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DERIVES DE 4-PHENYLAMINOTHIAZOLE, LEUR PROCt~iE DE PREPARATION
ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés amino ramifiés
du thiazole et un procédé pour leur preparation. Ces nouveaux dérivés sont
en général pourvus d'activité anlago"iste du CRF (co"icot,opin releasing
factor) et peuvent donc constituer des principes actifs de compositions
phar, naceutiques.
Le facteur de libération de l'hormone cG,Iicol,vpe (CRF) est un peptide
dont la séquence de 41 acides a",ines a été carac~erisée par VALE W. et al.
en 1981 (Science 1981 213 1394-1397). Le CRF est le principal facteur
endoyène impliqué dans la régulation de l'axe h~olhala",o-hypophyso-
surrénalien (libération de l'ho,~"one adrénocorticolrope: ACTH) et ses
pathologies ainsi que dans les sy,,~umes dépressifs qui en décou'ont. Le
CRF provoque également la sécrétion de B-endorphine de ,~-lipvt~opine et de
corticoslérc"~e.
Le CRF est donc le ré~ul~telJr physiologique de la sécrélion de l'~o""one
a~enoco~lico~ùpe (ACTH) et plus généralement des peptides dérivés de la
pr~opiDmélanoco,line (POMC). Bien que localisé dans l'hy~tllald",us le
CRF est égale",e,lt largen,ent distribué dans le systeme nerveux central
(zone limbique) dans lequel il joue le rôle de ne~".)t,ans",etteur eVou de
neuromod~ to Ir indépenda"""ent de ses effets sur l'axe hy~otl,ala",o-
hypophyso-surrénalien.
De nG"Ibreuses expérimentations animales ont montré que
l'~"inislralion centrale de CRF provoque des effets an~iog6nes variés tels
que la modification du cG",polle",ent en général: par exemple néophobie
réduction de la réceptivité sexuelle diminution de la conso"""dtiGn
alimentaire et du sommeil lent chez le rat. L'injection ir,~,acerébroventriculaire
de CRF aug",enle egalement l'excitation des neurones noracJ~ner$~iq-les du
locus coeruleus qui est souvent associée chez l'animal à un état d'anxiété.
Chez le rat I'administration centrale ou périphérique de CRF induit des
modifications de la vidange gastrique du transit intestinal de l'excrétion
fécale de la secrétion acide ainsi que des effets tensionnels. L'implication
spécirique du CRF dans ces effets a été mise en evidence par l'utilisation
d'un antagoniste peptidique I'alpha-hélical CRF(941 ) (ah-CRF) ou
d'anticorpsspécifiques(RivierJ.etal. Science 1984 224 889-891);cequi
permet de co"fi""er le rôle de ce peptide dans l'installation de troubles
endocriniens et cor~pGI~er~entaux liés au stress.
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En effet, ces expériences révèlent que le CRF joue un rôle important chez
l'homme dans l'i"leyralion des réponses complexes observées lors d'un
stress physiologique, psychologique ou immunologique tant sur le plan
neuroendocrinien, viscéral que compo,l~",ental (Morley J.E. et al, Endoaine
Review, 1987, 8, 3, 256-287; Smith M.A. et al., Horm. Res., 1989, 31, 66-71).
En outre, des données cliniques militent en faveur de l'implication effective duCRF dans les nombreux désordres découlant d'un état de stress (Gulley L.R.
et al., J. Clin. Psychiatry, 1993, 54, 1, (suppl.), 16-19) tels que:
- I'existence du test au CRF (administration i.v.) chez l'I,o""ne a permis
de démontrer la modification de la réponse en ACTH chez les patients
d~pr~ssira (Breier A. et al., Am. J. Psychiatry, 1987, 144, 1419-1425).
- la découverte d'une hypersécrétion de CRF endogène dans certaines
pathologies, par exemple un taux de CRF élevé dans le liquide
céphalorachidien chez les patients non médiqués, dé~c,i,nés ou a~leinls de
démence type maladie d'Alzheimer (Nemeroff C.B., et al., Science, 1984, 226,
4680, 1342-1343; Regul. Pept., 1989, 25, 123-130), ou une d~nsité de
rece~teurs au CRF diminuée dans le cortex de vi~ti",es de suicide
(~Jeri,er~r C.B. et al., Arch. Gen. Psychiatry, 1988, 45, 577-579).
- le dy~ron~lio""e",en~ des neurones CRF~épendants est même
suggéré dans les ~dtl,ol~gies sévères que sont les maladies d'Akl,ei."er, de
ra,l~inson, la chorée de Hl"ltin~ton et la sclérose latérale amyot,opt,iq,Je
(De Souza, E.B.,Hospital Practice,1988,23,59).
= L'administration centrale de CRF dans de nombreuses espèces animales,
produit des effets co",po"e",entaux semblables à ceux obtenus chez
l'i,G"""e dans les situations de stress. Lorsqu'ils sont répétés dans le temps,
ces effets peuvent entraîner des pathologies diverses telles que: fatigue,
hy~e,lension, troubles cardiaques, modification d~ la vida"ge gastrique, de
l'excrétion fécale (colite, colon irritable), modification de la sécrétion acide,
hyperglycémie, croissance retardée, anorexie, néophobie, troubles de la
reproduction, immunosuppression (processus inflammatoires, infections
multiples et cancers) et desordres neuropsychiatriques varies (dépression,
a"orexie nerveuse et anxiété).
L'injection par voie intracérebroventriculaire de l'antagoniste peptidique
de référence, l'ah-CRF prévient les effets obtenus soit par l'administration de
CRF exogene, soit par l'utilisation d'agents stressants (éther, contrainte, bruit,
choc électrique, sevrage éthanolique, chirurgie) capables par eux-mêmes
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d'induire une au~",en~a~ion du taux de CRF endogène. Ces rés~ s sont
co"ri""és par l'étude de "o"lbreuses molécules antayonisles structuralement
apparenlées au CRF et qui possedent une durée d'action prolongée par
rapport à l'ah-CRF (Rivier J. et al. J. Med. Chem. 1993 36 2851-2859;
Men,agl ,i F. et al. J. Pl ,ar"~acol. Exp. Ther. 1994 269 2 564-572
Hernandez J.F. et al. J. Med. Chem. 1993 36 2860-2867). En outre des
études préliminaires ont montré que des antidépresseurs tricycliques
pouvaient moduler le taux de CRF ainsi que le "o",bre de récepteurs au CRF
dans le cerveau (Grigoriadis D.E. et al. Neurops~,c;hopha""acology 1989 2
53~0). De même des anxiolytiques benzodia~épiniq.~es sont capables
d'inverser l'effet du CRF (Britton K.T. et al. Psychopl ,~r"~acology 1988 94
306) sans que le ,né~"isme d'action de ces substances soit totalement
élucidé. Ces réslllt~s con~ilen~ si nécessaire le besoin grandissant de
molécules antagonisles non-peptidiques des récepteurs du CRF.
Il est illlpollal)~ de signaler égale."e,)l trois conseq.lences possibles des
états de stress chroni~ e que sont l'immu"odépression les troubles de la
f~,lilité ainsi que l'installation du d~ è~e.
Un grand no"l~re de dérivés du 2-a",inotl,i~ole est déjà connu. La
de",an~e de brevet EP 462 264 décrit des dérivés du 2-aminothiazole dont
l'amine tertiaire en posilion 2 co",pG,Ie deux sl~hstitl~nts ayant chacun au
moins un hetgroalo"~e dont un dérivé d'amine. Ces co""~osés sont des
anldgo"isles du PAF-acether et trouvent leurs applica~ions dans le ~raite",~nt
d -I'asthme de c~,tai"s états allergiques ou inflammatoires de maladies
cardiov~scul~ires de l'hy~.e,lension et de diverses pathologies rénales ou
encore comme agents contraceptirs. La del"ande GB 2 022 285 décrit des
cc",posés possédant une activité régulatrice de la réponse immunitaire et
ayant des propriétés anti-inflammatoires. Il s'agit de dérivés du thiazole
substitués en position 2 par des groupes amines secondaires.
Certains dérivés hétérocycliques de 2-acylaminothiazole ont été décrits
dans la demande de brevet EP 432 040 Ces composés sont des anta-
gonistes de la cholécystokinine et de la gastrine. Des dérivés du 2-amino-
4 5-diphénylthiazole ayant des propriétes antiinflammatoires sont aussi
connus (demande de brevet JP-01 75 475). On connaît aussi des dérivés du
2-amino4-(4-hydroxyphényl)thiazole utiles comme intermediaires de
synthese pour la préparation des dérivés du 22-diarylchroménothiazole
(demande de brevet EP 205 069). Des dérivés du 2-(N-méthyl-N-
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benzylamino)thiazole sont aussi décrits dans J. Chem. Soc. Perkin Trans 1
1984 2 147-153etdansJ.Chem.Soc.Perkin Trans1 1983 2 341-347.
La demande de brevet EP 283 390 décrit parmi d'autres dérivés du
thiazole des dérivés du 2-(N-alkyl-N-pyridylalkylamino)thiazole de formule:
R,~ ,R, N
Ces dérivés dont l'amine en position 2 est substituée par un radical
pyridylalkyle non ramifié possèdent nota""~,ent une activité stimulante de la
transmission cholinergique centrale. Ils peuvent donc être utilisés comme
agonistes des récepteurs muscariniques et trouvent leurs applications dans le
l,ai~e",ent des troubles de la mémoire et des démences séniles.
Des dérivés du 2-a",inothiazole dont l'amine en position 2 est une amine
tertiaire ayant un substituant alkyle ou aralkyle ramifie ont été décrits dans EP
576 350 col"n,e posséd~rlt une affinité pour les récepteurs du CRF.
Le brevet US 5 063 245 a décrit un antagoniste du CRF possédAnt une
puissance ",icromolaire in vitro. Depuis de ~,Gmbreuses de",andes de brevets
cGncei"anl des molec~'es non-pepti-l ql ~es ont été publiées par exemple les
demandes WO 94/13643 WO 94/13644 WO 94/13661 WO 94/13676 WO
9~13677 WO 94/103~3 WO 95/00640 WO 95/10506 WO 95/13372 WO
95l33727 WO 95/33750 WO 95/ 34563 ou EP 691 128.
Il a ",aintenant été trouvé que certains dérivés amino ramifiés du thiazole
objet de la présente invention présentent une excellente affinité vis a vis des
récepteurs spécifiques du CRF. De plus compte tenu de leur structure ces
molécules possèdent une bonne dispersibilité eVou solubilité dans des
solvants ou solutions courar"",ent utilisés en thérapeutique qui leur conrère
une activité pharmacologique ameliorée et permettent aussi la préparation
aisee de formes galéniques orales et parentérales.
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La présente invention a pour objet les composes de formule:
R4 S ~ N-(C H) -Z
R2 R,
(I)
dans laquelle
R1 et R2 identiques ou différents représentent chacun indépendamment un
atome d'halogene; un radical hydroxyalkyle en C1-C5; un alkyle en C1-Cs;
un aralkyle en C7-C10; un alcoxy en C1-C5; un trifluoro,nélilyle; un nitro;
un nitrile; un groupe -SR dans lequel R représente l'hydrogène un radical
alkyle en C1-Cs ou un radical aralkyle en C7-C10; un groupe S-CO-R dans
lequel R represente un radical alkyle en C1-C5 ou aralkyle dans lequel la
partie aryle est en C6-Cg et la partie alkyle est en C1-C4; un groupe
-COOR' dans lequel R' représen~e l'hydrogène ou un alkyle en C1-Cs; un
groupe -CONR'R" avec R' et R" tels que définis ci clessus pour R'; un
groupe -NR'R" avec R' et R" tels que définis précéde"""enl pour R'; un
groupe -CONRaRb ou -NRaRb dans lesquels Ra et Rb consliluent avec
l'atome d'~ote auquel ils sont liés un hetero.;ycle de 5 à 7 chaînons; ou un
groupe -NHCO-NR'R" avec R' et R" tels que définis ci~essus pour R';
R3 represente l'hydrogène ou est tel que défini ci-dessus pour R1 et R2;
E~i represenle un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C5; un halogène; un
groupe hydroxyméthyle; ou un groupe formyle;
R5 représente un alkyle en C1-Cs; un groupe cycloalkyle en C3-C7; un
groupe cycloalkylalkyle dans lequel le cycloalkyle est en C3-C7 et l'alkyle en
C1-Cs; ou un alcényle de 5 à 6 atomes de ca,t.one;
n représel ,le zéro ou un;
R6 représente un alkyle en C1-C5; un alcoxyalkyle dans lequel les alkyles
sont en C1-C5; un cycloalkyle en C3-C7; un groupe cycloalkylalkyle dans
lequel le cycloalkyle est en C3-C7 et l'alkyle en C1-C5; un radical
cycloalkyloxyalkyle dans lequel le cycloalkyle est en C3-C7 et l'alkyle est en
C1-C4; un radical hydroxyalkyloxyalkyle dans lequel les alkyles sont en C2-
C10; ou un radical alcoxyalkyloxyalkyle dans lequel les alkyles sont en
C3 C12 ;
Z represente un groupe aromatique ou hétéroaromatique bi- ou tricyclique
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éventuellement substitué; leur stéréoisomères eVou leurs sels d'addition.
Par groupe aromatique ou hétéroaromatique bi- ou tricyclique on entend
particulièrement un groupe aryle bi- ou tricyclique en C10-C14 ou héteroa~le
bi- ou tricyclique en Cs-C13 co",prenant 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi N,
S et O; lesdits groupes étant préférentiellement choisis parmi naphtalène,
quinoléine, isoquinoléine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, phtalazine, 1,5-naphtyridine, 1,7-naphtyridine, indole, isoindole, benzothiophène,
ber,~orurane, benzimidazole, indane, indazole, quinolizine, pyridopyrimidine,
pyrolopyrimidine, pyrazolopyrimidine ; lesdits groupes pouvant
éventuellement être substitués.
Les substituants du groupe Z sont préférentiellement choisis parmi
halogène, alkyle en C1-C3, alcoxy en C1-C3, trifluorométhyle, nitro, -NRdRe
avec Rd et Re représentant indépendamment l'hydrogène ou un alkyle en
C1-C3, alcoxycarbonylalkyle, carboxyalkyle, morpholinocarbonylalkyle, alkyl-
c~rbo"ylalkyle, dialkylaminocarbonylalkyle ou alcoxy-alcoxy dans lesquels les
alkyles sont en C1-C3.
