Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
~31~ `5
La présente invention a pour objet de nouvelles
compositions pharmaceutiques contenant, à titre de princi.pe
actif, au moins un composé benzopyrannyl et
benzothiopyrannyl a~omatique à action antiproliférative,
lesquelles sont utilisables en médecine humaine ou
vétérinaire.
Ces nouvelles compositions trouvent une
application dans le traitement topique et systémique des
affections dermatologiques liées à un désordre de la
kératinisation (différenciation-prolifération) et d'affec-
tions dermatologiques, ou autres, à composantes
inflammatoires et/ou immunoallergiques et dans les maladies
de dégénérescence du tissu conjonctif, ainsi qu'une activité
antitumorale. Ces compositions peuvent également être
utilisées dans le traitement de l'atopie, qu'elle soit
cutanée ou respiratoire et du psoriasis rhymatoide. Ces
compositions possèdent en outre une bonne activité
bactéricide sur les germes impliqués dans l'acné.
Elles trouvent également une application dans le
domaine ophtalmologique, notamment pour le traitement des
cornéopathies.
Les composés benzopyrannyl et benzothiopyrannyl
aromatiques utilisés comme principe actif dans les
compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être
représentes par la formule générale suivante:
4 ¦ ¦ n
- la - ~315~S
dans laquelle:
n est 0 ou 1
représente -0-, -S-, -~- ou ~S~
O O
R' représente un atome d'hydrogène, un radical OH,
un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de
carbone, un radical acyloxy ayant de 1 à 4 atomes
de carbone, ou un radical NH2,
R" représente un atome d'hydrogène, ou un radical
alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo
(=0), méthano(=CH2) ou hydroxyimino (=N-OH),
R représente -CH2OH ou le radical -COR8;
R8 représentant un atome d'hydrogène, le radical
-ORg ou _ ~r
r"
Rg représentant un atome d'hydrogène, un radical
alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20
atomes de carbone, un radical mono ou polyhydro-
xyalkyle, un radical aryle ou aralkyle éventuelle-
ment substitué(s), ou un reste d'un sucre ou
encore le radical:
- (CH2)p - N~rl, ~31568S
p ~tant I J 2 ou 3
r' et r", ldentlque~ ou dlfférents, représentanc un atome
d'hydrogène, un radlcal nlkyle inf~rleur, un radlcal
monohydroxyslkyle ~ventuellement lnterrompu par un hét~roatome,
ou un radlcal polyhydroxyalkyle, un r~dlcal aryle ou benzyle
éventuellement substltu~(s), un reste d'aminoaclde ou de ~ucre amine
ou pris ensemble forment un hétérocycle éventuellement substitué:
R1 , R2 ~ R3 et R4 , identlques ou dlfférent~, représentent un atome
d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
R~ , R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène ou le radlcal méthyle ou
lorsque n - 1, R5 et R7 , pris ensemble, peuvent former avec le noyau
benzénique un cyle naphtalénique (R5-R7--CH-CH-),
et les sels desdits composés de formule (I) alnsi que leurs isomères
géométriques e~ optlques.
Par radlcal alkyle lnférieur, on dolt entendre un radical ayant de I
à 6 atomes de carbone notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle,
butyle et tertiobutyle.
Par radLcal monohydroxyalk~le, on doit entendre un radlcal ayant de
2 à 6 atomes de carbone, notamment un radlcal hydroxv-2-éthyle, hydroxy-2-
propyle, ou hydroxy-2 éthoxyéthyle.
Par radlcal polyhydroxyalkyle, on dolt entendre un radlcal contenant
de 3 à 6 ato~es de carbone et de 2 a 5 groupes hydroxyles tels que les
radlcaux dlhydroxy-2,3-propyle, dlhydroxy-1,3 propyle ou le reste du
pentaérythrltol.
Par radlcal aryle, on dolt entendre un radlca] phényle
éventuellement substltué par un atome d'halogène, un hydroxyle, une fonction
nltro, un radical alkyle lnférleur, -CF3 ou -COOH.
Par reste d'amlnoaclde on dolt entendre un reste dérlvant par
exemple de l'd ou ~ -alanlne ou de la méthlonine.
Par reste d'un sucre on dolt entendre un reste dérlvant par exeMple
du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose.
Par reste d'un sucre aminé, on dolt entendre un reste dérlvant par
exemple de glucosamlne, de galactoaamlne ou de mannosamlne.
Lorsque les radlcaux r' et r" prls ensemble forment un hétérocycle,
celul-cl est de préference un radical plpérldlno, plpérazlno, morphollno,
pyrrolldlno ou (hydroxy-2 éthyl)-4 plpérazino.
Quand le8 composés de formule (I) ~e pré8enteot ~ou
~els, il peut s'aglr solt de gel~ t'un m~tal alcalln ou alcallno-terreux ou
encore de zlnc, ou d'une a~ine organique lor8qu'11~ comportene au ~oin~ une
- fonction aclde llbre~ aolt de solg d'un acide mln~ral ou organlque no~a~ent
~31S6~5
de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate lorsgu'ils
comportent au moins une fonction amine.
Les composés préf~rés utilisables dans les
compositions répondent aux formules (II) et (III) suivantes:
CH3 CH3 R R"
~ ~ ~ ~ } 8
H n
dans laquelle:
n est 0 ou l
X est -O-, -S- ou -~S~
O o
R' et R" pris ensemble forment un radical oxo ou R'
représente un radical hydroxyle et, R" représente un atome
d'hydrogène
et R8 représente -OR9 ou - N /
R9 représentant un atome d'hydrogène, ou un
radical alkyle inférieur,
r~ représentant un atome d'hydrogène,
et r" représentant un radical alkyle inférieur ou un
radical mono ou polyhydroxyalkyle.
4 C~8 (lli)
,,7.
~ 3
3 a 13~56~5
dans l~quelle:
X représente -o- ou -S-
R' et R" pris ensemble forment un radical oxo ou R'
représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle
s et R" represente un atome d'hydrogène,
Rl et R2, identiques, représentent (i) un radical
méthyle et dans ce cas R3 et R4 représente un atome
d'hydrogène ou (ii) un atome d'hydrogène, et dans ce
cas R3 et R4 représentent un radical méthyle,
R8 représente un atome d'hydrogène, le radical -ORg ou
N /
. , ~
~ 4 ~ 13156~5
R9 représentant un atome d~hydro8ène ou un radlcal alkyle lnférleur,
r' repréaentant un atome d'hydrogène,
et r" reprécentant un radlcal alkyle inférieur ou un radlcal mono ou
polyhydroxyalkyle.
Les co~posés particullère~ent préférés de for~u]e (III) cl-dessus
sont ceux dan~ le~quela Rl et R2, identiquec, représentent un radlcal ~éthyle
et R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène.
Parmi les compo~és de for~le (I) ci-dessus on peut nota~nent citer
les suivants:
- le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoate
de ~éthyle,
- l'acide (dimethyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4
benzoIque,
- le ~-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4
benzaF.lde,
- le (di~éthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4
benzoate de méthyle,
- l'acide (dlméehyl-4,4 dihydro-3,4 benzothlopyrannyl-6) carbonyl-4
benzo~que,
- L'acide (dimeehyl-4,4 dihyd-;o-3,4 dioxyde-l,l benzothiopyrannyl-6)
carbonyl-4 benzoique,
- le (dlméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6
naphtalene carboxylate de méthyle-2,
- l'acide (di~éthyl-4,4 dlhydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6
naphtalene carboxyllque-2,
- le ~-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6)
carbonyl-6 naphtalene carboxamide-2,
- le (dlméthyl-2,2 dlhydro-3,4 benzopyrannyl-6) e~bc,r~1-6
naphtalène carboxylate de méthyle-2,
- le (dlméthyl-4,4 dlhydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6
naphtalène carboxylate de méthyle-2,
- l'aclde (dlméthyl-2,2 dlhydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6
naphta]ène carboxyllque-2,
- l'aclde (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6
naphtalène carboxyllque-2.
