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La présente invention concerne de nouveaux dérivés dimériques substitués, leur
procédé de
préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
On connaît dans l'art antérieur des structures dimériques en série
naphtalénique (J. Chem.
Soc., Dalton Trans., 1979, (10), pp. 1497-502) étudiées pour leurs propriétés
de
coordination au sein de complexes métalliques, ou en série indolique pour leur
activité
« curare-like » (Khim.-Farm. Zh., 1984, 18 ( 1 ), pp. 29-31 ). Par ailleurs,
les demandes
WO 9600720 et WO 9414771 décrivent des structures dimériques mixtes utiles en
tant que
ligands 5-HTl ou en tant qu'intermédiaires de synthèse respectivement.
Les composés de la présente invention, de par leur structure originale, sont
nouveaux et
lo présentent des propriétés pharmacologiques très intéressantes concernant
les récepteurs
mélatoninergiques.
De nombreuses études ont mis en évidence ces dix dernières années le rôle
capital de la
mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) dans de nombreux phénomènes physio-
pathologiques ainsi que dans le contrôle du rythme circadien. Toutefois, elle
possède un
temps de demi-vie assez faible dû à une rapide métabolisation. Il est donc
très intéressant
de pouvoir mettre à la disposition du clinicien des analogues de la
mélatonine,
métaboliquement plus stables et présentant un caractère agoniste ou
antagoniste, dont on
peut attendre un effet thérapeutique supérieur à celui de l'hormone elle-même.
Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J.
Neurosurg. 1985, 63,
2o pp. 321-341) et du sommeil (Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222-226),
les ligands du
système mélatoninergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques
sur le
système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiques
(Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272) et
analgésiques
(Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222-223) ainsi que pour le traitement des
maladies de
Parkinson (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et d'Alzheimer (Brain
Research, 1990,
528, pp. 170-174). De même, ces composés ont montré une activité sur certains
cancers
(Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-
165), sur
l'ovulation (Science 1987, 227, pp. 714-720), sur le diabète (Clinical
Endocrinology, 1986,
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.. -2
24, pp. 359-364), et dans le traitement de l'obésité (International Journal of
Eating
Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446).
Ces différents effets s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques
de la
mélatonine. Des études de biologie moléculaire ont montré l'existence de
plusieurs sous-
types réceptoriels pouvant lier cette hormone (Trends Pharmacol. Sci., 1995,
16, p 50 ;
WO 97.04094). Certains de ces récepteurs ont pu être localisés et caractérisés
pour
différentes espèces, dont les mammiferes. Afin de pouvoir mieux comprendre les
fonctions
physiologiques de ces récepteurs, il est d'un grand intérêt de disposer de
ligands
spécifiques. De plus, de tels composés, en interagissant sélectivement avec
l'un ou l'autre
1 o de ces récepteurs, peuvent être pour le clinicien d'excellents médicaments
pour le
traitement des pathologies liées au système mélatoninergique, dont certaines
ont été
mentionnées précédemment.
Les composés de la présente invention outre leur nouveauté, montrent une très
forte
affinité pour les récepteurs de la mélatonine et/ou une sélectivité pour l'un
ou l'autre des
sous-types réceptoriels mélatoninergiques.
La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule
(I)
A-G~-Cy-G2-Cy'-G3-B (I)
dans laquelle
A représente un groupement de formule -NR1C-R2, -NRl i -NR2R3 ou -~-NR2R3
dans lesquelles : IQI Q Q
- Q représente un atome de soufre ou d'oxygène,
- R1, R2, R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou
un
groupement Ra (où Ra représente ur_ groupement alkyle (C~-C6) linéaire ou
ramifié non substitué ou substitué, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié non
substitué ou substitué, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié non substitué ou
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substitué, cycloalkyle (C3-Cg) non substitué ou substitué, cycloalkylalkyle
(C3-Cg) linéaire ou ramifié non substitué ou substitué, polyhalogénoalkyle
(C,-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C~-C6) linéaire ou ramifié,
arylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (CI-
C6)
linéaire ou ramifié ou hétéroarylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié),
ou les groupements R2 et R3 peuvent également former, avec l'atome d'azote
qui les porte un groupement choisi parmi piperazinyle, piperidinyle, ou
pyrrolidinyle,
B représente un groupement de formule -NR1 i -R2, -NRl i -NR2R3 , - i-NR2R3 , -
i-OR',
Q Q Q Q
-NR1C-OR2 ou -NR2R3 dans lesquelles Q, R1, R2 et R3 sont tels que définis
Q
précédemment,
G~ et G3, identiques ou différents, représentent une chaîne alkylène contenant
de 1 à 4
carbones linéaire ou ramifiée éventuellement substituée par un ou plusieurs
groupements, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, carboxy,
formyle, Ra,
ORa, COORa ou CORa (où Ra est tel que défini précédemment),
Cy et Cy', différents, représentent
- une structure cyclique de formule (II)
X
''; R4 (II)
wY
dans laquelle
2o * X et Y, identiques ou différents, représentent un atome de soufre,
d'oxygène ou de carbone, ou un groupement CH ou CH2,
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-4-
