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CA 02280980 1999-08-12
WO 98/37876 PCT/FR98/00377
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COMPOSITION PHARMACEUTIQUE
POUR LA LIBERATION PROGRAMMEE DE DEXFENFLURAMINE
La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique pour la
libération
programmée de dexfenfluramine par voie orale.
La dexfenfluramine est un principe actif utilisé dans le traitement de
l'obésité.
Ce principe actif est jusqu'à présent administré, par voir orale, deux fois
par jour. sous la forme
d'une gélule à libération immédiate, dosée à 15 mg de chlorhydrate de
dexfenfluramine.
La demanderesse a présentement mis au point une forme à libération prolongée
de
dexfentluramine présentant l'avantage pour le malade de nitre administrée
qu'une seule fois par
four.
D'autre pat~t, alors que la plupart des formes à libération pr~~lemgée
permettent uniquement de
prolonger dans le temps la libération du principe actif, la nouvelle
composition pharmaceutique,
objet de la présente invention présente l'avantage non seulement de prolonger
la libération du
principe actif mais encore de retarder cette libération. Ceci permet de
moduler la libération du
t 5 principe actif en fonction des heures de la journée et ainsi d'obtenir
deux pics de concentration
plasmatique, qui, en fonction du pourcentage des constituants de cette
composition
pharmaceutique, peuvent être adaptés aux exigences du traitement.
Enfin. cette nouvelle forme pharmaceutique s'adapte parfaitement aux
caractéristiques physico-
chimiques de la dexfenfluramine.
2o Dans cette nouvelle forme pharmaceutique. le principe actif est administré
de manière
chronobiologique : une première partie du principe actif est libérée
instantanément, l'autre partie
est libérée au bout de quelques heures ce qui permet d'obtenir deux pics de
concentration
plasmatique échelonnés dans le temps.
La composition pharmaceutique selon l'invention est constituée par
2s - des minigranules à libération rapide,
- des minigranules à libération lente.
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L'ensemble de ces minigranules est alors mis sous une forme pharmaceutiquement
acceptable.
Ces formes pharmaceutiquement acceptables sont préférentiellement les gélules
ou les
comprimés.
Les minigranules à libération rapide sont constitués de supports neutres sur
lesquels le principe
actif est déposé. Ces minigranules peuvent alors être éventuellement enrobés
par un polymère
permettant une libération rapide du principe actif.
Les minigranules à libération lente sont constitués de supports neutres sur
lesquels le principe
actif et de talc sont déposés. Ces minigranules sont alors enrobés par un
polymère permettant le
controle de la libération du principe actif et par un agent tensioactif. Cet
enrobage peut également
l0 contenir d'autres excipients comme des plastifiants ou des agents
stabilisants.
Les supports neutres utilisés dans les minigranules sont plus particulièrement
des microgranules
neutres et préférentiellement de microgranules saccharose-amidon.
Afin de mieux fixer le principe actif sur ces supports neutres, divers liants
peuvent être utilisés
comme par exemple la méthylhydroxypropylcellulose.
l5 Parmi les polymères utilisés éventuellement pour l'enrobage des
minigranules à libération rapide,
on peut citer les polymères cellulosiques permettant une libération rapide du
principe actif. Le
polymère préféré est une méthylhydroxypropylcellulose de faible viscosité.
Parmi les polymères utilisés pour l'enrobage des minigranules à libération
lente. on peut citer les
dérivés de cellulose insolubles dans l'eau comme par exemple l'éthylcellulose
ou l'acétate de
2o cellulose ou des copolymères acryliques comme les Eudragit~x'. Le polymère
préféré est
l'éthylcellulose.
Parmi les agents tensioactifs utilisés pour l'enrobage des minigranules à
libération lente, on peut
citer les sels d'esters d'alcool gras ou les polysorbates. L'agent tensioactif
préféré est le
laurylsulfate de sodium.
T _ _.. . T
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Parmi les plastifiants utilisés éventuellement pour l'enrobage des
minigranules à libération lente,
on peut citer les esters de l'acide citrique ou les sébaçates. Le plastifiant
préféré est
l'acétyltnbutylcitrate.
Parmi les agents stabilisants utilisés éventuellement pour l'enrobage des
minigranules à libération
lente, on peut citer préférentiellement l'alcool cétylique.
Enfin, ces deux types de minigranules peuvent également contenir des
excipients classiquement
utilisés comme des colorants, des agents de saveurs, des agents de charges...
et peuvent contenir
des agents anti-collage permettant d'éviter le collage des minigranules entre
eux lors de leur
préparation.
to Les minigranules lents ou rapides sont fabriqués soit par extrusion et
sphéronisation suivi ou non
d'un enrobage, soit par montage et enrobage. Le procédé de fabrication préféré
de ces
minigranules est le montage suivi de l'enrobage.
