Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
~L2~
L'invention est relative à de nouvelles
compositions pour induire ~et stimuler la croissance des
cheveux et diminuer la chute à base de ~erives d'alkylène
diamino quinazoline.
L'homme a un capital de 100.000 à 150.000 cheveux
et il est normal de perdre quotidiennement 50 à 100 cheveux.
La maint~nance ~e ce capital resulte essentiellement du fait
que la vie d'un cheveu est soumise à un cycle dit cycle
pilaire au cours duquel le cheveu se forme, croît et tombe
avant d'être remplace par un nouvel element qui apparaît
dans le même follicule.
On observe au cours d'un cycle pilaire
successivement trois phases : a savoir, la phase anagène, la
phase catagène et la phase telogène.
Au cours de la première phase dite anagène, le
cheveu passe par une periode de croissance active associée
avec une intense activlte métabolique au niveau du bulbe.
La deuxieme phase dite catagène est transitoire et
elle est marquee par un ralentissement des activites
mitotiques. Au cours de cette phase, le cheveu subit une
involution, le follicule s'atrophie et son implantation
dermique apparalt de plus en plus haute.
- ~a phase terminale dite telogène correspond à une
periode de repos du follicule et le cheveu finit par tomber
pousse par un cheveu anagène naissant.
Ce processus de renouvellement physique permanent
subit une evolution naturelle au cours du vieillissement,
les cheveux deviennent plus fins et leurs cycles plus
courts.
~z~
L'alopécie survient lorsque ce processus de
renouvellement physique ~est accéléré ou perturbé,
c'est-à-dire que les phases de croissance sont raccourcies,
le passage des cheveux en phase télogène est plus precoce et
les cheveux tomben-t en plus grand nombre; les cycles de
croissance successifs aboutissent à des cheveux de plus en
plus fins et de plus en plus courts, se transformant peu à
peu en un duvet non pigmente. Ce phenomène peut conduire à
la calvitie.
Le cycle pilaire est tributaire de nombreux
facteurs pouvant en-traîner une alopecie plus ou moins
prononcee. Parmi ces facteurs, on peut citer les facteurs
alimentaires, endocriniens, nerveux, .... Les variations des
di~ferentes catégories de cheveux peuvent être déterminées
grace au -trichogramme.
On recherche depuis de nombreuses années dans
l'industrie cosmétique ou pharmaceutique des compositions
permettant de supprimer ou de réduire l'effet de l'alopecie
et notamment d'induire ou de stimuler la croissance des
cheveux.
Dans cette optique, on a dejà propose des composes
tels que l'amino-6 dihydro-1,2 hydroxy-l imino-2
piperidino-4 pyrimidine et ses derives. De tels composes
sont decrits notamment dans le brevet americain no.
4.139.619.
On a egalement propose dans la demande de brevet
international WO-A-83 02 558 d'associer des retinoïdes aux
composes sus-nommes.
La Demanderesse a découvert que certains dérivés
d'alkylène diamine quinazQline pouvaient, de façon surpre-
nante, induire et stimuler la croissance des cheveux et
diminuer leur chute.
Ces composés sont connus en eux-mêmes et ont été
décrits en particulier dans les demandes de certificat
d'addition français nos. 2.466.462 et 2.468.595.
Ces composés sont en particulier connus pour leurs
propriétés thérapeutiques, notamment dans le domaine cardio-
vasculaire comme antihypertenseurs.
La demanderesse a constaté que ces composés,
utilisés en application topique, avaient une activité sur la
repousse des cheveux et permettaient d'induire ou stimuler
la croissance de ceux-ci sans diminuer leur chute.
L'invention a donc pour objet une composition pour
induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer
leur chute à base de derivés dlalkylène diamino quinazoline.
L'invention vise également par l'utilisation de
ces composés dans la préparation d'une composition à effet
thérapeutique au niveau de l induction et de la stimulation
de la croissance des cheveux.
La composition conforme à l'invention est essen-
tiellement caractérisée par le fait qu'elle contient dans un
milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable, au
moins un composé répondant à la formule:
3 ~ ~ Cn~2n N COR
CH30 ~ ~ ~ N (I)
dans laquelle: .
Rl et R2 représentent independamment l'un de
l'autre, un a-tome d'hydrogène, un groupement alkyle ayant 1
à 4 atomes de carbone ou un groupement benzyle,
n est un nombre entier egal à 2, 3 ou 4,
R represente un groupement cycloalkyle en
C3-C6,
un groupement de formule:
H2~q (II)
O
où q = O, 1, 2
un g.roupement de formules:
~ ou --~ ~
(III) (IV)
~ ~ .
~z~
ou bien un groupement de formule:
où m = 0, l, 2
t CH2, m P = o 1 2
(V)
ou l'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceu-
tiquement ou cosmetiquement acceptables.