- Le N-ethyl(dimethyl-4,4 aihydro-3,4 benzopyrannyl-6)carbonyl-6
naphtalène carboxamide-2,
- Le N-ethyl(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)hydroxymethyl-6
naphtalène carboxamide-2,
- Le (dimethyl-4,4 dihydro-3~4 benzopyrannyl~6)hydroxymethyl-6
naphtalène carbinol-2, 13156~5
Le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 berlzopyrannyl-h) carbonyl-6 formyl-2
naphtalene,
le tran~ (dlméthyl-4,4 dlhydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4
méthyl clnnn~ate d'é~hyle,
clde trans (dlméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)
carbonyl-4 ~ méthyl clnnamique,
le ~-éthyl trans (dlméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyr~nnyl-6)
carbonyl-4 ~ méthyl cinn~mlde,
la tranaL(dluethyl-4,4 dlhydro-~,4 benzothlopyrRnnyl-5)
h~dr~ryméthy~ 4 ~ méehyl clnnamate d'ethyle,
l'sclde trans ~(dlméthyl-4,4 dlhydro-3,4 ben~othlopyrannyl-6
hydroxy~éthy ~4 cl méehyl clnnamlque,
l'aclde trane (d~éthyl-4,4 dlhytro-3,4 benzothlopyrannyl-6)
carbonyl-4 ~ méthyl clnna~ique,
l'aclde ~ dl~éthyl-4,4 dlhydro-3,4 benzopyrannyl-6)
hydroxyméthy~ -6 naPhtalène carboxyllque-2.
le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6)hydroxymethyl~4
benzoate de mé~hyle,
I' acide~(diméehyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxymethy ~4
benzoïque, et
le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)-l (carboxy-6 naphtyl-2)-l
méehane,
Les composes partlcullèrement préferes cl-dessus sont le sulvants :
l'aclde (dlméchvl-4,4 dlhydro-3,4 benzopyrannyl-6)
carbon~l-6 naphtalène carboxyllque-2, et
l'aclde (dl~ethyl-4,4 dlhyro-3,4 benzothlopyrannvl-6) carbonyl-6
naphealène carboxvllque-2 ee leur5 esters ee amides.
le (dimethyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)-1 (carboxy-6
naphtyl-2)-l meehane.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon
le schéma réactionnel suivant:
R R2
~DCICO~
(2) n ~ 0
~3) n - I t Rs~R~-CH-CH-
-6- 1315~
3 ~ R 5 R 7
R4 ( Ib ) ~¦`n COOH
N~ r" ;~ CON\ r
(Ic) 6
Rl R2 OH
~Ib~ T R 1~ COzH
Rl R OH
(Ib~ Li~lN4 ~ ~5 R
S ~J ~ q
(Ie) R
I ) I' . C . C ~4 ~ CN -O
(I ~) 6 n
~3~5ti~S
Le chlorure d'acide alkoxycarbonyl-4 benzoIque-2 (~) est obtenu au
dépare d'un paraformyl benzoate d'alkyle qul est oxydé en aclde correspondant
à l'alde d'un réactlf de Jones puls transfor~é en chlorure d'aclde par actlon
du chlorure de thlonyle selon la méthode classlque de préparatlon des
chlGrures d'acldes.
Le chlorure d'aclde alkoxycarbonyl 6 naphtalène carboxylique-2 (3)
est obtenu par réaction du chlorure de thlonyle sur l'acide alkoxycarbonyl-6
naphtalène carboxylique-2 résultant d'une réacelon de monosaponlfication du
naphtalène dicarboxylate d'alkyle-2,6 (produit co~merclal).
Les dérlvés substitués du chromanne et du thlochromanne notam~ent
les dérivés diméthyl-2,2 (composé de for~ule (1) avec XY_O_ ou -S-, Rl~R2-H et
R3-R4--CH3) et di~éthyl-4,4 (composé de formule (1) avec X--O- ou -S-,
R1-R2--CH3 et R3-R~H) sont prepares par la méthode décrlte dans J. Med. Chem
(1984) 27, 15i6-1531.
La réactlon de condensatlon du chlorure d'aclde alkoxycarbonyl-4
benzoIque-2 (2) ou du chlorure d'aclde alkoxycarbonyl-6 naphtalène
carboxylique-2 (3) sur le chro~nne ou thlochromanne éventuellement
substitué(s) (1) est effectuée dans les condltlons habltuelles de la réactlon
de Friedel-Crafts c'est-à-dlre en présence de chlorure d'alumlnlu~ ou de
chlorure stanneux anhydre dans du dlchloro-1,2 éthane à une température
co~prlse entre 0 e~ 25C sous aglta~lon.
A partlr du céto-es~er (Is) or, accède par saponificatlon au
céto-acide correspondan~ (Ib) qui peut ensul~e être transformé en amide de
or~ule (Ic), par action d'une amlne de formule H~ ~ (r' et r" ayant les
r"
memes slgnificatlons que données cl-dessus) en présence de
N,N'-carbonyldllmldazole (CDI).
Lorsque R9 représente un radlcal monohydroxy ou polyhydroxyalkyle,
il est préférable de préparer le cé~o-aclde (Ib) à partir de l'ester
méthylique (Ia) (Rg~-CH3) et ensuite d'estérlfler le céto-aclde alnsl obtenu
en céto-ester de l'alcool mono ou polyhydrlque cholsi selon les méthodes
connues.
A partlr du céto-aclde (Ib) la réductic,n par le borohydrure de
scdiu~ dans un solvant organlque te] que le THF permet de conduire à l'alcoo]
secondalre (Id) et la réduct10n par l'hydrure de 1lth1um alumlnlum du
céto-aclde (Ib) permet d'accéder au dlo] (Ie).
~3~56~5
Par oxydation du diol (Ie) par le chlorochromate
de pyridinium (PCC) on obtient le céto-aldéhyde (If).
Les céto-aldéhydes (If) dans lesquels n=o
constituent des produîts de départ pour la synthèse des
compos~s de formule (I) dans laquelle n=l et R5-R7~-CH=CH-.
Ces .composés sont obtenus selon le schéma
r~actionnel suivant:
1 0 ~:L R2 ~ tG 20) 2-P!CII-CU2R~
D~CO~
~9 = alkyle
La réaction de Wittig-Horner du céto-aldéhyde (If)
avec le phosphono-acétate, substitué ou non, est réalis~e en
présence d'hydrure de sodium dans un solvant organique tel
que le THF.
Le céto-ester insaturé (Ig) obtenu peut ensuite
être transformé comme précédemment en acide correspondant
r'
puis en amide par action d'une amine de formule HN \ ou
r"
25 être réduit par le borohydrure de sodium en alcool primaire
correspondant.
Les hydroxy-acides de formule (Id) et hydroxy-
esters (I'd) correspondant pour lesquels n=1, et Rs=R6=H
peuvent être obtenus par réaction d'un organomagnésien
préparé à partir du dérivé bromé (2) en position 6 sur un
formyl-4 cinnamate d'alkyle (3) selon le schéma réactionnel
suivant:
~3~56~5
R~ 5 ~, ~8 ~i
R ~ n2 l)il
R~`~ C02119
( Id~ R9 = ~1)
( I ' d, Rg = alkyle )
- Les formyl cinnamates d'alkyle (3) sont obtenus à
partir du téréphtaldéhyds (4) commercial, une des fonctions
aldéhydes étant protégée sous forme de diméthylhydrazone.