Les minigranules rapides sont préparés par montage, c'est-â-dire par
pulvérisation d'une solution
aqueuse du principe actif pouvant renfermer un liant, par exemple la
méthylhydroxypropylcellulose, sur un support neutre, par exemple des
microgranules neutres
saccharose-amidon. Les minigranules sont séchés au fur et à mesure du montage,
soit en utilisant
une turbine de dragéification ou de pelliculage munie d'une soufflerie et
d'une aspiration d'air
chaud, soit en utilisant un appareil à lit d'air tluidisé. Une fois le
principe actif déposé sur les
supports neutres, un enrobage de protection est éventuellement appliqué, en
utilisant le même
2o appareillage. Le polymère utilisé pour protéger les minigranules doit
permettre une rapide
libération du principe actif.
Les minigranuies lents sont préparés selon le même principe de montage, le
talc étant ajouté a la
solution de montage. L'enrobage de ces minigranules est appliqué en utilisant
le même
appareillage.
zs Il a été montré que l'utilisation du talc dans la suspension de montage
ainsi que l'utilisation d'un
agent tensioactif comme le laurylsulfate de sodium permettait d'obtenir une
libération retardée du
principe actif. Cette libération peut être retardée de 4 heures ou pïus et
modulée dans le temps en
fonction des pourcentages de constituants utilisés.
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Les minigranules rapides contiennent de 10 à 80 % de dexfenfluramine. Les
minigranules lents
contiennent de 10 à 80 % de dexfenfluramine. Le pourcentage de talc contenu
dans les
minigranules à libération lente est compris entre 10 et 80 % de la masse de
principe actif.
Le pourcentage d'agent tensioactif contenu dans les minigranules à libération
lente est compris
s entre 0,05 °~o et 3 % de la masse totale des minigranules avant
enrobage. Le pourcentage du
polymère utilisé pour l'enrobage des minigranules à libération lente est
compris entre 3 et 20 %
de la masse totale des minigranules avant enrobage.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune
façon.
Exemples de préparation de mini~ranules à libération ~rolon~ée et retardée
~ « Exemple 1
Une suspension de principe actif est pulvérisée sur des microgranuIes neutres
saccharose-amidon
(Microgranules 7l0-850 pm). La suspension renferme de la
méthylhydroxypropylcellulose à
raison de 2 % par rapport à la quantité de principe actif et du talc, à raison
de 40 % par rapport à
la quantité de principe actif. Le montage est effectué dans un lit d'air
fluidisé. Une solution à 5 %
i 5 (m/v) d'éthylcellulose dans l'alcool est ensuite pulvérisée sur les
minigranuIes chargés en principe
actif. Cette solution renferme de l'acétyltributylcitrate à raison de 10 % de
la masse
d'éthylcellulose, du laurylsulfate de sodium à raison de 0,3 °~o (m/v)
et de l'alcool cétylique à
raison de 0,7 % (mlv). L'enrobage est effectué dans le même appareil que lors
du montage.
La cinétique de libération du principe actif est mesurée au moyen de la
technique à palettes
?c> tournantes décrite à la Pharmacopée Européenne. Les ballons sont remplis
avec 500 ml de
tampon phosphate maintenu à 37°C. La vitesse des pales est de 50
tr/min.
L'enrobage est effectué de manière à obtenir un enrobage renfermant 7. 8, 9 et
10 olc
d'éthylcellulose, pourcentage exprimé par rapport à la masse de minigranules
montés. La
cinétique de libération obtenue est représentée sur la Figure 1 (en annexe).
Un temps de latence
de 2 à 4 heures est observé en fonction de la quantité de polymère pulvérisé.
Exemple 2
Les minigranules décrits dans cet exemple ont été préparés selon le procédé
décrit dans l'exemple
1 mais ne contiennent pas de talc. Les enrobages correspondent à des quantités
d'éthylcellulose
de 9, 12 et 14 % d'éthylcellulose.
t _ T.
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La cinétique de libération obtenue est représentée sur la Figure 2 (en
annexe).
Ces courbes montrent clairement qu'un temps de latence suffisant ne peut être
obtenu que lorsque
les minigranules contiennent du talc comme dans l'exemple 1.
Exemple 3
Des minigranules montés avec du talc, identiques à ceux décrits dans l'exemple
1, sont enrobés
avec une solution d'éthylcellulose renfermant de l'acétyltributylcitrate sans
laurylsulfate de
sodium. La quantité d'éthylcellulose pulvérisée correspond pour chaque essai à
9 %. Les résultats
sont présentés sur la Figure 3 (en annexe), comparativement à la formule
correspondante de
l'exemple 1 et à celle correspondante de l'exemple ? (sans talc). 11 apparaît
qu'il faut une
1 o combinaison de talc dans la suspension de montage et de laurylsulfate de
sodium dans La solution
d'enrobage pour obtenir un temps de latence d'au moins 2 h.
