Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
~ 132861 1
1 - ~
La présente invention a pour objet de nouvelles
compositions renfermant à titre de principe actif au moins
un composé aromatique. Ces compositions sont utiles en
médecine humaine et vétérinaire.
Les compositions selon l'invention présentent une
activité dans le traitement topique et systémique des
affections dermatologiques liées à un désordre de la
kératinisation (différenciation-prolifération) et
d'affections dermatologiques (ou autres) à composante
inflammatoire et/ou immuno allergique et dans le traitement
des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, ainsi
qu'une activité anti-tumorale. En outre ces composés
peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie qu'elle
soit cutanée ou respiratoire et du psoriasis rhumatoide.
Ces compositions possèdent également une bonne
activité sur les germes impliqués dans l'acné. ~-
Enfin, elles trouvent une application dans le ;
domaine ophtalmologique notamment dans le traitement des
cornéopathies. :
Tout particulièrement, l'invention concerne de
nouvelles compositions pharmaceutiques caractérisées en ce
qu'elles renferment à titre de principe actif associé à un
excipient pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé
de formule générale (I):
~ (I)
- la - 1 3286 1 1
dans laquelle:
n est O ou 1
1) Lorsque n = 1
R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy
ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
R" représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un
radical acyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical
alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou encore un radical
amino tNH2), ou
R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (=0),
méthano t=CH2) ou hydroxy-imino (=N-OH),
Rl représente le radical -CH2OH ou le radical -CORlo,
Rlo représentant un atome d'hydrogène, le radical
-ORll ou - N~ "
.r
Rll représentant un atome d'hydrogène, le radical
alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de
carbone, monohydroxyalkyle, polyhydroxyalkyle, aryle ou
aralkyle éventuellement substitué(s) ou un reste d'un sucre
ou encore le radical -(CH2)p -N ~
:
~ ~ 1 32861 1
- p étant 1, 2 ou 3 et r' et r" ~eprésentant un atome d'hydrogène, un
radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle
éventuellement interrompu par un hétéroatome,
un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle
éventuellement substitué(s), un reste d'aminoacide ou de sucre aminé
ou pris ensemble forment un hétérocycle ou un (hydroxy-2 alkyl)-4
R2 ~ ~3P ~ 4 ,' R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, -OH, un
radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un
radical cycloalkyle, cycloalcényle, phényle éventuellement substitué ou un
radical correspondant à l'une des formules suivantes: `
(i) -X-C6H5
(ii) -X-R12
ou (iii) -NHCOR13
dans-lesquelles:
X représente -O-, -S-, -SO-, -S02- ou -OCO-,
R12 représente un radlcal alkyle ou fluoroalkyle inférieur,
et Rl3 représente un radical alkyle ou phényle, :
au molns un des radlcaux R2 à R6 étant différent d'un atome d'hydrogène,
R7 , R8 et Rg représentent un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R7
et Rg pris ensemble peuvent former, avec le noyau benzénique, un cycle
naphtalénlque, à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle R7 est
un atome d'hydrogène ou un radical méthyle lorsque R4 représente un radical
méthyle, un radical OH, ou un radical -OCH3 quand R2, R3, R5 et R6 repre-
sentent un atome d'hydr~g~ne ou quand R6 représente un radical hydroxyle,
2) Lorsque n=O
R' représente un atome d'hydrogène,
R" représ~nte un radical OH
ou R' et R", pris ensemble, forment un radical oxo (-O),
Rl représente le radical -CH20H, -CH~O ou -COORll, Rll étant un atome
d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
. R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de
3 à 6 atomes de carbone,
R5 représente
(i) solt un radical cycloalkyle ou alkyle ayant de 3 à 6 atomes de
carbone et dans ce cas, R4 représente un radical alkyle inférieur,
un radical hydroxy ou un radical alkoxy.
(ii) solt un atome d'hydrogène et dans ce cas, R4 représente un
radical alkyle inférieur,
R6 représente un atome d'hydrogène
, .
~,, , ~ . , :
~` 1 32861 1
: - 2a -
et R7 représente un atome d'hydrogène ou le radical
méthyle,
à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle R4
représente le radical OH et R3 et RS représentent un radical
tertiobutyle,
.
/
`
'
~'
~,31
;: ,.. :. , ::, ,: : : ,, :,. ,", ,- , :: :
3 l 3 2 8 6 1 1
,
~,~
et les sels pharmaceutiquement acceptables desdits
composés aromatiques ainsi que leurs isomères optiques et
géométriques.
Par radical alkyle inférieur on peut entendre un
radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone.
Parmi les radicaux alkyles inferieurs et ceux
ayant jusqu'à 20 atomes decarbone on peut citer les radicaux
méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle,
isooctyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle.
Par radical monohydroxyalkyle on doit entendre un
radical ayant de 2 à 6 atomes de carbone notamment un
radical hydroxy-2 éthyle, hydroxy-2 propyle ou hydroxy-2
éthoxyéthyle.
Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un
radical contenant de 3 à 6 atomes de caEbone et de 2 à 5
groupes hydroxyles tels gue les radicaux dihydroxy-2,3
pro~y~er dihydroxy-~,3 prop~le o~ le reste du
penta~rythritol.
Par radical aryle, on doit entendre un radical
phényle éventuellement substitué paE un atome d'halogene,
-OH, -NO2, un radical alkyle in~érieur, un radical
trifluorométhyle ou une fonction acide carboxylique.
Comme radical aralkyle préféré on peut citer le
radical benzyle ainsi que le radical phenéthyle.
Par reste d'un sucre, on doit entendre un reste
dérivant par exemple du glucose, du mannose, de l'érythrose
ou du galactose.
¦ Par reste d'amino-acide, on doit entendre un reste
dérivant par exemple de la méthionine ou de l'd~ ou ~ -
alanine.
Parmi les restes de sucres aminés on peut citer
ceux dérivant de glucosamlne, de galactosamine ou de
,. . . -~
.~
- 4 - 1328611
mannosamine.
Par radical cycloalkyle on doit entendre les
radicaux ayant de 5 à 12 atomes de carbone notamment les
radicaux cyclopentyle, cyclohexyle et adamantyle.
Par radical cycloalcényle, on doit entendre de
préférence les radicaux cyclohexen-l yle et cyclopenten-1
yle.
Parmi les radicaux fluoroalkyles préférés on peut
citer les radicaux trifluorométhyle et pentafluoroéthyle.
Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble
forment un hétérocycle, celui-ci est de préférence un
radical pipéridino, pipérazino, morpholino pyrrolidino ou
(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino.
Quand les composés utilisables a titre de principe
actif dans les compositions selon l'invention se présentent
sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal
alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc, ou d'une
amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction
acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique
notamment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate
lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.
En fonction de la formule (I) ci-dessus les
composés utilisables à titre de principe actif dans les
compositions de la présente demande,peuvent être des dérivés
benzéniques ou des dérivés naphtaléniques correspondant aux
formules (II) et (III) suivantes:
~ 5 ~ 1328611
,,~ .: .
dans laquelle:
R1 à R7, R' et R" ont les memes significations que
celles données pour la formule (I), lorsque n = O,
R~ r~ ~ (III)
1 0 S
dans laquelle: ~ :
R1 a R6, R' et R" ont les memes significations que .
celles données pour la formule (I) lorsque n = 1. : .
Il est à noter que ces composés de formule (III)
présentent une bonne stabilité à la lumière et à l'oxygène.
Parmi les composés de formule (II) ceux
particulièrement préférés correspondent à la formule (IV)
suivante:
; ~ n~ (
dans laquelle:
R' représente un atome d'hydrogène,
R" représente un radical OH
ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (=O),
R'l représente le radical -CH2OH, -CH=O ou -COOR'll
~ 32861 ~
- Sa -
R'll étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle
inferieur,
R'2 et R'3 représentent un atome d'hydrogène ou un
radical alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone,
et R'5 représente (i) soit un radical cycloalkyle ou
alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone et dans ce cas
R'4 représente un radical alkyle inférieur, un radical
hydroxy ou un radical alkoxy,
(ii) soit un atome d'hydrogène et dans
ce cas R'4 représente un radical alkyle inférieur,
à l'exclusion des composés de formule (IV) dans laquelle R'4
représente le radical OH et R'3 et R'5 représentent un
radical tertiobutyle.