Dans la présente description les groupes alkyles ou les groupes alcoxy
sont linéaires ou ramifiés.
Des co",posés avantageux selon l'invention sont ceux dans lesq~els Z
représen~e un groupe naphtyle ou un groupe hétéroaroi"d~ ue choisi parmi
quinolyle, isoquinolyle, quinazolyle, quinoxalyle, indolyle, ind~olyle, lesdits
groupes étant éventuellement substitués, R1, R2, R3, R4, R5, n et R6 étant
t~ts que définis pour (I), un de leurs stéréoisomères eVou un de leurs sels.
On préfere ceux dans lesquels R3 représente l'hyd,ogène, R4 représente
un méthyle, R5 représente un propyle, n est 0 et R1, R2 et Z sont tels que
définis pour (I), un de leurs stéréoisomères eUou un de leurs sels.
Particulière",ent préférés sont les composés dans lesquels R3 représente
l'hydrogène, R4 représente un méthyle, R5 représente un propyle, n est 1, R6
représente un cyclopropyle et R1, R2 et Z sont tels que définis pour (I), un de
leurs stéréoisomères eVou un de leurs sels.
Particulièrement préféres également sont les composés dans lesquels R3
représente l'hydrogène, R4 représente un méthyle, Rs represente un propyle,
n est 1, R6 represente un radlcal methoxyméthyle et R1, R2 et Z sont tels que
définis pour (I), un de leurs stéréoisomères eUou un de leurs sels.
Plus particulièrement préférés sont les composés (I) dans lesquels R3
represente l'hydrogène, R4 représente un méthyle, R5 représente un propyle,
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R1 ou R2 représente un halogène un alkyle ou un alcoxy en C1-C5; n R6 et
Z étant tels que définis pour (I) un de leurs stéréoisomères eUou un de leurs
sels.
Plus particulièrement préKrés également sont les composés:
~ 4-(2 4-dichlorophényl)-5-méthyl-2-[N-(1-(méthoxyméthyl)-1-(napht-2-
yl)méthyl)-N-propylamino~thiazole (exemple 3)
~ oxalate de 4-(2 4-dichlorophenyl)-5-méthyl-2-[N-(6-méthoxyisoquinol-5-yl)-
N-propylamino]thiazole (exemple 4)
~ oxalate de 4-(2-chloro4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(6-méthylisoquinol-
5-yl)-N-propylamino~thiazole (exemple 5)
~ 4-(2-chloro4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(1-
méthoxycarbonylméthylindol-5-yl)-N-propylamino]thiazole (exemple 9)
~ oxalate de 4-~2-chloro4-méthoxyphényl)-5-méthyl -2-[N-(6-méthoxy
isoquinol-5-yl)-N-propylamino]thiazole (exemple 27)
~ oxalate de 4-(2-chloro4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(6-chloroisoquinol-5-
yl)-N-propylamino]thiazole (exemple 29)
~ oxalate de 4-(2-chloro4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(6-
",étl,oxyisoquinol-5-yl)-N-propylamino]thiazole (exemple 31)
~ 4-(2-chloro4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(1-r"étl,oxynapht-2-yl)-N-
propylamino]thiazole (exemple 34)
~ oX~I~te de 4-(2-chloro4-trifluorométhylphényl)-5-méthyl-2-[N~;-
méthoxyisoquinol-5-yl)-N-propylaminolthiazole (exemple 37)
~ chlorhydrate de 4-(2-chloro4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2-
éthoxynapht-1-yl)-N-propylamino]thiazole (exemple 40)
~ chlorhydrate de 4-(2-chloro4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2 3-
diméthylnapht-1-yl)-N-propylamino]thiazole (exem-ple 44)
~ chlorhydrate de 4-(2-chloro4-l"éthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(6-bromo-2-
" ,éll ,oxynapht-1 -yl)-N-propylaminolthiazole (exemple 45)
chlorhydrate de 4-(2-chloro4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N~ 6-
diméthylnapht-1-yl)-N-propylamino]thiazole (exemple 46)
~ chlorhydrate de 4-(2-chloro4-méthoxyphényl)-5-methyl-2-[N-(1-
(méthoxyrnéthyt)-1~na~ht-2-yijméthyl)-N-propylamino~thiazole (exemple 53)
chlorhydrate de 4-(2-chloro4-méthoxyphényl )-5-méthyl-2-[N-( 1 -
(cyclopropyl)-1 -(napht-2-yl)methyl)-N-propylamino]thiazole (exemple 61 ) un
de leurs stéréoisomères eVou eventuellement un de leurs sels.
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Les composés de l'invention sous forme libre présen~enl généralement
des propriétés basiques. Toutefois suivant la nature des substituants certains
peuvent presenter des propriétés acides.
Les sels des composés de formule (I) avec des acides ou des bases
(lorsque cela est possible) pharmaceutiquement acceptables sont les sels
préférés mais ceux qui peuvent permettre d'isoler les composés de formule
(I) nota"""ent de les purifier ou d'obtenir des isomères purs sont aussi objet
de l'invention.
Parmi les acides phar",aceutiquement acceptables pour la préparation
des sels d'addition aux composés de formule (I) on peut citer les acides
chlorhydrique phospl ,orique fumarique citrique oxalique sulfurique
ascorbique tartrique maléique mandélique méthanesulfonique
lactobionique gluconique glucarique succinyle sulfonique hydroxy~ ropane
sulfonique etc.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables pour la préparation
des sels d'addition aux composés de formule (I) lorsque ceux-ci ont des
propriétés acides on peut citer l'hydroxyde de sodium de potassium
d'a" ,mG, lium etc.
Les co",posés selon l'invention ainsi que les in~e"nédiaires sont prepar~s
selon des ",étl,odes bien connues de l'l,o"""e de l~art en particulier selon EP
576 350.
--Le schéma réactionnel suivant illustre le procédé de préparation utilisé
pour la synthèse des composés (I).
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¦ SCHEMA1
VOIE B I HN~X ¦ VOIE A
~ / Y ~
(Vllb) avec / \ (Vlla) avec
X=HetY=--(CIH)n-Z / \ X=Rsety= ~(CH)n~Z
R6 ~ ~ R6
7 H R
Prot-NH-C-N-(CH)n-Z Prot-N-c-N-(cH)n-z
S R ~Ib) S A6 (Vla)
OH' / roflu~ ou NH2NH2
0~
I~",~,diure Ou H+/A
ambiante
H IRs
H2N-g-N-(CH)n-Z H2N-8-N-(CH)-Z (Illa)
S R6 S R6
R~S NH R3 Hl al
R3 ~ ~~ 2 ~< ~ COCH-R"
~N NH2CSNH2 RJ~R
R2 R, 2 1 (Il)
VOIE B ¦ ¦ VOIE A
(~/) \ / \
2) R6Li ouR6MgX / (Illb) \(llla)
VOIE C ¦ \ / \
pourn = 1 1 ~ Rs
R, ~ N H-(CH) n~Z R~ ~ S ~ N-(CH) -Z
J~N R6 R2J~N R6
R2 ' Alkylaffon
RsHal (I)
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A titre d'exemples, ies schémas réactionnels 2, 3 et 4 illustrent la
synthèse de composés particuliers de formule (I) via les voies A, B et C.
La synthèse des intermediaires est décrite en détail dans les
PREPARATIONS; celle des composés (I) selon l'invention est décrite dans
les EXEMPLES ainsi que dans les TABLEAUX ci-après.
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SCHEMA2: ¦ VOIEA
4-(2-Chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-napht-1-yl-N-propylamino]ll,ia ole
o
NH2 HN
CI ~
O BH3-S 'CH3)2
~/
HN
(Vlla)n=O
1 1) NH4SCN, Ph-COCI
1 2) HCI
S
~ H2N N
SH30~CH3 ~ t~l'la)
~1)
~1 (1)
CH30
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SCHEMA 3: ¦ VOIE B
Oxalate de 4-(2,4-dichlorophényl)-5-méthyl -2-l N-(6-méthylisoqu .,ol-5-yl)-N-
p~opylz. ninolthiazole
H3C~3~ Benzene H3C N OCH~
¦ ClCOOEt
H3C ~B~ ~ ~ P(OCH3)3 ~+N/~OCH,
(H3C0)3p+ COOEt COOEt
H
3C~N OCH~ H3C~N
(H3C0)2 0 COOEt
H2S04, KNO3
- H3C~ SnCI2, HOAc, HCI \~1
(nVIb) N ' N
1)thiourée
2) ~CH ~1- CH
~ Cl
N H3C ~ S N
N alkylation, r H,C
~CI ~ , H2C20
Cl (IV) Cl (I)
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SCHEMA 4: ¦ VOIE C ¦
Oxalate de 4-(2,4-dichlorophényl)-~méthyl-2-[N-(1-(cyclopropyl)-1-(quinol-4-yl)-méthyl)
N-propylamino]thiazole
H~ NH2 ~ ; N~ ~3
Cl Cl
~Mg Br/THF
H, ~ N~j 1)NaH,DMF H, ~ N
~4 /~
~CI , H2C2~4 /~CI
Cl Cl
-
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La présente invention a egalement pour objet un procédé de préparation
des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir un derivé
alpha-halogéné. de pré~érence alpha-bromé ou alpha-chloré de formule (Il)
R Hal
~ COCH-R4
R R
2 1 (Il)
dans laquelle R1, R2, R3, Hal et R4 sont tels que définis pour (I)
soit avec une thiouree (VOIE B) de formule:
H2N-Cl - N~(CH)n~Z
S R6 (Illb)
dans laquelle R6 et Z sont tels que définis pour (I) pour obtenir un composé
de formule (IV)
R4~ ~~ NH-( ICH)n-Z
,~ N R6
R2 R, (IV)
dans laquelle R1, R2, R3, R4, n, R6 et Z sont tels que définis pour (I) pour
le soumettre ensuite à une réaction d'alkylation pour fournir le composé (I),
et obtenir en particulier dans le cas où Z représente un hétérocycle azoté tel
que indole ou indazole - soit des composés monoalkylés en substituant
préalablement l'azote réactif du cycle par un groupement protecteur de
prererence de type tétrahydropyranyle, - soit des composés dialkylés en
procédant, après une déprotection du cycle du composé monoalkylé obtenu,
à une alkylation de l'azote réactif libére, ces composes dialkylés pouvant
suivant la nature du deuxième groupement alkyle, conduire à des produits
dialkylés possédant des groupements alkyles différents ou identiques, dans
ce demier cas, ces composés pouvant être obtenus également directe",e
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par dialkylation à partir du composé ( IV) dans lequel l'azote réactif de
l'hétérocycle n'est pas protégé
. soit avec une thiourée (VOIE A) de formule
Rs
H2N~ N-(l H)n~Z
S R6 (Illa)
dans laquelle R5 n R6 et Z sont tels que définis pour (I) pour conduire
dire~;te",ent au composé (I)
soit avec la thiourée (VOIE C) pour conduire à l'aminothiazole de
formule
R ~ S ~ NH
R~N
2 1 (V)
dans laquelle R1 R2 R3 et R4 sont tels que définis pour (I) que l'on fait
éventuellement réagir ensuite avec un aldéhyde de formule HCO-Z pour
obtenir une imine laquelle par action avec un organG",agnésien ou un
~anolithien de formule R6Li ou R6MgX (où X est un halogénure) conduit à
un composé de formule (IV) que l'on soumet à une alkylation par exemple par
action d'un composé de formule RsX (où X est un groupe pa,lan~ tel qu'un
halogénure) pour obtenir le composé (I) et le cas échéant les co",posés de
formule (I) ainsi obtenus sont ensuite éventue~lement séparés en leurs
stéréoisomères possibles eVou salifiés pour former les sels c~"esp~"d~nts.
Les réa~ions d'alkylation mises en oeuvre dans le procedé ci-dessus
sont réalisees dans les conditions habituelles connues de l'homme de l'art
par action d'un agent alkylant approprie tel que par exemple un halogénure
d'alkyle.
Les derivés de formule (Il) peuvent être obtenus à partir des cétones
correspondantes non halogénées de formule
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,[~COCH2-R4
R2 R,
soit par action du brome dans un solvant organique approprié tel que
l'acide acétique le tétrachlorure de carbone ou l'éther diéthylique soit par
action des tribromures d'ammonium quaternaires selon la méthode déuite
dans Bull. Chem. Soc. Japan 1987 60 1159-1160 et 2667-2668 soit encore
par action du bromure cuivrique dans un solvant organique tel qu'un
mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle selon J. Org. Chem. 1964 29
3451 -3461.
En variante les composés de formule(ll)peuvent être obtenus par action
du bromure de 2-bromopropionyle sur un benzène substitué de formule
R3
R2 R,
par une reaction de Friedel et Crafts.
Les c~tones sont en général des produits connus ou d;sponibles dans le
c~"""erce. Ces co",posés peuvent etre préparés par réaction de Friedel et
Crafts en présence d'un acide de Lewis selon des méthodes bien connues
del'l,o"""e de l'art.
Les dérivés de thiourées (Illa) et (Illb) sont obtenus à partir des
c~",posés
IH lR5 H
Prot-N-C-N-(CH)n-Z Prot--NH-C-N-(CH)n-Z
S R6 S R6
(Vla) (Vlb)
dans lesquels Prot représente un groupe protecteur par exemple
benzoyle pivaloyle ou tétrahydropyranyle Rs R6 n et Z sont tels que définis
précédemment pour (I) soit par un traitement basique en utilisant de
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préférence l'a"~i"oniaque I'hydroxyde de sodium ou de l'hydrazine à une
température allant de la température ambiante au reflux du mélange
réactionnel soit par un traitement acide en utilisant de préférence l'acide
chlorhydrique.
Les co",posés de formule (Vla) et (Vlb) sont prépares en faisant réagir
selon des méthodes connues un isothiocyanate par exemple un
isothiocyanate de benzoyle ou un isothiocyanate de pivaloyle sur les a",i"es
co"espondantes HNXY de formule (Vlla) et (Vllb)
F~5
H - N - ( ICH)n - Z H - N - (CH)n ~ Z
R6 R6
(Vlla) (Vllb)
dans lesquelles Y représente
~( I H)n-Z
avec n R6 et Z tels que définis pour (I) et X représente l'hydrogène ou Rs tel
que défini pour (I).