Les composes particulièrement préférés, uti].isa-
bles conformément à l'invention, sont ceux répondant à la
formule (l) dans laquelle n est égal à 3, Rl represente un
atome dhydrogène ou un groupement méthyle, R2 représente un
groupement méthyle ou benzyle, R represente un groupement
tétrahydrofuryle, cyclopentyle, cyclopropyle, dihydro-
benzo~uryle ou benzofuryle.
Le compose particulièremen-t préféré est constitué
par un composé de formule (I) dans laquelle n est egal à 3,
R2 represente un groupement methyle, R] représente l'hydro-
gène et R le groupement tétrahydrofuryle.
Les compositions topiques conformes a l'invention
contiennent le composé de formule (I) dans des proportions
comprises generalement entre 0,01 et 10% en poids par
rapport au poids total de la composition, et de preference
entre 0,1 et ~% en poids.
Une composition particulièrement préférée est
celle renfermant le Nl-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2)
Nl-méthyl N2-(tétrahydrofuroyl-2)propylène diamine, mono-
chlorhydrate, dans des proportions comprises entre 0,1 et 5%
en poids par rapport au poids total de la composition.
Selon une forme de réalisation avantageuse de
l'invention, le composé de formule (I) peut etre associé à
un derivé de pyrimidine ayant un effet sur la repousse des
cheveux et plus particulièrement l'amino-6 dihydro-1,2
hydroxy-l imino-2 pipéridino-4 pyrimidine encore connu sous
le nom de "Minoxidil", ou bien un rétinoïde tels que ceux
décrits dans la demande de brevet international W0-82 02 833
ou une association des deux.
Parmi les rétinoïdes particulièrement préférés, on
peut citer l'acide all-trans rétinoïque et l'acide 13-cis
rétinoïque ainsi que leurs sels ou esters physiologiquemen-t
(pharmaceutiquement ou cosmétiquement) acceptables.
Ces composés, lorsqu'ils sont presents, sont
utilisés dans des proportions pouvant varier entre 0,01 et
10~ en poids pour les dérivés de pyrimidine et entre 0,001
et 2~ en poids pour les rétinoïdes.
Ces composés peuvent etre utilisés dans la meme
composition que le composé de formule (Ij, ou etre appliqués
séparement, soit simultanément ou de façon décalee dans le
temps, avant ou après la composition contenant le composé de
formule (I).
Les compositions conformes à l'invention peuvent
se présenter sous forme de lotions, d'émulsions, de crèmes,
de gels, et éventuellement etre pressurisées en aérosol.
Elles peuvent etre appliquées notamment dans les traitements
~7~
mettant en oeuvre une composition telle que définie ci-
dessus, dont l'applicatio~n est ou non suivie d'un rinçage,
ou encore sous forme de shampooing.
Le milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement
acceptable peut être constitué par un milieu alcoolique ou
encore par un milieu aqueux épaissi ou non, pouvant contenir
un ou plusieurs solvants cosmétiquement ou pharmaceu-
tiquement acceptables.
Les solvants sont choisis de préférence parmi les
alcools inférieurs en Cl-C~ tels que l'alcool éthylique,
l'acool isopropylique et l'alcool tertio-butylique; des
al~ylneglycols comme le propylegeglycol et les alkyléthers
de mono- et de dialkylèneglycols tels que le monoethyléther
d'éthylèneglycol, le monométhyléther de propylèneglycol et
le monoéthyléther de diéthylèneglycol.
Ces compositions peuvent contenir d'autres
adjuvants habituellement utilisés dans le domaine cosmétique
ou pharmaceutique, en vue de réaliser des compositions
topiques tels que plus particulièrement des agents tensio-
actifs, des agents épaississants, des agents convervateurs,
des agents alcalinisants ou acidifiants. Le pH de ces
compositions peut varier entre 3 et 9 et de préférence entre
5 et 8.
Les agents épaississants ou gélifiants peuvent
etre choisis plus particulièrement parmi les hétérobiopoly-
saccharides, tels que par exemple ceux comportant des unités
mannose, glucose, acide glucuronique ou galacturonique dans
leurs chaînes, et plus particulierement les gommes de
xanthane ou les schléroglucanes.
7~
On peut citer parmi ces produits ceux commerciali-
sés sous les marques de co~mmerce KELTROL T ou TF, KELZAN S,
KELZAN K9C57, KELZAN K8B12, KELZAN K3B130, commercialisés
par la Société KELCO; les produits vendus sous la marque de
commerce RHODOPOL 23 et 23SC ou bien RHODIGEL 23 par la
Société RHONE POVLENC; le produit commercialisé sous la
marque de commerce DEUTERON XG par la Société SCHON~R GMBH;
les produits commercialises sous la marque de commerce
ACTIGUM CX9, CSll et C56 par la Société CECA/SATIA; d'autres
~ hétérobiopoIysaccharides pouvant être utilisés, sont décrits
à titre illustratif dans les brevets eu.ropéens nos. 23,397
et 64,354, britanniques nos. 2.058.106 et 2.058.107, améri-
cain no. 4.454.316 et allemand no. 3.224.547.