Parmi les composé de ormule (III) ceux
pa}ticulièrement préférés correspondent aux formules (V) et
~VI) suivantes:
dans laquelle: .
' represente -OR~1~ ou -NHR ll~ R 11 P
atome d'hydrogene ou un radical alkyle inférieur,
2S R'2 repr~sente un atome d'hyarogène ou un radical
alkyle inférieur, et
R"4 représente un radical alkyle inférieur, de
préference un radical isopropyle ou tertiobutyle, ou un
radical cycloalkyle de préférence le radical cyclohexyle.
R~ ~ (VI)
~'l2 ~ 6 COR'
~1 .
- 5b - 1 32861 1
dans laquelle:
R' 0 représente -OR'11 ou -NHR 11' R 11 P
atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
R"2 et R'6 représentent un atome d'hydrogène ou un
radical alkyle inférieur,
R'3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle
inférieur, un radical phényle ou un radical adamantyle, et
R'12 représente un radical alkyle inférieur ou un
radical phényle. : :
Parmi les composés de formule (I) utilisables à
titre de principe actif dans les compositions
pharmaceutiques selon l'invention, on peut notamment citer
les suivants:
- le (diisopropyl-2,4 benzoyl~-6 naphtalène carboxylate
de méthyle-2,
- l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène
carboxylique-2,
'' ' ' ~ ~` : " ` '`"' ' . ' ` : ` '
r~,` 6 1 3286~ 1
- le (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de
méthyle-2,
- l'acide ~méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène
carboxylique-2,
- le (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
- l'acide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2,
- le N-éthyl (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxamide-2,
- l'(adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de
méthyle-2,
- l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2,
- le (méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
- le (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
- l'acide (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtslène carboxylique-2,
- le (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
- l'acide (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2,
- le (phénoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
- l'acide [(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl] -6 naphtalène
carboxylique-2,
- le ~(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl] -6 naphtalène carbinol-2,
- l'acide (diisopropyl-2,4 benzyl)-6 naphtalène carboxylique-2,
- le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle,
- l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzolque,
- l'acide~(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl~4 benzoique,
- le (diisopropyl-2,4 phényl)-l(hydroxyméthyl-4 phényl)-l méthanol,
- le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzaldéhyde,
- le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4d -méthyl cinnamate d'éthyle,
- l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 d -méthyl cinnamique,
- l'~(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl-4~benzoate de methyle,
- l'acide [(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl34 benzoIque,
- l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-4 benzo;que,
- l'acide (adamantyl-3 hydroxy-4 ben7oyl)-4 benzo;que,
- l'(adamantyl-3 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle,
- le (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle, et
- l'acide (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzo~que.
Les composés de formule (II) dans laquelle R' et R"
forment ensemble un radical oxo et n = O peuvent être obtenus
selon le schéma réactionnel suivant:
7 1 3 2 8 6
ROOC--~[; z -- c~co ~CO~
104 ~ R6 P~ ~ V7
(3~ R 0 (6)
OR,C711501~ C5~COZN
RS (S)
~R'r j~Cl~r~
R5 (6)
R11 - alkyle de 1 à 20 C
L'acide alkoxycarbonyl-4 benzoIque (1) de départ est obtenu par
oxydation du for~yl-4 benzoate d'alkyle de préférence du formyl-4 benzoate de
méthyle qui est un produit commercial.
Le chlorure d'acide correspondant est préparé par action du chlorure
de thionyle selon la méthode classique de préparation des chlorures d'acides.
La réaction de condensation du chlorure de l'acide alkoxy carbonyl-4
benzo~que (2) sur le dérivé benzénique (3) est effectuée dans les conditions
de la réaction de Friedel-Crafts, c'est-à-dire en présence de chlorure
d'aluminium anhydre dans un solvant organique tel que le dichloro-1,2 éthane à
une température comprise entre 0 et 2SC sous agitation.
A partir de l'ester (4) on accède par saponification à l'acide
correspondant (5) qui peut ensuite etre transformé en amide de formule (6) par
8 ~ 1 3 2 8 6 1 1
action d'une amine de formule HN\ en présence de N,N'-carbonyldiimidazole
(CDI). ;;
Pour certaines significations de Rll de la formule (I) en
particulier lorsque Rll représente un radical monohydroxy ou
polyhydroxyalkyle, il est préférable de préparer l'acide (5) à partir de
l'ester méthylique (4) (R~ C~3) et ensuite d'estérifier l'acide ainsi obtenu
en ester de l'alcool choisi selon, les méthodes connues.
Lorsque dans les composés de formule (I) n=l, ceux-ci peuvent
0 etre obtenus selon le schéma réactionnel suivant:
o ai H 0~
R3 ~ ~ 3 ~ 7
R4 ~ 6 Tsr ~ R6 ~ CH~OH
(5) 5 (7)
(7) ~ ~ ~ C~~0
~9 12 R R
(8~A1kyl 0)2-P-~-C02Rllr_
~ HN~ 5 C0
(9)
Le céto-acide (S) est réduit en présence d'hydrure de lithium
aluminium en diol correspondant (7) qui est alors oxydé en présence de
chlorochromate de pyridinium (PCC) pour oonduire au céto-aldéhyde (8). Ce
dernier, par réaction de Wittig-Horner avec un phosphono acétate d'alkyle,
substitué ou non, conduit en présence d'hydrure de sodium dans un solvant
organique tel que le THF, à l'ester insaturé de formule (9).
L'ester de formule (9) peut ensuite être transformé comme
précédemment en acide correspondant puis en amide par action d'une amine de
formule H ~ r"
~ 1 32861 1
g .. ~
Les composés de formule (II) dans laquelle R'=H et
R"=OH peuvent être obtenus à partir des dérivés cétoniques,
par réduction au borohydrure de sodium dans le THF ou le
méthanol.
5Les composés de formule (II) dans laquelle R'=R"=H
peuvent être obtenus par réduction au zinc des dérivés
cétoniques, dans l'acide acétique, en présence d'acide
chlorhydrique.
Ces réactions de réduction du carbonyle doivent
10bien entendu être compatibles avec la nature des différents
substituants (R2 à R7) ainsi qu'avec le radical R1. Il peut
etre souhaitable d'en assurer la protection éventuelle,
toutefois la réduction du carbonyle ne soulève aucune
difficulté lorsque R1=-CO2H.
lSLes dérivés acyloxy des composés de formule (II)
(R'=H et R"=acyloxy Cl-C4) peuvent etre obtenus en faisant
réagir une forme activée d'acide tel qu'un anhydride ou un
chlorure d'acide sur un composé de formule (II) dans
laquelle R'=H et R"=OH.
20Les dérivés alkoxy des composés de formule (II)
(R'=H et R"=alkoxy C1-C4) de même peuvent être obtenus à
partir des composés de formule (II) (R'=H et R"=OH) selon
les méthodes connues.
Pour la préparation des dérivés acyloxy et alkoxy
25il est préférable que le radical R1 soit une fonction ester,
acide ou amide.
Les composés de formule (I) dans laquelle R' et R"
= hydroxyimino sont avantageusement obtenus en faisant
réagir un composé carbonylé (i.e. où R' et R" = oxo) avec un
30halohydrate d'hydroxylamine (de préférence le chlorhydrate
d'hydroxylamine).
Les composés de formule (I) dans laquelle R8
représente un radical méthyle sont avantageusement obtenus à
partir de composés de formule 8 où le groupement -CHO est
1 32861 1
remplacé par un groupement cétone (-C-CH3).