Exemple de préparation de mini~ranules à libération immédiate
Exemple 4
Une suspension de principe actif est pulvérisée sur des microgranuies neutres
saccharose-
~ 5 amidon. La suspension renferme de la méthylhydroxypropylcellulose à raison
de 2 ~'/o par rapport
à la quantité de principe actif. Une solution à 5 % (m/v) de
méthylhydroxypropylcellulose dans
l'alcool est ensuite pulvérisée sur les minigranules chargés en principe
actif. L'enrobage est
effectué dans le même appareil que le montage.
Exemules de gélules contenant des mini~ranules à libération rapide et des
mini~ranules à
2u libération lente
Exemple : Formulation A
La formulation A renferme deux types de minigranules : des minigranules à
libération rapide
obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 4. Ces minigranules sont
enrobés au moyen d'une
suspension standard de méthylhydroxypropylcellulose contenant un colorant
rouge. Des
25 minigranules à libération lente obtenus selon le procédé décrit dans
l'exemple 1 mais ne
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contenant ni talc, ni alcool céthylique, ni laurylsulfate de sodium et avec
une quantité d'éthyl
cellulose de 9 %. Les quantités de ces minigranules sont telles qu'elles
permettent d'obtenir
10 mg de dexfenfluramine libérés immédiatement et 20 mg de dexfenfluramine
libérés de
manière retardée ou prolongée.
5 Ces minigranules lents et rapides sont mis en gélules.
Exemple 6 : Formulation B
La formulation B est identique à la formulation A mais les minigranules à
libération lente
contiennent du talc, de l'alcool cëthylique et du laurylsulfate de sodium.
Les formules unitaires des formulations A et B sont présentées dans le tableau
suivant
Quantits
(mg)
Constituants MinigranulcsMini~ranulesMinigranulesFormulationFormulation
rapides lents lents glohalc globale
A B
(Formulation(F~rmulation
A) B)
Minigranules nus
Dexfenfluraminc, 10 20 20 30 3U
Chlorhydrate
Methylhydroxypropylcellulosc0.4 0.8 0.8 1.2 1.2
Microgranules neutres
saccharose-amidon 22.933 45.867 37.867 68.8 60.8
Talc _ - ~ -
lCnrobage libration
rapide
Med~ylhydroxypropylcellulose0.8377 _ _ 0.8377 0.8377
Autres excipients 0.2583 - - 0.2583 0.2583
(colorant)
enrobage libration
lente
Actyl tributyl citrate- 0.933 0.6 0.933 0.6
Alcool ctylique - - 0.685 - 0.685
Ethylcellulose - 9.333 6 y.333 6
Lauryl sulfate de - - 0.3 - 0.3
sodium
Mise en glule
Starate de ma ~nsium0.05 0.075 0.075 0.125 ().125
La figure 4 présentée en annexe compare les cinétiques de dissolution des deux
formulations.
On note un plateau sur le profil de la formulation B, plateau correspondant au
temps de latence
des minigranules à libération prolongée. La formulation A ne présente pas ce
plateau.
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Ces gélules ont été utilisées pour une étude pharmacocinétique comparant les
gélules de
formulation A et B à une formulation à libération immédiate dosée à 15 mg de
principe actif chez
9 sujets sains mâles volontaires. Les concentrations plasmatiques obtenues
sont représentées sur
la figure 5. Le profil de la formulation B montre deux pics de concentration
plasmatique ; le
premier correspond aux Cmax de la forme à libération immédiate (2,5 à 3 h),
l'autre se situe vers
8 h.
Exemple 7 : Formulation C
La formulation C est identique à la formulation B mais les minigranules à
libération immédiate
sont enrobés au moyen d'une suspension d'hydroxypropylméthylcellulose sans
colorant. La
t o formule unitaire de la formulation C est présentée dans le tableau suivant
Quantits
(mg)
Constituants MinigranulesMinigranulesFormule
libration librationglobale
rapide lente
Minigranules nus
Dexfenfluramine, Chlorhydrate 10 20 30
Methylhydroxypropylcellulose 0.4 0.8 1.2
Microgranules neutres saccharose-amidon56.267 37.867 94.134
Talc - 8
Vhicule intermdiaire. eau purifie
Enrobage libration rapide
Methylhydroxypropylcellulose 1 - 1
Vhicule intermdiaire, eau purifie
Enrobage libration lente
Actyl tributyl citrate - 0.6 0.6
Alcool ctylique - 0.685 0.685
Ethylcellulose - 6 6
Lauryl sulfate de sodium - 0.3 0.3
Vhicule intermdiaire : thanol
Mise en glule
Starate de magnsium 0.075 0.075 0.15
POllr une lule blanc o a ue rem 142.069
lie
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Le profil de libération in vitro est présenté sur la figure 6 en annexe. Il
est identique au profil
observé pour la formulation B : ce qui indique que la suspension colorante
utilisée n'a pas
d'influence sur le profil de libération de la dexfenfluramine. Cette courbe
montre bien un profil
de libération prolongée de la dexfenfluramine avec un palier obtenu pendant
les 4 premières
heures de libération du principe actif.
~. ___._.... T