Lorsque Z est un groupe hétérocyclique azote de type indole ou indazole la
voie B est utilisée en prenan~ la précaution de bloquer la réactivité de l'azotecyclique réactif en le substituant par un groupement protecteur de type
tétrahydropyranyle. Après l'alkylation de l'azote exo du dérivé 2-
aminothiazole on peut procéder à la déprotection de l'azote protégé de
l'hétérocycle par un traitement acide de préférence par l'acide chlorhydrique.
Le composé obtenu peut être alors substitué par réaction nucléophile sur des
dérivés halogénés corr""e les bromures ou iodures d'alkyle pour obtenir le
composé de formule (I). Certains dérivés peuvent ensuite donner lieu à des
réactions classiques comme par exemple hydrolyse de la fonc~on ester ou
nitrile pour obtenir des acides réaction d'un magnésien sur un nitrile pour
obtenir les cétones correspondantes. L'activation de la fonction acide soit
sous forme de chlorure d'acide soit sous forme d'ester activé permet par
action d'une base azotée telle que la morpholine d'obtenir les amides
cor, espondanles.
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Les amines secondaires (Vlla) sont préparées à partir des amines
primaires
Z~(CH)n~ NH2
. soit par réaction avec un aldéhyde
//
R'--c
dans lequel R's-CH2- représente Rs,
puis réduction de l'imine, par exemple par NaBH4 de préférence dans
l'éthanol ou le ")étl ,anol à température ambiante
. soit par réaction avec un halogénure d~acide ou un anhydride d'acide
dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures halogénés, tel que
le dichlorométhane, en présence d~un accepteur de protons, de préférence la
triéthylamine. L'amide issu de cette réaction est ensuite réduit par un hydrure
tel que AlLiH4 dans des solvants organiques de type éther diéthylique.
Les deux ",éll,odes citées ci-dessus sont lltilisées de manière préfé-
rentielle pour la préparalion des composés de formule (Vlla), sous forme
d'énantiG",ères purs à partir des ~,nines ,cri,Y~c,ires optiquement pures.
Une autre méthode de préparalion des co"".osés de formule (Vlla)
consiste à condenser une cétone
Z~ O
R6
dans laquelle Z et R6 ont la même signification que pour la formule (I) avec
une amine R5NH2 dans laquelle R5 est tel que défini pour (I) en milieu
déshydralant, pour former l'imine correspondante laquelle ensuite est réduite
de façon classique par un hydrure métallique, de preférer,ce le borohydrure
de sodium, ou par l'hydrogène en présence d~un catalyseur approprié. Lors
de la réaction de l'amine primaire avec une cétone en milieu déshydrala"~, on
utilise de manière préférentielle, soit le chlorure de titane (IV) (TiC14), soit une
catalyse par l'acide paratoluène sulfonique.
Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également ceux
dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou de carbone, par
exemple ceux situés sur R4 en particulier lorsqu'il représente un groupe
méthyle, ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium
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ou le carbone-14. De tels composés marqués sont utiles dans les travaux de
recl,erche de ",étabolisme ou de pl,arn,acocinétique ou encore dans des
essais biochimiques en tant que ligands de récepteur.
Les col"posés de la présente invention ont fait l'objet d'études
biochimiques et pha""acologiques. Ils possèdent des propriétes
p~)ar")acologiques fort intéressantes. Les composés de l'invention déplacent
"ota"""enl à des concenlralions inférieures à 10 ,uM (0 01-10 ,uM) la liaison
du 1251-CRF aux récepteurs spécifiques présents sur les ",embra"es de
cerveau humain (ou de cellules CHO transfectées exprimant le récepteur
cloné de cerveau humain) eVou de cerveaux animaux (rat souris) selon la
",ét"Gde décrite par De Souza E.B. (J. Neurosci. 1987 7t1) pp. 88-100).
Cela est étonnant et inattendu puisque des composés de structure
proche de celle des composés de l'invention ne déplacent pas de manière
significative la liaison '251-CRF.
Le CRF est un neuropeptide qui contrôle l'activité de l'axe hypothalamo-
hypophyso-surrénalien. Ce facteur est responsable des réponses endocrines
et comportementales liées au stress.
En effet il a été démontré que le CRF peut moduler le comportement
co"""e aussi certaines ro,lctions du système nerveux autonome (G.F. Koob
F.E. Bloom Fed. Proc. 1985 44 p. 259; M.R. Brown L.A. Fisher Fed. Proc.
1985 44 p. 243). Plus particulière",enl le CRF induit la sécrétion de la
corticotropine (ACTH) des ~-endor,ul,ines et autres peptides dérivés de la
prQ-opiomélanocortine (A. Tazi et al Régul. Peptides 1987 18 p. 37;
M.R. Brown et al Regul. Peptides 1986 16 p. 321; C.L. Williams et al. Am.
J. Physiol. 1987 G 582 p. 253).
Les composés de l'invention peuvent être donc utiles à la régulation de la
sécrétion de ces substances endogènes. Ils trouvent plus spécialement leurs
applications en tant que ~,rinc~pes actifs des ,nédic~",ents pour diminuer la
réponse au stress (co",po, lement états émotionnels troubles gastro-
intestinaux et cardiovasculaires désordres du système immunitaire) et plus
généralement dans les pathologies impliquant le CRF par exemple
désordres psychiatriques anxiété dépression anorexie nerveuse troubles
de l'activité sexuelle et de la fertilité maladie d'Alzheimer ou autres.
Les résultats obtenus lors de differenles études ,cl,ar",acocinéliques
effectuées avec les produits de l'invention ant de",onlré qu'ils sont très bien
absorbés.
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Ces études ont aussi démontré que les compositions pharmaceutiques
préparées avec les produits de formule (I) objet de la présente invention
peuvent être absorbés par le tractus digestif sans que les quantités
administrées ne soient prohibitives pour une utilisation en thérapeutique
humaine. Les composés de l'invention sont donc utiles pour la préparation
des compositions pharmaceutiques administrables aussi bien par voie
parentérale que par voie orale.
Les composés de l'invention sont très stables et sont donc ainsi
particulièrement appropriés pour constituer le principe actif de médical"ents.
L'invention s'étend aussi aux co,l,positions phar",aceutiques contenant
c~"""e principe actif un composé de formule (I) ou l'un de ses sels
pl,a""aceutiquement acceplables eventuellement en association avec un ou
plusieurs excipients inertes et appropriés.
Dans chaque unité de dosage le principe actif de formule (I) est présen~
dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. En général
chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dos~ge et le
type d' administration prévu par exemple co",pri",és gélules et similaires
sachets ampo~ lles sirops et similaires gouttes~ patch transdermique ou
l,d"s",ucosal de facon à ce qu'une telle unité de ~los~~~e contienne 0 5 à
200 mg de principe actif de prerérence 0 5 à 800 mg devant être administrés
chaque jour.
Les colnposés selon l'invention peuvent egale",en~ être utilisés en
-ssoci~'ion avec un autre principe actif utile pour la thérapeutique souhaitée
tels que par exemple des anxiolytiques des an~idépresseurs ou des
anorexigènes.
Les composés de formule (I) sont peu toxiques; leur toxicité est compa-
tible avec leur utilisation co"""e médicament pour le l,ailelnent des troubles
et des maladies ci-dessus.
Les composés de formule (I) peuvent être formulés dans des composi-
tions pharmaceutiques pour l'administration aux mammifères y compris
l'homme pour le traitement des maladies susdites.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées
avantageusement sous des formes diverses telles que par exemple des
solutions inject~hles ou buvables dragées comprimés ou gélules. Les
co",positions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un
compose de formule (I) ou l'un de ses sels sont notamment utiles pour le
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traitement a titre préventif ou curatif, des maladies liées au stress et plus
généralement dans le traitement de toutes les pathologies impliquant le CRF,
tels que par exemple: les désordres neuropsychiatriques comme l'anxiété, la
panique, les phobies, les troubles de l'humeur, les troubles du compo, le",e"l,
I'anorexie, la boulimie, I'hyperglycémie, la croissance retardée, les troubles
du sommeil et les dépressions de tout types; la maladie d'Alzheimer, de
Parkinson; la chorée de Huntington; la sclérose latérale amyotrophique; les
troubles cardiov~scl ~l~ires; les troubles de l'activité sexuelle et de la fertilité;
I'immunodépression, I'immunosupression et leurs maladies associées cGn""e
les processus inflammatoires, les infections multiples, les cancers, I'all~llilerhumatoïde, I'ostéo-arthrite, le psoriasis ainsi que le diabète; les troubles
gastro-intestinaux et les infla""nalions qui en découlent (irritabilité du colon,
diarrhées); les troubles de perception de la douleur, les fibromyalgies liées
ou non aux troubles du sommeil, la fatigue, la migraine; les symptômes liés à
la dépendance et au sevrage de drogues.
La posologie peut large",en~ varier en fonction de l'âge, du poids et de
l'état de santé du patient, de la nature et de la sévérité de l'affection, ainsique de la voie d~adminisl(a(ion. Cene posologie co""~rend l'adminislration
d'une ou plusieurs doses d'environ 0,5 mg à 200 mg par jour, de préférence
d'environ 0,5 à 800 mg par jour.
Dans les compositions pl,a""aceutiques de la présen~e invention pour
l'administration orale, sublinguale, sous-cutanee, intramusculaire, intra-
~ineuse, transdermique, lrans~ucosale, locale ou rectale, le principe actif
peut être administré sous formes unitaires d'administra~ion, en mélange avec
des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres
humains. Les formes unitaires d'administration appro~riees co",prer,l,enl les
formes par voie orale telles que les col"pri",és, les gélules, les poudres, les
granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration
sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée,
intramusall~ire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes
d'administration rectale.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés,
on melange le principe actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel
que la gélatine, I'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la
gomme arabique ou analogues. On peut enrober les col"p,imés de saccha-
rose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle
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sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une
façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif
avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou
dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe
actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthyl-
paraben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant
du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent con~enir le
principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents
mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrroli-
done, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration rectale, on recourt à des surpositoires qui sont
préparés avec des liants fondanl à la température rectale, par exemple du
beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parenterale, intranasale ou intraoculaire, on uti-
lise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des
solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de clispe,sion
eVou des agents mouillants ,.~I,a""acologiquement co"~ bles, par exemple
le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Pour une adl"inisl,alion l,a"s",.~cos~le le pri,lc,pe actif peut être formulé
en présence d'un pro",oteur tel qu'un sel biliaire, d~un polymère hydrophile telque par exemple l'hydroxypropylcellulose, I'hydroxypropylméthylcellulose,
I'hydroxyéthylcellulose, I'éthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le dexl,an,
la polyvinylpyrrolidone, les pectines, les amidons, la gelatine, la caséine, lesacides acryliques, les esters acryliques et leurs copolymères, les polymères
ou copolymères de vinyle, les alcools vinyliques, les alcoxypolymères, les
polymères d'oxyde de polyéthylène, les polyéthers ou leur mélange.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsu-
les, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Le principe actif peut être également présenté sous forme de complexe
avec une cyclodextrine, par exemple a, ~ ou y cyclodextrine, 2-hydroxypropyl-
~-cyclodextrine ou méthyl-~-cyclodextrine.
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Les EXEMPLES suivants donnés à titre non limitatif illustrent l'invention.
Dans les dirrérenles PREPARATIONS sont décrites les méthodes de
synthèse des dirrerents intermédiaires permettant d'obtenir les composés de
l'invention. Ces intermédiaires sont tous obtenus selon des methodes bien
connues de l'homme de l'art.
Les points de fusion ont été mesurés selon la technique Micro-Kofler et
sont exprimes en degré Celsius.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (1H RMN)
des composés de formule (I) ont été enregistrés selon le cas à 200 MHz ou
à 100 MHz. Les déplace" ,enls chimiques sont donnés en ppm et les
co"slan~es de coupl~se en Hertz.
Les co",posés de l'invention présentent une analyse centésimale
confor",e a la théorie.
Les composés de l'invention décrits dans les TABLEAUX I à IV ont
également des spectres RMN cGn~or")es à leur structure.
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PREPARATIONS
PREPARATION DES CETONES DE FORMULE ll
PREPARATION I
2-Bromo-1-(2,4-dichlorophényl)propan-1-one (Composé 1J
A 7 9 de 1-(2,4-dichlorophényl)propan-1-one en solution dans un
mélange de 420 ml de chlorure de méthylène et de 140 ml de méthanol, on
ajoute 17,4 9 de ~ribro"lure de fetra-butyl ammonium à température ambiante.
Après 24 heures le mélange réactionnel est concentre sous vide. Le résidu
est repris à l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase
organique avec du sulfate de sodium et évapore sous vide, puis purifie sur
colonne de gel de silice avec comme éluant un mélange de cyclohexane et
d'acétate d'éthyle 20/1 (v/v) pour obtenir une huile.
De la même manière peuvent aussi être obtenus en utilisant les cétones
adéquates les cG",,~osés suivants:
2-bromo-1-(4-chloro-2-méthoxyphényl)propan-1-one (Composé 2)
2-bromo-1-(4-bromo-2-méthoxyphény)propan-1-one (Composé 3)
2-bromo-1-(2-bromo4-méthoxyphényl)propan-1-one (Composé 4)
2-bromo-1 -(2-chloro4-",e~ ,oxyphényl)propan-1 ~ne (Compos~ 5)
2-bromo-1-(2-chloro4-méthylphényl)propan-1-one (Composé 6)
2-bromo-1-(4-chloro-2-méthylphényl)propan-1-one (Composé 7)
PREPARATION ll
2-Bromo-1-(2-chloro4-trifluoro"lethylphényl)propan-1-one (Composé 8)
Etape 1: Une suspension de 10 9 de 2-chloro4-trifluorol"e~hylaniline
dans 18 9 d'acide sulfurique à 95 % et 65 ml d~eau est additionnée lente",en~
a 15~C a une solution de 3,57 g de nitrite de sodium dans 7 ml d'eau. Le
mélange réactionnel est agité a 4045~C pendant 2 heures puis versé avec
précaution sur le mélange suivant porte à 95~C: 10,77 9 de cyanure de
sodium, 0,51 9 de cyanure de cuivre, 25.8 g d'hydrogénocarbonate de
sodium et 0,46 9 de sulfate de nickel hydraté dans 30 ml d~eau. Le mélange
réactionnel est agité à 100~C pendant 1 heure puis après refroidissement, on
ajoute 30 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de
sodium et on extrait au dichlorométhane. L~extrait est filtré sur célite, puis
s!~ccessivement lavé à l'eau, à l'eau salée, séché sur sulfate de sodium et
évaporé à sec. Le residu est purifié sur une colonne de gel de silice, éluant:
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cyclohexane-acétate d'éthyle 20/1 (vlv) et 3,55 9 de 2-chloro4-
trifluoro"léll,ylbenzonitrile sont obtenus sous forme d~une huile "~ar~on. 1H
RMN (CDCI3): 7,4 a 7,8 (m, 3H).
