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WO 93/11125 PCT/FR9~/01122
212169()
.
~RC)~ED~; DE Pl~R~O~ 12~'AMINO-2
La presen~e inven~ion concerne un procédé de préparation d'un dérivé de
l'amino-2 naphtyridine racemique de formule:
COOH ~ :~
~,NH J~ ,!1~ ~CI (I)
o
par ouverture ~acémisante en milieu basique de l'isomere I~Yogyre du produit de
formule:
o
O~c~
~.."~
......
Dans le br~vet américain US 4 960 779 ont été decrits le produit de formule
10~ ~ (Il) ainsi: que des~ produits :analo~ues~ qui presentènt des p~opriétés ~olytiques,
hypnotiques, anticonvulsi~antes, antiépileptiques et myorelaxantes Femarquables.Il a ~té mo~ que, ~: particulier pour le produit de fo~nule (II1, l'entité ~ .
activeou~utomèreest:llisomèrede~drogy~. :: ~ ~.~.
Se~on le brevet~am~cain ~JS 4 960 779, la separation des isomer~s op~liques
:15: :~u produit de ~ormule (I~ être effectuee par chromato~phie sur ~hase chi~ale. ~:
ependant, l'~ica~:on~indus~;ielle de ce ~cédé n'est pas tO~jQurS c~mmode.
L'isomère dex~ogyre du~produit de forrnule (Il) peut sussi ê~e obtenu p~
~clisa~ion de l'isornère dextrogyte du produit de ~nule ~I) au m~yen de chlor~e `~
de thion~le en opérant é~ ntuel~ement en présence d'un agent de conde3lsation tel que
2û : I'imid~ole ou la pyridi~e dans wl solvant orgaI~ique tel: que le chlorure de mé~yl~e.
L'isomère dextrogye ~u produit de forTnule (I) peut ~e obtenu par ::
d~d~ublement du sacemiq~e ~ ndant au moyen d'une base chirale. A ~t efPet,
pa~ti~ièrernent av~ntag~ d'effectuer la suecesslon des operatit~s suivantes: '.',',''''.''t:~S,',
' ''`,' ''
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Wo 93/11125 2 1 2 1 ~ 3 Q pcr/FRs2/~l 122
' ~. ,.:
1) formation d'un sel avec une base chirale ou un adde chiral,
2) précipitation d'un des i~omères optiques, puis
3) libération de l'isomcre dex~rogyre du produit de formule (I~, soit à partir du sel
précipité, soit à pa~tir des eaux-mères de filtràtion du sel précipité après formation
5 éventuelle d'un au~e sel avec une base chirale ou un acide chiral approprié.
Ainsi, il est possible de former tm sel du produit de formule (I) racémique
avec la (~)-éphédrine en opérant dans un solvant organique approprié tel que l'éthanol
à 95 %. Le sel du produit de formule (I) dextrogyre est déplacé de son sel au moyen
d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique.
Il est également poss;ble de preparer un sel du produit de formule (I) avec la
cinchonine dans un sc71vant approprié tel que l'éthanol à 95 %. Le sel du procluit cle
fo~nule (I) lévogyre avec la cinchonine precipite. Après deplacernent de son sel avec
la cinchonille, l'isomère de~rogyre du prod~it de formule tI), qui se trouve
majoritairement dans les ea~-mères de filtration du sel lévogyre, est transformé en
15 sel insoluble avec la cinchonidine. L'isomère dextrogyre du produit de fonnule (I) est
d~placé de son sel au moyen d'un acide fort tel que l'acide chlorhyd~ique.
Le produit de formule (I) racémique peut etre obtenu par ouverture du cycle
pyrrolidinone d'un pr~duit de formule ~II) racémi~ue en milieu basique
Généralement l'ouverture du cycle pyrrolidinorle est ef~ectuée au moyen d'une base
20 minérale à une temperature comprise entre 0 e~ 50C et, de préférence, comprise
entre 0 et 30C.
Il a maintenant été ~rouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention,
que l'isomère levogyre du produit de fo~ le (II), qui est quasiment inac~if, peut 8tre
trans~ormé en pr~uit de forrnule (I) racemique qui~ à son tour, peut etre transformé
25 en isomère dextrogyre du prodlut de formule (II) selon les procedés décrits
precédemment.