Les composés dans lesquels R' et R" = méthano sont
avantageusement obtenus par réaction de Wittig en faisant .
réagir un composé oxo (R' et R" = oxo) avec un composé de
méthylène triphényl phosphorane de formule (C6H5)3P = CH2.
Les composés de formule (III) dans laquelle R' et
R" forment ensemble un radical oxo peuvent être obtenus
selon le schéma réactionnel suivant:
/
- ' ~
`~ 10 132861~ ~
~CO~ ~C0231~ ~
~2 :
(\_ =CO2"11 ~
I ) I~CH, C2~1501~ - 3$~co2N
S (1 5)
R2
(15)
HN ~r" .R~ ~ R6 ON ~ r'
R5 (16)
X - Br ou Cl ee Rll D alkyle Cl ~ C20
L'aclde alkoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (10~ de départ
est obtenu par réaction de monosaponification du naphtalène dicarboxylate
3a d'alkyle-2,6 de préférence à partir du naphtalène dicarboxylate de méthyle-2,6
qui est un produit commercial. Le chlorure d'acide correspondant (11) est
préparé par action du chlorure de thionyle selon la méthode classique de
préparation des chlorures d'acides.
La réaction de condensation du chlorure de l'acide alkoxycarbonyl-6
naphtalène carboxylique-2 (Il) peut être réalisée soit sur le dérivé
benzénique (12) dans les conditions de la réaction de Friedel-Crafts, soit sur
le magnésien du dérivé halogéno benzénique (13).
Les conditions de la réaction de Friedel-Crafts sont les mêmes que
celles données ci-dessus pour la préparation des composés de formule (4). La
préparation du magnésien du dérivé halogéno benzénique (13) est réalisée dans
x
` ~
1 32 8 6 1 1
le THF anhydre au reflux et la condensation du chlorure
d'acide est réalisée à une température d'environ 0 C dans
le même solvant.
Selon les mêmes méthodes que celles décrites ci-
dessus pour les composés de formule (II) on peut accéder auxautres composés de formule (III) à savoir les composés des
formules (15) et (16) ainsi qu'aux composés de formule (III)
dans laquelle ~' et Rn, pris ensemble, sont différents d'un
radical oxo.
La présente invention a également pour objet, à
titre de médicament, les compositions pharmaceutiques
renfermant à titre de principe actif, au moins un des
composés de formule (I) défini ci-dessus.
Ces compositions sont actives dans le test
d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction,
par "tape stripping", chez le rat nu (M. Bouclier et al,
Dermatologica 169 n 4 (1984)). Ce test est admis comme
mesure d'une action antiproliférative.
Ces compositions conviennent particulièrement bien
pour traiter les affections dermatologiques liées à un
désordre de la kératinisation (différenciation-
prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou
autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique
notammment:
- les acnés vulgaires, comédoniennes ou
polymorphes, les acnés séniles, solaires, et les acnés
médicamenteuses ou professionnelles,
- les formes étendues et/ou sévères de psoriasis,
et les autres troubles de la kératinisation, et notamment
les ichtyoses et états ichtyosiformes,
- la maladie de Darier,
- les kératodermies palmo-plantaires,
- les leucoplasies et états leucoplasiformes, le
lichen plan,
~` ~
1 32861 ~
- 12 -
- toutes proliferations dermatologiques bénignes
ou malignes, sévères ou étendues.
Elles sont également actives dans le traitement
des tumeurs, du psoriasis rhumatoîde, des atopies cutanées
ou respiratoires ainsi que de certains problèmes
ophtalmologiques relatifs aux cornéopathies.
Les composés de formule (I) lorsque associés à un
excipient pharmaceutiquement acceptables pour définir une
composition selon l'invention, sont généralement administrés
à une dose journalière d'environ 2 ,ug/kg à 2 mg/kg de poids
corporel.
Comme excipient pharmaceutiquement acceptable, on
peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif
se trouvant soit à l'état dissous, soit à l'état dispersé
dans le véhicule.
L'administration peut être effectuée par voie
entérale, parentérale, topique ou oculaire. Par voie
entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de
comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de
suspensions, de solutions, de poudres, de granulés,
d'émulsions. Par voie parentérale, les compositions peuvent
se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour
perfusion ou pour injection.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques
selon l'invention se présentent sous forme d'onauents, de
teintures, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres,
de tampons imbibés, de solutions, de lotions, de gels, de
sprays ou encore de suspensions.
Ces compositions par voie topique peuvent se
présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse
selon l'indication clinique.
Par voie oculaire, ce sont principalement des
collyres.
Les compositions par voie topique ou oculaire
1 32861 1
- 12a -
contiennent de préférence de 0,0005 à environ 5~ en poids
d'au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-
dessus, par rapport au poids total de la composition.
Les compositions, selon l'invention, trouvent
également une application pour le traitement des peaux à
tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-
chute des cheveux, pour le traitement des effets néfastes du
soleil ou pour le traitement des peaux physiologiquement
seches.
La concentration en composé de formule (I), dans
les compositions selon l'invention est avantageusement
comprise entre 0,0005 et 2% en poids et de préférence entre
0,01 et 1% en poids.
Les compositions médicamenteuses selon l'invention
peuvent contenir des additifs inertes ou même
pharmacodynamiquement actifs et notamment: des agents
hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou
l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels
que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine,
leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone ou le peroxyde de
benzoyle; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses
esters, la néomycine, les
~:;
~ 13 1328611
tétracyclines et les polyméthylène-4,5 isothia~olones-3; des agents favorisant
la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 pipéridino-6
pyrim~dine oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide (chloro-7 méthyl-3
benzothiadiazine-1,2,4 dioxyde-1,1) et le Phénytoin (diphényl-5,5
imidazo~idine dione-2,4); des agents anti-inflammatoires stéroIdiens et non
stéroldiens; des caroténo;des et, notamment le ~ -carotène; des agents
anti-psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés et les acides
eicosatétrayno~que-5,8,11,14 et triynoique-5,8,11 ainsi que leurs esters et
amides.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des
agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents
stabllisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH,
des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des
filtres W-A et W-B, des anti-oxydants tels que de 1' ~ -tocophérol, le
butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun
caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de
formule (I) utilisables à titre de principe actif dans les compo-
sitions selon l'invention, ainsi que des exemples de compositions
selon l'invention.
EXEMPLES DE PREPARATION
EX~LE 1
Préparation du (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de
méthyle-2
.
(Composé de formule V dans laquelle R'1o=-OCH3, R'2=R"4=isoC3H7).
A une suspension de 1,62g (lOmmoles) de m-diisopropylbenzène et de
2,49g (10 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène
carboxylique-2 dans ~Ocm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on a~oute par
portions 1,87g (14 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est
agité pendant 4h à température ambiante puls versé dans 100cm3 d'eau glacée
acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite deux
fois à l'aide de 70cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont -
rasse~blées, lavées au bicarbonate de sodium, à l'eau, séchées sur sulfate de
sodium puis concentrées. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur
gel de silice dans un mélange toluène/dichlorométhane 60/40 suivie d'un
réempâtage dans l'éther isopropylique. Après fil~ration et sechage on obtient
1,2g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 sous
forme d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 71-73C.
14 1 3 2 8 6 1 1
Le spectre RMN H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C25H2503
C~ H% 0%
Calculé : 80,40 6,75 12,85
Trouvé: 80,16 7,00 13,13
EXEMPLE 2
Préparation de l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène
carboxylique-2.
IO (Composé de formule V dans laquelle : R'1o=~OH, R'2=R"4=isoC3H7).
Une suspension de 0,9g (2,4 mmoles) de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6
naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 1 est agitée 2h dans un
mélange de 15cm3 d'alcool et lScm3 de potasse aqueuse 6N chauffée au reflux.
Après addition de 50cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation souR vide.
La phase aqueuse ainsi obtenue est diluée à 200cm3, refroidie entre 0 et 5C
pUi9 acidifiée par 15cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est
essoré, lavé à l'eau et séché à 80C sur potasse.