Etape 2: Une solution de 3.6 9 du prodL it preparé précédemment dans
50 ml de benzene est agitée à 20~C et additionnée de 11,7 ml d'une solution
3M de bromure d'éthylmagnésium dans l'éther diéthylique. Le mélange
réactionnel est agité au reflux pendant 2 heures puis refroidi à 0~C et
additionné lentement de 17,5 ml d~acide chlorhydrique 6N. Après agitation au
reflux pendant 3 heures puis refroidissement, le mélange réactionnel est
extrait par l'éther diéthylique. L~extrait est lavé à l'eau salée, séché sur sulfate
de sodium et évaporé à sec. Le residu d~évaporation est purifié par
chromatographie sur colonne de gel de silice, éluant: cyclohexane-~cétate
d'éthyle 20/1 (v/v) et 83,2 9 de 1-(2-chloro4-trifluGro",étl,ylphényl)propan-1-
one sont obtenus. 1H RMN (CDC13): 1,2 (m, 3H); 2,9 (m, 2H); 7,45 à 7,62
(m, 3H)
Etape 3: Une solution de 3,5 9 du produit préparé précédemment dans
150 ml de dichlorométhane est additionnée de 7,65 9 de ~,ibro,n-lre de
tétrabutylammonium. Le mélange réactionnel est agité à 35~C pendant
4 heures 30 puis, après refroidisse,nent, est lavé 3 fois à l'eau jusqu'à
neutralité. La phase organique est évaporée et le résidu est repris par l'éther
diéthylique. La phase éthérée est lavée successivement à l'eau, à l'eau salée
puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec pour fournir 4,6 9 de
2-~romo-1 -(2-chloro~-trifluoro, nelhylphényl)propan-1 -one.
H RMN (CDC13): 1,9 (d, 3H); 5,2 (q, 1H); 7,5 à 7,7 (m, 3H).
PREPARATION DES AMINES
PREPARATION lll
N-Napht-1 -yl-N-propylamine (Composé 9)
Etape 1: On dissout 4,0 9 de 1-naphtylamine dans 40 ml de
tétrahydrofurane puis on ajoute goutte à goutte 2,6 9 de chlorure de
propanoyle, laisse le mélange reactionnel sous agitation pendant 2 heures,
puis évapore à sec. Le résidu obtenu est repris dans le dichlorométhane et
lavé avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate
de sodium et évapore à sec pour obtenir 5,5 9 de cristaux blancs de N
propionyl-1-naphtylamine fondant à 127~C. 1H RMN (CDC13): 1,28 (t, J = 7,3,
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3H, -CH2-CH3); 2,51 (q, J = 7,3, 2H, -CH2-CH3); 7,30-7,50 (m, 3H, H2, H3 et
H8); 7,55-7,85 (m, 4H, H6, H7, H4 et H5).
Etape 2: Dans un tricol s~",)onlé d'une ampoule à brome et maintenu
sous argon, on dissout 5,5 9 d'amide préparée précédemment dans 50 ml de
tétrahydrofurane anhydre, puis on chauffe à 50~C et ajoute goutte à goutte 42
ml de borane diméthyl sulfide 2M et laisse le mélange réactionnel sous reflux
pendant 3 heures et la nuit à ten,péra~ure ambiante. Le mélange est refroidi
dans un bain de glace; on ajoute alors 100 ml d'acide chlorhydrique 6N, puis
chauffe à reflux pendant 3 heures. On évapore le tétrahydrofurane puis
s~Jocessivement on alcalinise et extrait à l'ace~ale d'éthyle, sèche sur sulfatede sodium et évapore à sec pour obtenir 3,9 9 d'une huile incolore. 1H RMN
(CDCI3): 1,10 (t, J = 7,3, 3H, -CH2-CH3); 2,51 (sex, J = 7,3, 2H, -CH2-CH3);
3,26 (t, J = 7,3, 2H, -CH2-CH2-CH3); 4,33 (m, 1 H, NH); 6,61 (d, J = 7,3, 1 H,
H2); 7,23 (d, J = 8,4, 1 H, H3); 7,34 (d, J = 1 H, H8); 7,40-7,50 (m, 2H, H6 et
H7); 7,75-7,90 (m, 2H, H4 et H5).
PREPARATION IV
N-Propyl-N~uinol-5-ylamine (Composé 10)
Dans un ballon de 250 ml on dissout dans 100 ml d'éthanol 5 g de
5-aminoq.Jinoline, 3 ml de ~,rupionalclél,yde et 4,7 9 de para-thiocrésol. On
chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 2 heures puis évapore à sec.
Le résidu est dissous dans 100 ml d'éthanol, refroidi au bain de glace puis on
a~ute, par petites portions, 6,5 9 de borohydrure de sodium. Après totale
addilion on chauffe le mélange reactionnel à reflux pendant 2 heures puis
successivement on ajoute 30 ml d'eau, alcalinise avec 20 ml d'hydroxyde de
sodium concentré, agite pendant 15 minutes et évapore les solvants
organiques. On extrait avec du dichlorométhane, lave à l'eau puis sèche sur
sulfate de sodium. On évapore à sec et purifie sur colonne de gel de silice,
éluant: acétate d'éthyle, pour obtenir 4 9 d'une huile qui cristallise. 1H RMN
(CDCI3): 1,05 (t, J = 3H, -CH3); 1,82-1,71 (m, 2H, -CH2-CH3); 3,15-3,26 (m,
2H, -NH-CH2-); 4,37 (sl, 1H, -NH-); 6,61 (dd, J = 1,0, J = 8,6, 1H, H4); 7,26
(dd, J = 4,2, J = 8,6, 1H, H6); 7,44-7,59 (m, 2H, H3, H2); 8,12 (dd, J = 0,95, J= 8,6, 1 H, H8); 8.84 (dd, J = 1,5, J = 4,2, H2).
En procédant de la même façon, on prépare le N-propyl-N-quinol~-
ylamine (Composé 11).
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PREPARATION V
N-(1 -Napht-1 -yl-2-méthoxyéthyl)-N-propylamine (Composé 12)
E~ape 1: On prépare le magnésien du bromure de 1-naphtalène à partir
de 25 9 de 1-bromG~IaF)htalène et de 3 5 9 de magnésium dans 50 ml d'éther
diéthylique puis on refroidit la solution dans la glace et on additionne goutte à
goutte 9 ml de méthoxyacétonil, ile en solution dans 20 ml d'éther diéthylique.
Le mélange réactionnel est agité ensuite pendant 2 heures à te",péralure
ambiante puis refroidi à 0~C. On ajoute alors 100 ml d'une solution saturée en
chlorure d'ammonium et on extrait à l'éther diéthylique. La phase orga"ique
est s~lccessivement lavée par une solution saturée en chlorure de sodium
séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec pour fournir 29 9 de résidu
huileux de méthoxyméthyl -1-naphtyl cétone.
Etape 2: La cétone précéde"""en~ obtenue est dissoute dans 350 ml de
dichlorométhane puis on additionne 50 ml de propylamine et ensuite à 5~C
et goutte à goutte 120 ml d'une solution 1 M de TiCI4 dans le
dichloro",étl,ane. On laisse le mélange réactionnel sous agila~ion à
te""~érat,ure ambiante pendant 20 heures puis on ajoute 200 ml de "~etl,anol.
La solution est refroidie dans un bain de glace puis on ajoute par petites
quantilés 4 6 9 de NaBH4 et on laisse revenir progressivement à te",~éra~.lre
ambiante. Après 3 heures d'ayitalion le mélange réactiGn"el est filtré sur
celite et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est repris par du
clicl,loro",éthane. La solution est lavée par de l'acide chlorhydrique 1N. Les
phases a~e~ses réunies sont alcalinisees et le produit est extrait par 4 fois
200 ml de dichloro",éU,a"e pour fournir 51 9 d'amine attendue. 1H RMN
(DMSO): 0 77 (m 3H); 1 27-1 44 (m, 2H); 2 00-2 47 (m, 2H); 3 25 (s 3H);
3 28-3 49 (m, 2H); 4 644 70 (m, 1H); 7 19-8 29 (m, 8H).
En procédant comme indiqué pour la PREPARATION V ci~essus on
prépare la N-(1-napht-2-yl-2-méthoxyéthyl)-N-propylamine (Composé 13).
PREPARATION Vl
5-Amino-6-méthoxyquinoléïne (Composé 14)
Etape 1: On dissout 4 0 g de 6-methoxyquinoléine dans 70 ml d'acide
acétique puis on refroidit à 0~C et ajoute 5 5 9 de KNO3. On agite le mélange
réa.;tionnel à 0~C pendant 1 heure puis on alcalinise avec de l'hydroxyde de
sodium 10 N. On filtre le précipité jaune obtenu et le lave abondamment à
l'eau pour obtenir 4 9 9 de poudre jaune de 6-méthoxy-5-nitroquinoléïne. 1H
-
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RMN (CDCI3): 4,07 (s, 3H, -OCH3); 7,48-7,54 (m, 1H, H3); 7,58 (d, J = 9,5,
1H, H7); 8,04 (d, J = 8,8, 1H, H4); 8,25 (d, J = 9,5, 1H, H8); 8,86 (dd, J =
1 ,5, J = 4,2,1 H, H2).
Etape 2: On dissout 4,9 9 de 6-méthoxy-5-nitroquinoléïne dans 100 ml
d'acide acétique et 60 ml d'acide chlorhydrique à 37 % puis on ajoute 51 9 de
SnCI2 et chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 3 heures puis à
température ambiante pendant 12 heures. On évapore ensuite à sec, reprend
le résidu dans de l'eau et alcalinise avec une solution saturée de NaHCO3.
On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium puis évapore à sec
pour obtenir 2,9 9 de poudre jaune de 6-méthoxy-5-quinolylamine. 1H RMN
(CDCI3): 4,00 (s, 3H, -OCH3); 4,28 (m, 2H, -NH2); 7,28-7,34 (m, 1H, H3);
7,44 (d, J = 9,1, 1H, H7); 7,60 (d, J = 9,1, 1H, H4); 8,14 (dd, J = 0,7, J = 9,5,
1 H, H8); 8,78 (dd, J = 1,8, J = 4,2, 1 H, H2).
En procédant comme indiqué pour la PREPARATION Vl ci-dessus, on
prépare le 5-amino-6-chloro-2-méthylquinoléïne (Composé 15).
PREPARATION Vll
2-Anino-1-méthoxynaphtalène (Composé 16)
Etape 1: On ~isso~ It 10 9 de 1 -méthoxynapl ,talène dans 100 ml
d'anhydride acétique puis on ajoute goutte à goutte 2,6 ml de HN03
c~nce,lt,e dissout dans 15 ml d'anhydride acetique. On agite le mélange
réactionnel pendant 30 minutes à température ambiante puis on alcalinise
aYec une solution de NaHC03 saturée. On filtre le précipité brun formé, on le
reprend dans l'~cét~te d'éthyle, puis successivement on lave abonda"l,nen~
avec une solution de NaCI saturee, on sèche sur sulfate de sodium et on
évapore à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne
de gel de silice éluée avec un mélange acétate d'éthyle/hexane 5/95 (vlv)
pour le premier isomère puis acétate d'éthyle/hexane 10/90 (v/v) pour le
deuxième isomère. 2,45 9 de produit désiré sont ainsi obtenus (R = 19 %).
1H RMN (CDCI3): 4,15 (s, 3H, -OCH3); 7,64-7,71 (m, 5H, H3, H4, H6, H7,
H8); 8,30-8,34 (m, 1 H, H5).
Etape 2: On dissout 2,45 9 du produit précédemment obtenu dans 50 ml
d'acide acétique et 25 ml d'HCI concentré. On ajoute 8,2 g de SnCI2,H2O, on
chauffe a reflux pendant 3 heures puis on agite le melange réactionnel
pendant 12 heures à température ambiante. On filtre le précipité puis on le
reprend dans une solution de NaHCO3 saturée et on extrait avec l'acetate
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d'éthyle. Le filtrat est évaporé, alcalinise avec une solution de NaHCO3
saturée puis extrait avec l'acétate d'éthyle. Les deux solutions d'acétate
d'éthyle sont rassemblées puis séchées et évaporees a sec. Le résidu obtenu
est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un
mélange acetate d'éthyle/hexane 50/50 (v/v). On obtient ainsi 1,759 de
produit désiré sous forme d'huile (R = 84%). 1 H RMN (CDCI3): 3,91 (s, 3H, -
OCH3); 3,98 (m, 2H, -NH2), 7, 03 (d, J = 8,8,1H, H3); 7,27 (t, J = 7,7,1H,
H7); 7,47-7,52 (m, 2H. H4, H6); 7.73 (d, J = 8,0,1H, H8); 7,94 (d, J = 8,4,
1H, H5)
En procédant comme indique pour la PREPARATION Vll ci-dessus, on
prépare:
- le 1-amino4-méthoxynaphtalène (Composé 17)
- le 5-amino-6-méthoxyquinoxaline (Composé 18) en remplaçant SnCI2 par
TiCI3
- le 1-amino-2-éthoxynaphtalène (Composé 19)
- le 1-amino-2-propoxynaphtalène (Composé 20)
- le 1-amino-2,3-diméthylnaphtalène (Composé 21)
- le 1-amino-2-",éUIoxy4-bromonaphlalène (Composé 22)
- le 1-amino-2,6~iméthylnaphtalène (Composé 23)
- le 1-amino-2-(éthoxy-2-méthoxy)naphtalène (Composé 24)
PREPARATION Vlll
1-Amino-2-méthoxy-4-éthylnaphtalène (Composé 25)
Etape 1: On dissout 7,5 g de 2-méthoxynaphtalene dans 80 ml d'acide
acétique. On refroidit à 0~C puis on rajoute 2,2 ml de HNO3 concentre et on
agite pendant 1 heure à 0~C. Le mélange réactionnel est ab~"dG,1né pendant
12 heures à température ambiante. Le précipité jaune formé est filtré puis
lavé à l'eau. Le filtrat est repris dans l'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle et 4
g de produit attendu sont obtenus sous forme de poudre jaune (R = 42%!. 1 H
RMN (CDCI3): 4,02 (s, 3H, -OCH3); 7,33 (d, J = 9,1, 1H, H3); 7,45 (t, J =
7,3, 1 H, H7); 7,70-7,55 (m, 2H, H6, Hg); 7,83 (d, J = 7,7, 1H, H5); 7,95 (d, J
=9, 1 , 1H, H4)
Etape 2: On dissout 4 9 du produit obtenu précedemment dans 80 ml de
THF anhydre à 0~C puis on ajoute une solution de magnésien (0,96 9 de
magnésium dans 50 ml de THF anhydre auquel sont ajoutés 2,9 ml de
bromure d'éthyle et quelques cristaux d'iode). Le mélange réactionnel est
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agité pendant 1 minute à 0~C puis on ajoute 50 ml d'une solution de NH4CI
saturée. On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium puis on
évapore à sec. Le résidu est repris dans 50 ml de THF anhydre puis est
ajouté 5,3 g de 2,3-dicyano-5,6-dichloro-1,4-benzoquinone. On chauffe à
reflux pendant 4 heures puis on évapore à sec. Le résidu obtenu est purifié
par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un melange
acétate d'éthyle/hexane 25175 (vlv). 1,8 9 de produit attendu sont obtenus
sous forme de poudre blanche (R = 40%); F = 80~C; 1 H RMN (CDC13): 1,41
(t,J=7,5,3H,-CH2-CH3); (q, J=7,5,2H,-CH~CH3); 4,04 (s, 3H,-OCH3);
7,20(s,1H,H3);7,46-8,01(m,4H,Hs,H6,H7,Hg).
