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2~ ~ 2~38
....
'093/~5 PCT/FR92/~K17
"~ ~r ~ positif pour l'absorption dermique de solutés
` médic~menteux.
pr~sente invention a trait au domaine des
systèmes transdermiques d'applications de médicament et
concerne un dispositif perfectionné pour
l'administration~ par voie cutanée, de solutés
me~dicamenteux.
On connaIt et l'on a développé et commercialise
depuis quelques annees des systèmes et dispositifs,
présentés sous la forme de tampons ou pastilles (terme
anglais courant "patch") gui sont collés sur la peau et
contiennent des solutes medicamenteux à divers principes
actifs, qui sont aptes à délivrer le médicament adéguat
~ de très faibles doses, par exemple 1 microgramme à
- 20 mg par jour pendant 2 à 30 jours ou plus. On peut
citer par exemple, entre autres applications,
l'administration de trinitrine, pour les maladies du
coeur, d'estradiol pour le traitement de la ménopause,
- ; etc
Les sys~èmes connus sont actuel~ement de deux
types, ceux à membranes et ceux dits "à matrice", et
utilisent le principe de migration régi par la loi de
-~ ~ PICK (ainsi que STOCK et STEIN) selon laquelle la
vitesse de migration est fonction du gradient de
concentration entre deux compartiments, les molecules
allant du plus concentre au moins concentre. La vitesse
diminue lors~ue la viscosite du milieu augmente ou quand
la permeabilité est faible.
Dans le système ~ membrane, le reservoir contenant
le soluté de principe actif est fermé par une membrane
appliquée sur la peau et perméable uniquement au
principe actif. Cette membrane est recouverte d'un
adhési ~ermettant de fixer le tampon sur la peau et
d'offrl une solution de continuité avec cette dernière.
Dans le système à matrice, le réservoir est
remplacé par une masse absorbante, sorte d'éponge
FEUILLE ~ E~ 'LAC~ NT
,~:
-~ ~ 2112~
moléculaire, qui peut être la masse adhésive elle-même.
La face appliquée sur la peau est également adhésive et
offre une surface de continuité avec la peau.
Dans de tels systèmes, la matrice ainsi que la
membrane et l'adhésif jouent le rôle de barrières qui
freinent considérablement la migration du principe actif
vers la peau. Malgré l'effet de régulation recherché, le
flux de produit actif qui migre dans la peau a toujours
l'allure dans le temps, d'une exponentielle inversée. On
a donc besoin, dans le système, de fortes concentrations
en principe actif pour obtenir une pression locale
relativement forte ; il convient ensuite de freiner la
migration afin d'obtenir un flux ayant toujours llallure
d'une exponentielle inversée mais fortement atténuée. Un
autre moyen d'obtenir une pression locale forte est
décrit dans le brevet européen EP-.~.-0113562 dans lequel
la matrice est préssurisée par une plaque mobile formant
piston. En effectuant des séries de mesures de taux de
migration et dlabsorption, on a pu ainsi constater que,
pour des pastilles a membrane et à matrice devant
délivrer des quantités voulues de produit actif de 20 à
25 mg à raison de 5 mg par jour, on avait des rendements
de l'ordre de 20 à 30 % environ seulement.
D'autre part, l'adhésif qui sert de solution de
continuité pour la migration du produit actif demande
plusieurs heures pour adhérer, du fait de l'adaptation
au relief de la peau, ce qui c.éé un retard dans l'effet
thérapeutique. Par ailleurs, il arrive fréquemment de
constater, après adhérence de l'adhésif, un surdosage du
produit pendant une à deux heures du fait de la
migration, sur une très courte distance, des molécules
se trouvant à proximité de la surface en contact avec la
peau. L'adhésif forme sur la surface de la peau une zone
à effet dit occlusif, c'est-à-dire que l'adhésif empêche
r ~ .Ct` ~ ;Pl AC~M~N~
~ :` 2i~2~9~
2Bis
l'évaporation de la sueur. Si le principe actif n'est
pas soluble dans l'eau (par exemple, cas de la
trinitrine et de l'estradiol), cet effet d'occlusion
r~ 1 t-- L3 t~t-1'~l?L~C~~1
n~
h ;. .~
..~ 93t ~ 55 PCT/FR92/0~17
perturbe considérablement, voir même emp~che, la
migration. Enfin, ce m~me effet est à 1'origine du
d~collage et de la chute du tampon ou pastille, ce qui
peut être dramatique pour le patient, par exemple en cas
d'infarctus du myocarde.
