défini, avec un complexe formé entre un
borohydrure alcalin et la pyridine, pour obtenir un produit
de formule (VIIE):
Image (VIIE)
dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que ou
bien l'on isole, ou bien l'on réduit à l'aide de sodium dans
l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (VIID) tel
que précédemment défini, que l'on isole,
- soit l'on réduit ledit produit de formule (VII)
précédemment défini, à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour
31
obtenir un produit de formule (VIID) tel que précédemment
défini, que l'on isole,
puis soumet, si désiré, lesdits produits de formule (VII),
(VIIB), (VIIC), (VIID) et (VIIE) à l'action d'un agent
d'halogénation pour obtenir un produit de formule (IV"):
(IV")
Image
dans laquelle x, y, R2 et le trait pointillé ont la
signification déjà indiquée, et Hal1 représente un atome de
brome ou de chlore, que l'on soumet à une hydrolyse pour
obtenir un produit de formule (VIIF):
Image (VIIF)
dans laquelle x, y, R2 et le trait pointillé ont la
signification déjà indiquée, que l'on isole
(ii) l'on fait réagir lesdits produits de formule
32
(VII), (VIIB), (VIIC), (VIID), (VIIE) et (VIIF) avec un
dérivé halogéné, un dérivé hydroxylé, ou un sulfonate dudit
dérivé hydroxylé d'un halogénure d'alkylène de formule
(VIII):
- A - Hal (VIII)
dans laquelle A et Hal ont la signification déjà indiquée,
pour obtenir un produit de formule (II'):
Image (II')
dans laquelle a, b, c, x, y, A, R2, Hal et le trait
pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on fait
réagir soit avec un dérivé de formule (III):
Image
(III)
dans laquelle R' et R'1 ont la signification déjà indiquée
pour R et R1, et obtient le dérivé cherché que l'on isole
et, si désiré, salifie avec un acide pharmaceutiquement
acceptable, soit avec un dérivé de formule (III)
33
Image (III)
dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène et R'1
représente un radical tritluoroacétyle, puis soumet le
produit obtenu à un agent de clivage pour obtenir l'amine
primaire correspondante que l'on isole et, si désiré,
salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
2. Procédé de préparation de dérivés du 4-
phénylpropyl indole, ainsi que de leurs sels
pharmaceutiquement acceptables, répondant à la formule (I):
Image (I)
dans laquelle R et R1 représentent, indépendamment l'un de
l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire
renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkyle
ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical
cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un
radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de
carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes
de carbone non-substitué ou substitué par 1, 2 ou 3 radicaux choisis
dans le groupe constitué par les halogènes et les radicaux méthyle, éthyle,
méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle, méthylthio, amino et nitro, ou R et R1
forment ensemble un hétérocycle saturé ou insaturé pouvant renfermer
34
un second hétéroatome choisi dans le groupe constitué par
les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, cet atome
d'azote étant non-substitué ou substitué par un radical
alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par
un radical phényle ou naphtyle, ou par un radical aralkyle
renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, a représente
ensemble avec b une fonction oxo, ou représente ensemble
avec c une liaison carbone-carbone, b représente un atome
d'hydrogène, ou ensemble avec a une fonction oxo, c
représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a
représente une liaison carbone-carbone, le pointillé
représente la présence ou l'absence d'une liaison carbone-
carbone, A représente une chaîne -(CH2)n- dans laquelle n
peut prendre les valeurs 2,3,4 ou 5, R2 représente un atome
d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5
atomes de carbone ou un radical alkyle ramifié renfermant de
3 à 5 atomes de carbone, x représente un atome d'hydrogène
ou un groupement hydroxy, ou ensemble avec y, une fonction
oxo, et y représente un atome d'hydrogène ou, ensemble avec
x, une fonction oxo; caractérisé en ce que:
A) l'on fait réagir un produit de formule (II):
Image (II)
dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome,
ou d'iode, et R2 et A ont la signification déjà indiquée,
avec un dérivé de formule (III):
Image (III)
dans laquelle R' et R'1 ont la signification déjà indiquée
pour R et R1, ou R' représente un atome d'hydrogène et R'1
représente un radical trifluoro acétyle, pour obtenir un
produit de formule (IA):
Image (IA)
dans laquelle A, R', R'1 et R2 ont la signification déjà