* R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement
CF3, hydroxy, carboxy, formyle, amino, NHRa, NRaR~a, NHCORa,
CONHRa, Ra, ORa, CORa ou COORa, (où Ra est tel que défini
précédemment et Rla peut prendre toutes les valeurs de Ra),
s * la représentation -- signifie que les liaisons sont simples ou doubles,
étant entendu que la valence des atomes est respectée,
où G2 substitue le cycle benzénique, et G~ substitue le cycle contenant X et Y
dans le cas de Cy
et G2 substitue le cycle benzénique et G3 substitue le cycle contenant X et Y
to dans le cas de Cy',
- ou une structure cyclique de formule (III)
D ~ R4 (III)
Z
dans laquelle
* Z représente un atome de soufre ou d'oxygène, ou un groupement CH2,
15 NH, NS02Ph ou NRa (où Ra est tel que défini précédemment),
* D représente un cycle benzénique ou pyridinique,
* R4 est tel que défini précédemment,
* la représentation -- signifie que la liaison est simple ou double, étant
entendu que la valence des atomes est respectée,
20 où G2 substitue le cycle D, et G1 substitue le cycle contenant Z dans le
cas de Cy
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-5-
et GZ substitue le cycle D et G3 substitue le cycle contenant Z dans le
cas de Cy',
les deux cycles Cy et Cy' des composés de formule (I), différents, étant
représentés
tous les deux par une structure de formule (II), tous les deux par une
structure de
formule (III), ou l'un par une structure de formule (II) et l'autre par une
structure de
formule (III),
G2 représente une chaîne de formule (IV)
W
'~(CH2)n WZ~(CH2)m W3~ (IV)
dans laquelle
- W1, W2 et W3, identiques ou différents, représentent une liaison, un atome
d'oxygène ou de soufre, ou un groupement CH2, CHRa, NH ou NRa (où Ra est
tel que défini précédemment),
- n représente un entier tel que 0 < n <- 6,
- m représente un entier tel que 0 S m S 6,
étant entendu que l'on ne peut pas avoir deux hétéroatomes consécutifs et que
la
chaîne de formule (IV) ainsi définie peut comporter une ou plusieurs
insaturations,
étant entendu que
- par « aryle », on entend les groupements naphtyle, phényle et biphényle,
- par « hétéroaryle », on entend tout groupement mono ou bicyclique, saturé ou
2o insaturé contenant 5 à 10 chaînons et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis
parmi azote, soufre ou oxygène,
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-6-
les groupements « aryles » et « hétéroaryles » pouvant être substitués par un
ou
plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, carboxy,
alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié,
polyhalogénoalkyle(C1-C6) linéaire ou ramifié, formyle, cyano, nitro, amino,
alkylamino (C~-C6) linéaire ou ramifié, dialkylamino (C,-C6) linéaire ou
ramifié ou atomes d'halogène,
- le terme « substitué » affecté aux expressions « alkyle », « alkényle », et
« alkynyle » signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs
radicaux, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (C1-C6)
linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, amino,
alkylamino (Ci-C6) linéaire ou ramifié, dialkylamino (C1-C6) linéaire ou
ramifié ou atomes d'halogène,
- le terme « substitué » affecté aux expressions « cycloalkyle » et
« cycloalkylalkyle » signifie que la partie cyclique de ces groupements est
substituée par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis
parmi
hydroxy, alkoxy (C~-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C,-C6)
linéaire ou ramifié, amino, alkylamino (C,-C6) linéaire ou ramifié,
dialkylamino (C~-C6) linéaire ou ramifié ou atomes d'halogène,
leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un
acide ou une
2o base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non
limitatif les
acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique,
trifluoroacétique,
lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique,
maléïque,
citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, etc...
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non
limitatif
l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la
tertbutylamine, etc...
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Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) pour
lesquels
- Cy et Cy', différents, représentent une structure cyclique de formule (II)
comme le
naphtalène, le tétrahydronaphtalène, les noyaux 1,4-benzodioxine ou chromane
par
exemple,
- Cy et Cy', différents, représentent une structure cyclique de formule (III)
comme
l'indole, l'azaindole, le benzothiophène ou le benzofurane par exemple,
- Cy représente une structure cyclique de formule (II) et Cy' représente une
structure
cyclique de formule (III).
De façon avantageuse, l'invention concerne les composés de formule (I) pour
lesquels G2
lo représente une liaison simple,
ou un groupement -W4-(CH2)P-W'4- (où W4 et W'4, identiques ou différents,
représentent
un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement NH ou NRa, et p représente
un entier
tel que 1 S p < 12) comme par exemple le groupement -O-(CH2)p-O- (où p est tel
que
défini précédemment),
ou un groupement de formule -W4-(CH2)P>-W'4-(CH2)p.>-W"a- (où W4, W'4, et W"4,
identiques ou différents, représentent un atome d' oxygène ou de soufre, ou un
groupement
NH ou NRa, et p' et p" sont deux entiers tels que 2 <- p'+p" < 12) comme par
exemple le
groupement -O-(CH2)P~-O-(CH2)P»-O- (où p' et p" sont tels que définis
précédemment).
Les substituants A et B préférés de l'inver...tion sont les groupements
NR~C(Q)R2,
2o NR1C(Q)NR2R3 ou C(Q)NR2R3 et plus particulièrement les groupements NR1COR2
ou
CONR2R3.
Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I)
qui sont
- le N (2-{7-[2-({3-[2-(acétylamino)éthyl)-1-benzofuran-5-yl}oxy)éthoxy]-1-
naphtyl}
éthyl)acétamide,
- le N (2-{ 5-[2-( { 8-[2-(acétylamino)éthyl)-2-naphtyl } oxy)éthoxy)-1-
benzofuran-3-
yl } éthyl)-2-furamide,
- le N (2-{ 5-[2-( { 8-[2-(acétylamino)éthyl)-2-naphtyl } oxy)éthoxy)-IH
pyrrolo[2, 3-b)
pyridin-3-yl } éthyl)cyclopropanecarboxamide,
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_g_
- le N (2-{ 7-[3-( { 3-[2-(acétylamino)éthyl]-I -benzothiophèn-5-yl }
oxy)propoxy]-I -
naphtyl } éthyl)acétamide,
- le N [2-(5-{[6-({8-[2-(acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}oxy)hexyl]oxy}-IH
pyrrolo
[2, 3-b]pyridin-3-yl)éthyl)acétamide,
- le N (2-{7-[4-({3-[2-(acétylamino)éthyl)-1-benzofuran-5-yl}oxy)butoxy]-1-
naphtyl}
éthyl)acétamide,
- le N {2-[5-[4-({8-[2-(acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}oxy)butoxy]-1-
(phénylsulfonyl)-
1 H indol-3-yl]éthyl } acétamide,
- le N (2-{7-[4-({8-[2-(acétylamino)éthyl]-2-naphthyl}oxy)butoxy]-1,2,3,4-
tétrahydro-
1-naphtalényl } éthyl)acétamide,
- le N (2-{5-[4-({3-[2-(acétylamino)éthyl]-3a,7a-dihydro-I-benzofuran-5-
yl}oxy)
butoxy]-IH indol-3-yl}éthyl)acétamide,
- le N (2-{7-[4-({3-[2-(acétylamino)éthyl]-1-benzothien-5-yl}oxy)butoxy)-1-
naphtyl}
éthyl)acétamide,
- le N (2-{5-[4-({3-[2-(acétylamino)éthyl)-I-benzothien-5-yl}oxy)butoxy]-1H
indol-3-
yl } éthyl)acétamide,
- le N (2-{5-[4-({3-[2-(acétylamino)éthyl]-1-benzothien-5-yl}oxy)butoxy]-IH
pyrrolo
[2,3-b]pyridin-3-yl } éthyl)acétamide,
- le N (2-{5-[4-({3-[2-(acétylamino)éthyl]-I-benzofuran-5-yl}oxy)butoxy]-1H
pyrrolo
[2,3-b)pyridin-3-yl}éthyl)acétamide,
- le N (2-{5-[4-({3-[2-(acétylamino)éthyl)-1H indol-5-yl}oxy)butoxy]~1H
pyrrolo[2,3-
b)pyridin-3-yl } éthyl)acétamide,
- le N [2-(7-{3-[2-(acétylamino)éthyl)-1-benzofuran-5-yl}-1-
naphtyl)éthyl)acétamide,
- le N [3-(5-{8-[2-(acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}-IH pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-
yl)
propyl]heptananlide,
- le N [2-(7-{3-[2-(acétylamino)éthyl]-1-benzothien-5-yl}-1-
naphtyl)éthyl]acétamide,
- le N [2-(5-{8-[2-(acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-
yl)
éthyl] acétamide,
- le N [2-(5-{3-[2-(acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}-1-benzothien-3-
yl)éthyl]
acétamide,
- le N [2-(5-{3-[2-(acétylamino)éthyl)-1-benzofuran-5-yl}-1H indol-3-yl)éthyl]
acétamide,
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-9-
le N [2-(5-{3-[2-(acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}-lHpyrrolo(2,3-
b]pyridin-3-
yl)éthyl]acétamide,
- le N [2-(5-{3-[2-(acétylamino)éthyl]-1H indol-5-yl}-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-
3-
yl)éthyl]acétamide,
- le N [2-(5-{3-[2-(acétylamino)éthyl]-1-benzothien-5-yl}-1H pyrrolo[2,3-
b]pyridin-3-
yl)éthyl]acétamide.
Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide
ou une base
pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie
intégrante
de l'invention.
l0 La présente invention concerne également le procédé de préparation des
composés de
formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le
composé de
formule (V)
A-G~-Cy-OMe (V)
dans laquelle A, Gi et Cy sont tels que définis dans la formule (I),
que l'on soumet à une déméthylation en utilisant des agents classiques comme
HBr, A1C13, AlBr3, BBr3 ou des systèmes binaires acide de Lewis / nucléophile
comme
A1C13 / PhCH2SH ou BBr3 / Me2S par exemple, pour obtenir le composé de formule
(VI)
A-Gi-Cy-OH (VI)
dans laquelle A, Gl et Cy sont définis comme précédemment,
~ qui est transformé, de façon classique,
- par action du N,N diméthylthiocarbamate de sodium par exemple, en thiol
correspondant de formule (VII)
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-10-
A-G,-Cy-SH (VII)
dans laquelle A, G, et Cy sont tels que définis précédemment,
- ou en dérivé aminé correspondant de formule (VIII)
A-G,-Cy-NHR'a (VIII)
dans laquelle A, G, et Cy sont définis comme précédemment et R'a peut
prendre toutes les valeurs de Ra tel que défini dans la formule (I) et peut
également représenter un atome d'hydrogène,
les composés de formule (VI), (VII) et (VIII) représentant le composé de
formule (IX)
io A_Gl_Cy_W4H (IX)
dans laquelle W4 représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement
NH
ou NRa (où Ra est défini comme précédemment),
composé de formule (IX) sur lequel on condense
un composé de formule (X)
H~~(CH2)"~WZ (CH2)m~OH (X)
dans laquelle Hal représente un atome de brome, de chlore ou d'iode, et n, W2
et m
sont tels que définis dans la formule (I), (étant entendu que l'on ne peut pas
avoir deux
hétéroatomes consécutifs et que la chaîne ainsi définie peut comporter une ou
plusieurs
insaturations),
CA 02309771 2005-11-09
-11-
~ ou un composé de formule (XI)
Hal~(CHZ)n\W~(CHZ)m_~ COOAIk (XI)
2
dans laquelle Hal, n, m et W2 sont définis comme précédemment et Alk
représente un
radical alkyle (étant entendu que l'on ne peut pas avoir deux hétéroatomes
consécutifs
et que la chaîne ainsi définie comporte éventuellement au moins une
insaturation),
suivi d'une réduction,
pour conduire au composé de formule (XII)
A-G~-Cy-W4-(CH2)"-WZ-(CH2)n; OH (XII)
dans laquelle A, G1, Cy, W4, n, m et W2 sont définis comme précédemment (étant
lo entendu que l'on ne peut pas avoir deux hétéroatomes consécutifs dans
l'enchaînement
-Wa-(CHZ)n-WZ-(CHz)m OH et que la chaîne ainsi définie comporte éventuellement
au
moins une insaturation),
dont la fonction hydroxyle est transformée classiquement en groupe partant
comme par
exemple par action d'un mésylate, un tosylate, ou un dérivé halogéné, pour
conduire
1s au composé de formule (XII')
A-G1-Cy-W4-(CH2)"-W2-(CHz)m E (XII')
dans laquelle A, G,, Cy, W4, n, W2 et m sont définis comme précédemment et E
représente un groupement mésyle ou tosyle ou un atome d'halogène,
sur lequel on fait agir un composé de formule (XIII)
2o B-G3-Cy'-W'4H (XIII)
CA 02309771 2000-OS-19
- 12-
dans laquelle B, G3 et Cy' sont définis comme dans la formule (I) et W'4 peut
prendre
les mêmes valeurs que W4 défini précédemment,
pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de
formule (I)
A-G1-CY-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-W'4-CY'-G3-B (I/a)