L'aldéhyde (5) ainsi obtenu est ensuite condens~ sur un
phosphonoacétate d'alkyle dans les conditions de la réaction
de Wittig-Horner et la fonction aldéhyde protégée est alors
libérée en milieu acide par échange avec le glyoxal pour
obtenir un p-formyl cinnamate d'alkyle t3)
C1l3
112N - N
p-llOC -C611~, - Cll ~ O ~ 3.~ p-llOC - C6114 - Cll 8 N-N~ 3
(4) (5) 3
(5) (E;tO)2 P - C11 - C02Rg p- I-(gCOz - C ~ CH -C6114-C~l~N-
(6) ~CO - C~ 7
p- Itg C2 ~ C ~ Cll ~ Cfill4 - C~l = o
(3)
131S685
9a
Les composés de formule (I) dans laquelle R'=R"=H
sont obtenus par réduction au zinc des dérivés cétoniques
dans l'acide acétique en présence d'acide chlorhydrique.
ces réactions de réduction du carbonyle doivent
bien entendu être compatibles avec la nature des radicaux
et X. Il peut etre souhaitable d'en assurer la protection
éventuelle, toutefois la réduction du carbonyle ne soulève
aucune difficulté lorsque R=-CO2H.et X = - O - ou - S -.
Les dérivés acyloxy des composés de formule (I)
(R' = acyloxy C1-C4 et R" = H) sont obtenus en faisant réagir
une forme activée d'acide, tel qu'un anhydride ou un
chlorure d'acide, sur un composé de formule (I) dans
laquelle R' = OH et R" = H.
Les dériv~s alkoxy des composés de formule (I) (R'
= alkoxy Cl-C4 et R" = H) sont de même obtenus à partir des
composes de formule (I) (R' = OH et R" = H) selon les
méthodes connues.
Pour la préparation des dérivés acyloxy et alkoxy
il est préférable que le radical R soit une fonction ester,
acide ou amide.
La présente invention, est basée sur la découverte
du fait que les composés de formule (I) telle que définie
ci-dessus sont actifs dans le test d'inhibition de
l'ornithine décarboxylase après induction, par "tape
stripping", chez le rat nu (M. Bouclier et coll.,
Dermatologica 169 no4 1984). Ce test est admis comme mesure
de l'action antiproliférative.
-- 1 o - ~31S6~3S
(e~s co~ poses conviennent donc part:i.culièrement
bien pour traiter les affecti.ons dermatologiques liées à un
désordre de la kérati.nisation (différenciation-
prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou
autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique
notamment:
- les acnés vulgaires, comédoniennes ou
polymorphes, les acnés séniles, solaires, et les acnés
médicamenteuses ou professionnelles,
- les formes étendues et/ou sévères de psoriasis,
et les autres troubles de la kératinisation, et notamment
les ichtyoses et états ichtyosiformes,
- la maladie de Darier,
- les kératodermies palmo-plantaires,
- les leucoplasi.es et états leucoplasiformes, le
lichen plan,
- toutes proliférations dermatologiques bénignes
ou malignes, sévères ou étendues.
Ils sont également actifs dans le traitement des
tumeurs, du psoriasis rhymatoide, des atopies cutanées ou
respiratoires ainsi que de certains problèmes
ophtalmologiques relatifs aux cornéopathies.
La présente invention a donc pour objet de
nouvelles compositions pharmaceutiques ou médi.camenteuses,
caractérisées en ce qu'elles contiennent, à titre de
principe actif, au moins un composé de formule (I)telle que
définieci-dessus, ou un de ses sels ou un de ses isomères.
La présente invention a plus précisément pour
objet une nouvelle composition pharmaceutique ou
médicamenteuse, destinée notamment au traitement des
affections susmentionnées, caractérisée en ce qu'elle
contient, dans un support pharmaceutique acceptable, au
moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels et/ou
un de ses isomères.
~l31~ S
Les composes de formule (I) peuvent etre
généralement administrés à une dose journalière d'environ
0,Ol,ug/Kg à lmg/Kg de poids corporel.
Comme support des compositions, on peu-t utiliser
S tout support conventionnel, le composé actif se trouvant
soit à l'état dissous, soit à l'état dispersé dans le
véhicule.
L'administration peut être effectuée par voie
entérale, parentérale, topique ou oculaire. Par voie
entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de
comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de
suspensions, de solutions, de poudres, de granulés
d'émulsions. Par voie parentérale, les compositions peuvent
se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour
perfusion ou pour injecticn.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques
à base des composés selon l'invention peuvent se présenter
sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades,
de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, de
lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions.
Ces compositions par voie topique peuvent se
présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse
selon l'indication clinique.
Par voie oculaire, ce sont principalement des
collyres.
Les compositions par voie topique ou oculaire
contiennent de 0,0001 à environ 5~ d'au moins un composé de
formule (I) telle que définie ci-dessus et de préférence de
0,001 à 1~ en poids par rapport au poids total de la
composition.
Les compositions médicamenteuses selon l'invention
peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodyna-
miquement actifs et notamment: des agents hydratants comme
la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents
- lla - ~3~685
antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxymé-
thylcysteine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels et leurs
dérivés, la tioxolone ou le peroxyde de benzoyle; des
antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la
néomycine ou les tétracyclines et les polyméthylene-4,5
isothiazolones-3; des agents favorisant la repousse des
- cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2,4-pipéridino-6-
pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide ~chloro-7
méthyl-3 benzothiadiazine-1,2,4 dioxyde-l,l) et le Phénytoîn
(diphényl-5,5 imidazolidine dione-2,4); des agents anti-
inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens; des
caroténoîdes et, notamment le ~-carotène; des agents anti-
psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérives et les
acides eicosatétraynoïque-5,8,11,14 et triynoique-5,8,11,
leurs esters et leurs amides~
-l2-
~3156il~S
Les compositions selon l'invention peuvent également contenlr des
agents d'améllorstlon de la ~saveur, des agents conservateurs, des agents
stablliaants, des agents régulateurs d'humldité, des agents régulateurs de pH,
des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulslonnants, des
flltres ~ et W-8~ des anti-oxydsnts tels que de ]' ~ -tocophérol, le
butylhydroxy-anisole ou le butylhydroxytoluène.
On va malntenant donner, à titre d'll]ustratlon et sans aucun
caractère llmitatif, plusieurs exemples de préparatlon des composés actlfs de
f~rmu;e (I) selcn l'invention ainsl que des exemples de compositlons les
contenant~
EXEMPLE A
Préparation du chlorure de ]'acide méthoxycarbonyl-4 benzol~ue.
a) Aclde méthoxycarbonyl-~ benzoIque:
A une solutior de 20g de formyl-4 benzoate de méthyle dans 15ncm3
d'acétone. on ajoute goutte à goutte une solution contenant 30g de bichromate
de potassium dans l50cm3 d'eau et 27cm3 d'acide sulfurique concentré. On
maintient l'agltation pendant deux heures à la température ordlnaire. Après
évaporation de l'acétone sous pression réduite, ]e mélange réact~onne] est
extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organicue est séchée sur sulfate de
magnésium puls concentrée. On obtlent l~g d'acide méthoxycarbonyl-4 benzoIque
brut que l'on recrlstalllse dans l'acétate d'ethy]e. Ies cristaux sont essorés
et séchés Le point de fuslon est de 222C. Le spectre de H R.M.~. correspond
à la structure attendue.
b) Chlorure de ~'aclde méthoxycarbonyl-L benzoIque:
L'ne suspenslon de 5g de l'acide precedent dans 50cm3 de chlorure de
thionyle est portée pendant trols heures à 40C. A la fln de la réàctlon, le
~ilieu est homogène puis la solutlon est concentrée sous presslon réduite. Le
chlorure d'aclde attendu crlstalllse sous for~e de palllettes roses. Le
rendement est quantitatif. Ce solide est directement utilisé pour la réaction
de condensatlon.