Après recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 0,5g
de cristaux blancs d~acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène
20 ~ carboxylique-2 dont le point de fusion est de 187-189C.
Le spectre RM~ H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C24H2403
C% H% OZ
Calculé: 79,97 6,71 13,32
Trouvé: 79,94 6,72 13,25
EXEMPLE 3
Préparation du (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 _aphtalène
carboxylate de méthyle-2.
(C o~é de formule VI dans laquelle R'1o=~OCH3, R 2 R 3 R 6 3 12 3
A une suspension de 1,5g (10 mmoles) de triméthyl-2,3,5 anisole et
de 2,5g (10 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène
carboxylique-2 dans 80cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par
portions 1,87g (14 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est
agité pendant trols heures à température ambiante puis versé dans lOOcm3 d'eau
glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est
extraite encore une fois par 100cm3 de dichloroéthane. Les phases de
dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium) à l'eau,
séchées sur sulfate de sodium puis concentrées. Le solide obtenu est purifié
par chromatographie sur gel de silice dans un mélange toluène/dichlorométhane
:
~ 15 132~611
60/40. Après évaporation et séchage on obtient 1,2g de (méthoxy-4
triméthyl-2,3,6 benæoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 sous fo~me
d'une poudre jaune dont le point de fusion est de 144-145C.
Le spectre RMN H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C23H2204
C% H% 0~
Calculé: 76,22 6,12 17,66
Trouvé: 76,30 6,09 17,50
EXEMPLE 4
Préparation de l'acide (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène
carboxylique-2.
(C é de formule VI dans laquelle: R' =-OH R" =R' =R' =-CH3, R'12=-CH3).
Une suspension de 0,98g (2,7 mmoles) de (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6
benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 3 est agitée
2h dans un mélange de 20cm3 d'alcool et 20cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au
reflux. Après addition de 60cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation
sous vide. La phase aqueuse obtenue est diluée à 300cm3, refro~die entre O et
5C puis acidifiée par 20cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu
est essoré, lavé à l'eau et séché à 80C sur potasse.
Après recristallisation, d'abord dans un mélange cyclohexane/acétate
d'éthyle puis dans un mélange hexane/acétone, on obtient 0,71g de cristaux
blancs d'acide (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2
dont le point de fusion est de 260C.
Le spectre RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C22H2004
C% HZ 0~
Calculé: 75,845,79 18,37
Trouvé: 75,64 5,87 18,50
EXEMPLE 5
Préparation du (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de
méthyle-2.
(Composé de formule V dans laquelle: R'1o=~OCH3 , R'z=H, R"4= tert. C4Hg).
A une suspension de 1,61g (12 mmoles) de tertiobutylbenzène et de 3g
(12 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2
dans 80cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 3,2g (24
mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant 5h à
température ambiante puis versé dans 100cm3 d'eau glacée acidulée. La phase
4Q organique est décantée et la phase aqueuse est extraite encore une fois à
16
132861 1
l'aide de 100cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont
rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium
puis concentrées. Le solide brut obtenu est recristallisé deux fois dans le
méthanol puis une fois dans l'isopropanol. Après séchage, on obtient 1,62g de
cristaux blancs de (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de
~éthyle-2 dont le point de fusion est de 133,5-134,SC.
Le spectre RNN H 60MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémenta~re: C23H22O3
C% H% 0%
Calculé: 79,74 6,40 13,86
Trouvé: 79,88 6,50 13,53
:
EXEMPLE 6
_ _ .
Préparation de l'acide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène
carboxylique-2.
(Composé de formule V dans laquelle: R'lo=~OH , R'2-H , R"4= tert. C4Hg).
Une suspension de 1,25g (3,6 mmoles) de (tertiobutyl-4 benzoyl)-6
naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 5 est agitée 2h dans un
mélange de 25cm3 d'alcool et 25cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux.
Après addition de 100cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous
vide. La phase aqueuse obtenue est diluée à 250cm3, refroidie entre O et 5C -
puis acidifiée par 20cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est
essoré, lavé à l'eau et séché à 80C sur potasse. -
Après recristallisatlon dans l'éther isopropylique9 on obtient 0,84g
de cristaux blancs d'acide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2
dont le point de fusion est de 233-234C.
Le spectre RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C22H20O3
C~ H% OZ
Calculé: 79,49 6,06 14,44
Trouvé: 79,54 6,07 14,36
EXEMPLE 7
Préparation du N-éthyl (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène
carboxamide-2.
(Composé de formule V dans laquelle: R'lo = -NHC2H5 , R'2=H ,R"4= tert-C4H9)-
Une suspension de 250mg (0,75 mmole) d'acide (tertiobutyl-4 ;
benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 6 et de 150mg
(0,92 mmole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 8cm3 de dichlorométhane anhydre
est agitée lh à température ambiante. On a~oute alors 0,06cm3 (0,88 mmole)
17 1 3 2 8 6 1 1
d'éthylamine anhydre à la solution obtenue. Après lh d'agitation, le milieu
réactionnel est dilué par 20cm3 de dichlorométhane, lavé successivement par
10cm3 d'eau, 10cm3 de soude normale, 10cm3 d'eau, 10cm3 d'acide chlorhydrique
normal et enfin 10cm3 d'eau. La phase dichlorométhane est séchée sur sulfate
de sodium puis évaporée à sec. L'amide brut est séché sous vide à 60C puis
recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient 190mg de cristaux blancs
de N-éthyl (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxamide-2 dont le polnt de
fusion est de 139C.
Le spectre RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C24H25~02
C% H% N% 0%
Calculé: 80,19 7,01 3,90 8,90
Trouvé: 79,98 7,00 4,03 9,11
EXEMPLE 8
Préparation de l'(adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate
de méthyle-2.
(Composé de formule ~I dans laquelle: R'1o=~OCH3 , R"2=R'6=H
R' =adamantyl-l, R'12=-CH3).
On a~oute une solution de 6,6g (0,02 mole) d'adamantyl-2 bromo-4
anisole dans 75cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à 500mg (0,02 mole) de
magnésium recouvert de tétrahydrofuranne et on porte au reflux jusqu'à
disparition totale du magnésium. Le milieu réactionnel est alors refroidi à
0C et a~outé à une solution de 2,5g (0,01 mole) de chlorure de l'acide
méthoxy carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans du THF anhydre. Le mélange
est maintenu pendant lh à température ambiante puis versé sur une solution
aqueuse de chlorure d'ammonium. Le produit attendu est extrait avec de
l'éther, puis l'on sèche sur sulfate de magnésium et concentre sous pression
réduite. L'(adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de
méthyle-2 est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant:
hexane/acétate d'éthyle), puis cristallisé dans le méthanol.
On obtient 1,2g d'une poudre blanche dont le point de fusion est de
130-132C.
Le spectre RM~ H 250 MH~ est conforme à la structure attendue
4
18 1 3 2 8 6
EXEMPLE g
.
Préparation de l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 na~htalène
carboxylique-2.
(Composé de formule VI dans laquelle: R'lo=OH, R"2=R'6=H, R'3=adamantyl-1,
R' =-CH3).
Une suspension de lg d'(adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène
carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 8 est agitée pendant lh dans un
mélange de 50cm3 d'éthanol et 50cm3 de potasse aqueuse 6N à une température
comprise entre 50 et 60C. Après avoir ajouté 100cm3 d'eau, l'éthanol est
éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse est acidifiée à pH ~1 par
addition d'acide chlorhydrique puis extraite avec 2 x 100cm3 d'acétate
d'éthyle. La phase organique est séchée et concentrée sous pression réduite.
L'acide (adamantyl-3 métho~y-4 ben~oyl)-6 naphtalène carboxylique-2
cristallise dans le méthanol. Après évaporation on obtient une poudre
légèrement rose dont le point de fusion est de 270-272C.