dans laquelle A, G1, Cy, Cy', W4, n, W2, m, W'4, G3 et B sont tels que définis
précédemment,
ou transformé en utilisant par exemple le phényl bis (trifluorométhane-
sulfonimide) en
milieu basique en trifluorométhane sulfonate correspondant de formule (XIV)
1 o A-GI-Cy-OS02CF3 (XIV)
dans laquelle A, Gl et Cy sont définis comme précédemment,
- sur lequel on fait agir, dans des conditions de catalyse par un dérivé du
palladium approprié, un dérivé de l'acide borique (RbB(OH)2) ou un dérivé de
l'étain (RbSnBu3) (où Rb représente un groupement de formule (XV)
15 B-G3-Cy'-W3-(CH2)m-W2-(CH2)n-CH2- (XV)
dans laquelle B, G3, Cy', W3, m, WZ et n sont tels que définis précédemment,
étant entendu que l'on ne peut pas avoir deux hétéroatomes consécutifs dans
l'enchaînement -W3-(CH2)m-W2- et que la chaîne ainsi définie peut comporter
une ou plusieurs insaturations),
2o pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de
formule (I)
CA 02309771 2000-OS-19
-13-
A-G~-Cy-CH2-(CHZ)n-W2-(CHZ)m-Ws-Cy'-G3-B (I/b)
dans laquelle A, G,, Cy, Cy', n, WZ, m, W3, G3 et B sont définis comme
précédemment (étant entendu que l'on en peut pas avoir deux hétéroatomes
consécutifs dans l'enchaînement -W2-(CH2)m-W3- et que la chaîne ainsi définie
peut comporter une ou plusieurs insaturations),
les composés de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I)
A-Gl-Cy-W,-(CH2)"-W2-(CH2)m-CH2-Cy'-G3-B (I/c)
dans laquelle A, G1, Cy, Cy', W,, n, W2, m, G3 et B sont définis comme
précédemment (étant entendu que l'on ne peut pas avoir deux hétéroatomes
1o consécutifs dans l'enchaînement -W~-(CH2)"-W2- et que la chaîne ainsi
définie
peut comporter une ou plusieurs insaturations),
étant obtenus selon un mode opératoire similaire à partir du composé de
formule (XIV')
B-G3-Cy'-OS02CF3 (XIV')
dans laquelle B, G3 et Cy' sont tels que définis précédemment,
- ou que l'on place, dans des conditions de couplage en utilisant des dérivés
du
Nickel ou du palladium par exemple, en présence d'un composé de formule
(XIV') afin de conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des
composés de formule (I)
2o A-G,-Cy-Cy'-G3-B (I/d)
dans laquelle A, G1, Cy, Cy', G3 et B sont tels que définis précédemment,
CA 02309771 2004-10-21
- 14-
l'ensemble des composés (I/a) à (I/d) formant le composé de formule (I) qui
peut être
purifié si on le désire par une technique classique de purification, dont on
sépare
éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que
l'on
transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base
pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (V) sont aisément accessibles à l'homme du métier
selon des
méthodes décrites dans la littérature.
Les composés de l'invention et les compositions pharmaceutiques les contenant
s'avèrent
être utiles pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des
troubles du
1 o système mélatoninergique.
L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils
étaient
atoxiques, doués d'une haute affinité pour les récepteurs de la mélatonine et
possédaient
d'importantes activités sur le système nerveux central ainsi que sur la
microcirculation qui
permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le
traitement du stress,
des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières, des
pathologies
cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et
fatigues dues aux
décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la
mélancolie, des
troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, de la douleur, des
troubles psychotiques,
de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile,
des divers
désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des
pertes de
mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les troubles de la
circulation cérébrale.
Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que dans le traitement, les
produits de
l'invention peuvent être utilisés dans les dysfonctionnements sexuels, qu'ils
possèdent des
propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immmunomodulateurs et qu'ils sont
susceptibles
d'être utilisés dans le traitement des cancers.
Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements des
dépressions
saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des
insomnies et
fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de
l'obésité.
CA 02309771 2000-OS-19
-15-
Par exemple, les composés seront utilisés dans le traitement des dépressions
saisonnières et
des troubles du sommeil.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques
contenant
au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs
excipients pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer,
plus
particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale,
parentérale, nasale,
per. ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et
notamment les
comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les
paquets, les
lo gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les
pommades, les gels
dermiques, et les ampoules buvables ou injectables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie
d'administration, la
nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement
associés et
s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune
façon. Les
préparations suivantes conduisent à des composés de l'invention ou à des
intermédiaires de
synthèse utiles dans la préparation de l'invention.
Préparation 1 : N [2-(7-Hydroxy-1-naphtyl)éthyl]-acétamide
Sous atmosphère inerte, 27,5 mmol du complexe tribromure de
bore/diméthylsulfure sont
2o dissoutes dans 100 ml de dichlorométhane et agitées pendant 15 minutes à
température
ambiante. Une solution de 13,7 mmol de N [2-(7-méthoxy-1-
naphtyl)éthylJacétamide dans
50 ml de dichlorométhane est ajoutée, et le milieu réactionnel est porté à
reflux pendant
30 heures. Après refroidissement, la réaction est hydrolysée avec précaution
et le
dichlorométhane est évaporé. Le milieu est alors extrait à l'acétate d'éthyle,
les phases
organiques regroupées sont lavées par une solution aqueuse de bicarbonate de
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potassium 1M. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, et
concentrée
pour conduire au composé du titre. Solide blanc.