Selon l'mvention, I'~somère lévo~re du produit de formule ~II) esl~
transfozmé en pr~duit de for~mlle (I) racémique pa~ action d'une base minérale telle
que la soude dans un solvant organique basique tel que la pyndine à une ~emperature
~0 eomprise ~ntre 0 et 50C et de preférence voisirle de 20~C.
L'isomère lévogyre du produit de forrnule (II) peut e~re obtenu par
cyelisa~on de l'is~mère lévogyre du pr~duit de fonnule ~I) au m~yen de chlorure d~
~ionyle en presence d'~n agent de condensadon tel que l'imidazole ou la pyridine en
operant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène.
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L'isomère lévogyre du produit de forrnule (I~ peut être ob~enu, par exemple,
à partir des eaux-mères de cristallisation du sel de l'isomère dextrogyre du produit de
formule (I) avec la (~)-éphédrine. L'isomère lévogyre du produit de fo~nule (I) est
obtenu par déplacement de son ~sel selon les méthode~s habituelles après concentration
5 des eaux-meres éthanoliques de cristallisation. La base chirale utilisee ~(*)-éphé~rine]
peut aus~si être récupéree.
Les exemples suivants, donné~s à titre non limitatif, montrent comment
I'invention peut être mise en pratique.
EXEMPLE 1
Dans un réacteur de 2 litres, on introduit, a ~e température voisine de 20C,
75 g de l'îsomère lévogyre de la [(chloro-7 naphtyr;dine-1,8 yl)-2]-2 (rnéthyl-5 ox~2
hexyl)-3 isoindoliJlone-1 dont le titre énantiomérique est de 92,3 %, 1500 cm3 de
pyridine et 225 cm3 de soude aqueuse 2N. On agite ~ndant 23 heures puis distille la
pyridine sous pression reduite (15 mm de mercure; 2 kPa) e~ maintenant la
15 tempéra~e du mélange reactionnel inferie1lre à 20C. On ajoute alors 1875 ~m3d'eau distillée et separ: par fil~ation l'insoluble obtenu. La phase aqueuse es~acidiffee jusqu'à pH - 3,8 par addition ~e 150 cm3 d'acide chlorhydlique 4N. ~a
susp~nsion obtenue est filtrée. Le precipité est lavé a~rec 5 fois 525 cm3 d'eau clistillée
puis séché SO11S pression reduite (15 mm de melcure; 2 kPa) pendant 16 heures à
~0 6~~
On o~tient ainsi 73,8 g d'acide {l(chloro-7 naphtyriL;ne-198 y~-2) amino]-2
mé~yl-6 ox~3 hepty~}-2 b~nzo~que sous ~or ne ~d'un produit beige don~ le pouvoirrotatoire~est nul.;
L'isom~re lé~ogy~e de la [(chloro 7 slaph~ridine-1,8 yl)-2]-2 (méthyl-5 ox~
25 2 hexyl)-3 isoindolinone-1 peut ~ obtenu de la manière su~Yan~e:
; ~176~ crn 3 (15~0 gi~de;filtrat éthano~ique de salifica~ion de 362,6 g d'acide[(chlor~7~naphtyridine-1,8 yl-2) amino]-2 mét~yl-6 sx~3 hepty1~-2 benzc)ique
avec 141 g de (~3~e~ sont concentrés soùs p~ession atmosphérique jusqu'à un
volume de 460 cm3. Au eonc~n~a~ ~risqueux, on ajoute 5ao cm3 de~chlorure de
30 ~ mé~ylène. La solution orgaD~que~est:layee avec 2 fois 80Q cm3 dleau ~still~e p~
diluee par addi~ion; de 3500 cm3 de chlorure de méthylène. La phase org~que est
la~ ec 1~0 cm3 d'acide chlorhyd~ique 0,5N pui~ avec 1000 cm3 dleau
dé~x~inéralisee. La~ phase organique est concentr~ ous pression atmos~hérique
jusqu'à un volum~ d'environ 2200 c~3. ..~
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2121fi90 :~
4 ; ;;~
Le produit obtenu est transformé en isomère lévogyre de la [(chloro-7 : .;
naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 au moyen de
chlorure de thionyle ~96,9 g) en présence d'imidazole (222,8 g). On obtient ainsi
159,4 g d'isomère lé~ogyre de la [(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-]-2 (méthyl-5 ox~
2 hexyl~3 isoindolinone sous forrne d'un produit blanc dont le titre énantiomé~ique ~:
est de 92,3 %. ~
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