Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
L'invention est relative à de nouvelles composi-
tions pour induire et stimuler la croissànce des cheveux et
diminuer leur chute, à base de dérivés de la pyrimidine.
L'homme a un capital de 100.000 à 150.000 cheveux
et il est normal de perdre quotidiennement 50 à 100 cheveux.
La maintenance de ce capital resulte essentiellement du fait
que la vie d'un cheveu est soumise à un cycle dit cycle
pilaire au cours duquel le cheveu se forme, croit et tombe
avant d'être remplacé par un nouvel élément qui apparalt
dans le meme follicule.
On observe au cours d'un cycle pilaire successi-
vement trois phases: a savoir, la phase anagène, la phase
catagene et la phase telogène.
Au cours de la première phase, dite anagène, le
cheveu passe par une période de croissance active associée à
une intense activité métabolique au niveau du bulbe.
La deu~ième phase dite catagène est transitoire et
elle est marquee par un ralentissement des activités mito-
tiques. Au cours de cette phase, le cheveu subit une évolu-
tion, le follicule s'atxophie et son implantation dermique
apparait de plus en plus haute.
La phase terminale dite telogène correspond à une
periode de repos du follicule et le cheveu finit par tomber
pousse par un cheveu anagène naissant.
Ce processus de renouvellement physique permanent
subit une évolution naturelle au cours du vieillissement,
les cheveux deviennent plus fins et leurs cycles plus
courts.
L'alopecie survient lorsque ce processus de
renouvellement physique est accélére ou perturbé, c'est-à-
dire que les phases de croissance sont racco~rcies, le
~b
3~2
passage des cheveux en phase télogène est plus précoce et
les cheveux -tombent en plus grand nombre. Les cycles de
croissance successifs aboutissent à des cheveux de plus en
plus fins et de plus en plus courts, se ~ransformant peu à
peu en un duvet. Ce phénomène peut conduire à la calvitie.
Le cycle pilaire est tributaire de nombreux facteurs pouvant
entraîner une alopécie plus ou moins prononcée. Parmi ces
facteurs r on peut citer les ~acteurs alimentaires, endocri-
niens, nerveux, .... Les variations des différentes catégo-
ries de cheveux peuvent être déterminées grace au tricho-
gramme.
On recherche depuis de nombreuses années dans
l'industrie cosmétique ou pharmaceutique des compositions
permettant de supprimer ou de réduire l'ef~et de l'alopécie
et notamment d'induire ou de stimuler la croissance des
cheveux.
Dans cette optique, on a déja proposé des composés
tels que l'amino-6 dihydro-1,2 hydroxy-l imino-2 pipéri-
dino-4 pyrimidine et ses dérivés. De tels composés sont
decrits notamment dans le brevet américain No. 4.139.619.
On a également proposé dans la demande de brevet
international WO-A-83 02 558 d'associer des retinoides aux
composés sus-nommés.
Les préparatlons à base d'amino-6 dihydro-1,2
hydroxy-l imino-2 pipéridino-4 pyrimidine comportent généra-
lement de l'eau, de l'alcool éthylique et du propylèneglycol
ou des mélanges de ces composés pris deux à deux De telles
compositions présentent cependant l'inconvénient de poisser
les cheveux en les chargeant, les rendant gras et collants.
Cet inconvénient s'accentue encore après des applications
,
topiques répetees. De telles compositions bien qu'ayant une
efficacite sur la croissance du cheveu, 'ne s'avèrent cepen-
dant pas totalement satisfaisantes au niveau cosmetique.
Par ailleurs, les solvants utilisés pour presenter
la substance active en solution sont presents dans des
proportions elevees et ils peuvent ê-tre irritants.
La Demanderesse a decouvert qu'il est possible
d'ameliorer l'efficacite des pyrimidines ayant un effet sur
la croissance du cheveu en utilisant ces composes dans des
concentrations au moins égales à leur limite de solubllite
dans des milieux aqueux epaissis.
Elle a constate que cette composition avait une
activite au niveau de l'induction et de la stimulation de la
croissance des cheveux et de l'action sur la diminution de
la chute.
Elle a note en particulier que l'efficacite était
superieure ou au moins egale à celle des compositions
anterieures pour des doses en substance active moindres et
pour des frequences d'application plus faibles.
La composition conforme a l'invention conduit à
une meilleure biodisponibilite cutanee de la substance
active.