Etape 3: On dissout 1,8 9 du produit obtenu précédemment dans 40 ml
d'acide acétique et 20 ml d'HCI à 37 %. On ajoute 5,3 9 de SnCI2,H2O et on
chauffe à reflux pendant 12 heures. Le précipité obtenu est filtré puis repris
dans de l'eau et alcalanisé avec une solution saturee de NaHCO3. On extrait
à l'acétale d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium puis on évapore à sec et 1,4
g de produit attendu sont obtenus sous forme de poudre jaune (R = 90%).
1H RMN (CDCI3): 1,37(t,J = 7,5,3H,-CH2-CH3);3,06 (q, J = 7,5, 2H,
-CH~CH3);3,98(s, 3H,OCH3);7,13(s, 1H,H3);7,34-7,50(n, 2H,H6,
H7);7,82 (d, J = 8,2,1H,Hs);7,88 (d, J = 8,2,1H,Hg).
En pr~cedanl comme indiqué pour la PREPARATION Vlll ci~ess~s, on
pré~,are le 1-amino-2-méthoxy-4-isopropylnaphtalène (Composé 26J.
PREPARATION IX
5-Amino4-méthoxyisoquinoléïne (Composé 27)
Etape 1: Dans un montage muni d'un Dean Stark, on introduit 9,5 9 de
4-r"~:thoxybenzaldéhyde et 7,8 9 de aminoacétaldéhyde diméthylacétal dilués
dans 50 ml de benzène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant
12 heures. La solution est évaporée à sec, puis reprise par deux fois dans du
benzène avant d'être évaporée à sec. L'huile obtenue est dissoute dans du
tétrahydrofurane anhydre et est maintenue a -1 0~C puis on ajoute un
équivalent de chlorofor"liate d'éthyle sous agitation rapide et laisse le
mélange reactionnel sous agitation 5 minutes de plus et retire le bain de
glace (apparition d'un précipité jaune). On additionne 10,5 ml de
tri,l,étl,ylphosphite à temperature ambiante. On maintient l'agitation pendant
15 heures, et le mélange réactionnel est évaporé à sec. Afin d'éliminer toutes
traces de trimethylphosphite on reprend l'huile dans du toluène et évapore à
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sec et cela par deux fois. L'huile est dissoute dans du dichlorométhane
anhydre; on ajoute 6 équivalents de tétrachlorure de titane et la solution est
chauffée à reflux pendant 36 heures en condition anhydre. On refroidit la
solution et ajoute sous agitation un équivalent d~une solution aqueuse
d'hydroxyde de sodium jusqu'à neutralisation. TiO2 précipite sous forme d'un
solide blanc. On filtre et extrait la solution avec une solution d'acide
chlorhydrique 3N lave la phase aqueuse avec du dichloro"léthane alcalinise
avec une base forte et extrait au dichlorométhane sèche sur sulfate de
sodium et évapore a sec pour obtenir 6,2 g d'huile orange claire de 6-
méthoxyisoquinoléine. 1H RMN (CDC13): 3,95 (s, 3H -OCH3); 7 06 (d, J =
2,2, 1H, H5) 7,21 (dd, J = 8,7, J = 2,2, 1H H7); 7,55 (d, J = S,8, 1 H H4); 7,85(d, J = 8,7, 1 H H8); 8 44 (d, J = 5 8 1 H H3); 9,1 1 (s, 1 H H1).
Etape 2: On ajoute 1,2 9 de nitrate de potassium à une solution de 1 0 9
de 6-méthoxyisoquinoléine préparée précéde"""ent dans 20 ml d'acide
sulfurique concentré le tout étant maintenu dans un bain de glace. Après 1
heure d'agitation on ajoute de l'eau distillée puis successivement alcalinise
filtre le précipité et le sèche pour obtenir 12 9 de cristaux jaunes de 6-
"~éll ,oxy-5-nitroisoquinoléine. 1 H RMN (CDC13): 4,08 (s, 3H -OCH3); 7 44
(d, J = 9 1 1H H7); 7 52 (d, J = 6 2 1H H4); 8,12 (d, J = 9 1 1H Hg); 8 57
(d,J =62 1H H3); 9,20 (d, J=07 1H H1).
Etape 3: On dissout 0 9 9 de dérivé nitré pré~are préc~de"""e,~t dans
une solution de 40 ml d'acide acétique et de 22 ml d'acide chlorhydrique
c~"centré puis on ajoute 10,2 9 de chlorure d~étain et chauffe le mélange
réactionnel à reflux pendant 3 heures puis 1 2 heures à température
ambiante. On alcalinise et extrait au dichlorométhane sèche la phase
organique et évapore à sec pour obtenir 0 7 9 de cristaux jaunes de l'amine
attendue. 1H RMN (CDCI3): 3 96 (s 3H -OCH3); 4,26 (S élargi échangeable
par D2O 2H -NH2); 7 25 (d, J = 91 1H H7); 7 40 (d, J = 91 1H H8); 7 48
(d, J=58 1H H4);835 (d.J= 62 1H H3);907(s 1H H1).
PREPARATION X
5-Amino-6-méthylisoquinoléine (Composé 28)
En procédant selon les Etapes 1 et 2 de la PREPARATION IX précédente
et en utilisant le 4-methylbenzaldéhyde comme réactif de départ on prepare
la 6-méthyl-5-nitroisoquinoléine. On dissout 4 0 9 de 6-méthyl-5-
nitroisoquinoléine dans une solution de 80 ml d~acide acétique et de 40 ml
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d'acide chlorhydrique concentré puis on ajoute 40,0 9 de chlorure d'étain et
chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 3 heures, puis on
I'abandonne 12 heures à température ambiante. On filtre les cristaux formés,
les re~re"d dans de l'eau et alcalinise avec de l~hydroxyde de sodium 10 N.
On extrait au dichloromethane, sèche la phase organique et évapore à sec
pour obtenir 0,52 9 de cristaux jaunes. 1 H RMN (CDC13): 2,37 (s, 3H, -CH3);
4,18 (s élargi échangeable par D2O, 2H, -NH2); 7,29 (d, J = 8,8, 1H, H7),
7,44 (d, J = 8,8, 1H, H4); 7,53 (d, J = 6,2, 1H, H8); 8,49 (d, J = 5,8, 1H, H3);9,13 (s, 1H, H1).
PREPARATION Xl
5-Amino-1-tétrahydropyran-2-ylindole (Composé 29J
Etape 1: A 20 9 de 5-nitroindole en solution dans 200 ml de
diméth~lro,ma",ide on additionne, a 0~C, sous atmosphère d~argon, 6,3 9 de
NaH à 55%. Après 15 minutes d~agitation, à 0~C, on ajoute 27,1 9 de
chlorure de tétrahydropyranyle au mélange réaclionnel. Après 24 heures
d'agilalion à tempér~ure ambiante, le mélange réactionnel est versé sur
1200 ml d'eau glacée et extrait avec de l'~cétAte d~éthyle. Les pl,ases
organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de sodium et évaporees à
sec. Le résidu est purifié par chromatogr;~ l,ie sur colonne de gel de silice
éluée avec un mélange cyclohexane/Acéta~e d~éthyle 4/1 (v/v) pour foumir 19
g de 5-nitro-1-tétrahydropyran-2-ylindole. 1H RMN (DMSO): 1,34-2,12 (m,
6El); 3,67-4,48 (m, 2H); 5,70 (dd, J = 2,0, 10,2,1H ); 6,75 (d, J = 3,4, 1H);
7,72-7,76 (m, 2H); 8,02 (dd, J = 2,2, 9,2, 1H); 8,54 (d, J = 2,2, 1H).
Etape 2: 17 9 de 5-nitro-1-tétrahydropyran-2-yl-indole sont dissous dans
170 ml de méthanol puis on ajoute 3 9 de Pd 10 % sur charL,on puis par
petites quantités et à 0~C 20,6 9 de formiate d~"""onium. Après 1 heure 30
d'agilation à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré et le
filtrat est évaporé à sec. Le résidu est repris avec 300 ml d'acétate d'éthyle.
La solution est lavée par 800 ml d~eau, séchee sur sulfate de sodium et
évaporée a sec. On obtient 14,2 9 de 5-amino-1-tétrahydropyran-2-ylindole
sous forme solide. Un echantillon est purifié par chromatographie sur colonne
de gel de silice éluée avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 3/1 (vlv)
pour fournir le (Composé 29). 1H RMN (DMSO): 1,30-2,20 (m, 6H); 3,59-
3,93 (m, 2H); 4,72 (m, 2H); 5,41 (dd, J 1,8, 12,0, 1H); 6,16 (d, J = 3,2, 1H)
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; 6,52 (dd, J = 2,0, 8,6, 1H); 6,66 (d, J = 2,0, 1H); 7,20 (d, J = 8,6, 1H); 7,27
(d, J = 3,2, 1 H).
PREPARATION DES THIOUREES
PREPARATION Xll
N-Napht-1-yl-N-propyl-thiourée (Composé 30J
Dans un tricol sous argon et maintenu entre 0 et 5~C on introduit 3,9 9 de
chlorure de benzoyle et 2,1 9 de thiocyanate d'a",r"onium dans de l'acétone
anhydre et laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 15 minutes,
puis ajoute goutte à goutte 3,9 9 de N-napht-1-yl-N-propylamine clissous dans
l'acétone. On chauffe alors le mélange réactionnel à reflux pendant 1 heure,
évapore à sec et reprend le résidu dans l'acide chlorhydrique concenlré,
chauffe à reflux pendant 3 heures et laisse revenir à température ambiante.
On extrait les produits organiques à l'éther diéthylique, puis successivement
on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 33%, extrait à l'~cét~e d'éthyle,
évapore à sec et purifie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange
hexane/acétate d'éthyle 75/25 (vlv) pour o~te"ir 3,2 9 de cristaux blancs
fOrlddlll à 170-171~C. 1H RMN (CDC13): 0,86 (t, J = 7,3, 3H, -CH2-CH3);
1,68 (m, 2H, -CH~CH3); 3,72 (m, 2H, -CH~CH2-CH3); 5,58 (m, 2H, -NH2);
7,37 (d, J = 7,3, 1H, H2); 7,23 (m, 2H, H3 et H8); 7,75-7,80 (m, 2H, H6 et
H7); 7,85-7,95 (m, 2H, H4 et H5).
PREPARATION Xlll
N-Propyl-N-quinol-5-ylthiourée (Composé 31J
Dans un tricol monté d'une ampoule à brome, sous argon, on dissout
1,549 de thiocyanate d'a"""onium dans 50 ml d'acétone puis on ajoute
goutte à goutte 2,5 ml de chlorure de benzoyle et observe la fo""a~ion d'un
precipité blanc. Une fois l'addition complète on chauffe à 60~C (léger reflux)
pendant 15 minutes puis laisse revenir le mélange réactionnel à température
ammbiante et ajoute goutte à goutte 3,6 9 de N-propyl-N-quinol-5-ylamine
(Composé 10) dissous dans 10 ml d'acétone. On chauffe le melange
réactionnel à reflux pendant 3 heures, puis successivement on évapore à
sec, ajoute de l'eau, extrait au dichlorométhane et évapore à sec.
On déprotège le composé ainsi obtenu par traitement par 30 ml d'une
solution d'ammoniaque à 15 % dans l'éthanol à reflux pendant 1 nuit, puis
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successivement, on évapore le solvant, extrait au dichlorométhane, sèche sur
sulfate de sodium et évapore à sec. Le résidu est purifié sur colonne de gel
de silice éluant: acétate d'éthyle/hexane 6/4 (vlv). On isole 1,5 9 de poudre
jaune de la thiourée attendue. 1H RMN (CDCI3): 0,91 (t, J = 3H, -CH3);
1,64-1,79 (m, 2H, -CH2-CH3); 4,194,24 (m, 2H, >N-CH2-); 5,73 (sl, 2H,
-NH2), 7,47 (dd, J = 4,2, J = 8,3, 1H, H4);7,55 (dd, J = 2,3, J = 8,9, 1H, H7);
7,71 (d, J = 2,3, 1H, H5); 8,14-8,22 (m, 2H, H3, H8); 8,97 (dd, J = 1,7,
J = 4,2, H2).
En procédant selon la PREPARATION Xlll ci-dessus, on prépare la N-
propyl-N-quinol~-ylthiourée (Composé 32).