Analyse élémentaire: C29H28O4
C% H% O%
Calculé: 79,066,40 14,52
Trouvé: 78,58 6,43 14,64
EXEMPLE 10 ~ ;
Préparation du (méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2.
(Composé de formule VI dans laquelle: R'1o=-OCH3 , R 2-R 3=R 6=H, R 12 -CH3).
A une solution de 4,5g (0,04 mole) d'anisole et de 10g (0,04 mole)
de chlorure de l'acide méthoxy carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans
environ 80cm3 de dichloroéthane anhydre on ajoute par petites portions 8,05g
(0,06 mole) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est abandonné pendant
une nuit à température ambiante puis versé dans 100cm3 d'eau glacée. La phase
organique est décantée. La phase aqueuse est extraite à l'aide de 300cm3 de
dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées au bicarbonate
de sodiu~, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression
réduite. Le produit attendu est purifié par recristallisation dans
l'acétonitrile suivie d'une recristallisation dans la méthyléthylcétone. On
obtient 2,5g d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 170-171C.
Analyse élémentaire: C20H16O
C% H~ O%
Calculé: 74,98 5,03 19,97
Trouvé: 75,05 4,95 19,94
~ 19 1328611
EXEMPLE 11
Préparation du (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalèn~ carboxylate de
méthyle-2.
(Composé de formule V dans laquelle: R'lo=-OCH3 , R'2=H , R"4= cyclohexyle~.
A une suspension de 2,08g (13 mmoles) de phénylcyclohexane et de
3,23g (13 mmoles) de chlorure de l'acid~ méthoxycarbonyl-6 naphtalène
carboxylique-2 dans 80cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on a~oute par
portions 3,33g (25 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est
agité 6h à température ambiante puis versé dans 150cm3 d'eau glacée acidulée.
La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite deux fois à
l'aide de 60cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont
rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium
puis concentrées sous pression réduite. Le produit brut est recristallisé deux
fois dans le méthanol puis dans l'isopropanol. On obtient, après séchage, 2,4g
de cristaux blancs de (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de
méthyle-2 dont le point de fusion est de 130C.
Le spectre RMN H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C25H24O3
C% H% O%
Calculé: 80,626,50 12,89
Trouvé: 80,12 6,58 13,28
EXEMPLE 12
: .
Préparation de l'acide (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2
(Composé de formule V dans laquelle: R'lo=~OH, R'2=H, R"4=cyclohexyle)
Une suspension de 1,2g (3,2 mmoles) de (cyclohexyl-4 benzoyl)-6
naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 11 est agitée 3h dans
un mélange de 25cm3 d'alcool et 25cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux.
Après addition de 150cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous
vide. La phase aqueuse obtenue est diluée à 400cm3, refroidie entre 0 et 5C
puis acidifiée par 20cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est
essoré, lavé à l'eau et séché sous vide à 80C. Après recristallisation dans
l'alcool lsopropylique, on obtient 0,95g de cristaux blanc rosé d'acide
(cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion:
241-242C.
Le spectre H RMN 250 MHz est conforme a la structure attendue.
Analyse élémentaire: C24H22O3
C% H% O%
Calculé: 80,42 6,19 13,39
Trouvé: 80,36 6,19 13,23
~ ~ 20 1 3286 1 1
-
EXEMPLE 13
Préparation du (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de
méthyle-2.
(Composé de formule VI dans laquelle: R'1o=~OCH3 , R"2=R'6=H, R'3=-C6H5 ,
R'12=-CH3).
A une suspension de 2,4g (13 mmoles) de méthoxy-2 biphényle et de
3,23g (13 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène
carboxylique-2 dans 80cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on a~oute par
portions 3,33g (25 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est
agité 4h à température ambiante puis versé dans 150cm3 d'eau glacée acidulée.
La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite deux fois à
l'aide de 60cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont
rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium
puis concentrées sous pression rédulte. Le solide obtenu est repris par 200cm3
de méthanol filtré et recristallisé deux fois dans le méthanol puis dans
l'acétonitrile. On obtient, après séchage, 2g de cristaux blancs de (méthoxy-4
phényl-3 ben~oyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 dont le point de
fusion est de 160-162C.
Le spectre RMN H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C26H20
C~ H% 0%
Calculé: 78,77 5,09 16,14 ~
Trouvé: 78,79 5,08 15,98 ~ ;
EXEMPLE 14
Préparation de l'acide (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène
carboxylique-2.
(Composé de formule VI dans laquelle: R'1o=~OH, R"2=R'6sH, R'3=-C6H5,
R'12~-CH3)
Une suspension de 1,3g (3,28 mmoles) de (méthoxy-4 phényl-3
benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 13 est
agitée 3h dans un mélange de 30cm3 d'alcool et 30cm3 de potasse aqueuse 6N
chauffé au reflux. Après addition de 200cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par
évaporation sous vide. La phase aqueuse obtenue est diluée par 500cm3 d'eau,
refoidie entre O et 5C puis acidifiée par 25cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le
précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché sous vide à 80C. Le
produit brut est purifié rapidement par chromatographie sur gel de silice 60,
éluée d'abord au dichlorométhane puis par un mélange dichlorométhane/iso-
propanol. Après évaporation sous vide et recristallisation dans un mélange
acétonitrile/acide acétique, on obtient 0,6g de cristaux blancs d'acide
:::
21 1328611
(méthoxy-4 phényl-3 ben~oyl)-6 naphtalèn~ carboxyllque-2 de point de fusion:
221-223C.
Le spectre RMN H 250 ~fHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C25H18O4
C% H~ O%
Calculé: 78,52 4,74 16,74
Trouvé: 78,63 4,83 16,55
EXE~PLE 15
Préparation du (phénoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2.
(Composé de formuie VI dans laquelle: R 10 3 ' 2 3 6 12 6 5
A une suspension de 2,21g (13 mmoles) de diphényl éther et de 3,23g
(13 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2
dans 80cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par por~ions 3,33g (25
mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité 5h à température
ambiante puis versé dans 150cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est
décantéè et la phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de 80cm3 de
dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au
bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous ;
pression réduite. Le solide obtenu est purifié par lavage au méthanol
bouillant puis recristallisé dans l'isopropanol. Après séchage, on obtient
3,2g de cristaux blancs de (phénoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de
méthyle-2 dont le point de fusion est de 173C.
Le spectre RMN H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C25H18O4
C% H% 0%
Calculé: 78,52 4,74 16,74
Trouvé: 78,55 4,83 16,64
EXEMPLE 16
Préparation de l'acide r(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl~
-6 naphtalène carboxylique-2.
(Composé de formule III dans laquelle R'=H, R"=OH, R2=R4=iso C3H7, ;
R3 = R5 = R6 = H~ Rl 2 )
A une solution de 0,54g (1,5mmoles) d'acide (diisopropyl-2,4
- benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 2 dans 15cm3 de
tétrahydrofuranne anhydre, refroidie à 0C, on ajoute 170mg (4,5 ~moles) de
borohydrure de sodium et agite 1 heure en laissant revenir à température
ambiante puis environ 30mn en chauffant jusqu'au reflux. La réduction est
alors complète.
~ 22 1 32861 1
Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0C puis acidifié par
addition lente d'acide chlorhydrique 0,1N et extrait à l'éther éthylique,
La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et
évaporée à sec. Le produit brut obtenu est recristallisé dans de l'hexane
contenant un peu d'acétone. Après séchage à 70C, on obtient 0,4g de cristaux
blancs d'acide ~(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl~ -6 naphtalène
carboxylique-2 dont le point de fusion est de 225C.
Le spectre RMN H 250Mhz est conforme à la structure attendue.
Analyse élementaire : C24H26O3
C% H% 0%
Calculé : 79,53 7,23 13,24
Trouvé 79,16 7,23 13,44
EXEMPLE 17
Préparation du ~(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl~ -6 naphtalène
carblnol-2
~Composé de formule III dans laquelle R'= H, R"= OH, R2=R4=iso C3H7,
R3=R5=R6=H, R1=CH2OH
A une suspension de 230mg (6mmoles) d'hydrure de lithium aluminium
dans 5cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie à -10C, on ajoute une
solution de 0,72g (2mmoles) d'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène
carboxylique-2 obtenu à l'exemple 2 dans 10cm3 de tétrahydrofuranne anhydre.