Par ailleurs ces compositions sont particuli.ère-
ment stables au stockage. Enfin, l'utilisation sous forme
epaissie permet également un bon stockage au niveau de la
couche cornée.
Les compositions essentiellement aqueuses présen-
tent par ailleurs, par rapport aux compositions de l'art
antérieur, l'avantage de ne pas être irritantes et grasses
et de ne pas poisser les cheveux.
La presente invention a donc pour objet une
composition sous forme epaissie, stable,' à base de derives
de la pyrimidine.
La composition pour induire et stimuler la crois~
sance des cheveux et diminuer la chute, à base de dérives de
la pyrimidlne, conforme à la presente invention, est essen-
tiellement caracterisée par le fait qu'elle comprend dans un
milieu essentiellement aqueux et epaissi, au moins un
compose repondant à la formule générale:
OH
H2 ~ ~ NH (I)
2 ~
R
dans laquelle Rl designe un groupement -N
R4
dans lequel R3 et R4, identiques ou differents, representent
un atome d'hydrogène ou un grou~ement alkyle, de preference
ayant 1 à 4 atomes de carbone, alcenyle, alkylaryle ou
cycloalkyle inférieur, ou bien R3 et R~ forment avec l'atome
; d'azote au~uel ils sont liés un hétérocycle choisi. entre
autres parmi les groupements aziridinyle, a~étidinyle,
pyrrolidinyle, pipéridinyle, hexahydroazépinyle, heptamé-
thylèneimine, octaméthylèneimine, morpholine et alkyle
inférieur-4-pipérazidinyle, les groupements hétérocycliques
; pouvant etre substitués sur les atomes de carbone par un à
trois groupements alkyle inferieur, hydroxy ou alcoxy; R2
designe un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle,
~L~g~
alcenyle, alkylalcoxy, cycloalkyle, aryle, alkylaryle,
arylalkyle, alkylarylalkyle, alcoxyarylalkyle ou haloaryl-
alkyle inferieur, ou l'un de ses sels d'addition d'acides
cosmetiquement acceptables, dans une concentration au moins
egale à la limite de solubilite du compose de formule (I)
dans le milieu.
Selon une forme de realisation preferee, la
concentration du compose de formule (I) est superieure à sa
limite de solubilite de sorte que le milieu aqueux epaissi
comprend au moins une partie des composes de formule (I) en
suspension, sous forme de particules. ;
Le compose de formule (I) se trouve en particulier
en suspension sous forme de particules ayant une granu:Lome-
trie moyenne inferieure à 80 jum, de preference inferieure à
20~um et plus particulièrement inferieure à 5 Jum.
La fo~me de realisation preferee est constituee
par l'utilisation du compose (I) sous forme micronisee.
La substance active utilisee conformement à
l'invention se presente sous forme de poudre cristalline
obtenue en particulier par broyage à sec dans un mortier
mecanique jusqu'à obtention de particules ayant de prefe-
rence un diamètre moyen inferieur à 20 ~um et de preference
inferieur à 5 ,um ou par micronisation par flux d'air.
On appelle milieu essentiellement aqueux, utilise
conformement à l'invention, un milieu contenant moins de 20%
de solvant et de préférence entre 1 et 10% de solvant.
Le solvant est choisi parmi les alcools infe-
rieurs, les alkylène glycols et les alkylethers d'alkylène
glycols ou de dialkylène glycols.
413~2
Les composes de formule (I) plus particulièrement
preférés sont choisis parmi les composes dans lesquels R2
désigne un atome d'hydrogène et
/ R3
Rl représente un groupement -N \ 4
dans lequel R3 et R4 forment un cycle pipéridinyle ainsi que
leurs sels tel que par exemple le sulfate.
Le compose particulièrement preféré est constitué
par l'amino-6 dihydro-1,2 hydroxy-l imino-2 pipéridino-4
pyrimidine encore appele "Minoxidil'~.
On appelle milieu épaissi ayant une viscosité
supérieure à 0,4 Pa.s. et de préférence comprise entre 1,5
Pa.s et 10 Pa.s.