D'autres agents gélifiants peuvent être choisis
parmi les dérivés de la cellulose tels que la méthyl-
cellulose, l'hydroxymethylcellulose, la carboxyméthyl-
cellulose, l'hydroxybutylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose,
l'hydroxypropylcellulose, la méthylhydroxyéthylcellulose, la
méthyldydroxypropylcellulose. Ces agents épaississants ou
gélifiants sont de préférence utilisés dans des proportions
de 0,5 à 5% en poids et en particulier de 1 à 3% en poids,
par rapport au poids total de la composition.
Des agents épaississants utilisables peuvent
cependant être choisis parmi les acides polyacryliques
réticulés par un agent polyfonctionnel tels que les produits
vendus sous la marque de commerce CARBOPOL par la Société
GOODRICH ou les épaississants résul-tant de l'interaction
ionique d'un polymère cationique constitué par un copolymère
de cellulose ou d'un dérivé de cellulose greffés avec un sel
de monomere hydrosoluble d'ammonium quaternaire et d'un
~2~741~
polymère anionique carboxylique. Parmi ces derniers pro-
duits, on peut citer plus particulièrement les épaissis-
sants resultant de l'interaction d'un copolymère d'hydroxy-
alkylcellulose gre~fe par voie radicalaire par un sel de
methacryloylethyl trimethylammonium, de methacrylamidopropyl
trimethylammonium ou -the dimethyl diallylammonium et d'un
polymère anionique carboxylique choisi parmi les homopoly-
mères de l'acide methacrylique, les copolymères de l'acide
methacrylique avec un monomère choisi parmi les acrylates ou
~ methacrylates d'alkyle en Cl-C4, les derives d'acrylamide,
l'acide maleique, les monomaleates d'alkyle en Cl-C~, la
vlnylpyrrolidone et les copolymères d'ethylène et d'anhy-
dride maléique. Le rapport pondéral entre le polymère
cationique et le polymère anionique carboxylique est compris
entre 1/5 et 5/1.
Les agents epaississants sont utilises dans des
proportions comprises de préférence entre 0,5 et 2~ en poids
et plus particulièrement entre 0,7 et 1,5~ en poids, par
rapport au poids total de la composition.
Le traitement pour lutter contre la chute des
cheveux consiste principalement à appliquer sur les zones
alopeciques du cuir chevelu et les cheveux de l'invididu,
une composition telle que définie ci-dessus, par exemple
après lavage du cuir chevelu et des cheveux à l'aide d'un
shampooing ou peu de temps après un shampooing. Le mode
d'application prefere consiste à appliquer 1 à 2 g de la
composition selon l'invention sur la zone alopécique ayan-t
une surface de 200 à 300 cm2 du cuir chevelu, à une fréquen-
ce de une à deux applications par jour pendant 1 à 7 jours
par semaine.
~z~
L'efficacité du traitement est contrôlée une fois
par mois au phototrichogra~me.
La Demanderesse a constaté un accroissement
significatif de la densité totale des cheveux avec une
augmentation des cheveux en phase anagène et une diminution
des cheveux en phase télogene apres 2 mois de traitement.
L'invention a également pour object l'utilisation
des composés de formule (I) pour la preparation d'une
composition ayant pour effet d'induire et de stimuler la
croissance des cheveux et freiner leur chute.
L'invention vise en particulier un dispositif à
plusieurs compartiments ou "kit" pour induire et stimuler la
croissance des cheveux et freiner leur chute, caracterisé
par le fait qu'il contient dans un premier compartiment une
composition contenant dans un milieu cosmétiquement ou
pharmaceutiquement acceptable au moins un composé de formule
(I) telle que définie précédemment et, dans un second
compartiment, une composi-tion contenant dans un milieu
physiologiquement acceptable un dérivé de pyrimidine favori-
sant la repousse des cheveux, ou bien un rétinoïde ou un
mélange des deux, les compositions contenues dans les
premier et second compaxtiments étant destinées a une
application séparée, soit simultanée, soit décalee dans le
temps.
Le procédé de traitement présente les caractéris-
tiques d'un procéde cosmetique dans la mesure ou il permet
de soigner les cheveux et le cuir chevelu au sens cosmétique
du terme, c'est-a-dire leur apporter les substances qui lui
manquent et les embellir.
-- 10 --
~2~
Le procédé présente par ailleurs les ca~actéristi-
ques d'un traitement thérapeutique dans la mesure où la
substance active a une activité thérapeutique au niveau des
mécanismes biologiques du cycle pilaire.