Point de fusion : 125-126°C
En procédant comme dans la Préparation 1 à partir du substrat approprié, on
obtient les
Préparations 2 à 35
Préparation 2 : N [2-(5-Hydroxy-1-benzofuran-3-yl)éthyl]acétamide
Préparation 3 : N [2-(5-Hydroxy-1-benzofuran-3-yl)éthyl]cyclopropane
carboxamide
Préparation 4 : N [2-(5-Hydroxy-1-benzofuran-3-yl)éthyl]-2-furamide
Préparation 5 : N [2-(7-Hydroxy-1-naphtyl)éthyl]benzamide
lo Préparation 6 : N [2-(7-Hydroxy-1-naphtyl)éthyl]-3-buténamide
Préparation 7 : N [2-(5-Hydroxy-1-benzofuran-3-yl)éthyl]-2-méthylpropanamide
Préparation 8 : N [2-(7-Hydroxy-1-naphtyl)éthyl]-2-phénylacétamide
Préparation 9 : N [2-(5-Hydroxy-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]-acétamide
Préparation 10 : N [2-(5-Hydroxy-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-
yl)éthyl]cyclopropane
ts carboxamide
Préparation 11 : N [2-(5-Hydroxy-1H indol-3-yl)éthyl]acétamide
Préparation 12 : N [2-(5-Hydroxy-IH pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)éthyl]acétamide
Préparation 13 : N [2-(7-Hydroxy-1-naphtyl)éthyl]cyclobutane carboxamide
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Préparation 14 : 2,2,2-Trifluoro-N [2-(7-hydroxy-1-naphtyl)éthyl]acétamide
Préparation 15 : N [(6-Hydroxy-2H chromèn-3-yl)méthyl]butanamide
Préparation 16 : N [(6-Hydroxy-2H chromèn-3-yl)méthyl]acétamide
Préparation 17 : N [(7-Hydroxy-1,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]-N'-propylurée
Préparation 18 : N ((7-Hydroxy-1,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]acétamide
Préparation 19 : N (2-(7-Hydroxy-1-naphtyl)éthyl]furamide
Préparation 20 : N (2-(2-Benzyl-5-hydroxy-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-
yl)éthyl]acétamide
Préparation 21 : N [2-(5-Hydroxy-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]cyclohexane
carboxamide
Préparation 22 : N Hexyl-2-(5-hydroxy-1-benzofuran-3-yl)acétamide
Préparation 23 : 2,2,2-Trifluoro-N [2-(5-hydroxy-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]
acétamide
Préparation 24 : N [2-(6-Hydroxy-3,4-dihydro-2H chromèn-4-yl)éthyl]acétamide
Préparation 25 : N [2-(7-Hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro-1-
naphtalènyl)éthyl]acétamide
Préparation 26 : N [2-(7-Hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalènyl)éthyl]
cyclopropane carboxamide
Préparation 27 : N [2-(7-Hydroxy-1-naphtyl)éthyl]heptanamide
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Préparation 28 : N [2-(5-Hydroxy-1H indol-3-yl)éthyl]cyclobutane carboxamide
Préparation 29 : 4-(7-Hydroxy-1-naphtyl)-N isopropylbutanamide
Préparation 30 : N (2-(5-Hydroxy-1-benzofuran-3-yl)éthyl]-N'-phénylurée
Préparation 31 : N Benzyl-2-(5-hydroxy-1-benzothiophèn-3-yl)acétamide
Préparation 32 : N [2-(5-Hydroxy-IH indèn-3-yl)éthyl]pentanamide
Préparation 33 : 3-(5-Hydroxy-1-benzofuran-3-yl)-N méthylpropanamide
Préparation 34 : N [2-(5-Hydroxy-IH pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)éthyl] N'-
méthylurée
Préparation 35 : 4-(5-Hydroxy-1H indol-3-yl)-N méthylbutanamide
lo Préparation 36 : N [2-(5-Mercapto-1-benzofuran-3-yl)éthyl]acétamide
A une solution d'hydroxyde de potassium (10 mmol) dissoute dans 15 ml d'eau et
16 ml de
tétrahydrofurane, on additionne le produit obtenu au stade A (9 mmol) en
maintenant
l'agitation. La solution est refroidie à l'aide d'un bain de glace et de çel
et on ajoute goutte
à goutte le chlorure diméthylthiocarbamoyle (9 mmol) en solution dans le
tétrahydrofurane
(15 ml) sous agitation. Après une demi-heure d'agitation en maintenant le
froid, le milieu
réactionnel est extrait au chloroforme. Les phases organiques sont regroupées,
séchées sur
sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le
résidu est repris
dans le diphényléther ( 10 ml) et porté au reflux pendant une heure sous
atmosphère
d'azote. Le diphényléther est évaporé sous pression réduite jusqu'à obtention
d'une
2o solution d'environ 2 ml. Les 2 ml de distillat encore chauds sont versés
avec précaution
dans 50 ml d'hexane pour donner après refroidissement un solide isolé par
filtration. Le
solide ainsi collecté est additionné à une solution d'hydroxyde de potassium
(380 mg)
dissous dans un mélange eau/métïlanol (1 ml/10 ml). La solution est portée au
reflux
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pendant 12 heures puis refroidie et concentrée sous pression réduite. Le
résidu est repris
avec 20 ml de chloroforme et extrait 3 fois à l'eau. La phase organique est
séchée sur
sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu
est
chromatographié sur gel de silice pour conduire au produit du titre.
Préparation 37 : N [2-(5-Mercapto-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]butanamide
Stade A : N-~2-(5-Hydroxy-1-benzothiophèn-3 yl)éthylJbutanamide
On procède comme dans la Préparation 1 à partir du N [2-(5-Méthoxy-1-
benzothiophèn-3-
yl)éthyl]butanamide.
Stade B : N-~2-(5-Mercapto-1-benzothiophèn-3 yl)éthylJbutanamide
to On procède comme dans la Préparation 36 à partir du composé obtenu au stade
A.