Le milieu aqueux de suspensi~n contient des
epaississants n'engendrant pas d'agglomération des parti-
cules de principe actif. Ces epaississants sont de préfé-
rence choisis parmi les acides polyacryliques réticulés par
un agent polyfonctionnel tels que plus particulièrement les
produits vendus sous la marque de commerce CARBOPOL par la
Societé GOODRICH tels que les Carbopol 910, 934, 934 P, 940,
941, 1342, ou des épaississants resultant de l'interaction
ionique d'un polymère cationique constitue par un copolymère
de cellulose ou d'un derive de cellulose greffe avec un sel
de monomère hydrosoluble d'ammonium quaternaire et d'un
polymère anionique carboxylique ayant une viscosité absolue
dans le diméthylformamide ou le methanol, à une concentra-
tion de 5~ et à 30~C, inferieure ou egale à 30 x 10 3 Pa.s,
~ 2~
l'epaississant lui-meme ayant une viscosite Epprecht-Drage,
module 3r en solution à 1% dans l'eau à 25~C, superieure ou
egale a 0,50 Pa.s.
Le polymère cationique amene à reagir avec le
polymère anionique est choisi de preference parmi les
copolymères d'hydroxyalkyl cellulose greffes par voie
radicalaire avec un sel de monomère hydrosoluble d'ammonium
quaternaire choisi parmi les sels de methacryloylethyltrime-
thylammonium, de methacrylamidopropyltrimethylammonium, de
dimethyldiallylammonium. Le polymère anionique carboxylique
est choisi de preference parmi les homopolymères de l'acide
methacrylique presentant un poids moleculaire, determine par
diffusion de la lumière~ superieur à 20.000, les copolymères
de l'acide methacrylique avec un monomère choisi parmi les
acrylates ou methacrylates d'alkyle en Cl-C4, les derives
d'acrylamide, l'acide maleique, un monomaleate d'alkyle en
Cl-C~ et les copolymères d'ethylène et d'anhydride maleique.
Le rapport ponderal entre le polymère cationique et le
polymère anionique carboxylique est compris entre 1/5 et
5/1.
Les epaississants particulièrement preferes sont
choisis parmi les produits resultant de l'interaction
ionique d'un copolymère d'hydroxyethyl cellulose greffe par
voie radicalaire par du chlorure de diallyldimethylammonium
tels que les produits vendus sous la marque de commerce
CELQUAT L 200 ou H 100 par la Societe NATIONAL STARCH avec:
- un copolymère de l'acide methacrylique et du
methacrylate de methyle, ayant une viscosite , mesuree en
solution dans le dimethylformamide à la concentration de 5
et à 30~C, de l'ordre de 15 x 10 3 Pa.s;
,
~2~
- un copolymère d'acide méthacrylique avec le
monomaleate d'ethyle présentan-t une vi'scosite absolue,
mesuree en solution dans le dimethylformamide à la concen-
tration de 5P~ et à 30~C, de l.'ordre de 13 x lO 3 Pa.s;
- un copolymère d'acide methacrylique avec le
methacrylate de butyle dont la viscosite absolue, mesuree
en solution dans le methanol à la concentration de 5%~ est
de l'ordre de lO x lO 3 Pa.s;
- un copolymère d'acide methacrylique avec l'acide
maleique dont la viscosite absolue, mesuree en solution
dans le dimethylformamide à la concentration de 5~, est de
l'ordre de l6 x lO 3 Pa.s.
Les composes de formule (I) conformes à l'inven- ~;
tion sont presents dans la composition dans des proportions
comprises entre 0,2 et 5% en poids par rapport au poids
total de la composition, de preference entre 0,3 et 3~ en
poids.
L'agent epaississant est utilise dans les compo-
sitions dans des proportions comprises entre 0,4 et 2~ et depreference entre 0,4 et l,5% en poids, par rapport au poids
total de la composition.
Ces compositions peuvent eventuellement renfermer
en plus des solvants dans les proportions indiquees ci-
dessus, des agents conservateurs, des agents complexants,
des colorants, des agents alcalinisants ou acidifiants, des
parfums.
Le pH de ces compositions peut varier entre 4 et 9
et de preference entre 7 et 8,5.
La composition particulièrement preferee comprend
de 0,3 à 3% d'amino-6 dihydro-l,2 hydroxy-l imino-2 piperi-
dino-4 pyrimidine dans de l'eau contenant de 0,4 à l,S~
8 -;.
32
d'acide polyacrylique réticulé ayant un poids moléculaire de
3.000.000 ou bien un agent epaississant constitué par le
copolymère d'hydroxyethyl cellulose greffe par voie radica-
laire avec du chlorure de diallyldimethylammonium et le
copolymère acide methacrylique/methacrylate de methyle et au
maximum 10~ en volume d'alcool éthylique.