EXEMP~E B
Préparation du formyl-4~ méthylclnnamate d'éthyle
_ _ _ _ _ ~ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
a) Mono ~,~ diméthylhydrazlno térephtaldéhyde :
A une solution de 758 de téréphtaldéhyde dans 800cm3 de tétrahy-
drofuranne anhydre on a~oute gouete à goutte une solutlon de 42cm3 de
~.~ diméthylhydrazine dans 50cm3 de tétrahydrofuranne de manlère à malntenlr
~31568S
13
la température du milieu réactionnel inférieure à 30C. A
la fin de l'addition on maintient l'agitation pendant 2
heures jusqu'à disparition totale du téréphtaldéhyde de
départ. Apr~s évaporation du tétrahydro~uranne et
cristallisation du produit dans l'heptane on récupère 93 g
de mono N,N diméthylhydrazinotéréphtaldéhyde qui contient un
peu de di N,N diméthylhydrazinotéréphtaldéhyde. Le produit
est utilisé tel quel pour la suite de la préparation.
b) ~N,N-diméthylhydrazino)formyl-4~-méthylcinnamate
d'éthyle
A une solution de 23cm3 de triéthyl-2 phosphono
propionate dans 400cm3 de tétrahydrofuranne on ajoute par
petites portions 4g d'hydrure de sodium.
A la fin de l'addition on maintient l'agitation
pendant 2 heures puis on ajoute, à l'abri de la lumière, 12g
de mono(N,N diméthylhydrazino) téréphtaldehyde préparé en
(a) ci-dessus, en solution dans 100cm3 de tétrahydrofuranne
de manière à maintenir la température inférieure à 30C.
A la fin de l'addition, l'agitation est maintenue
pendant environ 1 heure jusqu'à disparition totale de
l'aldéhyde de départ. Le milieu réactionnel est versé sur
une solution de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate
d'éthyle. Les phases organiques sont lavées, séchées sur
sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite.
On récupère 15g d'une huile dont le spectre 1H RMN 80 MHz
correspond à la structure attendue et qui sera utilisée
brute pour la suite de la préparation.
c) Formyl-4a-méthyl cinnamate d'éthyle
A une solution de 12g de (N,N diméthylhydrazino)
formyl-4~ méthyl cinnamate d'éthyle préparé en (b) ci-dessus
dans 150cm3 de toluène on ajoute 28cm3 de glyoxal aqueux
(6,2M) et environ lcm3 d'acide chlorhydrique concentré. La
solution est portée ~ 70C pendant environ 2 heures jusqu'à
disparition du produit de départ. La phase organique est
.
.,
~31S~ 5
14
décantée, lav~e à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et
concentrée sous pression réduite.
Apr~s purification par chromatographie sur gel de
silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 8-2) on récupère 6g
de formyl-4~~méthylcinnamate d'éthyle dont le spectre 1H RMN
80 MHz correspond à la structure attendue.
Point de fusion : 42-43C.
EXEMPLE I
10Préparation du (diméthyl-4,4 dihydro-3 4 benzopyrannvl-
6) carbonyl-4 benzoate de méthyle.
(Composé de formule II dans laquelle : n = 0, X = -O-, R' et
R" = oxo, R8 = -OCH3)
A une solution agitée à une température de 5C, de
154g (0,02~6mole) de diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyranne et
de 5,9g (0,0296mole) de chlorure d'acide méthoxy carbonyl-4
benzo~que dans 120cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on
ajoute par petites portions, 7,3g (0,0543mole) de chlorure
d'aluminium. L'agitation est maintenue une demi-heure après
la fin de l'addition. Après une nuit à la température
ordinaire, le mélange est versé sur de la glace. La phase
organique est décantée et la phase aqueuse est extraite au
dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont
lavées avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium,
séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous
pression réduite. Le solide obtenu est divisé dans
l'hexane. Les cristaux sont essorés et séchés. On obtient
5g de cristaux blancs de point de fusion : 102C.
EXEMPLE II
Préparation de l'acide ~d1méthyl-4 4 dihydro-3 4
benzopyranny]-6) carbonyl-4 benzo~que.
(Composé de formule II dans laquelle : n = O, X = -O-, R' et
R" = oxo, R8 = -OH).
131~6~3~
Un mélange de 4,3g de l'ester obtenu à l'exemple
I et de l,3g de potasse à 85% dans 80cm3 d'éthanol est porté
au reflux pendant 2 heures. L'éthanol est ensuite éliminé
par évaporation sous vide. Le résidu est repris avec 100cm3
d'eau et acidifié par addition d'acide chlorhydrique
concentré. L'acide attendu précipite. Il est essoré, séché
puis recristallisé dans un mélange éther diisopropylique-
D.M.F. On isole 2,Sg d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4
benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoïque de point de fusion:
199C.
Le spectre RMN 1H 250MHz est conforme à la
structure attendue.
Analyse élémentaire : C19H1BO~
C H O
Calculé: 73.53 5.85 20.62
Trouvé: 73.52 5.85 20.68
EXEMPLE III
Préparation du N-éthyl (diméthyl-4,4 dihYdro-3~4
benzopyrannyl-6~ carbonyl-4 benzamide.
(Composé de formule II dans laquelle: n = O, X = -O-, R' et
R" = oxo, R8 = -NHCzH5)~
A une suspension de lg de l'acide obtenu à
l'exemple II dans l00cm3 de dichlorométhane anhydre, on
ajoute 0,750g (1,4 équivalent) de carbonyl diimidazole. On
maintient l'agitation de la solution pendant 1 heure puis on
additionne 2,5cm3 d'éthylamine anhydre. Le milieu
réactionnel est abandonné pendant une nuit. La phase
dichloroéthane est lavée avec une solution de chlorure
d'ammonium, séchée puis concentrée sous pression réduite.
Le produit attendu est purifié par chromatographie
sur gel de silice (~luant hexane/acétate d'éthyle 8/2). On
obtient une poudre blanche de point de fusion: 140C.
Le spectre RMN 1H correspond au N-éthyl (diméthyl-
13~6~3S
16
4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-~) carbonyl-4 benzamide.
EXEMPLE IV
Préparation du (diméthyl-4,4 _ dihydro-3,_4
benzothiopyrannyl-6) carbon~l-4 benzoate de méthyle.
(Composé de formule II dans laquelle : n = O, X - -S-, R' et
R" = oxo, R8 = -OCH3).
A une solution agitée à une température de 5C, de
2,45g (0,0123mole) de chlorure d'acide méthoxy carbonyl-4
benzoïque et de 2g [0,0112mole) de diméthyl-4,4 dihydro-3,4
benzothiopyranne dan 25cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre,
on additionne goutte à goutte 1,8cm3 de chlorure stanneux.
Le milieu réactionnel est abandonné pendant 24 heures à
température ambiante. On ajoute goutte à goutte 30cm3 d'une
solution d'acide chlorhydrique 2N.
La phase organique est décantée et la phase
aqueuse extraite au dichlorométhane. Les phases organiques
sont rassemblées puis lavées avec une solution
d'hydrogénocarbonate de sodium et séchées sur sulfate de
magnésium.
Par concentration sous pression réduite des phases
organiques et traitement à l'hexane chaud du brut
réactionnel on obtient l,lg de cristaux blancs de point de
fusion: 85C.
Le spectre de 1H RMN correspond au (diméthyl-4,4
dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoate de
méthyle.
EXEMPLE V
Préparation de_ l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4
benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoïque.
(Composé de formule II dans laquelle: n = O, X = -S-, R' et
R" = oxo, R8 = -OH).
Un mélange de lg de l'ester obtenu à l'exemple IV
~31~
et de 500mg d~ potasse à 85% dans 50cm3 d'éthanol est porté
au reflux pendant 2 heures. L'éthanol est ensuite éliminé
par évaporation sous vide. Le résidu est repris avec 75~m3
d'eau et acidifié par addition d'acide chlorhydrique
concentré. L'acide attendu précipite. Il est essoré, séché
puis recristallisé dans un mélange d'éther diisopropylique-
méthyléthylcétone. On isole 500mg d'acide (diméthyl-4,4
dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoïque de
point de fusion : 211C.