Les exemples suivants sont destinés à illustrer
l'invention sans pour autant présenter un caractère limita-
tif.
EXEMPLE 1
On prépare la lotion active sur la croissance des
cheveux et la diminution de leur chute, de composition
suivante:
- Monochlorhydrate de Nl-(amino-4
diméthoxy-6,7 quinazolyl-2)
Nl-methyl N2-(tétrahydrofuroyl-2)
propylène diamine 1 g
- Conservateur, parfum qs
- Eau qsp 100 g
On évalue l'activité de la composition pour
stimuler la repousse des cheveux par rapport à un placeho,
en appliquant 1 ml de cette composition à raison d'une
application par jour sur une zone alopécique du cuir chevelu
de cinq indivldus d'un age moyen de 40 ans. En quelques
mois de traitement, la composition ameliore efficacement
l'etat de la chevelure.
EXEMPLE 2
On prepare la lotion active sur la croissance des
cheveux et la diminution de leur chute, de composition
suivante:
- Monochlorhydrate de Nl-(amino-4
diméthoxy-6,7 quinazolyl-2)
7~
Nl-methyl N2-(cyclopentylcarbonyl)
propylène diamine 2 g
Conservateur, parfum qs
Eau qsp 100 g
EXEMPLE 3
On prepare un gel actif pour stimuler la croissan-
ce des cheveux et freiner leur chute, de composition
suivante:
Monochlorhydrate de Nl-(amino-4
dimét~hoxy-6,7 quinazolyl-2)
Nl-methyl N2-(tetrahydrofuroyl-2)
propylène diamine 3 g
Héteropolysaccharide vendu par la
Societe KELCO sous la marque de commerce
~ELTROL T 1 g
Alcool isopropylique 30 g
Eau qsp 100 g
EXEMPLE 4
On prepare un gel actif pour stimuler la croissan-
ce des cheveux et freiner leur chute, de composition
suivante:
Monochlorhydrate de Nl-(amino-4
dimethoxy-6,7 quinazolyl-2)
Nl-methyl N2-(tetrahydrofuroyl-2)
propylène diamine 2 g
Hydroxypropylcellulose vendue par
la Societe HERCUI.ES sous la marque
de commerce KLUCEL G 3 g
Alcool isopropylique qsp 100 g
- 12 -
~2~
~XEMP~E 5
On prépare une ~lotion active pour stimuler la
croissance des cheveux et freiner leur chute, de composit.ion
suivante:
- Monochlorhydrate de Nl-(amino-4
diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) Nl-
methyl N2-(tétrahydrofuroyl-2)
propylène diamine 3 g
- Propylène glycol 20 g
- Alcool ethylique 50 g
-Eau qsp 100 g
Appliquee pendant 2 mois à raison d'une applica-
tion par jour sur le cuir chevelu, on constate une augmenta-
tion de l'ordre de 15% de la densite des cheveux, accompa-
gnee par un accroissement significatif des cheveux en phase
anagène et une diminution des cheveux en phase télogène.
EXEMPLE 6
On prepare une lotion active pour sti~uler la
croissance des cheveux et freiner leur chute, de composition
suivante:
- Monochlorhydrate de Nl-(amino-4
dimethoxy-6,7 quinazolyl-2) Nl-
méthyl N2-(tétrahydrofuroyl-2)
propylène diamine 1,5 g
- Amino-6 dihydro-1,2 hydroxy-l
imino-2 pipéridino-4 pyrimidine 1.5 g
- Propylène glycol 20 g
- Alcool éthylique 50 g
- Eau qsp 100 g
~7~
EXEMPLE 7
On prepare une~lotion active pour stimuler la
croissance des cheveux et freiner leur chute, de composition
suivante:
-Monochlorhydrate de Nl-(amino~4
dimethoxy-6,7 quinazolyl-2) N1-
methyl N2-(tetrahydrofuroyl-2)
propylène diamine 0,3 g
Acide 13-cis retinoïque 0,025 g
Alcool ethyli.que 95 g
Propylène glycol qsp100 g
EXEMPLE 8
On prepare un gel actif pour stimuler la croissan-
ce des cheveux et freiner leur chute, composition suivante:
Monochlorhydrate de Nl-(amino-4
dimethoxy-6,7 quinazolyl-2) Nl-
methyl N2-(tetrahydrofuroyl-2)
propylène diamine 0,75 g
Acide trans rétinoïque 0,0125 g
Alcool éthylique 50 g
Acide polyacrylique vendu par la
Societe GOODRIC~I sous la marque de
commerce CARBOPO~ 940 1 g
Eau 13 g
Conservateur qs
Triethanolamine qs pH 5
Propylène glycol qsp 100 g
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