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GEL MUCOADHESIF VAGINAL, MEDICAMENT LE CONTENANT ET
PROCEDE DE PREPARATION DUDIT GEL
La présente invention concerne un gel aqueux mucoadhésif pour
usage local, notamment vaginal ou encore rectal ou intestinal. Elle concerne
également un médicament contenant ce gel et éventuellement une ou
plusieurs substances thérapeutiquement actives destinée(s) notamment à
prévenir ou à traiter les symptômes liés à la sécheresse vaginale, ainsi que
les pathologies infectieuses du vagin et la prévention des atrophies vaginales
post-ménopausiques ou encore les pathologies des muqueuses rectales ou
10 intestinales. Elle concerne enfin un procédé de préparation dudit gel.
Le terme de "gel mucoadhésif" ou mucoadhésionl' a été décrit par
J. R. Robinson dans "Bioadl~.esion: Possibilities and futures trends - First
lnternational Joint Workshop of APV and CRS - LE~lDEN, May 1989, Edité par R.
Gurny et H. E. Junginger, WVG Stuttgart 1990 et désigne la capacité
15 d'adhésion de polymères synthétiques ou naturels sur une membrane
muqueuse.
Les compositions topiques existantes et notamment celles à usage
vaginal, peuvent être classées en deux catégories:
1) Les gels aquewc, à base de dérivés cellulosiques, le plus souvent
20 (hydroxypropyl- et méthyl- cellulose), dont les propriétés adhésives sont
médiocres, leur seule véritable action étant d'assurer la lubrification des
muqueuses. Ces gels doivent être appliqués quotidiennement au minimum.
2) Les émulsions de type huile dans eau contenant des agents
épaississants. Certaines de ces formulations sont plus efficaces que les gels
précédents et les applications peuvent etre renouvelées seulement tous les
deux ou trois jours.
Un des inconvénienes de ces émulsions est lié au fait que le
caractère même de l'émulsion ne permet pas la constitution d'un film
homogène (alternance de pôles hydrophobes et hydrophiles~. En outre, la
30 présence de corps gras (huile minérale) entraîne une sensation desagré;lble
chez certaines patientes.
Les produits existants sont caractérisés par le fait que:
- leurs propriétés adhérentes à la muqueuse vaginale sont
médiocres et nécessitent au minimum une application quotidienne,
3; - ils représentent des milieux peu favorables au maintien et au
développement de la microflore bactérienne vaginale spécifique, tlore
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composée principalement de lactobacilles qui empêchent les proliférations
de germes pathogènes.
Ainsi, un premier objet de la présente invention est de proposer
un gel mucoadhésif de longue durée pour la muqueuse vaginale permettant
de délivrer un ou plusieurs actifs pendant plusieurs jours.
Un second objet de la présente invention est de proposer un gel
mucoadhésif vaginal permettant de respecter l'écologie microbienne de la
flore vaginale par un mécanisme physiologique.
Un troisième objet de la présente invention est de ProPoser un gel
10 permettant d'offrir aux patientes les facilités d'une application périodique
espacée, par exemple tous les trois jours, ce qui correspond au cycle de
renouvellement des cellules épithéliales de la muqueuse vaginale.
Un quatrième objet de la présente invention est de proposer un gel
mucoadhésif qui, moyennant un système de mise à disposition approprié,
1~ peut être appliqué à la muqueuse rectale ou intestinale.
Le gel aqueux selon a présente invention comprend un
polysaccharide naturel ayant des propriétés filmogènes et bioadhésives et un
agent promoteur de mucoadhésion.
De préférence, le gel aqueux selon l'invention consiste en
2D pourcentage en poids:
- polysaccharide ................... 1 à 15 %
- agent promoteur de mucoadhésion .. 0,5 à 15 %, de préférence
2 à 12 %.
Le gel de la présente invention comprend de préference une
25 teneur en eau supérieure à 80 %~ avantageusement supérieure à 85 %.
Les polysaccharides utilisables dans le cadre de la présente
invention doivent présenter de bonne qualités filmogènes, bioadhesives et
lubrifiantes requises à l'application sur les muqueuses. Ils doivent, bien
entendu, présenter ~me inocuité totale vis-à-vis des muqueuses et notamment
30 respecter au mieux l'équilibre microbien e~;istant.
Les polysaccharides naturels sont divisés en trois catégories ~i
savoir: nonionique, anionique et cationique. Ces pol~saccharides sont
notamment décrits dans l'article de Georges L. Brode, Cosmetic and
Pharmaceutical Applications of Polymers, édité par C. G~ Gebelein et al
35 Plenum Press, N.Y. 1991.
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Parmi les polysaccharides non ioniques convenant dans le cadre
de la présente invention, on peut citer les chitins.
