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~WO 96/10987 _ PCTIFR95/01294
NOUVEAU PROCEDE DE FABRICATION
DE SUPPOSITOIRES
!~ présente invention se rapporte au domaine de la pharmacotechnie.
s
Elle a plus particulièrement pour objet un nouveau procédé de préparation de
suppositoires et notamment de suppositoires à action laxative.
Elle a spécifiquement pour objet un procédé de préparation de suppositoires à
to action laxative susceptibles de provoquer un dégagement de gaz carbonique
par
réaction chimique de principes actifs au contact de l'humidité présente dans
l'ampoule rectale.
On connait, par le brevet français n° 788.198 (Waldenmeyer J.G), un
procédé qui
is offre la possibilité de faire dégager de l'acide carbonique à l'état
naissant sous
l'action de l'humidité ou autre cause et dans lequel, les matières premières
dégageant par leur mélange cet acide, sont enrobées une à une dans une
substance grasse qui les protège contre une décomposition prématurée et qui
leur
permet, cependant, d'ëtre atteintes au moment de l'emploi par l'action
catalytique
zo d'un agent hydrophile.
On peut déduire, à la lecture de ce brevet, qu'il pourrait s'agir d'un procédé
de
préparation de suppositoires dégageant de (acide carbonique mais rien n'est
dit à
ce sujet et seul (emploi d'un corps gras comme le beurre de cacao peut laisser
zs soupçonner une telle utilisation.
Par la suite, un médicament utilisant ce procédé est apparu sur le marché. II
est
formé d'un suppositoire contenant un mélange effervescent de tartrate acide de
potassium et de bicarbonate de sodium susceptible de libérer, en milieu
humide,
so environ de 50 ml à 100 ml de gaz carbonique au niveau du rectum.
Le problème créé par la mise au point de ce médicament réside dans la
difficulté de
réaliser un produit qui ne réagisse pas prématurément à la fabrication ou peu
de
temps après la fabrzation, tout en gardant intactes les propriétés
d'effervescence
3s désirées.
On se trouve donc confronté à un double problème. En effet, les principes
actifs sont
séparés l'un de (autre par une barrière notamment lipophile, absolument
étanche.
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2
Grâce à celle-ci, le médicament est en mesure de se garder parfaitement mais
en revanche, les principes actifs ne pourront pas réagir l'un avec l'autre, de
telle sorte qu'un tel médicament est pratiquement inactif.
Au contraire, si les principes actifs ne sont pas englobés dans une matrice
imperméable, ils sont susceptibles de réagir entre eux prématurément dans
l'emballage de conditionnement et surtout, ils sont susceptibles de réagir
entre
eux au niveau de l'ampoule rectale d'une manière trop violente et de
déclencher des distensions trop importantes de l'ampoule rectale.
Il était donc important de trouver un enrobage suffisamment isolant pour
empêcher les constituants du mélange effervescent de réagir précocement les
uns avec les autres mais aussi apte à amener, au contact d'une muqueuse plus
ou moins humide, comme l'ampoule rectale, un dégagement régulier, constant
et progressif de gaz carbonique.
Cet objectif peut être considéré comme atteint avec le procédé conforme à
l' invention.
Dans ce procédé, les matières grasses sont mises à fondre séparément, on
laisse
refroidir le mélange à la température désirée et dans la masse fluide
résultant de
la fusion, on disperse de la lécithine végétale puis on incorpore un agent
opacifiant minéral, on verse ensuite successivement, sous agitation, des
éléments générateurs de gaz carbonique, puis l'on procède au soutirage de la
suspension fluide dans des alvéoles de suppositoires. De préférence, lesdits
éléments générateurs de gaz carbonique peuvent consister en des mélanges
effervescents utilisés en alimentation ou en pharmacie. Avantageusement, on
verse successivement, sous agitation, un sel acide de potassium (par exemple
un tartrate acide de potassium) puis sous plus forte agitation, un bicarbonate
de
métal alcalin (par exemple un bicarbonate de sodium), ces deux constituants
présentant une granulométrie particulière, puis on poursuit l'agitation
jusqu'à
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2a
parfaite homogénéité avant de procéder au soutirage de la suspension fluide
dans les alvéoles de suppositoires.