PREPARATION XIV
N-(1-Napht-1-yl-2-methoxyéthyl)-N-propylthiouree (Composé 33)
Etape 1: 1,68 9 de thiocyanate d'amn,onium sont mis en suspension
dans 65 ml d'acétone. Le mélange réactionnel est refroidi dans ia glace et
additionné de 2,5 ml de chlorure de benzoyle en solution dans 5 ml
d'acétone. Après 15 minutes d'agitation, à 5~C, 5,1 9 de N-(1-napht-1-yl-2-
méthoxyéthyl)-N-propylamine en solution dans 60 ml d'acétone sont
additionnés goutte à goutte. Après 3 heures d'agitation, entre 5 et 25~C,
I'acétone est évaporée à sec, le résidu est repris par du dichlor~",ell,ane et la
ssl~tion est lavée par de l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur
sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est purifié par
chfo",a~ograpl ,ie sur gel de silice éluée par un mélange cyclohexane-acétate
d'éthyle 9/1 (v/v) pour fournir 5,50 9 de N'-benzoyl-N-(1-napht-1-yl-2-
méthoxyéthyl)-N-propylamine.
Etape 2: 5,50 9 du compose preparé précedemment sont dissous dans
100 ml de méthanol puis on ajoute 0,60 ml d'hydrate d'hydrazine. Le mélange
réactionnel est laissé sous agitation, à température ambiante, pendant 20
heures. Le methanol est évaporé et le résidu est purifié par chromatographie
sur gel de silice éluee par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 3/1 (vlv)
pour fournir 2,19 9 de thiouree sous forme de solide jaune.
PREPARATION XV
N-[6-Méthoxyquinol-5-yljthiourée (Composé 34)
On dissout 1,7 9 de thiocyanate d'ammonium dans 50 ml d'acétone puis
on ajoute 2,5 ml de chlorure de benzoyle et le mélange réactionnel est
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chauffé à reflux pendant 15 minutes. On ajoute 2,9 9 d'amine (Composé 14)
disso!lte dans 20 ml d'acétone puis on chauffe le mélange réactionnel à reflux
pendant 30 minutes. On évapore à sec, reprend dans de l'eau puis extrait à
I'acétate d'éthyle. On déprotège le résidu par l~aile",e"t par 5 ml
d'a"l",o"iaque 33% dans 10 ml d'éthanol a reflux pendant 2 heures. On
sépare le précipité formé par filtration, évapore le filtrat et triture le résidu
avec un mélange d'acétate d'éthyle/hexane 75/25 (v/v) pour obtenir 3,5 9 de
poudre blanche. 1H RMN (CDCI3): 3,93 (s, 3H, -OCH3); 7,50-7,53 (m, 1H,
H3); 7,70 (d, 1H, J = 9,5, 1H, H7); 8,00 (d, J = 9,5, 1H, H4); 8,07 (d, 1H,
H8); 8,75 (d, J = 2,5, 1H, H2).
PREPARATION XVI
N-[6-Méthoxyisoquinol-5.yl]thiourée fComposé 35)
La thiouree est préparée dans les conditions normales en utilisant 3,8 9
d'amine obtenue précédemment (Composé 27), 1,8 9 de thiocyanate
d'a"""onium et 4,8 ml de chlorure de benzoyle dans l'acétone anhydre. La
deprot6ction est réalisée en milieu basique dans l'al"",oniac à 33 % et
per",et d'obtenir, après purification par chromatGgrapl~ie sur colonne de gel
de silice éluée à l'~cet~te d'éthyle, 3,24 9 de cristaux blancs fonda"~ à 186~C.1H RMN (DMSO): 3,96 (s, 3H, -OCH3); 7,55 (m, 4H, où on recor",ail a 7,50
(d, J = 6,6, 1H, H4) et à 7,61 (d, J = 9,1, 1H, H7) 2H, -NH2); 8,12 (d, 9,1, 1H,H8); 8,42 (d, J = 5,8, 1H, H3); 9,20 (m, 2H, où l'on reconnait à 9,19 (s, 1H,
H1~; 1 H, -NH).
PREPARATION XVII
N-[6-méthylisoquinol-5-yllthiourée (Composé 36)
On dissout 1,7 9 de thiocyanate d'ammonium dans 30 ml d'acétone puis
on rajoute 2,6 ml de chlorure de benzoyle et chauffe le mélange réactionnel à
reflux pendant 15 minutes. On ajoute 2,7 9 de 6-méthyl-5-isoquinolylamine
(Composé 28) dissoute dans 20 ml d'acétone. On chauffe le mélange
réactionnel pendant 30 minutes puis évapore à sec. On reprend le résidu
dans l'eau et filtre le précipité restant. On déprotège le composé ainsi obtenu
par 10 ml d'une solution d'ammoniaque 30 % dans 20 ml d'éthanol à reflux
pendant 2 heures. On évapore à sec et triture le résidu dans un mélange
d'acétate d'éthyle/hexane 75/25 (vlv) pour obtenir 3,5 9 de poudre blanche.
1H RMN (CDCI3): 2,38 (s, 3H, -CH3); 3,36 (s, 2H, -NH2); 6,58 (s, 1H, -NH-);
- - -
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7,47-7,60 (m, 2H, H7, H4); 7,98 (m, 1H, H8); 8,50 (m, 1H, H3); 9,26 (s, 1H,
H,).
En procédant selon les PREPARATIONS I à XVII ci dess~ls, on prepare
en utilisant les produits de départ appropriés les intermédiaires permettant la
synthèse des composés (I) selon l'invention.
EXEMPLE 1
4-(2-Chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-(N-napht-1 -yl-N-
propylamino)thiazole.
(I) R1 = Cl; R2 = OcH3; R3 = H; R4 = CH3; R5 = -cH2cH2cH3; n = o;
Z= [~
On chauffe à reflux pendant 6 heures, une solution contenant 0,5 9 de
N-napht-1-yl-N-propyl-thiourée et 0,5 9 de 2-bromo-1-(2-chloro4-
"~éthoxyphényl)prop~,~-1-one dans 15 ml de méthanol. On évapore ensuite le
mélange réactionnel à sec, puis s~lccessivement on reprend le résidu dans
l'eau, alcalinise a l'hydroxyde de sodium 33 %, extrait à l'~c~t~e d'ethyle,
sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre sous vide. Le résidu est alors
p~ifié sur colonne de gel de silice éluée à l'acetate d'éthyle pour fournir 0,56g d'huile jaune. 1H RMN (CDCI3): 0,97 (t, J = 7,7, 3H, -CH2-CH3); 1,73 (sex,
2H, -CH~CH3); 2,04 (s, 3H, -CH3); 3,82 (s, 3H, -OCH3); 3,90 (m, 2H, -CH2-
CH2-CH3); 6,89 (dd, J = 1,8, J = 8,0, 1H, Hsa~m); 7,02 (d~ J = 1~8~ 1H;
H3arOm); 7,50-7,70 (m, 4H, H2, H3, H8, et H6a,Dm); 7,85-8~10 (m~ H~ H6~ H
H4 et Hs)
EXEMPLE 2
Chlorhydrate de 4-(4-chloro-2-méthoxyphenyl)-5-méthyl-2-(N-propyl-N-
quinol-5-ylamino)thiazole.
(I):R1=OCH3;R2=Cl;R3=H;R4=CH3;R5=-CH2CH2CH3;n=0;
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Z= ~
On chauffe à reflux pendant 6 heures, une solution contenant 0,4 9 de N-
propyl-N-quinol-5-ylthiouree (Composé 31 ) et 0,5 9 de 2-bromo-1 -(4-chloro-2-
méthoxyphényl)propan-1-one, dans 15 ml d'éthanol. On evapore le mélange
réactionnel a sec puis successivement, on reprend le résidu dans l'eau,
alcalinise à l'hydroxyde de sodium 33 % et extrait à l'acétate d'éthyle. Le
résidu est purifié sur colonne de gel de silice éluée avec le mélange ~cét~te
d'éthyle/hexane 1/1 (v/v) pour fournir 0,46 9 d'huile jaune. 1H RMN (CDCl3):
0,91 (t, J = 7,3, 3H, -CH3); 1.61-1,78 (m, 2H, -CH2-CH3); 2,02 (s, 3H, -CH3
hétérocycle); 3,83 (s, 3H, -OCH3); 3,97 (t, J = 7,5, 2H, -CH2-N') 6,88 (dd, J
= 2,5, J = 8,4, 1 H, H5); 7,0 (d, J = 2,5, 1 H, H3); 7,36 (d, J = 8,5, 1 H, H6);7,46 (dd, J = 4,2, J = 8,6, 1 H, H3~); 7,63 (d, J = 7,2, 1 H, H4,); 7,80 (t, J = 7,9,
1H, H7,); 8,17 (d, J = 8,4, 1H, H6,); 8,33 (d, J = 8,4, 1H, H8.); 8,96-8,99 (m,
1 H, H2~)
Formation du chlorhydrate:
On ajoute à une solution éthérée de 0,46 9 de ccjr"~osé préparé ci-
~less~ls une solution d'éther diéthylique saturée en acide chlorhydrique
~e~Y. On sépare une poudre orange par filtration, puis on ree,islallise
dans l'isopropanol pour obtenir le chlorhydrate attendu fondant à 142~C.1H
RMN (CDCl3): 0,85 (t, J = 7,2, 3H, -CH2-CH3); 1,62 (sex, J = 7,2, 2H, -CH2-
CH3); 1,99 (s, -CH3); 3,78 (s, 3H, -OCH3); 3,92 (t, J = 7,2, 2H, -N-CH2-CH2)
6,95 (dd, J = 8,4, J = 2,2, 1H, H5ph); 7,08 (d, J = 2,2, 1H, H3ph); 7,30 (d, J =8,4, 1H, H6ph); 7,80-8,00 (m, 2H, H3,et H4,); 8,09 (t, J = 7,8, 1H, H7~); 8,36
(d, J = 8,1, 1 H, H6~); 8,70 (d, J = 8,4, 1 H, H8,); 9,20 (d, J = 4,4, 1 H, H2,).
EXEMPLE 3
4-(2,4-Dichlorophényl)-5-méthyl-2-[N-(1 -(méthoxymethyl)-1 -(napht-2-yl)
méthyl )-N-propylamino~thiazole .
(I) : R1 = R2 = Cl ; R3 = H ; R4 = CH~ R5 = -CH2CH2CH3 ; n = 1 ;
R6 = -CH2OCH3;
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z= ~
On dissout 0,93 g de 2-bromo-1-(2,4-dichlorophényl)propan-1-one, 1 9 N-
(1-napht-2-yl-2-méthoxyéthyl)-N-propylthiourée et 0,47 ml de triéthylamine
dans 20 ml d'éthanol et chauffe le mélange réactionnel pendant 3 heures à
70~C. On élimine l'éthanol par evaporation puis successivement on
additionne de l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave, sèche les phases
organiques sur sulfate de sodium, filtre et concentre sous vide. Le résidu est
purifié sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de
cyclohexanelacétate d'éthyle 9/1 (v/v) pour fournir 0,9 9 du produit attendu
dont on prépare le chlorhydrate; F = 50~C. 1H RMN (DMSO): 0,73 (m, 3H);
1,12-1,59 (m, 2H); 2,09 (s, 3H); 3,35 (s, 3H); 3,31-3,46 (m, 2H); 3,97-4,23
(m, 2H); 5,48-5,60 (m, 1H); 7,48-7,95 (m, 10H).
EXEMPLE 4
Oxalate de 4-(2,4-dichlorophényl)-5-méthyl-2-[N-(6-n ,etl~o~y isoqùinol-5-
yl)-N-propyla" ,in~lthiazole.
(I) R1=R2=cl;R3=H;R4=cH3;R5=-cH2cH2cH3;n=o;
H,CO ~
Etape 1: On chauffe a reflux une solution méthanolique contenant 0,5 9
de N-[6-méthylisoquinol-5-yl]thiourée (Composé 35) et 0,6 9 de 2-bromo-1-
(2,4-dichlorophényl)propan-1-one. On évapore le mélange à sec, reprend le
résidu dans une solution saturée en bicarbonate de potassium puis extrait au
dichlorométhane, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec pour obtenir
0,3 9 de cristaux jaunes pâles fondant à 187-1 88~C. 1 H RMN (CDC13): 1,99
(s, 3H, -CH3); 4,02 (s, 3H, -OCH3); 6.52 (dd, J = 8,4, J = 1,8, 1H, Hb); 6,87
(d, J = 1,8, 1H, Ha); 7,03 (d, J = 8,4, 1H, Hc); 7,39 (d, J = 9,1, 1H, H7); 7,71(d, J = 5,8, 1H, H4); 7,94 (d, J = 9,1, 1H, Hg,); 8,40 (d, J = 6,2, 1H, H3~); 9,15
(s, 1H, H~
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Hb~
Cl Ha
Etape 2: On ajoute à une solution de 0,3 9 d~amine préparée
précédemment selon l'Etape 1 dans 50 ml de diméthylformamide anhydre
0,05 9 de NaH à 55 % et laisse le mélange réactionnel sous agitation et sous
argon pendant 15 minutes, avant d'ajouter 0,3 ml de 1-bron~opropane. On
chauffe ensuite le mélange à 80~C pendant 2 heures, puis rajoute 1
équivalent de NaH et 1 équivalent de bromopropane et laisse le mélange
réactionnel sous agitation à température ambiante pendant 12 heures. On
évapore à sec, reprend le résidu dans une solution saturée en
hydrogenoc~rbGnate de sodium et extrait au dichlorol"ét~,ane. On évapore à
sec et purifie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange Acet~te
d'éthyle/l"étl,anol 9/1 (v/v) pour obtenir 0,3 9 d~huile visque~se. 1H RMN
(CDCI3): 0,86 (t, J = 7,3, 3H, -CH2-CH3); 1,61 (sex, J = 7,3, 2H, -CH~CH3);
1,99 (s, 3H, -CH3); 3,80 (m, 2H, -N-CH~); 4,02 (s, 3H, -OCH3); 7,25 (dd,
J = 8,4, J = 2,1, 1H, Hb); 7,40 (d, J = 8,4, 1H, Hc); 7,43 (d, J = 2,1, 1H, Ha) ;
7,44 (d, J = 9,1, 1H, H7)j7,68 (d, J = 5,8, 1H, H4); 8,03 (d, J = 9,1, 1H, Hg);
8;46 (d, J = 5,8, 1H, H3); 9,19 (s, 1H, H,).