indiquée, que dans le cas où R'1 représente un radical
trifluoro acétyle, l'on soumet à l'action d'un agent de
clivage pour obtenir l'amine primaire correspondante, et
produits de formule (IA) que soit l'on isole et, si désiré,
salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable, soit
l'on réduit par action d'hydrogène gazeux en présence d'un
catalyseur à base de platine ou de palladium dans un
solvant, ou par action d'hydrogène gazeux en présence de
Nickel de Raney dans un solvant, ou encore par action
pendant moins de 3 heures de sodium dans l'ammoniac au sein
d'un solvant, pour obtenir un produit de formule (IB):
36
Image (IB)
dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà
indiquée, que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie avec
un acide pharmaceutiquement acceptable, ou bien l'on réduit
par action d'un borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin pour
obtenir un produit de formule (IC):
Image (IC)
dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà
indiquée, que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie avec
un acide pharmaceutiquement acceptable, ou bien l'on réduit
par action de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit
de formule (ID):
37
Image (ID)
dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà
indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie avec un
acide pharmaceutiquement acceptable,
soit l'on fait réagir ledit produit de formule (IA) avec le
complexe formé entre un borohydrure alcalin et la pyridine,
pour obtenir un produit de formule (IE):
Image (IE)
dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà
indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit à
l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de
formule (ID) que l'on isole et, si désiré, salifie avec un
acide pharmaceutiquement acceptable,
38
soit l'on réduit ledit produit de formule (IA) à l'aide de
sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule
(ID) que l'on isole et, si désire, salifie avec un acide
pharmaceutiquement acceptable,
puis soumet, si désiré, lesdits produits de formule (IA),
(IB), (IC), (ID) et (IE) à l'action d'un agent
d'halogénation pour obtenir un produit de formule (IV):
Image (IV)
dans laquelle Hal représente un atome de brome ou de chlore,
et x, y, A, R, R1, R2 et le pointillé ont la signification
déjà indiquée, que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir
un produit de formule (IF):
Image (IF)
39
dans laquelle x, y, A, R, R1, R2 et le pointillé ont la
signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré,
salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
3. Procédé de préparation de dérivés du 4-phényl-
propyl indole, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement
acceptables, répondant à la formule (I):
Image (I)
dans laquelle R et R1 représentent, indépendamment l'un de
l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire
renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkyle
ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical
cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un
radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de
carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes
de carbone non-substitué ou substitué par 1, 2 ou 3 radicaux choisis dans
le groupe constitué par les halogènes et les radicaux méthyle,
éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle, méthylthio, amino
et nitro, ou R et R1 forment ensemble un hétérocycle saturé
ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi dans
le groupe constitué par les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, cet
atome d'azote étant non-substitué ou substitué par un radical
alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par
un radical phényle ou naphtyle, ou par un radical aralkyle
renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, a représente
ensemble avec b une fonction oxo, ou représente ensemble
avec c une liaison carbone-carbone, b représente un atome
d'hydrogène, ou ensemble avec a une fonction oxo, c
représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a
représente une liaison carbone-carbone, le pointillé
représente la présence ou l'absence d'une liaison carbone-
carbone, A représente une chaîne -(CH2)n- dans laquelle n
peut prendre les valeurs 2,3,4 ou 5, R2 représente un atome
d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5
atomes de carbone ou un radical alkyle ramifié renfermant de
3 à 5 atomes de carbone, x représente un atome d'hydrogène
ou un groupement hydroxy, ou ensemble avec y, une fonction
oxo, et y représente un atome d'hydrogène ou, ensemble avec