Après 1 heure d'agitation en laissant revenir à température
ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 0C, acidifié par addition
lente d'acide chlorhydrique 0,1N et extrait à l'éther éthylique.
La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et
évaporée à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie rapide ~ur
sillce 60 dans le mélange éluant toluène/dichlorométhane/acétate d'éthyle
30/40/30 suivie d'une recristallisation dans un mélange hexane/acétone.
Après séchage sous vide à 70C, on obtient 0,52g d'aiguilles
blanches de C(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl]-6 naphtalène carbinol-2
dont le point de fusion est de 136C.
Le spectre RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C24H28O2
C% H% 0%
Calculé : 82,72 8,10 9,18
Trouvé : 82,54 8,07 9,48
'
23 1328611
EXEMPLE 18
Préparation de l'acide (diisopropyl-2,4 benzyl)-6 naphtalène
carboxyllque-2.
(Composé de formule III dans laquelle R'= R"= R3 = R5 = R6 = H,
2 R4 iso C3H7, et R1 = -C02H)
A une suspension de 1,3g (20mmoles) de zinc en poudre dans 20cm3
d'acide acétique glacial, on ajoute 0,72g (2mmoles) d'acide (diisopropyl~2,4
benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 2 et chauffe 1 heure
au reflux. On ajoute alors goutte à goutte 2cm3 d'aoide chlorhydrique 12N et
maintient le reflux pendant 30mn.
Après refroidissement à température ambiante et addition de 20cm3
d'acide chlorhydrique 12N, le milieu réactionnel est dilué par 100cm3 d'eau et
extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur
sulfate de sodium et concentrée sous pression rédu$te. Le produit brut obtenu
est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange éluant
toluène/dichlorométhane/acétate d'éthyle 30/40/30 suivie d'une
recristallisation dans de l'hexane contenant une trace d'acétone.
Après séchage sous vide à 60~C, on obtient 0,4g de cristaux blancs
d'acide (dilsopropyl-2,4 benzyl)-6 naphtalène carboxylique-2 dont le point de
fusion est de 183-185C.
Le spectre RMN H 250MH~ est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C24H2602
C~ H% 0%
Calculé : 83,20 7 9 56 9,24
83,08 7,49 9,41
EXEMPLE 19
Préparation du (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle
(Composé de formule IV dans laquelle : R'2 = R'4 = iso C3H7, R' et R" = oxo,
R~3~R~5 = H, et R'1 = -C02cH3)
A une solution agitée à température ambiante de 1,20cm3 de
diisopropyl-1,3 benzène (0,011 mole) et de 2g (0,01 mole) du chlorure de
l'acide méthoxycarbonyl-4 ben~o~que dans 50cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre
on ajoute par petites portions 2,40g de chlorure d'aluminium anhydre en poudre
de manière à maintenir la température inférieure à 35C.
L'agitation est maintenue pendant 1 heure jusqu'à disparition totale
du produit de départ. Le milieu réactionnel est versé sur 100cm3 d'eau glacée
et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution
aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, puis à l'eau, séchée sur sulfate de
4Q magnésium et concentrée sous pression réduite.
` 24 ^
On récupère une huile qui cri~tallise dans llhexane et on obtient
2,7g de (diisopropyl-2,4 benæoyl)-4 benzoate de méthyle fondant à 64-65C.
Le spectre IH RMN 80MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C21H2403
C% H% 0%
Calculé : 77,75 7,46 14,79
Trouvé :77,55 7,46 14,87
EXEMPLE 20
~::
Préparation de l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoIque
(Composé de formule I~ dans laquelle : R'2 = R'4 - isoC3~7,R' et R" = oxo, ~`
R'3=R'5 - H et R'1 = -CO2H)
- A une solution de 2,7g de (diisopropyl -2,4 benzoyl)-4 benzoate de
méthyle obtenu à l'exemple 19 dans 200cm3 d'alcool absolu on ajoute 75cm3
d'une solution aqueuse de potasse 6N. Le mélange réactionnel est porté à 40C
pendant environ 1 heure jusqu'à disparition totale du produit de départ puis ;
l'alcool est évaporé sous pression réduite. La phase aqueuse est diluée avec ;~
300cm3 d'eau, refroidie à 0C et acidifiée à l'acide chlorhydrique concentré.
Le produit obtenu est filtré et recristallisé dans un mélange
toluène/hexane. On recupère 1,3g d'une poudre blanche fondant à 181-182C.
Le spectre H RMN 80MHz est conforme à la structure attendue. ;~
Analyse élémentaire : C20H22o3
C~ H% O~
Calculé : 77,39 7,15 15,46
77,19 7,15 15,56
EXEMPLE 21
Préparation du (diisopropyl-2,4 phényl~ -1(hydroxyméthy1-4 phényl)
-1 méthanol
(Composé de formule I~ dans laquelle : R'2 = R'4 = iso C3H7, R'=H,
R~ =OH, R~3=R~5 = H et R 1 = -CH2OH)
A une suspension de 3,5g d'hydrure de lithium aluminium dans 200cm3
de tétrahydrofuranne anhydre maintenue à 0C on aioute goutte à goutte une `
solution de 10g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle obtenu à
l'exemple 19 dans 50cm3 de tétrahydrofuranne. A la fin de l'addition, on -~maintient l'agitation du milieu réactionnel, à température ambiante, jusqu'à
disparition totale du produit de départ et des intermédiaires de réduction.
Après addition de 50cm3 d'acétate d'éthyle pour detruire l'excès
d'hydrure, la solution est versée sur 200cm3 d'eau, acidifiée avec de l'acide
chlorhydrlque 3N et extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont
~ 25 1 3286 1 1
lavées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite.
On récupère 6g de (diisopropyl-2,4 phényl)-1(hydroxyméthyl-4
phényl)-1 méthanol qul cristallise dans l'hexane sous forme d'une poudre
blanche fondant à 85-86C et dont le spectre IH RMN 80MHz est conforme à la
structure attendue.
ExE~nLE 22
Préparation de l'acide ~(diisopropyl - 2,4 phényl) hydroxyméthyl
-4 benzoique
0 (Composé de formule IV dans laquelle : R'2 = R'4 = i50 C3H7, R' = H, R" = OH,
Rl3=R'5 = M et R'1 = -C02H).
A une solution agitée à température ambiante de lg d'acide
(diisopropyl - 2,4 benzoyl)-4 benzo;que obtenu à l'exemple 20 dans lOOcm3 de
méthanol on ajoute par petites portions 2g de borohydrure de sodium.
L'agitation est maintenue pendant 2heures jusqu'à disparltion totale
du produit de départ.
Le milieu réactionnel est hydrolysé avec lOOcm3 d'eau puis acidifié
avec une solution d'acide chlorhydrique 3N.
Après évaporation, sous pression réduite du méthanol, la phase
aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée
à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
Le résidu est repris avec un peu d'éther diisopropylique et on
obtient 400mg d'acide ~(diisopropyl -2,4 phényl) hydroxyméthyl]-4 benzoIque
fondant à 114-115C.
Le spectre H RMN 80MHz est conforme à la structure attendue.
EXEMPLE 23
Préparation du (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzaldéhyde
(Composé de formule IV dans laquelle : R'2 = R'4 = iso C3H7, R' et R" = oxo,
R'3~K'5 = ~ et R'1 = -GHO)
A une solution de 6g de (diisopropyl-2,4 phényl)(hydroxyméthyl-4
phényl)-1 méthanol obtenu à l'exemple 21 dans 200cm3 de dichlorométhane
anhydre on ajoute 10,8g de chlorochromate de pyridinium.