L'invention vise à supprimer ces séries
d'inconvénients et a pour but de proposer un nouveau
syst~me d'application transdermique nécessitant un
ensemble de qualités et avantages non atteints à ce jour
dont en particulier : l'efficaci~é; la fiabilité pour un
coût peu élevé; l'absence d'adhésif sur la partie de la
peau recevant le produi~ actif; l'obtention d'une
autorégulation de flux malgre les variations de
perméabilité de la peau (dans le temps et selon les
patients~ et la possibilité d'un dépot régulier de
produit actif pendant une duree de 8 jours, 15 jours ou
plus.
Pour résoudre ces problèmes, le dispositif selon
1'invention pour l'administration par voie transcutanée
de solutés médicamenteuses est essentiellement
caracterisé en ce qu 9 il comprend : a~ un réservoir ou
cuvette d~application dont la base est munie d'un
orifice de remplissage pour le solute ainsi que d'une
découpe avec bouchon pourvu sur sa periphérie de
micro-evidements pour la distribution du soluté sur la
pe~u ; b) un moyen pour pressuriser et régulariser le
débit de solute a l'intérieur du réservoir j c) un
couvercle pour la fermeture etanche dudit reservoir.
La realisation des micro-evidements peut-être,
selon l'invention, conçue de plusieurs façons non
limitatives.
Conformement à un premier mode d'execution, les
micro-evidements sont constitues par les rugosités
obtenues lorsqu'on realise par moulage le bouchon selon
2112~!)8
WO93~K5 PCT/FR92/0~17 ~
la technique d'électro-erosion. En pratique, on peut
adopter des indices de rugosit~ pouvant varier entre le
n 33 et le n 21, ce qui correspond des distances
maximal.es ou hauteurs entre les pics ou les creux des
~videments de 4,5 a 1,2 microns. Avantageusement, le
bou~hon est de configuration g~nerale conique où peut
comporter une t~te coni~ue dont le premier diamètre
correspond au diam~tre du corps du bouchon.
Selon un autre mode de realisation, les
micro-évidements sont constitués par une echancrure sur
le bouchon constituant une mini-encoche pratiquée
parallèlement à 1'axe du- bouchon et formant un canal
annulaire qui se termine, du coté en contact avec la
peau, par un évasement dont la forme est sensiblement
triangulaire. Grâce à cette configuration, sur laquelle
on reviendra plus loin, le solut~ de principe actif
traverse l'échancrure, circule sur le périmetre du
pourtour par capillarité puis diffuse sur l'ensemble de
l'aire couverte.
Conformement à l'invention, le moyen de pression
est constitué selon une premi~re variante par un
ballonnet à base d'un complexe de film de matière
plastique et rempli d'un mélange de fréons.
Ce ~allonet ou volume creux est avàntageusement
quoique non exclusivement - constitué par un film de
polyéthyl~ne collé sur un film de polyamide au moyen
d'un adhésif constitué, par exemple, par une colle
polyuréthanne à deux composants. Toutefois, selon une
variante de réalisation, ce ballonnet peut être remplacé
3n par un film, simple ou complexe ci-dessus, en matière
plastique ne constituant pas un volume. Dans ce cas, on
prévoit, pour la périphérie interne du couvercle, un
joint destiné à assurer à la fois.l'étanchéité et à
exercer une pression sur ledit film lors de la fermeture
~................................ ?~.1.. 2g.'.'8
093/~K5 PCT/FR92/0~17
du dispositi~.
Comme dit ci-dessu~, le ballonnet renferme un
m~lange de fréons qui se trouve soit ~ tat gazeux
soit a 1'etat liquide selon les conditions d'utilisation
~application de la pastille ou conservation de cette
derni~xe au froid). Dans le cas de la variante précitee
o~ le ballonnet est remplacé par un film, ledit mélange,
liquide à température ordinaire, est déposé sur la paroi
interne du réservoir. En pratique, on peut adopter,
comme types de freons : le fréon 11 et le fréon 113, en
proportions sensiblement égales.
Conformément à une autre caractéristique de
l'invention, on prevoit d'utiliser en mélange avec les
solutés médicamenteux appli~ués à l'aide du dispositif
~5 de 1'invention, une petite quantits de mélange de fréon
et propanediol-1,2. Cet ajout permet d'assurer une bonne
stabilisation du système de pression.
Le moyen de pression peut aussi etre constitué
selon une seconde variante interessante de l'invention
par un ressort s'appuyant sur un film en matière
plastique.
Ce film peut être replie sur lui-même, en forme de
soufflet o~ il peut être constitue par un volume creux
de type ballonnet. Dans les deux cas de figure, il vient
s'appuyer, par l'action du ressort sur la face
supérieure du réservoir, contenant le soluté.