x, une fonction oxo, caractérisé en ce que:
(i) - soit l'on soumet un produit de formule (II):
Image (II)
dans laquelle A et R2 ont la signification déjà indiquée et
Hal représente un atome de chlore, de brome, ou d'iode, à
une réduction par action d'hydrogène gazeux en présence
d'un catalyseur à base de platine ou de palladium dans un
solvant, ou par action d'hydrogène gazeux en présence de
Nickel de Raney dans un solvant, ou encore par action
pendant moins de trois heures, de sodium dans l'ammomiac au
41
sein d'un solvant, pour obtenir un produit de formule (IIB)
Image (IIB)
dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déjà
indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit par
action d'un borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin pour
obtenir un produit de formule (IIC):
Image (IIC)
dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déjà
indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit par action
de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule
(IID):
42
Image (IID)
dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déjà
indiquée, que l'on isole,
- soit l'on fait réagir ledit produit de formule (II)
précédemment défini, avec un complexe formé entre un
borohydrure alcalin et la pyridine pour obtenir un produit
de formule (IIE):
Image (IIE)
dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déjà
indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit à
l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de
formule (IID) tel que précédemment défini, que l'on isole,
- soit l'on réduit ledit produit de formule (II)
43
précédemment défini, à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour
obtenir un produit de formule (IID) tel que précédemment
défini, que l'on isole,
puis soumet, si désiré, lesdits produits de formule (II),
(IIB), (IIC), (IID) et (IIE) à l'action d'un agent
d'halogénation pour obtenir un produit de formule (IV'):
Image (IV')
dans laquelle x, y, A, R2, Hal et le trait pointillé ont la
signification déjà indiquée, et Hal1 représente un atome de
brome ou de chlore, que l'on soumet à une hydrolyse pour
obtenir un produit de formule (IIF):
Image (IIF)
dans laquelle x, y, A, R2, Hal et le trait pointillé ont la
signification déjà indiquée, que l'on isole; et
(ii) l'on fait réagir lesdits produits de formule (II),
44
(IIB), (IIC), (IID), (IIE) et (IIF) précédemment définis,
soit avec un dérivé de formule (III):
Image (III)
dans laquelle R' et R'1 ont la signification déjà indiquée
pour R et R1, et obtient le dérivé cherché que l'on isole
et, si désiré, salifie avec un acide pharmaceutiquement
acceptable, soit avec un dérivé de formule (III):
Image
(III)
dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène et R'1
représente un radical trifluoroacétyle, puis soumet le
produit obtenu à l'action d'un agent de clivage pour obtenir
l'amine primaire correspondante que l'on isole et, si
désiré, salifie avec un acide pharmaceutiquement
acceptable.
4. Procédé de préparation de dérivés du 4-phényl-
propyl indole, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement
acceptables, répondant à la formule (I):
Image (I)
dans laquelle R et R1 représentent, indépendamment l'un de
l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire
renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkyle ra-
mifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cyclo-
alkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cy-
cloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou un
radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone non-
substitué ou substitué par 1, 2 ou 3 radicaux choisis dans le
groupe constitué par les halogènes et les radicaux méthyle,
éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle, méthylthio, amino
et nitro, ou R et R1 forment ensemble un hétérocycle saturé
ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi
dans le groupe constitué par les atomes d'oxygène, de soufre
et d'azote, cet atome d'azote étant non-substitué ou substi-
tué par un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes
de carbone, par un radical phényle ou naphtyle, ou par un ra-
dical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, a re-
présente ensemble avec b une fonction oxo, ou représente
ensemble avec c une liaison carbone-carbone, b représente un
atome d'hydrogène, ou ensemble avec a une fonction oxo, c
représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a représente
une liaison carbone-carbone, le pointillé represente la pré-
sence ou l'absence d'une liaison carbone-carbone, A repré-
sente une chaîne -(CH2)n- dans laquelle n peut prendre les