L'agitation est maintenue pendant environ 3 heures jusqu'à
disparition totale du produit de départ puis, après addition d'une vingtaine
de grammes de silice et de 300cm3 de dichlorométhane, la solution est filtrée, --
lavée avec une solution de chlorure d'ammonium et de l'eau, séchée sur sulfate
de magnésium et concentrée sous pression réduite.
I Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant
1 40
,: - : ~
~ 26 l 32861 1
hexane/acétate d'éthyle 9/1) on récupère 3g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4
benzaldéhyde sous forme d'huile.
Le spectre H RMN 80MHz est conforme à la structure attendue.
EXEMPL~ ~4
Préparatior. du (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 ~ méthyl cinnamate d'éthyle
.:
(Composé de formule I dans laquelle : n=1, R2 = R4 = iso C3H7,
R' et R" = oxo~ R3=R5=R6=R7=R8 = H~ Rg CH3 et 1 2 2 5
A une solution de 3,5cm9 de triethyl 2 phosphonopropionate dans
200cm3 de tétrahydrofuranne anhydre on a~oute par petites portions lg
d'hydrure de sodium. Cn observe un dégagement gazeux.
L'agitation est maintenue pendant environ 2 heures, puis à l'abri de -
la lumière, on a~oute quelques gouttes d'éther couronne et une solution de 3g
de ldiisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzaldéhyde obtenu à l'exemple 23 en solution
dans 50cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. A la fin de l'addition l'agitation
e3t maintenue pendant 2 heures, puis le milieu réactionnel est versé sur une
solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle.
Les phases organiques sont lavées, séchées et concentrées sous
pression réduite.
Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant
hexane/acetate d'éthyle : 9,5-0,5) on récupère 2g de (diisopropyl-2,4
benzoyl)-4 ~-méthyl cinnamate d'éthyle sous forme d'une huile dont le spectre
H RMN 80MHz correspond à la structure attendue.
EXEMPLE 25
Préparation de l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)- ~ méthyl cinnamique
(Composé de formule I dans laquelle : n 5 1, R2 = R4 - iso C3H7
, 3 R5 R6 R7 R8 H~ Rg = CH3 et Rl =-C02H)
Une solution de 1,5g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 d méthyl
cinnamate d'éthyle obtenu à l'exemple 24 est agitée pendant 2 heures dans un
mélange de 100cm3 d'éthanol et 50cm3 de potasse aqueuse 6N à une température
comprise entre 40 et 50C.
Après évaporation de l'éthanol sous pression réduite, le résidu est ,
repris avec SOOcm3 d'eau et acidifié avec de l'acide chlorhydrique 3N
L'acide attendu est extrait a~ec de l'acétate d'éthyle. Les phases ~
organiques sont lavées, séchées et concentrées sous pression réduite -
Par cristallisation dans l'hexane on obtient 0,9g d'une poudre
blanche fondant à 119-120C et le spectre lH RMN 80MHz correspond à la
structure de l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4~ -méthyl cinnamique.
, . ; - . ~ , ::
- :: . . : :. ~ ~ .
7 1 3 2 8 6
Analyse élémentaire: C23H2603
C H O
Calculé: 78,827,48 13,70
Trouvé: 78,91 7,49 13,90
EXEMPLE 26
PEéparation de l' t(adamantyl-3 méthoxy-4 phenyl) hydroxyméthyl ~ -4
benzoate de méthyle
(Composé de formule IV dans laquelle : R'l =-CO2CH3, R' = H, R" = OH, `~
R'5 = adamantyle, R' 4 = OCH3, R 2=R 3=H)
Une solution de 38g (0,118 mole) d'adamantyl-2 bromo-4 anisole dans
350cm3 de tétrahydrofuranne est a~outée à 2,87g (0,118mole) de magnésium. On
maintient le reflux du tétrahydrofuranne ~usqu'à disparition totale du
magnésium. Après avoir refroidi le milieu réactionnel à 0C on additionne
goutte à goutte une solution de 13,7g de formyl-4 benzoate de méthyle dans
50cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange est maintenu pendant 1 heure à
température ambiante puis versé sur une solution saturée de chlorure
d'ammonium. Le produit attendu est extrait à l'éther.
Les phases organiques sont lavées, séchées sur sulfate de magnésium
et concentrées sous pression réduite.
Après chromatographie sur gel de silice sous pression (éluant :
toluène/acétate d'éthyle 95:5) on récupère 19g d'un produit blanc cristallisé,
... 1
fondant à 109-110C et dont le spectre H RMN 80MHz correspond à la structure
de l' ~(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl~-4 benzoate de méthyle.
EXEMPLE 27
Préparation de l'acide [(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl~
-4benzo~que -;
(Composé de formule IV dans laquelle R'1 =-CO2H, R' = R'2 =R'3 = H, ~ ;
R" 5 OH, R'5 = adamantyle)
Une suspension de 19g d' ~ (adamantyl-3 méthoxy-4 phényl)
hydroxyméthyl ~ -4 benzoate de méthyle obtenu à l'exemple 26 est chauffée
pendant 1 h 30mn à 60C dans un mélange de 300cm3 d'éthanol et 200cm3 de
potasse aqueuse 6N.
Après évaporation de l'éthanol sous pression réduite, le résidu est
repris avec 300cm3 d'eau et acidifié à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 3N.
L'acide attendu est extrait avec de l'éther. Les phases organiques
sont lavées, séchées et concentrées sous pression réduite.
On obtient 17g d'un produit légèrement crème, fondant à 219-220C
4G
28 132861 1
dont le spectre H RMN 80MHz correspond i la structure de 1'acide
[(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl~ -4 benzo~que
Analyse elémentaire : C25H2804
C El O . ,
Valeur théorique : 76,50 7,19 16,31
Valeur trouvée : 76,17 7,08 15,93
EXE~PLE 28
Préparation de l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-4 benzoique
l (Composé de formule IV dans laquelle : R'l ~-C02H, R'2 =R'3 = H, ~ ;
R' et R" = oxo, R'5 = adamantyle, R'4 = -0CPi3)
A une solution de 10g d'acide ~(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl)
hydroxyméthyl] -4 benzolque obtenu à l'exemple 27 dans 700cm3 d'acétone, on
ajoute goutte à goutte à température ambiante une solution de 8g de K2Cr207,
7cm3 d'acide sulfurique concentré et 50cm3 d'eau.
L'agltation est maintenue pendant lheure jusqu'à disparition du
produit de départ.
Après évaporation sous pression réduite de l'acétone, le résidu est
repris avec 500cm3 d'eau et extrait à l'éther éthylique.
Les phases organiques sont lavées, séchées sur sulfate de magnésium -
et concentrées sous pression réduite. On récupère 9,5g d'acide (adamantyl-3
méthoxy-4 benzoyl)-4 benzo~que dont le spectre H 80MHz correspond à la
structure attendue.
On obtient 2,5g d'acide dont le point de fusion est de 235-236C par
recrlstallisation d'un échantillon de 3g d'acide brut dans un mélange
toluène/hexane.
Analyse élémentaire : C25H26O4
C H O
Calculé : 76,90 6,71 16,39
Trouvé : 76,97 6,76 16,52
Exemple 29 -
Préparation de l'(adamantyl-3 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle
Composé de formule IV dans laquelle : R'1=-C02CH3, R'2=R'3=~, R' et
R"=oxo, R'5=adamantyle, R'4=OH.
A une suspension de 1,5g d'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-4
benzoique obtenu à l'exemple 28 dans 150cm3 de méthanol, on ajoute lcm3 d'une
solution d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange est agité pendant 4
¦ heures à la température d'ébullition du solvant. Puis à température ambiante,
1 40 il est versé dans 200cm3 d'eau, extrait trois fois par 100cm3 d'acétate
~ 29 ~328611
d'éthyle. Les phases d'acétate d'éthyle sont rassemblées, lavées à l'eau,
séchées sur sulfate de magnéslum et concentrées sous pression réduite. Le
produit brut est alors fractionné par passage sur une colonne de gel de
silice.