Parmi les polysaccharides anioniques convenant dans le cadre de
la présente invention, on peut citer les carraghénates ou les alginates.
Parmi les polysaccharides cationiques convenant dans le cadre de
ia présente invention, on peut citer les polysaccharides de type guar.
Bien entendu, il est possible d'utiliser des mélanges de ces
polysaccharides.
Les agents promoteurs de mucoadhésion sont définis selon la
présente invention, comme des produits qui augmentent les capacités
d'adhésion d'un polysaccharide mis en milieu aqueux, sans modifier
signi~icativement la viscosité du gel de polysaccharide initial.
Le mécanisme d'action de ces agents promoteurs de mucoadhésion
n)est pas connu précisément, mais sans que cela constitue en aucune facon
une limitation de la présente invention, la Demanderesse pense que le
mécanisme résulte vraisemblablement d'une augmentation des liens
physiques et chimiques entre le polymère et le substrat (muqueuses et/ou
mucus).
Les agents promoteurs de mucoadhésion convenant dans le cadre
21) de la présente invention sont choisis parmi:
- les agents hydratants,
- les agents surfactants non ioniques,
- les acides biliaires et dérives,
- les agents chélatants,
- les acides gras et dérivés.
Parrni les agents hydratants convenant pour la présente
invention, on utilisera avantageusement un des sels physiologiquement
accept~les de l'acide pyroglu~amique.
L'acide pyroglutamique est le compos~rlt majoritaire du fateur
d'humidification naturel ou en anglais Natural Moisturiser Factor (NMF)
présent dans les muqueuses naturelles. Une description de ce produit et de ses
applications cosmétiques a été publiee dans les Parfums, Cosmétiques,
Arômes, n 93, Juin-Juillet 1990 par M. Desrame et al.
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Pa~ni les sels physiologiquement acceptables, on peut citer les sels
de magnésium, de calcium, de sodium, de potassium, ces deux derniers sels
étant préférés dans le cadre de la présente invention. Bien entendu, ces sels
peuvent être utilisés seuls ou en mélange. Il est également possible d'obtenir
S les sels de cet acide avec les am~no-acides naturels ou non.
D'autres agents hydratants tels que l'urée, la glycérine peuvent
également convenir.
Parmi les agents surfactants non ioniques convenant pour la
présen~e invention, on utilisera avantageusement un des esters d'acide gras
10 de polyoxyéthylène physiologiquement acceptable.
Parmi les acides biliaires et dérivPs on utilisera avantageusement
le Taurocholate de sodium.
Parmi les agents chélatants on utilisera avantageusement l'EDTA.
Parmi les acides gras on utilisera avantageusement l'acide oléique,
15 les acides caprique et caprylique et leurs sels physiologiquement
acceptables.
Par promoteur d'adhésion, on doit comprendre un moyen qui tout
en ne modifiant pas significativement la viscosité du gel, augmente la
capacité de mucoadhésion, de préférence au moins de 20 %. Généralement
- ~0 entre 20 et 80 %.
Sur un plan prati~ue, l'indice de mucoadhésion peut être mesuré
en effectuant le test suivant: une plaque métallique de 1 cm2 recouverte d'un
gel et reliée à une jauge de contra.inte est appliquée sur une muqueuse. Après
1 min, on mesure la force de séparation.
Gel aqueux de
Gel aqueux de carraghénates ( iota et
carraghénates lambda 50~50)
(iota et lambda 50/50) à à 6 % (P/V~ +
6 % (P/V) p~ roglutamate de
~odium a ~ % f~/V)
. . . ~
Viscosité à 20C ~8700+ 250cps ~8000+ 250cps
30 lndice de
mucoadhésion à 37C 100 1~7 (+ ~7 %)
Indice de référence
=100 .
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Selon la nature du polysaccharide choisi, l'homme du métier sera à
même de sélectionner à l'aide de ce test le ou les agents promoteurs
d'adhésion convenables. Par exemple, dans le cas d'un gel de carraghénate,
outre le pyroglutamate de sodium, on pourra également citer le taurocholate
de sodium.
Un gel préféré contient des carraghénates extraits notamment des
Rhodophytes (ou algues rouges), notamment de l'espèce Gigartina ou de
préférence Chondrus. Il peut s'agir d'un mélange de 55 à 7~ % de
carraghénates de type lambda et de 4~ à 25 % de carraghénates en proportion
10 pratiquement égale de type iota et kappa.
Ces carraghénates sont présents dans les parois cellulaires des
algues et sont notamment extraits par l'eau bouillante. Ces produits sont
disponibles dans le commerce.