Après refroidissement, on obtient des suppositoires de forme tronc-conique
régulière dont la composition est homogène et dont la conservation, attestée
par
le volume du dégagement de gaz carbonique, est assurée pendant deux ans au
moins.
On voit donc clairement que le problème technique à résoudre est sensiblement
différent de celui envisagé par le procédé Waldenmeyer. A cette époque, les
matières grasses constituaient un enrobage étanche qui protégeait
complètement, et même trop complètement, contre l'action catalytique d'un
agent hydrophile et il était nécessaire d'y incorporer un produit facilitant
le
passage des milieux aqueux.
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3
Au contraire, dans la technique présente, les excipients pour suppositoires
sont faits
de stéarates de poly éthylèneglycol ou de triglycérides d'acides gras à chaîne
moyenne qui sont des substances à la fois lipophiles et hydrophiles, de telle
sorte
qu'il faut protéger les substances réactives du mélange par un écran
protecteur
s inerte et non plus par des corps lipoïdes.
Dans un mode d'exécution préféré du procédé selon l'invention, les matières
grasses qui servent de support pour la réalisation de suppositoires sont les
triglycérides d'acides gras à chaîne moyenne vendus sous la dénomination
Novata~
io BD de la Société HENKEL. On peut également utiliser ceux vendus sous la
dénomination Estaram*H15 par la société UNICHEMA ou ceux vendus sous la
dénomination Suppocire'~AM par la Société GATTEFOSSE ou encore ceux vendus
sous la dénomination Wtepsol'~H15 par la société HÜLS. Ces triglycérides
présentent une zone de fusion allant de 35 à 39°C.
is
La lécithine végétale est une lécithine de soja et notamment la qualité vendue
sous
la dénomination Topcithin'~50 par la Société LUCAS MEYER ou encore celle
vendue
sous la dénomination MC Thin'~AF1 par la méme Société. La lécithine permet
d'éviter
ou de réduire fépaississement de la masse avant coulée et s'utilise dans les
cas de
2o principes actifs solides qui se solubilisent partiellement ou, surtout,
dans tes cas de
principes actifs pulvérulents. Selon les cas, la lécithine se dissout dans la
matière
grasse ou,_au contraire, reste en suspension.
L'agent opacifiant est un silicate naturel ou artificiel comme le talc ou le
silicate de
2s magnésium, ou un stéarate de métal alcalino-terreux comme le stéarate de
calcium
ou le stéarate de magnésium, ou bien encore un dérivé du titane comme le
dioxyde
de titane, ou un dérivé du baruym comme le titanate de baryum ou un titanate
insoluble.
La granulométrie des constituants du mélange effervescent (tartrate acide de
3o potassium et bicarbonate de sodium) est réglée de façon à ce que les
poudres
présentent une grande finesse et se répartissent d'une manière parfaitement
homogène sans décanter sous agitation au fur et à mesure de la préparation.
La température des suppositoires, après coulée dans les alvéoles, est
3s progressivement diminuée par refroidissement jusqu'à complète
solidification.
Les suppositoires ainsi réalisés possèdent un délai de peremption de deux ans,
ce
qui garantit leur conservation pendant une période au moins égale.
~ marque de commerce
._
WO 96!10987 ~ ~ 4 PCTIF1t95/01294
L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLEI
s Préparation de suppositoires effervescents
Dans une cuve en acier inoxydable, on introduit 36,7 kg de giycérides hémi-
synthétiques solides que l'on fait fondre à une température comprise entre 35
et
39°C. On ajoute, ensuite, sous agitation, 4,2 kg de lécithine de soja.