D'autres caractéristiques encore ressortiront de la
description ci-après d'exemples de réalisation non
limitatifs illustrés par les dessins annexés qui
représentent ~chématiquement :
- Fig. 1 : une vue générale, en coupe, d'un dispositif
selon la première variante de réalisation ;
- Fig. 2 : un autre mode de réalisation de la partie
interne du dispositif ;
21~289~3
WO93/~KS PCT/FR92/0~17 ;~
- Fig. 3 : une vue de dessus du dispositif ;
- Fig. 4 et 5 : des représentations, respectivement en
perspective et en COUp~f d'un bouchon à parois
rugu uses, munnies de micro ~videmment ;
- Fig. 6 : une repr~ésentation d'une echancrure pour
ecoulement, faite sur un bord du bouchon ;
- Fig~ 7 : une realisation agrandie d'un évasement
d'échancrure sous la forme d'un triangle équilatéral ;
Fig. 8 : une vue génerale en coupe du dispositif selon
la deuxième variante de realisation.
Comme on peut le voir sur es figures 1 ~ 7, un
dispositif conforme ~ à l'invention comprend
essentiellement : un réservoir 1 ou cuvette
d'application, dans lequel est introduit un ballonnet ou
un film plastique 2, et un couvercle 3 de fermeture
étanche. La paroi du réservoir est munie d'un orifice 4
de remplissage (avec opercule de bouchage, non
representé) et d'un bouchon S de forme conique.
De nombreuses ~tudes, effectuées dans le cadre de
2Q la presente invention en vue de creer un bouchon à
orifice d'ecoulement du flux actif de tr~s faible
section (par exemple 0,3 à 5 microns3 et de grande
stabilite dimensionnelle, ont permis de sélectionner des
critères ou paramètres favorisant l'obtention des
meilleurs resultats. Parmi ceux-ci il convient de
relever : la réalisation de bouchon en nylon,
polypropylène (ou plastique équivalent) par moulage par
injection ; la confection de micro-evidements sur les
bords et la sur~ace externe des bouchons pour obtenir
une surface rugueuse ou encore la realisation d'une
echancrure reproductible, ceci gr~ce à des moules
obtenus par la technique d'electro-érosion ; le choix
d'une echancrure dont la base, d'o~ s'effectuera
l'écoulement du fluide actif, a une forme sensiblement
; .~Og3/ ~ 55 211 % ~ 9 ~ PCT~FR92/0~17
triangulaire et, avantageusement, celle d'un triangle
~quilat~ral.
Les figures 4 et ~ illustrent une réalisation
avantageuse d'un bouchon 5 muni d'une t~te conique et
dont les faces externes sont pourvues de rugosités 13
obtenues lors du moulage par ~lectro-érosion et
correspondant à des indices de rugosité par exemple
compris entre les n 39 et 21.
La figure 6 montre un type de bouchon, toujours à
tête conique, o~ le moyen d'écoulement du flux actif est
non plus constitué par les micro-evidements dus à la
rugosité de surface mais par une échancrure 6 terminée
par un évasement 7.
La figure 7 montre une réalisation de la base de
l'échancrure sous la forme d'un triangle équilatéral.
Une telle configuration permet un réglage extrêmement
fin et rigoureux, lors de la réalisation de la pièce par
électroérosion, des débits souhaités pour 1'écoulement
du fluide. Par exemple, on effectue tout d'abord un
réglagle grossier par attaque de l'une des faces du
triangle~ par exemple la face 8 (fig. 6) par usure des
minitranches X puis Y puis Z. Puis, pour un réglage de
plus en plus fin, on attaque le sommet 9, par exemple
selon les minitranches A, B, C ... E.
Bien entendu, il convient d'ajuster la surface de
l' chancrure (ou évasement3 en fonction des paramètres
tels que : la viscosité du soluté actif, la pression
exercée par le ballonnet (comme expliqué ci-après), la
température de la peau (qui varie de 34,7 à 35,2C).
Au lieu d'un triangle équilatéral, on peut adopter
un triangle dont l'angle au sommet est plus faible, par
exemple de 20 degrés, ou encore une forme en demi-lune.
Selon une caractéristique fondamentale de
l'invention, on utilise à l'intérieur du reservoir 1 un
211213~8
WO93/~XK~ P~T/FR92/00617 ~ ;
moyen de pression destiné à comprimer l~g~r~ment, sous
une pression pouvant varier par exemple de 5.103 à
5.104 Pascals (Pa), le soluté médicamenteux sur le
bouchon 5 et forcer ce dernier à s'ecouler par- les
rugosites 13 ou à s'engager dans l'~chancrure 6.