Le spectre 1H RMN 250MHz correspond à la structure
attendue.
Analyse élémentaire: C19H1~O3S
C H O S
Calculé: 69.91 5.56 14.71 9.82
Trouvé: 69.68 5.50 14.38 9.77
EXEMPLE VI
Préparation du (diméthyl-4,4 dihydro-3,4
benzothiopyrann~l-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate
de méthyle-2
~Composé de formule III dans laquelle: X = -S-, Rl = R2 = CH3,
R3 = R4 = H, R' et R" = oxo, R~ = -OCH3)
A une solution de 7,2g (0,04mole) de diméthyl-4,4
dihydro-3,4 benzothiopyranne (diméthyl-4,4 thiochromanne) et
de 10g (0,04mole) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6
naphtalène carboxylique-2 dans 800cm3 de dichloroéthane
anhydre, on ajoute par petites portions 8,05g (0,06mole) de
chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est abandonné
pendant 1 nuit à température ambiante puis versé dans 1000cm3
d'eau glacée. La phase organique est décantée. La phase
aqueuse est extraite à l'aide de 300cm3 de dichlorométhane.
Les phases organiques sont rassemblées, lavées au
bicarbonate de sodium, séchées sur sul~ate de magnésium puis
l3~s6~s
18
concentrées sous pression r~duite. Le produit attendu est
purifi~ par chromatographie sur gel de silice
(éluant:dichlorométhane/hexane). Après recristallisation
dans l'acétonitrile on obtient 5,2g de (diméthyl-4,4
dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène
carboxylate de méthyle-2. Le produit obtenu est une poudre
blanche dont le point de fusion est de 136-138C.
Le spectre RMN lH 250 MHz est conforme à la
structure attendue.
Analyse élémentaire: C24H22C3S
C H O S
Calculé 73.81 5.68 12.29 8.21
Trouvé 73.60 5.66 12.02 8.10
8.33
EXEMPLE VI I
Préparation de l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4
benzothiopyrannyl-6) ,,,carbonyl-6 naphtalène
carboxylique-2
(Composé de formule III dans laquelle: X = -S-, R1 = R2 =
-CH3, R3 = R4 = H, R' et R" = oxo, R~ = -OH)
Une suspension de 4,5g de (diméthyl-4,4 dihydro-
3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate
de méthyle-2 obtenu à l'exemple VI est agitée pendant quatre
heures dans un mélange de 100cm3 d'éthanol et 100cm3 de
potasse aqueuse 6N à une tempéra-ture comprise entre 50 et
60C. Après avoir ajouté 100cm3 d'eau, l'éthanol est éliminé
par évaporation sous vide. La phase aqueuse ainsi obtenue
est refroidie entre 0 et 5C, puis acidifiée à pH = 1 par
addition d'acide chlorhydrique 6N. Le précipité obtenu est
essoré, lavé à l'eau et séché à 80C sur potasse.
Après recristallisation dans la méthylethylcétone
on obtient 1,8g d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4
~13
19
benzothiop~rannyl-6~ carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2.
Le produit obtenu est une poudre blanche dont le point de
fusion est de 258-2~9OC.
Le spectre RMN 1H 250 MHæ est conforme à la
structure attendue.
Analyse élémentaire: C23H20O3S
C H O S
Calculé 73.37 5.35 12.75 8.50
Trouvé 73.47 5.41 12.94 8.36
EXEMPLE VI I I
Préparation du N-éthylrdimethyl-4,4 dihydro-3l4
benzothiopyrannyl-6 ! carbonyl-6 naphtalène carbo-
xamide-2
(Composé de formule III dans laquelle: X = -S-, R1 = R2 =
-CH3, R3 = R4 = H, R' et R" = oxo, R8 = -NH-C2Hs).
Une suspension de 500 mg (1,32 mmoles) d'acide
(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6
naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple VII et de 240mg
(1,5mmoles) ds N,N'-carbonyl diimidazole dans 50cm3 de
dichlorométhane anhydre est agitée pendant 3 heures à
température ambiante. On ajoute alors 0,50cm3 (excès)
d'éthylamine anhydre à la solution obtenue. Après 3 heures
d'agitation, le milieu réactionnel est versé dans 100cm3
d'eau et extrait avec du dichlorométhane.
La phase organique est lavée avec 50cm3 d'acide
chlorhydrique lN et 50cm3 d'eau, puis séchée sur sulfate de
magnésium puis évaporée à sec. L'amide brut est purifié par
chromatographie sur gel de silice (éluant: dichloro-
méthane/acétate d'éthyle). On obtient 400mg de poudre
blanche de N-éthyl ~diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothio-
pyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 dont le
point de fusion est de 208-209C.
~31~
Le spectre RMN lH 250 MHz est conforme a la
structure attendue.
Analyse élémentaire: C2s~l25NO2S
C H N o S
Calculé 74.71 6.24 3.41 7.93 7.93
Trouvé 74.31 6.25 3.39 7.80 7.88
EXEMPLE IX
Préparation du (diméthyl-2,2 dihydro-3!4 benzopyrannyl-
6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2
(Composé de formule III dans laquelle: X = -O-, R1 = R2 = H,
R3 = R4 = -CH3, R' et R" = oxo, R8 = -OCH3)
A une suspension de 1,62g (lOmmoles) de diméthyl-
lS 2,2 dihydro-3,4 benzopyranne et 2,5g (lOmmoles) de chlorure
de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans
60cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions,
en 45mn, 2g (15mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le
mélange est agité pendant 5h à température ambiante puis
versé dans 150cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique
est décantée. La phase aqueuse est extraite encore une fois
à l'aide de lOOcm3 de dichloro-1,2 éthane. Les phases de
dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de
sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées. Le
solide brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel
de silice 60 dans un mélange dichlorométhane/toluène (70/30)
puis recristallisé dans l'isopropanol. on obtient 1,4g de
cristaux blancs de (diméthyl-2,2 dihydro-3,4 benzopyrannyl-
6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 dont le
point de fusion est de 167C.
Le spectre RMN 1H 60 MHz est conforme à la
structure attendue.
`7
~ ~s
56~35
Analyse élémentaire: C24H2zC4
C ~1 0
Calculé 76.98 5.92 17.09
Trouvé 76.87 5.90 16.94
EXEMPLE X
Préparation du (diméthyl-4 4 dihydro-3,4 benzopyrann~l-
6) carbonYl-6 naphtalène carboxylate de méthyle~2
Composé de formule III dans laquelle: X = -O-, R1 = R2 = -CH3,
R3 = R4 = H, R' et R" = oxo, R8 = -OCH3).
A une suspension de 1,4g (8,6mmoles) de diméthyl-
4,4 dihydro-3,4 benzopyranne et de 2,15g (8,6mmoles) de
chlorure de l'acide méthoxy carbonyl-6 naphtal~ne
carboxylique-2 dans 40cm3 de dichloro-1,2 éthane, on ajoute
par portions, en 40mn, 1,6g (12mmoles) de chlorure
d'aluminium anhydre. Le mélange est agité 4 heures à
température ambiante puis versé dans 100cm3 d'eau glacée
acidulée. La phase organique est décantée. La phase
aqueuse est extraite encore une fois par 100cm3 de dichloro-
1,2 éthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées,
lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de
sodium puis concentrées. Le solide obtenu est purifié par
chromatographie sur silice 60 dans un mélange de
dichlorométhane/toluène (70/30). On obtient 1,25g de
cristaux blancs de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-
6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 dont le
point de fusion est de 129C.
Le spectre RMN 1H 60 MHz est conforme à la
structure attendue.