Selon un mode de réalisation préféré, le gel selon l'invention
15 contient en pourcentage en poids:
- carraghénate.. ~.................. 1 ~10 %, de préférence 2 à 8 %,
- - pyroglutamate de sodium
ou de potassium ......... 1 à 10 ~6, de préférence 2 à 8 %.
En particulier, dans le mode de réalisation préféré, le gel contient
2~ en pourcentage en poids:
- carraghénate ............ 5 à 6 %,
- pyroglutamate de sodium
ou de potassium ......... 2 à 6 %.
Dans le gel, le complément des compositions est pratiquement
2~ constitué par de l'eau éventuellement additionnée d'excipients régulateurs
de pH par exemple, tels que l'acide lactique et/ou des principes actifs comme
décrits précédemment.
Dans le procédé de fabrication du gel hydra~ant selon l'invention,
on mélange intimement, jusqu'à forma~ion d'un gell le polysaccharide
30 naturel, de l'eau et l'agent promoteur de mucoadhésion notamment dans les
proportions et avec les caractéristiques décrites précédemment.
Le mélange des différents constituants peut etre realise par un
procédé connu de l'homme du metier.
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Le gel peut être utilisé pour le traitement proprement dit de la
sécheresse vaginale à titre de médicament seul ou servir de vecteur à
d'autres principes actifs. Le médicament est notamment destiné à prévenir et
traiter les pathologies infectieuses vaginales et prévenir et traiter
5 l'atrophie vaginale post-ménopausique. Parmi ces principes actifs, on peut
citer la povidone iodée, le nitrate d'éconazole, l'oestradiol.
Dans certains cas, le gel pourra être également utilisé comme
excipient à l'application de principes actifs à usage topique vaginal, tels que:hormones (oestrogenes par exemple), antifongiques, antiseptiques, anti-
10 inflammatoires.
Dans d'autres cas, le gel pourra être également utilisé commeexcipient à l'application de principes actifs à usage topique rectal ou
intestinal.
L'invention a donc pour objet un médicament contenant outre le
lS gel selon l'invention, éventuellement un ou plusieurs principes actifs, leditmedicament étant plus particulièrement destiné aux applications précitées.
Le principe actif sera généralement présent à raison de 0,001 % à 10 % en
poids.
Le gel selon la présente invention présente l'avantage de ne pas
2~) nécessiter une application journalière. Au contraire, il offre la possibilité
d'une application tous les trois jours par exemple, ce qui correspond au cycle
de renouvellement des cellules épithéliales de la muqueuse.
L'exemple ci-après illustre la prexente invention.
Un gel contenant en pourcentage en poids:
- carraghénates iota/lambda 50/50.. .6 %
- pyroglutamate ................... ..5 %
- eau ............. qsp ........................ 100 %
- acide lactique .. q.s......................... pH 3,5-4
a été obtenu par mélange des différents constituants selon le procedé
30 suivant:
Dans un mélangeur planetaire, on introduit successivemellt:
- I'eau,
- les carraghénates,
- le pyroglutamate de sodium,
- llacide- lactique.
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On ~hermostate à 30C, 5C; on mélange 10 minutes entre chaque
étape d'introduction.
Le produit présente les propriétés suivantes:
- gel de couleur blanc-crème, opalescent,
S - pH3,~-4
- viscosité à 20C: 48 000 ~ 250 cps
- viscosité à 37C: 49 800 ~ l000 cps.
Il ne nécessite pas d'agents de conservation.
Après conditionnement de la préparation dans des appllcateurs de
2,~ g, la tolérance générale et le maintien in situ du produit ont été évalués.
Aucune gêne, irritation ou écoulement n'a ét~ observé ou ressenties chez 12
femmes après 4 applications successives, espacées de 3 jours.
Comparé avec un produit de type émulsion huile dans l'eau
contenant de la glycérine et un agent épaississant (polycarbophil), le gel
selon la présen~e invention présente les avantages suivants:
. Une viscosité et un pH identiques (pH: 3,~-4~ (Méthode
Pharmacopée Française, Xème édition),
. Une teneur en eau supérieure de 10 % (Méthode Pharmacopée
~rançaise, Xème édition),
. Un pouvoir d'adhésion supérieur de 20 % à 20C et supérieur de
47 % à 37~C (Méthode: mesure de.la force de séparation entre une plaque
metallique de 1 cm2 reliée à une jauge de colltra~nte et une muqueuse)~
. Un pouvoir lubrifiant supérieur de 30 % (Méthode: mesure de la
force de déplacement d'un système plaqu~muqueuse),
. Vn pouvoir filmo~ène supérieur qui peut être visualisé en
séchant une mince couche de la préparat~on. Il se forme un film fortement
hydrophile, souple, résistant dans le cas du produit selon la présente
invention; l'émulsion sus-mentionnée ne produit rien de semblable.