Préparation 38 : N (2-{5-Mercapto-2-[4-(trifluorométhyl)benzyl]-1-
benzothiophèn-
3-yl} éthyl)acétamide
tade A : N-(2-~5-Hydroxy-2-(4-(tr~uorométhyl)benzylJ-1-benzothiophèn-3-
yl)éthyl)acétamide
On procède comme dans la Préparation 1 à partir du N (2-{5-Méthoxy-2-[4-
(trifluorométhyl)benzyl]-1-benzothiophèn-3-yl } éthyl)acétamide.
Stade B : N-(2-(5-Mercapto-2-(4-(trifluorométhyl)benzylJ-I-benzothiophèn-3-
yl)éthyl)acétamide
On procède comme dans la Préparation 36 à partir du composé obtenu au stade A.
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Préparation 39 : N [2-(7-Mercapto-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalényl)éthyl)
cyclopropane carboxamide
On procède comme dans la Préparation 36 à partir du composé obtenu dans la
Préparation 26.
Préparation 40 : N [2-(5-Amino-1-benzofuran-3-yl)éthyl)acétamide
Stade A : N-~2-(5-Bromo-1-benzofuran-3 yl)éthylJacétamide
Dans un tricot de 150 ml équipé d'une ampoule à brome, d'un réfrigérant
surmonté d'un
tube rempli de chlorure de calcium, et d'un agitateur mécanique, on verse de
la
triphénylphosphine (10 mmol) et de l'acétonitrile (70 ml). La solution est
refroidie à l'aide
1o d'un bain de glace en maintenant l'agitation et on additionne le brome (10
mmol). A la fin
de l'addition, le bain de glace est retiré puis on ajoute le produit obtenu
dans la
Préparation 2 (8 mmol). Le mélange réactionnel est agité à 60-70°C
jusqu'à disparition du
produit de départ. En fin de réaction, le mélange est filtré puis le filtrat
est concentré sous
pression réduite. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau
puis avec une
solution saturée d'hydrogénocarbonate de potassium, et encore une fois à l'eau
puis séché
sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. Le résidu est
filtré sur gel de
silice pour conduire au produit du titre.
t e B : N-(2-(5-lodo-1-benzofuran-3 yl)éthylJacétamide
Un mélange du produit obtenu au stade A (2 mmol), d'iodure de potassium (30
mmol) et
2o d'iodure de cuivre I (10 mmol) dans l'hexaméthyl phosphoramide (6 ml) est
chauffé à
150-160°C avec agitation sous atmosphère d'azote jusqu'à ce qu'un taux
de conversion de
90 % soit atteint. On ajoute alors de l'acide chlorhydrique dilué puis de
l'éther et la
mixture est alors filtrée pour éliminer les sels de cuivre I insolubles. La
phase organique est
séparée, lavée avec une solution de sulfite de sodium, de l'eau, séchée sur
sulfate de
magnésium et évaporée pour donner un résidu que l'on chromatographie sur gel
de silice
pour conduire au produit du titre.
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Stade C : N-~2-(S-Vinyl-I-benzofuran-3 yl)éthylJacétamide
15 mmol du produit obtenu au stade B, 16 mmol de vinyl tributylétain et 0,43
mmol de
(triphénylphosphine) palladium tetrakis, sont portés sous agitation à
110°C pendant
3 heures dans 30 ml de N méthylpyrrolidinone. Après évaporation du solvant, le
résidu est
repris dans 20 ml de dichlorométhane et traité par une solution aqueuse à 10 %
de fluorure
de potassium. Après extraction, concentration sous pression réduite et
chromatographie sur
gel de silice, on obtient le produit du titre pur.
Stade D : N-~2-(5-Formyl-1-benzofuran-3 yl)éthylJacétamide
A une solution de 10 mmol du produit obtenu dans le stade C dans un mélange de
50 ml de
lo dioxane et 25 ml d'eau sont ajoutés à température ambiante 1,10 g de
tétroxyde d'osmium
dans le 2-méthyl-2-propanol, puis 8,70 g de Periodate de sodium. Après
agitation une nuit
à température ambiante, la suspension est filtrée, le filtrat concentré sous
pression réduite.
Le résidu obtenu est repris dans le dichlorométhane. La phase organique est
lavée avec de
l'eau, séchée et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel
de silice pour
conduire au produit du titre.
Stade E : Acide 3-~2-(acétylamino)éthylJ-1-benzofuran-5-carboxyligue
A une solution de 6,88 mmol du produit obtenu dans le stade D dans 30 ml
d'acétone sont
ajoutés à température ambiante 2,7 g de permanganate de potassium dans 50 ml
d'un
mélange acétone/eau (50/50). La solution est agitée 2 heures à température
ambiante puis
2o filtrée. Le filtrat est concentré sous pression réduite et chromatographié
sur gel de silice
pour conduire au produit du titre.
Stade F : Chlorure de 1 'acide 3-~2-(acétylamino)éthylJ-1-benzofuran-5-
carboxylique
5 mmol du produit obtenu dans le stade E sont dissoutes dans 40 ml de chlorure
de
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thionyle. Après agitation sous atmosphère inerte pendant 1 heure, le chlorure
de thionyle
est évaporé sous pression réduite pour conduire au produit du titre.
Stade G : N-~2-(5-Amino-I -benzofuran-3 yl)éthylJacétamide
Une solution du produit obtenu dans le stade F (20 mmol) dans le
dichlorométhane (30 ml)
contenant du bromure de tétrabutyl ammonium (20 mg) est refroidie dans un bain
de glace.
Après addition de l'azoture de sodium (25 mmol) dissous dans 5 ml d'eau la
solution est
agitée vigoureusement à 0°C pendant 2 heures. La phase organique est
séparée, lavée à
l'eau (2 x 5 ml) et séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration, on
ajoute l'acide
trifluoroacétique (30 mmol) et la solution est agitée sous reflux pendant 60
heures. Après
lo refroidissement, la phase organique est lavée avec une solution saturée
d'hydrogénocarbonate de sodium (2 x 5 ml) et concentrée sous pression réduite.