Formation de l'oxalate
On ajoute 0,06 9 d'acide oxalique dissous dans un minimum d'isopro-
panoi à une solution éthérée avec 0,3 9 d~aminothiazole préparé
précéde"""ent selon l'Etape 2. Le précipité obtènu est recristallisé dans
l'isopropanol pour fournir des cristaux jaunes pâles fondant à 162-163~C. 1H
RMN (DMSO): 0,82 (t, J = 7,3, 3H, -CH2-CH3); 1,57 (sex, J = 7,3, 2H,
-CH~CH3); 1,96 (s, 3H, -CH3); 3,75 (m, 2H, -N-CH~); 4,00 (s, 3H, -OCH3);
7,46 (m, 2H, Hb et Hc) ; 7,57 (d, J = 6,2, 1H, H 4); 7,66 (d, J = 1,1, 1H, Ha) ;7,78 (d, J = 8,7, 1H, H 7); 8.30 (d, J = 9,1, 1H, H8); 8,45 (d, J = 5,5, 1H. H3);
9,31 (s, 1H, H1).
-
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3,90 (m, 2H, -N-CH2-); 4,86 (s, 3H, -OCH3); 6,86 (dd, J = 8,4, J = 2,5, 1H,
H5); 7,00 (d, J = 2,5, 1H, H3) . 7,39 (d, J = 8,8, 1H, H6) ;7,57 (d, J = 8,4, 1H,
H7); 7,70 (d, J = 5,8, 1H, H4); 7,94 (d, J = 8,4, 1H, H8); 8,54 (d, J = 5,8, 1H,H3); 9,27 (s, 1 H, H1).
Formation de l'oxalate
On ajoute 0.16 9 d'acide oxalique dissous dans un minimum
d'isoprupanol à une solution de 0,8 9 d'aminothiazole preparé précéde"""enl
selon l'Etape 2 dans un minimum d'éther et d'éther de pétrole pour obtenir
des cristaux jaunes du produit attendu. 1H RMN (DMSO): 0,82 (t, J = 7,3,
3H, -CH2-CH3); 1,64 (m, 2H, -CH~CH3); 1,g6 (s, 3H, -CH3), 2,44 (s, 3H, -
CH3); 3,76-3,79 (m, 2H, -N-CH2); 3,79 (s, 3H, -OCH3); 6,94 (dd, J = 2,5, J =
8,4, 1 H, H5); 7,08 (d, J = 2,5, 1 H, H3); 7,33 (d, J = 8,8, 1 H, H6); 7,62 (d, J =
8,4, 1H, H7); 7,72 (d, J = 5,8, 1H, H4); 8,15 (d, J = 9,1, 1H, H8); 8,53 (d, J =5,5, 1 H, H3); 9,38 (s, 1 H, H1).
EXEMPLE 6
Oxalate de 4-(2,4-dichlorophényl)-5-méthyl-2-[N-(1-(cyclopropyl)-1-(quinol-
4-yl)-méthyl)-N-propylamino]thiazole.
R1=R2=Cl;R3=H;R4=CH3;Rs=-CH2CH2CH3;n=1;
6 l ; Z ~
Etape 1: Dans un ballon muni d'un Dean Stark, on dissout 3,0 9 de
4-quinoléinecarbox~ldéhyde et 5,0 9 de 2-amino4-(2,4-dichlorophényl)-5-
méthylthiazole dans 50 ml de benzène. Le mélange réactionnel est ~"ain~enu
à reflux pendant 24 heures. On évapore à sec, reprend dans une solution
saturée d'hydrogenocarbonate de sodium et extrait au dichlorométhane. On
évapore à sec, et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel
de silice eluée à l'acétate d'éthyle + 2 % de triéthylamine. La concenlration
des fractions pures fournit 8,2 9 de cristaux jaune vif fondant à 140-141~C
de 4-(2,4-dichlorophenyl)-5-méthyl-2-(N-(quinol4-yl-méthyl)imino)thiazole.
1H RMN (CDCl3): 2,27 (s, 3H, -CH3); 7,23 (dd, J = 7,6, J = 1,8, 1H, Hb);
7,29 (d, J = 7,6, 1 H, Hc); 7,43 (d, J = 1,8, 1H, Ha); 7,53 (td, J = 8,4, J = 1,4,
1H, Hs); 7,65 (td, J = 8,4, J = 1,4, 1 H, H4); 7,84 (d, J = 4,4, 1H, H2); 8,07 (d,
-
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J = 8,4, 1H, H3); 8,75 (d, J = 8,4, 1H, H6); 8,92 (d, J = 4,4, 1H, H1); 9,51 (s,1 H, -N=CH-).
~ '~6HS
H3 H
Cl Ha
Etape 2: Dans un tricol maintenu sous argon, on ajoute lentement 8,5 9
d'imine préparée précédemment selon l'Etape 1 diluée dans du
tétrahydrofurane anhydre à une solution contenant un organomagnésien
obtenu à partir de 1,0 9 de magnésium et de 4,8 9 de bromure de
cycl~propyle. On détruit l'exces de magnésien par addition d'une solution
saturée de chlorure d'an",lonium et extrait à l'éther diéthylique. On évapore à
sec et purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée à
I'~oet~e d'éthyle pour obtenir, après concenl,alion des fractions pures, 5,1 9
d'huile jaune très visqueuse de 4-(2,4-dichlorophényl)-5-méthyl-2-[N-(1-
(cycloprop~1)-1-(quinol4-yl)-méthyl) amino~thiazole. 1H RMN (CDCI3): 0,40-
0,65 (m, 4H, -CH2-CH2); 1,15-1,35 (m, 1H, -CH-CH-CH2); 2,03 (s, 3H, -CH3)
; ~,93 (dd, J = 8,1, J = 3,9, 1H, -NH-CH-); 6,31 (d, J = 4,0, 1H, -NH-CH-);
7,23 (dd, J = 7,6, J = 1,8, 1H, Hb); 7,29 (d, J = 8,4, 1H, Hc); 7,43 (d, J = 1,8,
1H, Ha); 7,53, J = 8,4, J = 1,4, 1H, H5); 7,65 (td, J = 8,4, J = 1,4, 1H, H4);
7,84 (d, J = 4,4, 1H, H2); 8,07 (d, J = 8,4, 1H, H3); 8,75 (d, J = 8,4, 1H, H6);8,92 (d, J = 4,4, 1H, H1).
Etape 3: On ajoute a une solution de 5,46 9 d'amine préparée selon
l'étape 2 dans 50 ml de diméthylformamide anhydre 0,6 9 de NaH a 55 % et
on laisse le mélange réactionnel sous agitation et sous argon pendant 15
minutes, avant d'ajouter 1,8 g de 1-bromopropane. On chauffe le mélange
réactionnel à 80~C pendant 2 heures, ajoute un équivalent de NaH et 1
équivalent de bromopropane et laisse sous agitation a température ambiante
pendant 12 heures. On évapore à sec, reprend dans une solution saturée en
hydrogénocarbonate de sodium et extrait au dichlorométhane. On évapore à
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sec et purifie par chromato5~,a~hie sur colonne de gel de silice éluée à
l'acétate d'éthyle pour obtenir 0.79 9 d'huile incolore du produit attendu. 1H
RMN (CDCI3): 0,35-0,75 (m, 7H où on reconnait à 0,71 (t, J = 7,6, 3H,
-CH2-CH3); -CH~CH2); 1,15-1,35 (m, 1H, CH-CH2-CH2); 1,68 (sex, J = 7,6,
2H, -CH2-CH3); 2,10 (s, 3H, -CH3); 3,14 (m, J = 7,6, 2H, -N-CH2); 5,58 (d,
J =9,9, 1H, -N-CH-); 7.20(dd, J =8,4, J = 1,8, 1H, Hb); 7,29(d, J =8,4, 1H,
Hc); 7,35 (td, J = 8,4, J = 1,4, 1H. H5); 7,40 (d, J = 1,8, 1H, Ha) 7,55 (td,
J = 8,4, J = 1,4, 1H, H ); 7,65 (d, J = 4,4, 1H, H ); 8,01 (d, J = 8,4, 1H, H );8,15 (d, J = 8,4, 1H, H6); 8,84 (d, J = 4,4, 1H, H1).
Formation de l'oxalate
On ajoute 0,1 9 d'acide oxalique dilué dans un minimum d'isopropanol à
une solution d'éther diéthylique contenant 0,8 9 d'aminothiazole préparé
précéde,n",ent selon l'étape 3 puis on recristallise le précipité obtenu dans
l'isopropanol pour obtenir des cristaux jaunes fo"~ant à 164-165~C. 1H RMN
(DMSO): 0,35-0,75 (m, 7H où on reconnait à 0,71 (t, J = 7,6, 3H, -CH2-CH3);
-CH~CH2) ; 1,15-1,35 (m, 1 H, CH-CH-CH2) ; 1,68 (sex, J = 7,6, 2H,
-CH~CH3); 2,10 (s, 3H, -CH3); 3,14 (m, J = 7,6, 2H, -N-CH2); 5,46 (d,
J = 10,2, 1H, -N-CH-); 7,30-7,50 (m, 3H, Ha, Hb et Hc); 7,65-7,80 (m, 2H, H5
et H4); 7,92 (d, J = 3,6, 1H, H2); 8,02 (d, J = 7,7, 1H, H3); 8,21 (d, J = 8,4,
1H, H6);8,95(d, J=3,6, 1H, H1)
EXEMPLE 7
4-(2-Chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(indol-5-yl)N-
propylamino]thiazole.
(I ) R1 = Cl; R2 = OCH3; R3 = H; R4 = CH3; Rs = -CH2CH2CH3; n = 0;
H
Etape 1: 10,9 9 de 4-(2-chloro4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-lN-(1-
(tétrahydropyran-2-yl)indol-5-yl)-amino~thiazole sont dissous dans 110ml de
di",ethylformamide. On additionne, à 0~C, 1,06 9 d'hydrure de sodium à 60 %
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dans l'huile puis 3,2 ml de bromure de propyle. Après 16 heures d'agitation à
température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur 500 ml d'eau et
extrait avec 3 fois 250 ml d'acetate d'éthyle. La phase organique est lavée par
3 fois 200 ml d'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le
résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice éluée par un
mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 3/1 (v/v). On obtient 10,17 9 de produit
attendu (85%). 1H RMN (CDCI3): 0,90 (m, 3H); 1,57-1,75 (m, 6H); 2,02 (s,
3H); 1,95-2,25 (m, 2H); 3,704,17 (m, 7H); 5,50 (dd, J = 2,6, 10,0, 1H);
6,54-7,61 (m, 8H).
Etape 2:
A 6,6 g de 4-(2-chloro4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(1-
(tétrahydropyran-2-yl)indol-5-yl)-N-propylamino~thiazole en solution dans 50
ml de méthanol ont ajoute 8 ml d'une solution à 35 % d'acide chlorhydrique.
Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures puis il est dilué par de
l'eau et neutralisé par une solution d'hydroxyde de sodium à 30 %. Le
mélange est extrait par du dicl,loro",éthane. La phase organique est lavée
plusieurs fois à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du
solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice
éluée avec un gr~dien~ par palier de 10 à 50 % d~cét~te d'éthyle dans le
cyclol)exane. On isole 3,5 9 de produit protégé et 0,85 9 du produit attendu
sous forme de solide blanc; F = 154~C. 1H RMN (DMSO) 0!83 (m, 3H);
1,42-1,65 (m, 2H); 1,96 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 3,59-3,89 (m, 2H); 6,35 (d, J -
3 ~ 1H); 6,94 (dd, J = 2,6, 8,6, 1H); 7,02-7,08 (m, 2H); 7,31 (d, J = 8,5, 1H)
; 7,38-7,42 (m, 1H); 7,43 (d, J = 8,6, 1H); 7,55 (d, J = 2,0, 1H).
EXEMPLE 8
4-(2-Chloro4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(1 -méthylindol-5-yl)N-
propylamino~thiazole.
(l) R1=cl;R2=ocH3;R3=H;R4=cH3;Rs=-cH2cH2cH3;n=o;
Z = ~ N
CH3
- - -
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A 0,39 9 de 4-(2-chloro4-méthoxyphényl)-5-methyl-2-[N-(indol-5-yl)N-
propylamino]thiazole précéde"""ent obtenu (EXEMPLE 7) en solution dans
5 ml de di",ét~,ylformamide, sont ajoutés, à 4~C, 0,045 9 d'hydrure de sodium
55 % dans l'huile puis 0,12 ml d'iodure de méthyle. Après 5 heures d'agitation
a température ambiante, le mélange réactionnel est versé dans l'eau glacée.
Le mélange est extrait par de l'acétate d'éthyle et la phase organique est
lavée plusieurs fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec.
Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée
par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 (v/v). Le produit attendu est
isolé sous forme de solide blanc; F = 146~C. 1H RMN (CDC13): 0,92 (m,
3H); 1,58-1,73 (m, 2H); 2,01 (s, 3H); 3,814,0 (m, 8H); 6,51 (d, J = 2,8,
1H); 6,85 (dd, J = 2,2, 8,4, 1H); 6,99 (d, J = 2,0, 1H); 7,09-7,20 (m, 2H);
7,35-7,40 (m, 2H); 7,62 (s, 1H).
EXEMPLE 9
4-(2-Chloro4-méthoxyphényl )-5-méthyl-2-[N-( 1 -méthoxycarbonyl
methylindol-5-yl)N-propylaminolthiazole.
R1 = cl; R2 = ocH3; R3 = H; R4 = cH3; R5 = -cH2cH2cH3; n = o
Z= \~
~N
~0
H3C/O
A 0,8 9 de 4-(2-chloro4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(indol-5-yl)N-
propylaminojthiazole precedemment obtenu (EXEMPLE 7) en solution dans
20 ml de diméthylformamide sont ajoutés, à 0~C, 0,093 9 d~hydrure de sodium
55 % dans l'huile puis 0,95 ml de bromoacétate de methyle. Apres douze
heures d'agitation à température ambiante, le melange réactionnel est versé
dans de l'eau glacée. Le mélange est extrait par de l'acétate d'éthyle et la
phase organique est lavée plusieurs fois a l'eau, séchée sur sulfate de
sodium et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur
colonne de gel de silice éluée par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle
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9/1 (v/v). Le produit attendu est isolé sous forme de solide blanc (R = 95 %);
F = 80~C. 1H RMN (DMSO): 0,84 (t, 3H); 1,51-1,62 (m, 2H); 1,94 (s, 3H);
3,68 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,75-3,82 (m, 2H); 5,17 (s, 2H); 6,50 (d, 1H);
6,91-7,58 (m, 7H).
EXEMPLE 10
Chlorhydrate de 4-(2-chloro4-méthoxyphényl )-5-méthyl-2-[N-( 1 -(1-
(méthoxy-carbony~éthyl)indol-5-yl)N-propylamino]thiazole.