valeurs 2, 3, 4 ou 5, R2 représente un atome d'hydrogène, un
radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone
ou un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de
carbone, x représente un atome d'hydrogène ou un groupement
hydroxy, ou ensemble avec y, une fonction oxo, et y représente
un atome d'hydrogène ou, ensemble avec x, une fonction oxo;
caractérisé en ce que:
(i) -soit l'on soumet un dérivé de formule (VII):
46
Image (VII)
dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, à une
réduction par action d'hydrogène gazeux en présence d'un
catalyseur à base de platine ou de palladium dans un
solvant, ou par action d'hydrogène gazeux en présence de
Nickel de Raney dans un solvant, ou encore par action
pendant moins de trois heures de sodium dans l'ammoniac au
sein d'un solvant, pour obtenir un produit de formule
(VIIB):
Image (VIIB)
dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que ou
bien l'on isole, ou bien l'on réduit par action d'un
borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin pour obtenir un
produit de formule (VIIC):
47
Image (VIIC)
dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que ou
bien l'on isole, ou bien l'on réduit par action de sodium
dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (VIID):
Image (VIID)
dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que l'on
isole,
- soit l'on fait réagir le dérivé de formule (VII)
précédemment défini, avec un complexe formé entre un
borohydrure alcalin et la pyridine, pour obtenir un produit
de formule (VIIE):
48
Image (VIIE)
dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que ou
bien l'on isole, ou bien l'on réduit à l'aide de sodium dans
l'ammoniac pour obttenir un produit de formule (VIID)) tel
que précédemment défini, que l'on isole,
- soit l'on réduit ledit produit de formule (VII)
précédemment défini, à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour
obtenir un produit de formule (VIID) tel que précédemment
défini, que l'on isole,
puis soumet, si désiré, lesdits produits de formule (VII),
(VIIB), (VIIC), (VIID) et (VIIE) à l'action d'un agent
d'halogénation pour obtenir un produit de formule (IV"):
Image (IV")
dans laquelle x, y, R2 et le trait pointillé ont la
49
signification déjà indiquée, et Hal1 représente un atome de
brome ou de chlore, que l'on soumet à une hydrolyse pour
obtenir un produit de formule (VIIF):
Image (VIIF)
dans laquelle x, y, R2 et le trait pointillé ont la
signification déjà indiquée, que l'on isole;
(ii) l'on fait réagir lesdits produits de formule
(VII) (VIIB), (VIIC), (VIID), (VIIE) et (VIIF) avec un
dérivé halogéné, un dérivé hydroxylé, ou un sulfonate dudit
dérivé hydroxylé d'un halogénure d'alkylène de formule
(VIII):
- A - Hal (VIII)
dans laquelle A a la signification déjà indiquée, et Hal
représente un atome de chlore, de brome, ou d'iode, pour
obtenir un produit de formule (II')
Image (II')
dans laquelle a, b, c, x, y, A, R2, Hal et le trait
pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on fait
réagir soit avec un dérivé de formule (III):
Image (III)
dans laquelle R' et R'1 ont la signification déjà indiquée
pour R et R1, et obtient le dérivé cherché que l'on isole
et, si désiré, salifie avec un acide pharmaceutiquement
acceptable, soit avec un dérivé de formule (III):
Image (III)
dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène et R'1
représente un radical trifluoroacétyle, puis soumet le
produit obtenu à un agent de clivage pour obtenir l'amine
primaire correspondante que l'on isole et, si désiré, l'on
salifie avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
5. Procédé selon la revendication 2, 3 ou 4,
51
caractérisé en ce que la réduction par action d'hydrogène
gazeux en présence d'un catalyseur à base de platine ou de
palladium s'effectue dans un alcanol renfermant de 1 à 5
atomes de carbone, ou en ce que la réduction par action
d'hydrogène gazeux en présence de Nickel de Raney s'effectue
dans l'acétate d'éthyle.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que le dérivé de formule (II) est préparé par réaction
d'un indole de formule (V):
Image (V)
dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée dans la
revendication 1, avec un dérivé de formule (VI):
Image (VI):
pour obtenir un dérivé de formule (VII):
52
Image (VII)
dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que l'on
fait réagir avec un dérivé halogéné, un dérivé hydroxylé, ou
un sulfonate dudit dérivé hydroxylé d'un halogénure
d'alkylène de formule (VIII):
-A-Hal (VIII)
dans laquelle A et Hal ont la signification déjà indiquée
dans la revendication 1, pour obtenir le dérivé de formule
(II) désiré.