Le résidu
est alors repris dans le méthanol (20 ml) et on ajoute de l'eau (80 ml) puis
du carbonate de
potassium (30 mmol). Après agitation à température ambiante pendant 20 heures,
le milieu
réactionnel est concentré sous pression réduite jusqu'à un volume de 60 ml
environ puis
extrait 3 fois à l'éther (3 x SO ml). Après séchage sur sulfate de sodium, la
phase organique
est filtrée puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié
sur gel de
silice pour conduire au produit du titre.
Préparation 41 : N [2-(5-Amino-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]pentanamide
Stade A : N-~2-(5-Hydroxy-1-benzothiophèn-3 yl)éthylJpentanamide
2o On procède comme dans la Préparation 1 à partir du N [2-(5-Méthoxy-1-
benzothiophèn-3-
yl)éthyl]pentanamide.
Stade B : N-~2-(5-Amino-1-benzothiophèn-3 yl)éthylJpentanamide
On procède comme dans la Préparation 40 à partir du composé obtenu au stade A.
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_ 23 _
Préparation 42 : N {2-[5-Amino-2-(3-méthoxybenzyl)-1-benzofuran-3-yl]éthyl}
acétamide
Stade A : N-~2-~S-Hydroxy-2-(3-méthoxybenzyl)-1-benzofuran-3 ylJéthyl~
acétamide
On procède comme dans la Préparation 1 à partir du N {2-[5-méthoxy-2-(3-
méthoxybenzyl)-1-benzofuran-3-yl]éthyl } acétamide.
Stade B : N-(2-(5-Amino-2-(3-méthoxybenzyl)-1-benzofuran-3 ylJéthyl~
acétamide
On procède comme dans la Préparation 40 à partir du composé obtenu au stade A.
lo Préparation 43 : N [2-(5-Amino-1-benzofuran-3-yl)éthyl]-2-furamide
On procède comme dans la Préparation 40 à partir du composé obtenu dans la
Préparation 4.
Préparation 44 : N [2-(5-Amino-1-benzofuran-3-yl)éthyl] N'-cyclopropylurée
Stade A : N-(2-(S-Hydroxy-I-benzofuran-.3 yl)éthylJ-N'-cyclopropylurée
On procède comme dans la Préparation 1 à partir du N [2-(5-méthoxy-1-
benzofuran-3-
yl)éthyl]-N'-cyclopropylurée
Stade B : N-~2-(5-Amino-1-benzofuran-3 yl)éthylJ-N'-cyclopropylurée
On procède comme dans la Préparation 40 à partir du composé obtenu au stade A.
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Préparation 45 : 3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl trifluorométhane-
sulfonate
A une solution de 0,07 mol du composé obtenu dans la Préparation 2 dans un
litre de
dichlorométhane sont ajoutés 60 ml de triéthylamine. Le milieu réactionnel est
porté à
reflux jusqu'à solubilisation, puis 0,1 mol de phényl bis
(trifluorométhanesulfonimide) et
0,75 mol de carbonate de potassium sont ajoutés. Après 4 heures à reflux, le
milieu est lavé
par un litre d'hydrogénocarbonate de sodium 1M puis par un litre d'acide
chlorhydrique
1 M. La phase organique est séchée, concentrée et purifiée par chromatographie
sur gel de
silice pour conduire au produit du titre.
1 o Les Préparations 46 à 70 sont obtenues en procédant comme dans la
Préparation 45.
Préparation 46 : 8-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-naphtyl trifluorométhanesulfonate
Produit de d~art : Préparation 1
Préparation 47 : 3-{2-[(Cyclopropylcarbonyl)amino]éthyl}-1-benzothiophèn-5-yl
trifluorométhanesulfonate
Produit de départ : N [2-(5-Hydroxy-1-benzothiophèn-3-
yl)éthyl]cyclopropanecarboxamide,
obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 à partir du N [2-(5-
méthoxy-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]cyclopropane carboxamide.
Préparation 48 : 8-(2-{[(Méthylamino)carbonyl]amino}éthyl)-2-naphtyl trifluoro-
2o méthanesulfonate
Produit de départ : N [2-(7-Hydroxy-1-naphtyl)éthyl]-N'-méthylurée obtenu en
procédant
comme dans la Préparation 1 à partir de la N [2-(7-méthoxy-1-
naphtyl)éthyl]-N'-méthylurée.
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Préparation 49 : 3-{2-[(Anilinocarbonyl)amino]éthyl}-1-benzofuran-5-yl
trifluoro-
méthanesulfonate
Produit de départ : Préparation 30
Préparation 50 : 3-[2-(2-Furoylamino)éthyl]-1-benzothiophèn-5-yl
trifluorométhane-
sulfonate
Produit de départ : N [2-(5-Hydroxy-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]-2-furamide,
obtenu en
procédant comme dans la Préparation 1 à partir du N [2-(5-méthoxy-1
-benzothiophèn-3-yl)éthyl]-2-furamide.
Préparation 51 : 3-[2-(Benzylamino)-2-oxoéthyl]-IH indol-5-yl trifluorométhane-
lo sulfonate
Produit de départ : N Benzyl-2-(5-hydroxy-IH indol-3-yl)acétamide, obtenu en
procé-
dant comme dans la Préparation 1 à partir du N benzyl-2-(5-méthoxy-
1 H indol-3-yl)acétamide.
Préparation 52 : 3-[3-(Benzoylamino)propyl]-1H indol-5-yl trifluorométhane-
sulfonate
Produit de départ : N [3-(5-Hydroxy-IH indol-3-yl)propyl]benzamide, obtenu en
procé-
dant comme dans la Préparation 1 à partir du N [3-(5-méthoxy-IH
indol-3-yl)propyl]benzamide.
Préparation 53 : 3-[2-(Isobutyrylamino)éthyl)-1-benzothiophèn-5-yl
2o trifluorométhanesulfonate
Produit de départ : N [2-(5-Hydroxy-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]-2-
méthylpropanamide,
obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 à partir du N [2-(5-
méthoxy-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]-2-méthylpropanamide.