Les compositions conformes à l'invention peuvent
être préparees, en introduisant dans le milieu epaissi les
composés de formule (I) sous forme de poudre dont les
particules sont telles que définies ci-dessus, dans des
proportions suffisantes pour que tout ou partie des composés
de formule (I) passe en solution dans le milieu, dans des
concentrations au moins égales a la limite de solubilitér
les particules non dissoutes restant en suspension dans ce
mllleu .
Wne autre forme de réalisation peut consister à
préparer une solution saturee des composes de formule (I) et
à introduire sous forme de particules telles que définies
ci-dessus une autre partie des composes de formule (I) pour
former une suspension.
Les proportions indiquées sont les proportions en
compose de formule (I) present dans la composition totale
soit sous forme dissoute ou en suspension dans le milieu
aqueux epaissl.
Le procede de traitement pour lutter contre la
chute des cheveux consiste principalement à appliquer sur
les zones alopeciques du cuir chevelu et les cheveux d'un
individu, une composition telle que definie ci-dessus, par
exemple après lavage du cuir chevelu et des cheveux à l'aide
d'un shampooing ou peu de temps après un shampooing.
382
Le procéde conforme à l'invention presente notam-
ment des caracteristiques d'un procede 'cosmetique dans la
mesure où il permet de soigner les cheveux ou le cuir
chevelu au sens cosmetique du terme, c'est-à-dire leur ap-
porter les substances qui lui manquent et les embellir.
Il presente par ailleurs des caracteristiques d'un
traitement therapeutique dans la mesure où il agit sur les
fonctions et mecanismes biologiques.
Les exemples suivants sont destines à illustrer
l'invention sans pour autant presenter un caractère limita-
tif.
EXEMPLE 1
On prepare le milieu de suspension de composition
suivante:
Acide polyacrylique reticule
PM = 3 millions, vendu sous la
marque de commerce CARBOPOL 934
par la Societe GOODRICH 1,0 g
Butoxy-2 ethanol 4,5 g
Amino-2 methyl-2 propanol-l
qs pH 8,5
Conservateur qs
Eau qsp 100,0 g
A ce milieu de suspension, on ajoute ensuite 3 g
d'amino-6 dihydro-1,2 hydroxy-l amino-2 piperidino-4 pyri-
midine micronise, de diamètre particulaire moyen de 4~um et
l'on homogeneise ensuite au tricylindre.
La viscosite Epprecht-Drage de la composition à
25~C, module 4, est de 7,2 Pa.s.
~L~g~
EXEMPLE 2
On prepare le milieu de suspen'sion de composition
suivante:
CELQUAT L 200 (marque de commerce ! O, 7 g MA
Copolymère acide méthacrylique/
methacrylate de methyle 50/50 0, 7 g MA
Alcool ethylique 10~ en Vol.
Acide ethylène diaminotetracétique 0,02g
Amino-2 methyl-2 propanol-l
qs pH 7,5
Eau qsp 100,0 g
On ajoute ensuite à ce milieu de suspensi.on 3 g
d'amino-6 dihydro-1,2 hydroxy-l imino-2 piperldino-4 pyri-
midlne mlcronlse, de diamètre particulaire moyen de 4 ~um et
l'on homogeneise au tricylindre.
La viscosite Epprecht-Drage de la composition à
25~C, module 3, est de 2,15 Pa.s.
EXEMPLE 3
On prepare la composition suivante:
Acide polyacrylique reticule
PM : 3 millions vendu sous la marque
de commerce CARBOPOL 934 par la
Societe GOODRICH 1 g
Propylène glycol 4,5 g
Amino-2 methyl-2 propanol-l
qs pH 7
Conservateur qs
Eau qsp 100 y
~2~
A ce milieu, on ajoute ensuite 1 g d'amino-6
dihydro-1,2 hydroxy-l imino-2 pipéridino-4 pyrimidine
micronisé, de diamètre particulaire moyen inférieur à 2
microns et l'on homogénéise ensuite au tricylindre.
On constate qu'une partie des particules se sont
dissoutes dans le milieu (en~iron 0r25 g), le reste etant en
suspension.
Cette composition appliquée sur le cuir chevelu
pendant 3 mois à raison d'un traitement par jour, permet de
constater un net accroissement du nombre et de la densite
des cheveux en phase anagène de l'ordre de 28~.