7. Procédé selon la revendication 3 ou 6,
caractérisé en ce que l'on utilise comme sulfonate du dérivé
hydroxylé de l'halogénure d'alkylène de formule (VIII) son
tosylate de formule (VIII"):
TSO-A-Hal (VIII")
dans laquelle TS représente un radical tosyle et A et Hal
ont la signification déjà indiquée dans la revendication 3
ou 6.
8. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3,
caractérisé en ce que le dérivé de formule (II) est préparé
53
par réaction d'un indole de formule (V):
Image (V)
dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée dans la
revendication 1, 2 ou 3, avec un dérivé de formule (IX):
Image
dans laquelle A et Hal ont la signification déjà indiquée dans la
revendication 1, 2 ou 3, pour obtenir le dérivé de
formule (II) désiré.
9. Procédé pour la préparation d'un dérivé de
formule (II'):
Image (II')
54
dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome,
ou d'iode, a représente ensemble avec b une fonction oxo, ou
représente ensemble avec c une liaison carbone-carbone, b
représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a une
fonction oxo, c représente un atome d'hydrogène, ou ensemble
avec a représente une liaison carbone-carbone, le pointillé
représente la présence ou l'absence d'une liaison carbone-
carbone, A représente une chaîne -(CH2)n- dans laquelle n
peut prendre les valeurs 2,3,4 ou 5, R2 représente un atome
d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5
atomes de carbone ou un radical alkyle ramifié renfermant de
3 à 5 atomes de carbone, x représente un atome d'hydrogène
ou un groupement hydroxy, ou ensemble avec y, une fonction
oxo, et y représente un atome d'hydrogène ou, ensemble avec
x, une fonction oxo; caractérisé en ce que:
(i) -soit l'on soumet un dérivé de formule (VII):
Image (VII)
dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, à une
réduction par action d'hydrogène gazeux en présence d'un
catalyseur à base de platine ou de palladium dans un
solvant, ou par action d'hydrogène gazeux en présence de
Nickel de Raney dans un solvant, ou encore par action
pendant moins de trois heures,de sodium dans l'ammoniac au
sein d'un solvant, pour obtenir un produit de formule
(VIIB):
Image (VIIB)
dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que ou
bien l'on isole, ou bien l'on réduit par action d'un
borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin pour obtenir un
produit de formule (VIIC):
Image (VIIC)
dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que ou
bien l'on isole, ou bien l'on réduit par action de sodium
dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (VIID):
56
Image (VIID)
dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que l'on
isole,
- soit l'on fait réagir le dérivé de formule (VII)
précédemment défini, avec un complexe formé entre un
borohydrure alcalin et la pyridine, pour obtenir un produit
de formule (VIIE):
Image (VIIE)
dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que ou
bien l'on isole, ou bien l'on réduit à l'aide de sodium dans
l'ammoniac pour obttenir un produit de formule (VIID) tel
que précédemment défini, que l'on isole,
- soit l'on réduit ledit produit de formule (VII)
précédemment défini, à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour
57
obtenir un produit de formule (VIID) tel que précédemment
défini, que l'on isole,
puis soumet, si désiré, lesdits produits de formule (VII),
(VIIB), (VIIC), (VIID) et (VIIE) à l'action d'un agent
d'halogénation pour obtenir un produit de formule (IV"):
(IV")
Image
dans laquelle x, y, R2 et le trait pointillé ont la
signification déjà indiquée, et Hal, représente un atome de
brome ou de chlore, que l'on soumet à une hydrolyse pour
obtenir un produit de formule (VIIF):
Image (VIIF)
dans laquelle x, y, R2 et le trait pointillé ont la
signification déjà indiquée, que l'on isole; et
(ii) l'on fait réagir lesdits produits de formule
(VII), (VIIB), (VIIC), (VIID), (VIIE) et (VIIF) avec un
58
dérivé halogéné, un dérivé hydroxylé, ou un sulfonate dudit
dérivé hydroxylé d'un halogénure d'alkylène de formule
(VIII):
- A - Hal (VIII)
dans laquelle A et Hal ont la signification déjà indiquée,
pour obtenir un produit de formule (II') cherché, étant
entendu que lorsque ledit produit de formule (II') répond à
la formule (II):
Image (II)
dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déjà
indiquée, on peut, si désiré, soit soumettre ce produit de
formule (II) à une réduction par action d'hydrogène
gazeux en présence d'un catalyseur à base de platine ou de
palladium dans un solvant, ou par action d'hydrogène gazeux
en présence de Nickel de Raney dans un solvant, ou encore
par action pendant moins de trois heures, de sodium dans
l'ammoniac au sein d'un solvant, pour obtenir un produit de
formule (IIB):
59
Image (IIB)
dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déjà
indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien, si désiré, réduit
par action d'un borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin
pour obtenir un produit de formule (IIC):
Image (IIC)
dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déjà
indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien, si désiré, réduit
par action de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit
de formule (IID):
Image (IID)
dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déjà
indiquée, que l'on isole,
- soit faire réagir ledit produit de formule (II)
précédemment défini, avec un complexe formé entre un
borohydrure alcalin et la pyridine pour obtenir un produit
de formule (IIE):
Image
(IIE)
dans laquelle A, R2 et Hal ont la signification déjà
indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien, si désiré, réduit
à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit
de formule (IID) tel que précédemment défini, que l'on isole,
- soit réduire ledit produit de formule (II) précédemment
défini, à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un
produit de formule (IID) tel que précédemment défini, que
61
l'on isole, puis soumettre, si désiré, lesdits produits de
formule (II), (IIB), (IIC), (IID) et (IIE) à l'action d'un
agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule
(IV'):
Image (IV')
dans laquelle x, y, A, R2, Hal et le trait pointillé ont la
signification déjà indiquée, et Hal1 représente un atome de
brome ou de chlore, que l'on soumet à un hydrolyse pour
obtenir un produit de formule (IIF):
Image (IIF)
dans laquelle x, y, A, R2, Hal et le trait pointillé ont la
signification déjà indiquée, que l'on isole.
10. Procédé pour la préparation d'un dérivé de
62
formule (VII'):
Image (VII')
dans laquelle a représente ensemble avec b une fonction oxo,
ou représente ensemble avec c une liaison carbone-carbone, b
représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a une
fonction oxo, c représente un atome d'hydrogène, ou ensemble
avec a représente une liaison carbone-carbone, le pointillé
représente la présence ou l'absence d'une liaison carbone-
carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical
alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un
radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de
carbone, x représente un atome d'hydrogène ou un groupement
hydroxy, ou ensemble avec y, une fonction oxo, et y
représente un atome d'hydrogène ou, ensemble avec x, une
fonction oxo; caractérisé en ce que l'on fait réagir un
indole de formule (V):
Image (V)
63
dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, avec un
dérivé de formule (VI):
(VI)
Image
pour obtenir un dérivé de formule (VII):
Image (VII)
dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que ou
bien l'on isole, ou bien, si désiré, soit l'on soumet à une
réduction par action d'hydrogène gazeux en présence d'un
catalyseur à base de platine ou de palladium dans un
solvant, ou par action d'hydrogène gazeux en présence de
Nickel de Raney dans un solvant, ou encore par action
pendant moins de trois heures, de sodium dans l'ammoniac au
sein d'un solvant, pour obtenir un produit de formule
(VIIB):
64
Image (VIIB )
dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que ou
bien l'on isole, ou bien, si désiré, réduit par action d'un
borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin pour obtenir un
produit de formule (VIIC):
Image (VIIC)
dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée que ou
bien l'on isole, ou bien, si désiré, réduit par l'action de
sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule
(VIID):
Image (VIID)
dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que l'on
isole,
- soit l'on fait réagir le dérivé de formule (VII)
précédemment défini avec un complexe formé entre un
borohydrure alcalin et la pyridine, pour obtenir un produit
de formule (VIIE):
Image (VIIE)
dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que ou
bien l'on isole, ou bien, si désiré, réduit à l'aide de
sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule
(VIID) tel que précédemment défini, que l'on isole,
- soit l'on réduit ledit produit de formule (VII)
précédemment défini, à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour
66
obtenir un produit de formule (VIID) tel que précédemment
défini que l'on isole,
puis soumet, si désiré, lesdits produits de formule (VII),
(VIIB), (VIIC), (VIID) et (VIIE) à l'action d'un agent
d'halogénation pour obtenir un produit de formule (IV"):
(IV")
Image
dans laquelle x, y, R2 et le trait pointillé ont la
signification déjà indiquée, et Hal1 représente un atome de
brome ou de chlore, que l'on soumet à une hydrolyse pour
obtenir un produit de formule (VIIF):
Image (VIIF)
dans laquelle x, y, R2 et la trait pointillé ont la
signification déjà indiquée, que l'on isole.