Analyse élémentaire: C24H22O4
C H O
Calculé: 76.98 5.92 17.09
Trouvé 76.84 5.97 17.15
~3~685
21a
_XEMPLE XI
Préparation de l'acide ~diméth~1-2 2 dihydro-3,4
benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2
(Composé de formule III dans laquelle: X = -o-, Rl = R2 = H,
R = R = -CH3, R' et R" = oxo, R8 OH)
Une suspension de 0,9g (2,4mmoles) de (dlm~thyl-
2,2 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène
carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple IX est agitée
pendant 2h dans un mélange de 15cm3 d'alcool et 15cm3 de
potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après avoir ajoute
100cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide.
La phase aqueuse ainsi obtenue est diluée à 250cm3, refroidie
entre 0 et 5C puis acidifiée par addition de 15cm3 d'acide
chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à
l'eau, séché à 80C sur potasse.
Après recristallisation dans 60cm3 d'isopropanol
puis 100cm3 de méthanol, on obtient 0,66g de cristaux blancs
d'acide (dimethyl-2,2 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6~ carbonyl-
6 naphtalène carboxylique-2 dont le point de fusion est de
269OC.
Le spectre RMN 1H 250 MHz est conforme à la
structure attendue.
Analyse élémentaire : C23H20O4
C H O
Calculé 76.65 5.59 17.76
Trouvé 76.65 5.63 17.70
EXEMPLE XII
Préparation de l'acide (diméthyl-4 4 dihydro-3 4
benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2
(Composé de formule III dans laquelle: X = -O-, R1 = R2 =
-CH3, R3 = R4 = H, R' et R" = oxo, R8 = -OH)
~ne suspension de 0,9g (2,4mmoles) de (diméthyl
4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène
~315~
21b
carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple X est agitée
pendant 2h dans un mélange de 15cm3 d'alcool et 15cm3 de
potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après avoir ajouté
100cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide.
La phase aqueuse ainsi obtenue est diluée à 200cm3, refroidie
entre 0 et 5C puis acidifiée par addition de 15cm3 d'acide
chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à
l'eau, séché à sooc sur potasse.
Après recristallisation dans 40cm3 d'isopropanol,
on obtient 0,6sg de cristaux blancs d'acide (diméthyl-4,4
dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène
carboxylique-2 dont le point de fusion est de 253OC.
Le spectre RMN lH 250 MHz est conforme à la
structure attendue.
Analyse élémentaire: C23H20O4
C H o
Calculé 76.65 5.59 17.76
Trouvé 76.70 5.66 17.81
EXEMPLE XI I I
Préparation _du trans[(diméthyl-~4 4 dihydro-3 4
benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl]-4 ~ méthyl
cinnamate d'éthyle
(Composé de formule II dans laquelle : X = -S-, n = 1, R' =
OH, R" = H, R8 = -OC2Hs)
On ajoute une solution de 2,7g (0,0105 mole) de
bromo-6 diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyranne dans 75cm3
de tétrahydrofurane anhydre à 700mg de magnésium. On
maintient le reflux jusqu'à disparition du magnésium.
Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0C et
on ajoute goutte à goutte une solution de llg de formyl-4 ~
méthyl cinnamate d'éthyle obtenu à l'exemple B dans 20cm3 de
tétrahydrofuranne. A la fin de l'addition le mélange est
maintenu sous agitation à 0C pendant environ 30 minutes
~3~5~35
2Ic
puis à température ambiante pendant 2 heures. On verse
alors le mélange réactionnel sur 200cm3 d'une solution
saturée de chlorure d'ammonium puis on extrait à l'éther,
lave la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium puis
concentre sous pression réduite.
Le produit attendu est purifié par chromatographie
sur gel de silice (éluant : heptane-acétate d'éthyle 9:1).
on récupère 1,9g d'une huile dont le spectre 1H RMN
80MHz correspond à la structure du trans[(diméthyl~4,4
dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl]-4 a méthyl
cinnamate d'éthyle.
EXEMPLE XIV
Préparation de l'acide trans[(diméthyl-4,4 dihydro-3,4
benzothiopyrannyl-6) _ hydroxyméthyl]-4 a méthyl
cinnamique
(Composé de formule II dans laquelle : X = -S-, n = 1,
R' = OH, R" = H, R8 = OH).
Une solution de 1,8g de trans[(diméthyl-4,4
dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl]-4 méthyl
cinnamate d'éthyle obtenu à l'exemple XIII est chauffée à
40OC, dans un mélange de 200cm3 d'alcool éthylique et 100cm3
de potasse aqueuse 6N jusqu'à disparition du produit de
départ.
L'éthanol est évaporé sous pression réduite et le
résidu est repris avec 300cm3 d'eau. Le mélange est refroidi
à 0C et acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique
3N.
Le produit attendu est extrait à l'éther éthylique
et la phase organique est lavée, séchée sur sulfate de
magnésium puis concentr~e sous pression réduite.
Par cristallisation dans l'hexane on récup~re l,lg
d'acide trans[(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6)
~7
.
~l3~5i~S
21d
hydroxyméthyl]-4 a-méthyl cinnamique de point de fusion
135C.
EXEMPLE XV
Préparatio~n _ de l'acide [(diméthyl-4.4 dihydro-3,4
benzopyrannyl-6) hydroxyméthyll-6 naphtalène
c~rboxylique-2 :
(Composé de formule III dans laquelle : X = ~O-, R' = OH, R"
= H, R3 = R4 = ~ Rs = ~)
A une solution de 0,72g (2mmoles) d'acide
(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6
naphtalène carboxylique-2 dans 25cm3 de tétrahydrofuranne
anhydre, agitée à température ambiante, on ajoute 0,3g
(8mmoles) de borohydrure de sodium.
Après une nuit d'agitation, le milieu reactionnel
est refroidi entre Q et 5C puis acidifié par addition lente
d'acide chlorh~drique 0,1N et extrait à l'éther éthylique.
La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de
sodium et évaporée à sec.
Après recristallisation dans un mélange
hexane/acétate d'éthyle, on obtient 0,65g de cristaux blancs
d'acide [(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)
hydroxyméthyl]-6 naphtalène carboxylique-2 de point de
fusion 173-4C.
Les spectres I.R. et RMN1H 80MHz sont conformes à
la structure attendue.
EXEMPLE XVI
Préparation du ~diméthy1-4,4 dihydro-~4
benzothiopyrannyl-6) _ hydroxyméthyl-4 benzoate de
méthyle
(Composé de formule II dans laquelle : X = -S-, n = O,
R' = OH, R" = H, R8 = OCH3)
A une solution de 5g (0,0195 mole) de bromo-6
1315685
21e
diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyranne dans 50cm3de T.H.F
anhydre, on ajoute 0,55g de magnésium. La réaction est
amorcée par chauffage puis le milieu réactionnel est
maintenu au reflux du T.H.F. pendant environ 1 heure jusqu'à
disparition totale du magnésium. On refroidit le milieu
réactionnel à 0C puis on transvase, à l'abri de l'air,
l'organomagnésien dans une ampoule à brome. On ajoute le
produit goutte à goutte à une solution de 1,8g de formyl-4
benzoate de méthyle dans environ 150cm3 de T.H.F. anhydre à
0C. Pendant l'addition, la température ne doit pas
dépasser 5C. A la fin de l'addition, le milieu réactionnel
est maintenu sous agitation pendant 2 heures puis abandonné
pendant une nuit.
-22- 13~5~
Le milieu réactionnel est versé sur 100cm d une ~olution satu~
rée de chlor~rc d'ammonlum puis extrait avec 3xlOOcm d'éther éthylique~
La phs~e organique est lavée avec une solution diluée de chorure
d'ammonium puis avec de l'eau, sechée sur sulfate de magnés1um ee concen-
trée sous pression réduite.
Le produit attendu e5t purifié par chromaeographie sur gel de
silice (éluant : neptane/acét~te d'éthyle 8/2~
On récupère I,3g d'une huile jaune pure dont le spectre H RMN
80MHZ est conforme à la seructure attendue.