L'(adamantyl-3 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle est élué au
mélange hexane-acétate d'éthyle (8-2). Après évaporation du solvant, le
produit attendu est isolé sous forme de cristaux blancs de point de fusion
:270C.
Analyse élémentaire : C25H2604
C H O
Calculé : 76,90 6,71 16,39
Trouvé : 76,50 6,97 16,11
Exemple 30
Préparation du (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de
méthyle
Composé de formule IV dans laquelle : R'1=-C02CH3, R'2zH, R' et
R"=oxo, R'3=R'5=tert C4H9, R 4=OH-
A une solution agitée à 0C contenant 20g de ditertiobutyl-2,6 ~
phénol et de 19g de chlorure d'acide méthoxycarbonyl-4 benzolque dans 300cm3 ~ -
de toluène, on ajoute goutte à goutte 11,6cm3 de chlorure stannique dilué par
50cm3 de toluène. La solution se colore progressivement en rouge. L'agitation ~;
est maintenue encore deux heures à 0C après la fin de l'addition, puis le
milieu réactionnel est abandonné une nuit à température ambiante. On verse
alors le mélange dans 300cm3 d'eau glacée ee extrait trois fois par 150cm3
d'acétate d'éthyle. Les phases d'acétate d'éthyle sont rassemblées, lavées
avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de
magnésium et concentrées.
Le produit brut obtenu est dilué dans le minimum de toluène et
déposé sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est élué au
mélange hexane -acétate d'éthyle (1-1). Après évaporation du solvant, on
obtient après séchage 3g de (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benæoate
de méthyle sous forme d'une poudre blanche floconneuse dont le point de fusion
est de 172C.
Analyse élémentaire : C23H2804
C H O
Calculé 74,977,66 17,37
Trouvé 75,007,70 17,52
.. ~ : , , `, ' ~
30 1 32861 1
Exemple 31
Préparation de l'acide (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoique
Composé de formule IV dans laquelle R'1=-C02H, R'2=H,
R' et R"=oxo, R'3=R'5=tert C4H9, R 4=OH
Une solution de lg de (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4
benzoate de méthyle obtenu selon l'Exemple 30 dans un mélange de 40cm3 de
solution aqueuse de potasse 6N et de 100cm3 d'éthanol est porté pendant une
heure à une temperature de 50C. Ensuite, l'éthanol est éliminé par
évaporation sous vide, le produit obtenu est agité dans 200cm3 d'eau, la
solution est acidifiée par a~out d'acide chlorhydrique 6N puis extraite par
300cm3 d'acétate d'éthyle. La phase d'acétate d'éthyle est lavée trois fois à
l'eau, séchée sur sulfate de magnésium. L'acétate d'éthyle est éliminé par
évaporation sous vide. Après recristalllsation du produit brut dans le toluène
en présence d'une trace de méthanol, on obtient 0,7g d'acide
(ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoIque sous forme de cristaux
blancs de point de fusion : 255C.
Le spectre R.M.N. est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C22H2604
C H 0
Calculé 74,55 7,39 18,06
Trouvé 74,12 7,42 18,61 -
EXEMPLES DE COMPOSITION SELON L'INnnENTION
A. VOIE 0RAI,E
Exemple I - Comprimé de 0,2g ~,
- Acide (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6
naphtalène carboxylique-2............ 0,010g
- Amidon............................... 0,115g
- Phosphate bicalcique................. 0,020g
- Silice............................... 0,020g
- Lactose.............................. Q,C30g
- Talc................................. 0,010g
- Stéarate de mag~ésium................ 0,005g
~,f , . . ~ . ,
r,~
1 32861 1
- 31 -
E~emple II - Suspension buvable en ampoules 5ml
- Acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6
naphtalène carboxylique-2............. .0,010g
- Glycérine............................. .0,500g
- Sorbitol à 70~........................ .0,500g
- Saccharinate de sodium................ .0,010g
- Parahydroxybenzoate de méthyle........ .0,040g
- Arôme................................. .qs
- Eau purifiée..... qsp................................... .5,000g
B. VOIE TOPIQUE
.~
Exemple III- Crème anti-séborrhéique
- Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles
d'oxyde d'éthylène) vendu sous le
nom de "Myrj 52 "par la Société
"Atlas".................................................. 4,000g
- Mélange d'esters laurique de sorbitol
et de sorbitan, polyoxyéthyléné à
20 moles dloxyde d'éthylène, vendu sous
le nom de "Tween 20*"par la Société
"Atlas".................................................. 1,800g
- Mélange de mono- et distéarate de
glycérol vendu sous la dénomination
de "GELEOL*"par la Société
"GATTEFOSSE".......................... 4,200g
- Propylène glycol...................... 10,CCOg
- Butylhydroxyanisole................... .0,010g
- Butylhydroxytoluène................... .0,020g
- Alcool céto-stéarylique............... .6,200g
- Conservateurs......................... .q.s.
- Perhydrosqualène...................... 18,000g
* (marque de commerce)
i` 1 32861 ~
- 32 -
. :
- Mélange de triglycérides caprylique-
caprique vendu sous la dénomination
de "Miglyol 812*~par la Société
"Dynamit Nobel"........................ 4,000g
- S-carboxyméthyl cystéine............... 3,000g ~
- Triéthanolamine 99~.................... 2,500g -
- Acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6
naphtalène carboxylique-2 ............. 0,100g
- Eau q.s.p.............................. 100,000g
1 0
Exemple IV - Crème anti-séborrhéique
- Stéarate de polyoxyéthylène ~40 moles
d'oxyde éthylène) vendu sous le nom
de "Myr; 52" par la Société "Atlas". 4,000g
- Mélange d'esters laurique de sorbitol
et de sorbitan, polyoxyéthyléné à
20 moles d'oxyde d'éthylène, vendu
sous le nom de "Tween 20" par la II
Société "Atlas"........................ 1,800g
- Mélange de mono- et distéarate de
glycérol vendu sous la dénomination
de "GELEOL" par la Sociéeé
"GATTEFOSSE"........................... 4,200g
- Propylène glycol....................... 10,000g
- Butylhydroxyanisole.................... O,OlOg
- Butylhydroxytoluène.................... 0,020g
- Alcool céto-stéarylique................ 6,200g
- Conservateurs.......................... q.s.p
- Perhydrosqualène....................... 18,000g
- Mélange de triglycérides caprylique-
caprique vendu sous la dénomination
de "Miglyol 812" par la Société ~1
"Dynamit Nobel"........................ 4,000g
~'
* (marque de commerce)
i 1 32861 ~
- 33 -
- Amino~5 carboxy-5 thia-3 pentanoate
de benzylthio-2 éthylammonium......... 3,000g
- Acide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6
naphtalène carboxylique-2............. 0,500g
- Eau q.s.p........................... lOO,OOOg
Exemple V - Lotion pour les cheveux
- Propylène glycol..................... 20,000g
- Ethanol.............................. 34,870g
- Polyéthylène glycol de masse ~ ;
moléculaire 400...................... 40,000g
- Eau................................... 4,0COg
- Butylhydroxyanisole................... O,OlOg
- Butylhydroxytoluène................... 0,020g
- Acide (adamantyl-3 méthoxy-4 -~
benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 O,lOOg
- Minoxidil............................. l,OOOg
Exemple VI - Gel anti-acné
- Acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6
naphtalène carboxylique-2............. 0,200g
- Alcool isopropylique................. 40,000g
- Polymère de l'acide acrylique
vendu sous la dénomination `
"CARBOPOL 940 "par la Société
"GOODRICH CHEMICAL CO"................ l,OOOg
- Triéthanolamine 99%................... 0,600g
- Butylhydroxyanisole................... O,OlOg
- Butylhytroxytoluène................... 0,020g
- Tioxolone............................. 0,500g
- Propylène glycol...................... 8,000g
- Eau purifiée q.s.p.................. lOO,OOOg
* (marque de commerce)
,