67
11. Dérivé de formule (VII'):
Image (VII')
dans laquelle a représente ensemble avec b une fonction oxo,
ou représente ensemble avec c une liaison carbone-carbone, b
représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a une
fonction oxo, c représente un atome d'hydrogène, ou ensemble
avec a représente une liaison carbone-carbone, le pointillé
représente la présence ou l'absence d'une liaison carbone-
carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical
alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un
radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de
carbone, x représente un atome d'hydrogène ou un groupement
hydroxy, ou ensemble avec y, une fonction oxo, et y
représente un atome d'hydrogène ou, ensemble avec x, une
fonction oxo.
12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que lorsque les symboles R1 et R dans la formule (I),
représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hy-
drogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes
de carbone, un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5
atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7
68
atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de
4 à 7 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de
7 à 12 atomes de carbone non-substitué, les symboles R'1 et
R' des formules (III) et (IA) correspondent aux valeurs des
symboles R1 et R données ci-dessus, et les symboles R1 et R
des formules (IB), (IC), (ID), (IE), (IV) et (IF)
correspondent aux valeurs des symboles R1 et R données ci-
dessus.
13. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
lorsque les symboles R1 et R dans la formule (I),
représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome
d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5
atomes de carbone, un radical alkyle ramifié renfermant de 3
à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de
3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfer-
mant de 4 à 7 atomes de carbone ou un radical aralkyle
renfermant de 7 à 12 atomes de carbone non-substitué, les
symboles R'1 et R' des formules (III) et (IA) correspondent
aux valeurs des symboles R1 et R données ci-dessus et les
symboles R1 et R des formules (IB), (IC), (ID), (IE), (IV)
et (IF) correspondent aux valeurs des symboles R1 et R
données ci-dessus.
14. Procédé selon la revendication 3, caractérisé
lorsque les symboles R1 et R dans la formule (I),
représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome
d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5
atomes de carbone, un radical alkyle ramifié renfermant de 3
à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de
3 à 7 atomes de carbone,un radical cycloalkylalkyle renfer-
mant de 4 à 7 atomes de carbone ou un radical aralkyle
renfermant de 7 à 12 atomes de carbone non-substitué, les
symboles R'1 et R' des formules (III) correspondent
69
aux valeurs des symboles R1 et R données ci-dessus.
15. Procédé selon la revendication 4, caractérisé
lorsque les symboles R1 et R dans la formule (I),
représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome
d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5
atomes de carbone, un radical alkyle ramifié renfermant de 3
à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de
3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfer-
mant de 4 à 7 atomes de carbone ou un radical aralkyle
renfermant de 7 à 12 atomes de carbone non-substitué, les
symboles R'1 et R' des formules (III) correspondent
aux valeurs des symboles R1 et R données ci-dessus.
16. Procédé selon la revendication 12 ou 13,
caractérisé en ce que la réduction par action d'hydrogène
gazeux en présence d'un catalyseur à base de platine ou de
palladium s'effectue dans un alcanol renfermant de 1 à 5
atomes de carbone, ou en ce que la réduction par action
d'hydrogène gazeux en présence de Nickel de Raney s'effectue
dans l'acétate d'éthyle.