EXEMPLE XVII
Préparation de l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothio-
pyrannyl-6)hydroxyméthyl-4 benzo~que
(Composé de formule II dans laquelle : X--S-, n=0, R'~OH, R"=H et
R8=OH)
A une solution de 1g de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4
benzothiopyrannyl-6)hydroxyméthyl-4 benzoate de méthyle dans 100cm3 d'al-
cool éthylique, on ajoute 30cm d'une solution 6N de potasse aqueuse. Le
mllieu réactionnel est maintenu sous agltatlon, à envlron 40C, pendant 1
heure, jusqu'à disparition totale du prodult de départ.
L'alcool est évaporé sous pression réduite, la phase aqueuse est
diluée avec 100cm d'eau, refroidie à 0C et acidifiée à l'aclde chlorhy-
drlque concentré. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché.
L'aclde attendu est purlfié par recristallisation dans un mélange toluène-
hexane. On récupère 600mg d'une poudre blanche fondant à 139C.
Le spectre H RMN 80MHz est conforme a la structure de l'acide
(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothlopvrannyl-6)hydroxyméthyl-4 benzo~que.
Analyse élémentaire : C19H20C3S
C H O S
Calculé 69,48 6,14 14,62 9,76
Trouvé 69,05 6,~2 ~4.17 9.04
EXEMPLE XVIII
Préparaeion de l'acide (dlméehyl-4,4 dihydro-3,4 dioxyde-1,1
benzothiopyrannyl-6~carbonyl-4 benzolque
(Composé de formule II dans laquelle : X--S~, n~O, R'et ~"~oxo,
O O
R8~0H )
A une solution de 30~mg d'aclde (diméehyl-4,4 dihydro-3,4
benzothiopyrannyl-6)carbonyl-4 benzoIque dans 50cm3 d'acide formique on
ajoute 0,25cm3 d'eau oxygénée à 30~. On maintlent le ~élange réactlonnel
13156~3~
sous agitation pendant 4 heures pU18 on évapore partiellement l'aclde
formique. on reprend le ré9idu avec de l'eau et extrait le prodult attendu
avec 3x50c~ d'acétate d'é~hyle. La phase organlque est lavée abonda~ment
pUi9 séchée sur s--lfate de maRneslam et conLentrée sous pression rédulte.
Le résldu est cristalllsé dans un mélange hexane-toluène. On
réCupère 250mg de l'aclde (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 dioxyde-1,1
benzothiopyrannyl-6)carbonyl-4 benzoIque dont le point de fusion est de
175C.
Le spectre R RMN 80MHz est en accord avec la structure atten-
due.
EXEMPLE XIX
Préparation du N-éthyl(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzo-
pyrannyl-6)carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2
(Composé de formule III dans laquelle X--0-, Rl-R2--CH3,
R =R ~ R' et R"-oxo R =NHEt)
Une suspension de 1,98g (5,5 mmoles) d'acide (diméthyl-4,4
dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 et de
1,07g (6,6 mmoles) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 50cm de
dichlorométhane anhydre est agltée I heure à température amblante. On
a~oute alors 0,5cm (7.15 mmoles) d'éthylamlne anhydre à la solutlon
obtenue et aglte 3 heures à température amblante. Le milleu réactionnel est
dilué par 30cm de dlchlorométhane puls lavé successlvement par 25cm
d'aclde chlorhydrlque N puis 3 fois par '5cm d'eau. La phase de
dlchlorométhane est séchée sur sulface de sodlum puis evaporée à sec sous
presslon réduite. L'amlde brut est purifié par chromatographie sur gel de
sillce 60 dans le mélange éluant acide acétique/dioxanne/toluène 2/8/90
suivie d'une recristallisation dans un mélange éther isopropylique/acétone.
Après séchage, on obtient 1,1g de N-éthyl(dlméthyl-4,4 dlhydro-3,4
benzopyrannyl-6)carbonyl-fi naphtalène carboxamide-2 sous la forme d'un
solide blanc dont le point de fusion est de 174C~
Le spectre R~N H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C25H25N03
C ~ N O
Calculé 77,49 6.50 3,61 1Z,39
Trouvé 77,31 6,55 3,70 12,67
-24- ~3~S68~ 1
EXEMPLE XX
Pr~psratlon du N-éthyl(diméehyl-4,4 dihydro-3,4 benzo-
pyrannyl-6)hydroxyméth~1 = ene carboxamide-2
~ ~ . =
(Composé de formule III dans laquelle : X--O-, Rl~R2--CH3,
R3-R4~H, R'~ON, R"=H, R8-NHEt?
A une solution de 116mg (0,3mQol~) de N-éthyl(diméthyl-4,4
dlhydro 3,4 benzopyrannyl-6)carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 dans
lOcm de tétrahydrofuranne anhydre, on a~oute 45mg (1,2mmoles) de
borohydrure de sodium et chauffe au reflux sous agitation ~usqu'à transfor-
mation complète (12 heures). Le milieu réactionnel est refroidi entre O et
SC, acidifié par addltion lente d'acide chlorhydrique O,lN puis extrait à
l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate
de sodium et évaporée à sec. Le solide cireux obtenu est purifié par
chromatographie sur silice 60 (20g) dans le mélange éluant
toluène/dichlorométhane/acétate d'éthyle 30/40/30 suivie d'une
recristallisation dans l'hexane contenant une trace d'acétone. Après sé-
chage, on obtient 90mg de cristaux blancs de N-éthyl(diméthyl-4,4 dihydro-
3,4 benzopyrannyl-6)hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxamide-2 dont le point
de fusion est de 92-95C.
Le spectre R~N H 250MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C25~27N03
C H N O
Calculé 77,09 6,99 3,60 12,32
Trouvé 77,11 6,99 3,72 12,48
EXEMPLE XXI
Préparation du (dlméthyl-4_4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)-1
(carboxy-6 napheyl-2)-1 méthane
(Composé de formule III dans laquelle : X=-O-, R1=R2=-CH3,
R3=R4-~, R'5R -~, R8'0~) 3
A une suspension de Ig (15mmoles) de zinc en poudre dans 10cm
d'acide acétique glacial, on ajoute 360mg (Immole) d'acide (diméthyl-4,4
dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 et chauffe
1 heure au reflux. On a~oute alors goutte à goutte 1,Scm3 d'acide chlorhy-
drique 12N et maintient le reflux 30mn. Aprèg refroidissement à température
ambiante et addition de ZOcm3 d'acide chorhydrique 6N, le milieu
réactionnel est extrait au dichlorométhane (2x25cm ). La phase organique
est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression
réduite. Le solide ~aune brut obtenu est purifié par chromatographie sur
gel de silice 60 dans le ~élange éluant dichloro~éthaneltétrahydrofuranne
95/5 suivie d'une recristallisation dans un mélan~e he2ane/acétone. On
-25 ~3~ 5
obtient ainsi, aprè(~ ~échage, 210mg d'aiguilles blanches de (diméthyl-4,4
dihyd~o-3,4 benzopyrannyl-6)-1 (carboxy-6 naphtyl-Z)-I méthane dont le
point de fu~lon e~t de 202C.
Le spectre RMN H 80MHz e~t conforme à 18 structure attendue.
Anslyse élémen~aire : C23H2203
C ~1 0
Calculé 79,74 6,40 13,86
Trouvé 79,67 6,28 13,98
EXEMPLE XXII
Préparation du (diméthyl-4,4 dlhydro-3,4 benzopyrannyl-6)
hydroxyméthyl-6 naphtalène carbinol-2
(Composé de formule I dans laquelle : X~-O-, n~l,
1 2 3 3 4 6 H, R OH, R =H, R5-R7~-CH~CH- R--CH OH
A une suspenslon de 125mg (3mmoles) d'hydrure de lithium alumi-
nium dans 20cm de tétrahydrofu.anne anhydre, refroidie à -20C, on
ajoute par portions en Smn 360mg (1mmole) d'acide (diméthyl-4f4 dihydro-3,4
benzopyrannyl-6)carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2. Après 2 heure~
d'agitation en laissant revenir à température ambiante, le milieu
réactionnel est refroidi à 0C, acidifié par addition lente d'acide chlorhy-
drique O,1N et extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à
l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le produit brut e~t
purifié par chromatographie sur gei de silice 60 dans le mélange éluant
acide acétique/dioxanne/toluène 2/8/90. Après évaporation et séchage prolon-
gé, on obtient 0,26g de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-
6)hydroxyméthyl-6 naphtalène carbinol-2 sous la forme d'une huile épaisse
incolore.