R1 =cl;R2=ocH3;R3=H;R4=cH3;R5=-cH2cH2cH3;n=o;
z= ~
H3C~
\CH3
Etape 1: A 1,2 g de 4-(2-chloro4-",ell,oxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(indol-5-
yl)-N-propylaminojthiazole précédemment obtenu (EXEMPLE 7) en solution
d8ns 20 ml de méthanol, sont ajoutés à 0~C sous argon 0,14 9 d'hydrure de
sodium a 55 % dans l'huile puis 1,6 ml de 2-bro",opropionate de méthyle.
Après 24 heures d'agitation, le mélange reactionnel est versé sur de l'eau
glacée et extrait par de l'~cét~te d'éthyle. Après séchage et évapora~ion à sec
sous vide, le résidu est repris dans 20 ml de méthanol. Après addition de
1,1 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N, on agite 24 heures puis on
évapore l'éthanol, reprend dans H2O, amène à pH = 6 par addition d'une
solution HCI 2N et on extrait par de l'acetate d'ethyle. La phase organique est
lavée plusieurs fois, séchée sur sulfate de sodium et évaporée. Le résidu
solide est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice eluée par
un mélange CH2CI2/CH3OH 98/2 (vlv). On obtient 0,80 9 de l'acide
correspondant.
Etape 2: A 0,8 9 de produit precédemment obtenu en solution dans 15 ml
de cJi",éthylformamide, sont ajoutés 0,294 9 de Cs2C03 puis 0,31 ml d'iodure
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de méthyle. Après 3 heures d'agitation le mélange réactionnel est dilué par
de l'acétate d'éthyle, lavé plusieurs fois avec de l'eau saturée en chlorure de
sodium, séché sur sulfate de sodium puis évaporé à sec sous vide. Le résidu
est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice eluée par un
mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 5/1 (v/v). Le produit attendu est isolé
sous forme d'une huile incolore (0,669). Le chlorhydrate monohydrate est
obtenu par addition d'une solution d'HCI 0,1N dans l'isopropanol sous forme
d'un solide blanc; F=80~C. 1H RMN (CDC13): 0,92 (t, 3H); 1,62-1,74 (m,
2H); 1,83 (d, 3H); 2,02 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 3,88-3,98 (m,
2H); 5,13-5,20 (m, 1H); 6,59 (d, 1H); 6,82-7,62 (m, 7H).
EXEMPLE 11
4-(2-Chloro4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(1 -carboxyméthylindol-5-
yl)N-propylamino]thiazole.
(I):R1 =CI;R2=0CH3;R3=H;R4=CH3;R5=-CH2CH2cH3;n=O
Z= ~_
~N
~0
OH
A 0,52 9 du produit précéde"""en~ obtenu (EXEMPLE 9) en solution dans
10 ml d'éthanol, on ajoute 1,2 ml d'une solution aq~e~se d'hydroxyde de
sodium 1M. Après 18 heures d'agitation à température ambiante, on évapore
l'éthanol, reprend dans l'eau, amène à pH = 6 par addition d'une solution
d'HCI 2N puis on extrait au dichloromethane. La phase organique est lavée
par une solution saturée en NaCI. séchée sur sulfate de sodium et évaporée.
Le residu solide est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice
éluée par un mélange CH2CI2/CH3OH 92/8 tvlv). Le produit attendu est isolé
sous forme de solide blanc (hemihydrate); F=1 20~C. 1 H RMN (DMSO): 0,88
(t, 3H); 1,51-1,62 (m, 2H); 1,93 (s, 3H) 3,78 (s, 3H); 3,74-3,82 (m, 2H);
4,48 (s, 2H); 6,38 (d, 1H); 6,91-7,51 (m,; H).
-
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EXEMPLE 12
Chlorhydrate de 4-(2-chloro4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-lN-( 1 -mo"JI ,olino-
ca, ~onylméthylindol-5-yl)N-propylamino]thiazole.
(I):R1 =cl;R2=ocH3;R3=H;R4=cH3;R5=-cH2cH2cH3;n=o:
Z-
~o
~N~
A 1 1 9 du produit précéde"""enl obtenu (EXEMPLE 11 ) en solution dans
20 ml de di",éthylror",amide sont ajoutés à -10~C et sous argon 0 36 ml de
triethylamine puis 0 34 ml d'isobutylchlorofon"ia~e. Après dix minutes
d'ayildliGIl à -10~C on ajoute 074 ml de ",o"Jholine fraîcl~e",~,)t ~I;still~e.
Après 2 heures à -1 0~C on laisse revenir le mélange rea~io,~nel à
tel"l~érature ambiante puis on dilue la phase organique avec de l'~et~e
d'éthyle. La phase organique est lavée plusieurs fois avec de l'eau séchée
sur sulfate de sodium et évaporée. Le résidu est purifié par chromotog,a~
sur colonne de gel de silice éluée par un mélange CH2C12/CH3OH 98/2
(v/v). Le chlorhydrate obtenu sous forme hydratée (dihydrate) est pre~are en
utilisant une solution de HCI 0 1 N dans l'isopropanol ; F=1 34~C. 1 H RMN
(CDCI3): 0 93 (t 3H); 1 59-1 77 (m 2H); 1 99 (s 3H); 2 85-2 93 (m 4H);
3 43-3.47 (m 4H); 3 80 (s 3H); 3 884 15 (m 2H); 4 93 (s 2H); 6 59 (d
1 H); 6 81-7 60 (m 7H).
EXEMPLE 13
Chlorhydrate de 4-(2-chloro4-méthoxyphényl)-S-méthyl-2-[N-(1-
(méthylca, ~onylméthyl)indol-5-yl)N-propylamino]thiazole.
(I) R1 = CI; R2 = 0cH3; R3 = H; R4 = CH3; Rs = -CH2CH2CH3; n = 0;
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~9
Z= \~3
~0
CH3
Etape 1: A 1 1 9 de 4-(2-chloro4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(indol-5-
yl)N-propylamino]thiazole précédemment obtenu (EXEMPLE 7) en solution
dans 10ml de diméthylformamide sont ajoutés à 0~C sous argon 035 9
d'hydrure de sodium à 55 % dans l'huile puis 1 ml de bromo~cétonitrile. Après
18 heures d'agitation à te",péra~ure ambiante le mélange réactionnel est
versé dans l'eau glacée. Le mélange est extrait par de l'acétate d'éthyle et la
phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau séchée sur sulfate de
sodium et évaporée à sec. Le'résidu est purifié par ~,ro",a~o~(aph.~ sur
colonne de gel de silice éluée par un mélange cycloheAa"e/acétale d'éthyle
9/1 (vlv).
Etape 2: A 0 66 9 du produit obtenu à l'étape précecJenle en solution
dans 10 ml d'éther diéthylique anhydre est ajouté à 0~C 1 3 ml d'une solution
1 4 M de bromure de méthyl",agnésien. Après 5 heures à t~"".erature
ambiante le mélange rédc~io""el est hydrolysé par ad~i~iG" d'une solution
saturée de chlorure d'a"""onium. Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle
e~la phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau séchée puis évaporée à
sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice
e,Jée par un mélange CH2C12/CH3OH 98/2 (vlv). Le produit attendu est
isolé sous forme d'huile. Le chlorhydrate est obtenu par addition d'une
solution d'HCI 01 M dans l'isopropanol sous forme d'un solide blanc
monohydrate; F=189~C. 1H RMN (CDC13): 0 90 (t 3H); 1 41 (s 3H); 1 57-
1 68 (m 2H); 2 01 (s 3H); 2 10 (s 2H); 3 81 (s 3H); 3 85-3 92 (m 2H);
6 60-7 63 (m 8H).
EXEMPLES 14 et 15
4-(2-Chloro~-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-lN-11 -propylindazol~-yl]-N-
propylamino]thiazole (EXEMPLE 14).
CA 02222266 1997-12-04
WO 97/00868 PCTAFR96/0094
4-(2-Chloro4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-[(2-propyl)indazol-6-yll-N-
propylaminolthiazole (EXEMPLE 15).
(l)R1=cl;R2=ocH3;R3=H;R4=cH3;Rs=-cH2cH2cH3;n=o;
~ (EXEMPLE 14)
Z /~ N \ (CH2)2CH3
ou Z = ~N N (EXEMPLE 15)
(CH2)2CH3
A 0,94 9 de 4-(2-chloro4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-indazol-6-
ylamino]thiazole en solution dans 20 ml de di",éthylformamide sont
additionnés, à 0~C, 0,24 9 d'hydrure de sodium à 55% en suspension dans
l'huile puis, après 10 minutes d'agitation, 0,55 ml de bromure de propyle.
Après 1 heure 30 d'agitation à température ambiante, le rnél~n~e réactionnel
est versé sur 100 ml d'eau glacée et extrait à l'~cét~e d'éthyle. La phase
organique est lavée avec 4 fois 100 ml d'eau, séchée sur sulfate de sodium et
é-,apor~e sous vide. Le résidu est purifié par c hlUIIId~U~ /hi- sur colonne de
gel de silice éluée avec un mélange cyclohexane/~cétA~e d'éthyle 4/1 (vlv).
On obtient 0,34 9 de 4-(2-chloro4-" ,~tl ,oxyphényl)-5-méthyl-2-[N-1-
propylindazol-6-yl-N-propylamino]thiazole sous forme d'huile et 0,28 9 de 4-
(2-chloro4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2-propyl)ind~ol-6-yl-N-propyl-
amino]thiazole sous forme d'huile.
1H RMN (CDCI3) EXEMPLE 14: 0,88-1,08 (m, 6H); 1,62-1,81 (m, 2H);
1,95-2,14 (m, 5H); 3,81 (s, 3H); 3,90-3,98 (m, 2H); 4,36 (t, J = 7,0, 2H);
6,84 (dd, J = 2,6, 8,4, 1H); 6,97 (d, J = 2,4, 1H); 7,10 (dd, J = 1,7, 8,9, 1H);7,33 (d, J = 8,6, 1 H); 7,69-7,88 (m, 2H); 7,90 (s, 1 H).
1H RMN (CDCI3) EXEMPLE 15: 0,89-0,98 (m, 6H); 1,63-1,82 (m, 2H);
1,83-2,05 (m, J = 7,0, 2H); 2,08 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 3,934,00 (m, 2H);
4,32 (t, J = 7,0, 2H); 6,85 (dd, J = 2,6, 8,4, 1H); 6,98 (d, J = 2,6, 1H); 7,14
(dd, J = 1,8, 8,6, 1H); 7,34 (d, J = 8,6, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,75 (d, J = 8,6,
1 H); 7,98 (s, 1 H).
-
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51
TABLEAU I
~ Z
~ N
R2J~ R, ( )
Numero
-R1 -R2 Z Voie F; ~C, sel
Exemple
16 OCH3 Cl ~ A 142, HCI
17 OCH3 Br [~ A 148, H2C204
N
18 Br OCH3 ~ A 159, H2C2~4
N
19 OCH3 Cl ~ N,~ A 159, H2C2~4
2~ Cl OCH3 [~3 A 172, H2C2~4
21 Cl CH3 ~ A 167, H2C204
N
22 CH3 Cl ~ A 182. H2C204
N
23 Cl Cl ~N~ A 119, H2C204
24 OCH3 Cl ~1 A base
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52
TABLEAU I (suite 1)
Numéro
Exemple -R1 -R2 Z Voie F; ~C sel
Cl Cl ~3 A huile, base
26 Cl OCH3 ~3 A 211, HCI
27 Cl H3CO~ B 101, H2C2~4
N
28 OCH3 Cl H,CO~[~ B 160, base
N
29 Cl OCH3 cl~ B 120, H2C2~4
N
Cl OCH3~OCH, B 72, H2C2O4
31 Cl OCH3~OCH, B 67, H2C2O4
\~N
32 Cl OCH3 ~1'N ll B 158, H2C2~4
33 Cl OCH3~X'N3 B 88, HCI
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T/~RI F~\U I (suite 2)
Numéro
Exemple -R1 -R2 Z Voie F; ~C sel
OCH3
34 Cl OCH3 ~ B huile
Cl OCH3 ~3 B 103, HCI
OCH3
36 Cl CF3 H3C~? B 115, H2C2O4
N
37 Cl CF3 H3CO~? B H2C2O4
N
38 Cl OCH3 C~ B 168, H2C2~4
39 Cl OCH3 H,Co~'N3 B 68, HCI
Cl OCH H5C2O~ B 86, HCI
41 Cl OCH H7C30~3 B 105, HCI
42 Cl OCH H3CC~ B 198, HCI
C2Hs
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TABLEAU I (suite 3)
Numéro
Exemple -R1 -R2 Z Voie F; ~C sel
43 Cl OCH3 H3CO~ = 3 B
H3 CH3
44 Cl OCH3 H3~3 B 117,HCI
H3C
Cl H3CO~ B 90, HCI
46 Cl OCH3 C~ B 98, HCI
47 Cl OCH3 ~,CO~--O~ B 70, HCI
48 Cl OCH3 ~ B 64, HCI
49 Cl OCH3 ~3 B 80, HCI
- o~o
Cl OCH3 ~3 B 70, base
~ N 1
CA 02222266 1997-12-04
W O 97/00868 PCTA~R96/00941
5~
TABLEAU ll
H~C s
~ \CH ~ ~3
R R CH20CH3
2 1 (1)
Position
NuméroexemPIe -R1 -R2 naphtyle Voie F; ~C, sel
51 Cl Cl 1 A 50, HCI
52 Cl OCH3 1 A 50, HCI
53 Cl OCH3 2 A 50, HCI
CA 02222266 1997-12-04
WO 97/00868 PCTn~R96/00941
56
TABLEAU lll
HC s
3 ~ ~ N
1 11 1
R2~ R, ~ (I)
Numéro
exemple -Rl -R2 Z Voie F; ~C
54 Cl Cl ~ C 164, ox~'~te
Cl OCH3 [~ C 192
CA 02222266 1997-12-04
PCTA~R96/00941
W O 97/00868
57
TABLEAU IV
~ ~ \CI I ~X
R2 R, l (I)
Numéro Position
exemple -R1 2 naphtyle X Voie F; ~C, sel
56 Cl Cl 2 H C 179, HCI
57 Cl Cl 1 H C 115, base
58 Cl OCH3 1 H C 178, base
59 Cl OCH3 1 2-OCH3 C 50, base
Cl OCH3 1 4-OCH3 C 157, base
61 Cl OCH3 2 H C 50, HCI
62 Cl OCH3 2 3-OCH3 C 146, base