Puis on
lo incorpore progressivement, toujours sous agitation, 2,1 kg de talc. Après
avoir
réalisé l'homogénéité de la suspension, on ajoutè par petites portions et sous
forte
agitation, 23 kg de tartrate acide de potassium puis 14 kg de bicarbonate de
sodium.
On laisse mélanger sous agitation pendant 10 minutes puis, en maintenant la
ls température, on soutire la suspension et on remplit ainsi les alvéoles que
l'on passe
dans une enceinte de refroidissement jusqu'à complète solidification.
Détermination de l'effervescence des suppositoires
20 Principe
Contrôle de l'effervescence par mesure de dégagement de gaz carbonique à
37°C
Techniaue
On introduit rapidement le suppositoire dans une éprouvette A (100 ml) remplie
zs d'eau à 37°C et on ferme celle-ci avec un bouchon en verre fritté
(porosité 2) muni
d'un joint en caoutchouc, en veillant à ne pas emprisonner de bulle d'air.
On plonge l'éprouvette A dans une seconde éprouvette B (250 ml) remplie d'eau
à
37°C et contenant un barreau magnétique. L'éprouvette B est placée dans
un bain-
so marie à environ 40°C, disposé sur un agitateur magnétique chauffant,
de façon à
maintenir une température constante (37° ~ 1 °C).
On maintient l'agitation magnétique et le chauffage pendant tout le dégagement
gazeux. On lit le volume de gaz carbonique sur l'éprouvette A.
ss
~WO 96110987
PCTIFR95J01294
Essais de stabilité des suppositoires effervescents et dosage du gaz
carbonique libéré.
Les contrôles de (effervescence ont été effectués sur plusieurs lots de
fabrication
s réalisés à trois périodes différentes.
Ces contrôles ont été réalisés
~ sur un même blister provenant du début, du milieu ou de la fin de la
fabrication
to ~ et sur plusieurs blisters provenant du début, du milieu et de la fin de
la
fabrication.
Ces contrôles ont permis de mettre en évidence
ts ~ sur un mëme blister pris à un moment donné de la fabrication (début,
milieu ou
fin), l'écart maximal de volume de gaz carbonique libéré et donc l'homogénéité
intra-blister
~ sur plusieurs blisters pris à des moments différents de la fabrication
(début,
zo milieu ou fin), l'écart maximal de volume de gaz carbonique libéré et donc
(homogénéité inter-blister.
~ le volume moyen de gaz carbonique libéré au début, au milieu et à la fin de
la
fabrication
zs
~ le volume global moyen de gaz carbonique libéré.
Tous ces contrôles ont été effectués dans une éprouvette de 250 ml.
3o Les conclusions sont les suivantes
Le dégagement gai eux moyen se situe entre 50 et 100 ml.
II n'y a pas de baisse significative de volume de gaz carbonique dégagé entre
un lot
3s au temps O et un lot préparé deux ans auparavant.
R'O 96!10987 ~ ~ PCTIFR95101294~
ô
Les meilleurs dégagements gazeux se situent, dans la plupart des cas, au
milieu de
ta fabrication et les plus mauvais dégagements se situent, dans la plupart des
cas,
en fin de fabrication.
s Pour plus da précision, les contrôles effectués ont donné les résultâts
suivants
Fabrication dbut 10 heures12 heures 14 heures 'fln
Effervescence Lot 1 Lot 2 Lot 3 Lot 4 Lot 5
Contrle n1 94 ml 80 ml 80 ml 76 ml 76 ml
Contr6le n2 91 ml 84 ml 86 ml 82 ml 80 ml
Contrdie n3 93 ml 73 ml 84 ml 80 ml 78 ml
En conclusion, les variations constatées tiennent compte à la fois de la
difficulté
d'obtenir une préparation absolument homogène et aussi de la sensibilité
incertaine
o des méthodes d'appréciation du volume de dégagement gazeux en raison de la
solubilité du gaz carbonique dans l'eau.