17. Procédé selon la revendication 14 ou 15,
caractérisé en ce que la réduction par action d'hydrogène
gazeux en présence d'un catalyseur à base de platine ou de
palladium s'effectue dans un alcanol renfermant de 1 à 5
atomes de carbone, ou en ce que la réduction par action
d'hydrogène gazeux en présence de Nickel de Raney s'effectue
dans l'acétate d'éthyle.
18. Procédé selon la revendication 12 ou 15,
caractérisé en ce que l'on utilise comme sulfonate du dérivé
hydroxylé de l'halogénure d'alkylène de formule (VIII) son
toxylate de formule (VIII"):
TSO-A-Hal (VIII")
dans laquelle TS représente un radical tosyle et A
représente une chaîne ?CH2Image dans laquelle n peut prendre
les valeurs 2, 3, 4 ou 5 et Hal représente un atome de
chlore, de brome ou d'iode.
19. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que lorsque les symboles R1 et R dans la formule (I)
forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés,
un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux
pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, méthyl-
pipérazinyle, éthylpipérazinyle et propylpipérazinyle, les
symboles R'1 et R' des formules (III) et (IA) correspondent
aux valeurs des symboles R1 et R données ci-dessus et les
symboles R1 et R des formules (IB), (IC), (ID), (IE), (IV)
et (IF) correspondent aux valeurs des symboles R1 et R
données ci-dessus.
20. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que lorsque les symboles R1 et R dans la formule (I)
forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés,
un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux
pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, méthyl-
pipérazinyle, éthylpipérazinyle et propylpipérazinyle, les
symboles R'1 et R' des formules (III) et (IA) correspondent
aux valeurs des symboles R1 et R données ci-dessus et les
71
symboles R1 et R des formules (IB), (IC), (ID), (IE), (IV)
et (IF) correspondent aux valeurs des symboles R1 et R
données ci-dessus.
21. Procédé selon la revendication 3, caractérisé
en ce que lorsque les symboles R1 et R dans la formule (I)
forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés,
un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux
pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, méthyl-
pipérazinyle, éthylpipérazinyle et propylpipérazinyle, les
symboles R'1 et R' de la formule (III) correspondent aux
valeurs des symboles R1 et R données ci-dessus.
22. Procédé selon la revendication 4, caractérisé
en ce que lorsque les symboles R1 et R dans la formule (I)
forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés,
un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux
pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, méthyl-
pipérazinyle, éthylpipérazinyle et propylpipérazinyle, les
symboles R'1 et R' de la formule (III) correspondent aux
valeurs des symboles R1 et R données ci-dessus.
23. Procédé selon la revendication 19 ou 20,
caractérisé en ce que la réduction par action d'hydrogène
gazeux en présence d'un catalyseur à base de platine ou de
palladium s'effectue dans un alcanol renfermant de 1 à 5
atomes de carbone, ou en ce que la réduction par action
d'hydrogène gazeux en présence de Nickel de Raney s'effectue
dans l'acétate d'éthyle.
24. Procédé selon la revendication 21 ou 22,
caractérisé en ce que la réduction par action d'hydrogène
gazeux en présence d'un catalyseur à base de platine ou de
palladium s'effectue dans un alcanol renfermant de 1 à 5
72
atomes de carbone, ou en ce que la réduction par action
d'hydrogène gazeux en présence de Nickel de Raney s'effectue
dans l'acétate d'éthyle.
25. Procédé selon la revendication 19 ou 22,
caractérisé en ce que l'on utilise comme sulfonate du dérivé
hydroxylé de l'halogénure d'alkylène de formule (VIII) son
toxylate de formule (VIII"):
TSO-A-Hal (VIII")
dans laquelle TS représente un radical tosyle et A
représente une chaîne ?CH2Image dans laquelle n peut prendre
les valeurs 2, 3, 4 ou 5 et Hal représente un atome de
chlore, de brome ou d'iode.
73