La viscosite Epprecht-Drage de la composition à
25~C, module 4, est de 7,8 Pa.s.
EXEMPLE 4
On ajoute au milieu de l'exemple 3, 2 g dlamino-6
dihydro-1,2 hydroxy-l imino-2 pipéridino-4 pyrimidine
micronisé de diamètre particulaire inférieur à 2 ~um et l'on
homogéneise au tricylindre.
On constate après un traitement de 3 mois un net
accroissement du nombre de cheveux en phase anagène (de
l'ordre de 30%).
La viscosité Epprecht-Drage de la composition à
25~C, module 4, est de 7,5 Pa.s.
EXEMPLE 5
On ajoute au milieu de l'exemple 4, 0,5 g
d'amino-6 dihydro-1,2 hydroxy-l imino-2 pipéridino-4 pyrimi-
dine micronisé de diamètre particulaire inférieur à 2 ~um et
l'on homogenéise au tricylindre.
On constate tout comme précédemment un accroisse-
ment des cheveux en phase anagène.
12
.
~4~
La viscosite Epprecht-drage de l.a composition à
25~C, module 4, est de 7,5 Pa.s.
13
- - -
~ u~ o ~
u~ ~ ~u~ o ~
- ~ ~ I~ J
_ ._~ ........... .... ......... _. ~_ __
O
O ~D 0~
~r ~ ~.n o ~ ~
r~ O ~~_ ~ ~ ~ ~D
_ _
,
.. , O O I
I
__ _
O
~_ ~ ,~-,
~ O D
C~ 0 O ~ Il'~
r~ l_ ~ ~ cr r,~
_ ~
U~ O ~ ~0
U~ O ~ In ~ O O O
¢ r~l r~l r~l ~1 1- t~ ~1 r~l , _
u~ o ~r
O a~ ~1 ~_1 co 1' 1~ .- i (~ t'~
Z _ . _ _
O U~ Ln O O ~
~ ~ U~ O ~ J
H co t~ ~1 ~ co ~ ~1 ot) ~
~ _ __
Lr~ u~ O O O
O
a:~ ~ ~ o~ ~I
~Ll __
u~ u~ u~ O ~r
a ~ ~ ~u~ O ~
u~ ~ o o ~r I_ ~ ~ ~r J
_
,,
~ . . ~i
.,
~ ,~
~ ~ O Ot.'~ r~ ~r
r l rl t. ~1 ~1 ~ 11~ tJ) tv tl)
I r~ ~U ~ O r~ ~r~ tl) r1 Q~ 1:~ ~ rl r-l r-l
~ ~ r l r ~ ~ r ~7 t~) ~ ~
X E~ ~J ~) tn ~n rl Cl ti~ ~ r~ ) r~ tl)
Or-l U ~ O O O
~1 ~1 rl ~ l 1 1 ~ ~a~ O ~ ~ ~ ~1
r~ ~ ~J O O O O r~l tJ~ rl
:~ Q. t~ 4 ~ td ~
S ~ O OO O ~ h U
~r m m m ~4 a) o ~:4 ~ a td
t.~l I O 1~; ~ ~ P~ U h r~ u~ I
ri Cl :1 r~ g r¢ r¢ ~1 ~r l t~ ~( r l
I .rl ~r-l E; r-l r~ t) C)
O ~ r~ E~ O O r~
h rl ~ O O O O U tl~ h
,~ ~ ~ o o o U ~"~ ~ a)
>~ ~tlJ U ~ ~ ~ r-l h ~ rl
. ~ ~, 0 ~ ~ ~ a) ~ ~, ~ E~:l ~1
O rl --1 > 10 0 0 r~ tl) tL) ~
3 r~ Ql r-l O O Ir) (1) 51 ~ a) QJ
O O O ~.~i (U ~ ~ 0 o ~ E~
¦~1 ~ r~l Q~ r-l ~ tl) ~ -rl u) O
- l I I rY ~ rl t~O r-l r-l 1:1 h rn . r~
1:4 ~ Q ~ ~ ~ O Q)O rd
:~ ~ ~ ~ 11 11 11 rd r~ r,~, u~ L) 11
1~ rl rl rl E~.C O ~) e ~ ~ ~ td
X E~ E~ U ~ ~ ~ ~ J rl~ O t~ rl ~ ~1
1~1~¢ -rl r¢ 1:4 ~ p-l ~ ~ E-~ ~ ~1 ~ rl)
--
14
. .