Conformement à la figure 1, ce moyen est constitue par
le ballonnet 2 realise en film plastique soude ~ur les
bords et d~coupe en cercle. Le film plastique est
avantageusement constitué par un complexe à base de
polyethylène colle sur film du polyamide pax un adhesif
de polyurethane. Selon la variante de la figure 2, le
pourtour interne du couvercle 3 est muni d'un joint 10,
par exemple en silicone, destiné à assurer l'étanchéité
et à coincer un film plastique 11 jouant le r~le de
- 15 ballonnet. Le couvercle fait alors office ici d'une des
parois du ballonnet.
Le ballonnet est rempli d'un mélange de fréons et,
dans le cas de la variante, fig. ~, le melange en cause
- est deposé sur la paroi du cou~ercle. Un tel mélange,
par exemple selon des proportions sensiblement égales de
fréon 11 et de fréon 113, permet d'obtenir de très
faibles pressions de l'ordre de 2.104 Pa et ne donne
lieu à aucune fuite mesurable, meme après une année.
Ceci est également d~ au fait que le soluté de
médicament contient également, avantageusement, en plus
des fréons, du propylèneglycol : on obtient ainsi un
parfait équilibre des pressions de vapeur ainsi que de
migration du soluté lorsque le tampon ou pastille se
trouve à température ordinaire.
La figure 8 illustre un mode de réalisation
particulièrement avantageux du moyen de pression et
régularisation du débit du soluté.
Sur cette vue en éclate, le reservoir à solute 1,
muni d'un bouchon conique 5, et d'une ouverture de
` 211~ ~ ~ 8 PCT/FR92/0~17
remplissage (situ~e ~ 1'arri~re dudit bouchon et non
repr~sent~e sur la figure), constitue la surface d'appui
d'un soufflet (15), en film repli~ de mati~re plastique
(ou ~ventuellement en forme de ~allonnet).
La libération progressive du soluté se fait par
1'appui permanent du ressort (14) sur le soufflet (15).
Entre le ressort (14) et le couvercle (3) du
dispositif, on a perçu un film plastique mince ~16) dont
les extremites (17) sont revetus d'un adhésif destine à
coller le dispositif sur la peau.
En pratique, chaque elément constitutif du
dispositif selon l'invention re~êt une forme similaire,
extra plate et peut être réali e en matière plastique
par moulage par compression, avec utilisation de la
tech~ique d'electro-erosion, comme dit ci-dessus, pour
les empreintes du bouchon et les rugosites
superficielles ou, selon la variante, l'echancrure.
Comme illustre sur les figures 3 et 8, le dispositif est
souvent muni de parties adhesives 12 et 17 pour la
fixation sur la peau. Mais il peut être utilise sous
d'autres formes comme par exemple sous forme de bracelet
ou même de ceinture pour application sur l'abdomen
(notamment pour les solutés de trinitrine utilisés comme
coronarodilatateurs dans l' infarctus du myocarde).
on peut bien entendu realiser le dispositif de
l'invention selon diverses dimensions. A titre d'exemple
non limitatif, on a expérimenté selon le premier mode de
réalisation des figures 1 à 7 avantageusement des
dispositifs de diamètre d'envirorl 40 mm, d'épaisseur
2,8 mm en position de fermeture, avec un diamètre de
bouchon de 5 mm environ pour une épaisseur de bouchon de
0,8 mm. Le volume du réservoir etait d'environ 1,2 ml.
En utilisant la rugosité d'indice 27~ correspondant à
une distancP maximale entre pics et creux de 2,24
~ il2~
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microns, l'emmanchement du bouchon dans la cuvette ~tant
particuli~rement serr~, on a obtenu un d~bit
d'écoulement du solut~ m~dicamenteux d'environ 1,2 ml
sur un total de 8 jours~ -
A titre d'exemple confirmé ou mode de réalisation
illustr~ selon la figure 8, on a proposé u~ dispositif
de forme oblongue, de 41 mm sur 46 mm, d'epai seur 3,2
mm et dont le volume du réservoir était de 1,4 ml.
Le ressort extra plat (14) 5 'appliquait avec une
~o force de llordre de 0,~ Kg sur le soufflet ~15) et donc
s~r le soluté.
Ce dernier s'échappe par le bouchon doseur et
diffuseur (5), pour dé~oucher sur la surface au contact
de la peau.
Lors de la mise en place du dispositif sur la peau,
on détache l'opercule de mise en service (18).
Les systèmes selon llinvention sont autorégulables.
En particulier, la surface de la peau qui absorbera
le soluté era d'autant plus petite, gue la perméabilité
de la peau au principe actif est plus élevée.
Du fait la libération mecanique du soluté avec une
grande précision, le dosage de ce d~rnier est
extrêmement précis.
Outre les cas d'application susvisés de
l'invention, on peut avantageusement signaler encore
l'utilisation du dispositif pour l~administration de
nicotine ou autres produits dans des cures de
désintoxication.