Le spectre RMN ~ 80~z est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C23H2403
C Tl O
Calculé 79,28 6,94 13,78
Trouvé 79,14 6,90 14,02
Au cours de la chromatographie, on a egalement séparé 50mg de
(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)carbonyl-6 formyl-2 naphtalène
dont la préparation est décrite à l'exemple XXIII.
EXE~PLE X~III
Préparation du (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)
carbonyl-6 formyl-2 naphtalène
(Composé de formule III dana laquelle : X~-O-, Rl~R2~-CH3,
R3-R4-R8-~, R' et R"-oxo)
A une solution de 120mg (0,34mmole) de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4
hrnzopyrannyl-6)hydro~y~éthyl-6 naphtalène carbinol-2. décrit à l~exemple
X~II, on ajoute 220~g ~1,03 mmole) de chlorochro~ate de py~idiniuM et aglte
-26- ~31~6~
40mn à tempéraeure ambiante. Le milieu réactionnel est alors évaporé à sec
et chro~atographié sur sil~ce 60 dsns Im mélange élu~lt acide acéti-
que/dio~ann~/toluene 2/8/90. Après év1poration, le solide lsolé est
recristallisé da~s l'hexane contenant une trace d'acétone. On obtient ain-
s~, après sécl1age, 70m8 de cr~staux blancs de (d~méthyl-4,4 dihydro-3,4
~enzopyrannyl-6)carbonyl~6 formyl-~ naphtalène dont le point de fusion est
de 151C.
Le spectre RMN H 250M~z est conforme à la ~tructure attendue.
EXEMPLES DE COMPOSITI()~'S
A. VOIE ORALE
Exemple 1 - Comprimé de 0,~g
- Aclde (dimé~hyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)
carbonvl-4 benzoIque (Exemple II).................... 0,005g
- Amldon......................... ,............. ,................. 0,114g
- Phosphate blcalclque......................... ....... ........... 0,020g
- Slllce....................................... ....... ........... 0,020g
- Lactose...................................... ....... ........... 0,030g
- lalc......................................... ....... ........... 0,010g
- Stearate de magr.éslum....................... ....... ........... 0,005gDans cet exemple le composé actlf peut être remplacé par la meme
quantlté du composé selon l'exemple VII.
Exemple 2 - Suspenslon buvable en ampoules 5ml
- N-éthyl (dlméthyl-4,4 dlhydro-3,4 benzopyrannyl-6)
carbonyl-4 benzamlde (Exemple III)................. ,. 0,001g
- Glycerlne............................................. ~,500g
- Sorbltol a 70~........................................ 0,500g
- Saccharinate de sodlum............................. ,. 0,010g
- Parahydroxybenzoa~e de méthyle........................ 0,040g
- Arôme..................................................... qs
- Eau purlflee q.s.p................................... 5,000ml
Dans cet exemple le composé actlf peu~ eere remplacé par la meme
quantité du compose selon l'exemple VI.
B. VOIE TOPIQ~F
-27- 1315~8~
Ex_mplc 3 - Crè~e anti-séborrhélque
Stéarate de polyoxyéthylène (40moles d'oxyde
d'étl1ylène) vendu sous la marque "Myrj 52" par
la Soclété "Atlas'~................................ 4,00g
Mélange d'esters laurlque de sorbltol et de
sorbltan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde
d'éthylène vendù sous la marque "Tween 20" par la
Société "Atlas".................................... 1,8g
Mélange de mono et dlstéarate de glycerol vendu
sous la marque "GELEOL" par la
Soclété "GATTEF~SSE"............................... 4,2g
Propylèneglycol.................................... 10,0g
Butylhydroxyanlsole................................ 0,01g
Bueylhydroxytoluène................................ 0,02g
Alcool cé~o-seéarylique............................. 6,28
Conservaeeurs...................................... qs
Perhydrosqualène................................... 18g
Mélange de trlg]ycérldes capryllque-caprlque
vendu sous la marqu e "~llglyol 812" par la
Soclé~é "Dynamlt ~obel"............................. 4,0g
S-carboxyméthyl cystéine............................ 3,0g
Triethanolamlne 99~................................. 2,5g
Aclde (dl~éthyl-4,4 dlhydro-3,4 benzopyrannyl-6)
carbony1-4 benzo~que (Exemple IT)................... 0,lOg
Eau qsp............................................. 100g
Dans cet exemple le composé actlf selon l'exemple II peut êere
remplacé par la même quantltt de l'aclde [(dlméthyl-4,4 dlhydro-3,4
benzopyrannyl-6) hydroxymethy~ -6 naphtalt`ne carboxyllque-2 (exe~ple X~
Exemple 4 - Crème antl sébcrrhélque
Stéarate de polyoxyethylene (40moles d'oxyde
d'éthylène) vendu sous la marque "Myrj 52" par la
Socléte "Atlas".................................... 4,0g
Mélange d'esters laurlque de sorbltol et de
sorbltan, polyoxyéthylént à 20 moles d'oxyde
d'éthylène, vendu SOU8 la marque "Tween 20" par
la Soclété "Atla~"................................. 1,8g
131~6B5
2~
- Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous
la marque 'IGELEOLl' par la
Soci~té IlGATTEFOSSE''............................ 4,2g
- Propylèneglycol................................... 10,0g
- Butylhydroxyanisole............................... 0,01g
- Butylhydroxytoluène............................... 0,02g
- Alcool céto-stéarylique........................... 6,2g
- conservateurs..................................... qsp
- Perhydrosqualène.................................. 18,0g
- Mélange de triglycérides caprylique - caprique
vendu sous la marque "Miglyol 812" par la
Société "Dynamit Nobel"........................... 4,0g
- Amino-5 carboxy-5 thia-3 pentanoate de
benzylthio-2 éthylammonium........................ 3,0g
- N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-~,4 benzothiopy-
rannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2
(Exemple VIII).................................... 0,lg
- Eau qsp........................................... 100g
EXEMPLE 5
Gel anti-acné
- Acide trans [(diméthyl-4,4 dihydro-3,4
benzothiopyrannyl-6) Hydroxyméthyl]-4 ~-
méthyl cinnamique (Exemple XIV) .................. 0,20g
- Alcool isopropylique.............................. 40,0g
- Polymère de l'acide acrylique vendu sous la
marque "CARBOPOI. 940" par la
Société "GOODRICH CHEMICAL CO".................... 1,0g
- -29- ~31~6~s
- Triéthanola~lne 99~...................................... 0,6g
~ Butylhydroxyanl~ole...................................... 0,OIg
- Butylhydroxytoluène...................................... .0,02g
- Tioxolone................................................ .-58
- Propylèneglycol.......................................... .8,0g
- Eau puriflée q~p........ ,,,... ,,,,.. ,,,... ,.............. IOOg
Exemple 6
Gel anti-acné
- (Diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)-1
(carboxy-6 naphtyl-2)-1 méthane.................... ..0,05g
- Hydroxypropylcellulose vendue sous la
m a r q u e "gLUCEI. HF" par
la Société HERCULES................................ ..2,00g
- Eau/éthanol (20:80) q.s.p.......................... IOO,OOg
Le m~t "marque" employé seul à plusieurs reprises ci-dessus est
une abréviation de l'expression -- marque de commerce --
,~