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Préparation 54 : 3-[2-(Heptanoylamino)éthyl]-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl
trifluorométhanesulfonate
Produit de départ : N [2-(5-Hydroxy-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-
yl)éthyl]heptanamide,
obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 à partir du N [2-(5
s -méthoxy-1H pyrrolo[2, 3-b]pyridin-3-yl)éthyl]heptanamide.
Préparation 55 : 3-[2-(Acétylamino)éthyl]-IH pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl
trifluoro-
méthanesulfonate
Produit de départ : Préparation 12
Préparation 56 : 3-[4-(Cyclopentylamino)-4-oxobutyl]-1-benzofuran-5-yl
trifluoro-
1 o méthanesulfonate
Produit de départ : N Cyclopentyl-4-(5-hydroxy-1-benzofuran-3-yl)butanamide,
obtenu en
procédant comme dans la Préparation 1 à partir du N cyclopentyl-4-(5-
méthoxy-1-benzofuran-3-yl)butanamide.
Préparation 57 : 3-{2-[(Cyclopropylcarbonyl)amino)éthyl}-1H pyrrolo-[2,3-b]
15 pyridin-5-yl trifluorométhanesulfonate
Produit de départ : Préparation 10
Préuaration 58 : 3-(2-{[(Allylamino)carbonyl)amino}éthyl)-1-benzothiophèn-5-yl
trifluorométhanesulfonate
Produit de départ : N Allyl-N'-[2-(5-hydroxy-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]urée,
obtenue
2o en procédant comme dans la Préparation 1 à partir de la N allyl-N'-
[2-(5-Méthoxy-1-benzothiophèn-3-yl)éthyl]urée.
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Préparation 59 : 3-[(Acétylamino)éthyl)-1,4-benzodioxin-6-yl trifluorométhane-
sulfonate
Produit de départ : Préparation 18
Préparation 60 : 3-[2-(Isobutyrylamino)éthyl)-1-benzofuran-5-yl
trifluorométhane-
sulfonate
Produit de départ : Préparation 7
Préparation 61 : 4-{2-[(2,2,2-Trifluoroacétyl)amino]éthyl}-3,4-dihydro-2H
chromèn-
6-yl trifluorométhanesulfonate
Produit de départ : 2,2,2-Trifluoro-N [2-(6-hydroxy-3,4-dihydro-2H chromèn-4-
yl)éthyl]
1o acétamide, obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 à partir
du 2,2,2-trifluoro-N [2-(6-Méthoxy-3,4-dihydro-2H chromèn-4-yl)
éthyl]acétamide.
Préparation 62 : 3-(4-Anilino-4-oxobutyl)-1-benzothiophèn-5-yl
trifluorométhane-
sulfonate
Produit de départ : 4-(5-Hydroxy-1-benzothiophèn-3-yl)-N phénylbutanamide,
obtenu en
procédant comme dans la Préparation 1 à partir du 4-(5-méthoxy-1-
benzothiophèn-3-yl)-N phénylbutanamide.
Préparation 63 : 3-[(Acétylamino)méthyl]-3,4-dihydro-2H chromèn-6-yl trifluoro-
méthanesulfonate
2o Produit de départ : N [(6-Hydroxy-3,4-dihydro-2H chromèn-3-
yl)méthyl]acétamide,
obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 à partir du N [(6-
méthoxy-3,4-dihydro-2H chromèn-3-yl)méthyl]acétamide.
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Préparation 64 : 3-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-[4-(trifluorométhyl)benzyl]-1-
benzofuran-5-yl trifluorométhanesulfonate
Produit de départ : N (2-{5-Hydroxy-2-[4-(trifluorométhyl)benzyl]-1-benzofuran-
3-yl}éthyl)
acétamide, obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 à partir
du N (2-{5-méthoxy-2-[4-(trifluorométhyl)benzyl]-1-benzofuran-3-
yl } éthyl) acétamide.
Préparation 65 : 3-(2-{[(Méthylamino)carbonyl]amino}éthyl)-1H indol-5-yl
trifluorométhanesulfonate
Produit de départ : N [2-(5-Hydroxy-IH indol-3-yl)éthyl]-N'-méthylurée, obtenu
en
l0 procédant comme dans la Préparation 1 à partir de la N [2-(5-
méthoxy-1H indol-3-yl)éthyl]-N'-méthylurée.
Préparation 66 : 4-{2-[(2,2-Diméthylpropanoyl)amino]éthyl}-3,4-dihydro-2H
chromèn-6-yl trifluorométhanesulfonate
Produit de départ : N [2-(6-Hydroxy-3,4-dihydro-2H chromèn-4-yl)éthyl]-2,2-
diméthyl-
propanamide, obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 à
partir du N [2-(6-méthoxy-3,4-dihydro-2H chromèn-4-yl)éthyl]-2,2-
diméthvl-propanamide.
Préparation 67 : 3-[2-(Acétylamino)éthyl]-IH indol-5-yl
trifluorométhanesulfonate
Produit de départ : N acétylsérotonine.
2o Préparation 68 : 3-{[(Cyclohexylcarbonyl)amino]méthyl}-1,4-benzodioxin-6-yl
trifluorométhanesulfonate
Produit de départ : N [(7-Hydroxy-1,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]cyclohexane
carboxamide,
obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 à partir du N [(7-
méthoxy-1,4-benzodioxin-2-yl)méthyl]cyclohexane carboxamide.
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Préparation 69 : 3-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-(3-méthoxybenzyl)-1-benzothiophèn-
5-
yl trifluorométhanesulfonate
Produit de départ : N {2-[5-Hydroxy-2-(3-méthoxybenzyl)-1-benzothiophèn-3-
yl]éthyl}
acétamide, obtenu en procédant comme dans la Préparation 1 à partir
du N {2-[5-méthoxy-2-(3-méthoxybenzyl)-1-benzothiophèn-3-yl]
éthyl } acétamide.
Préparation 70 : 3-[3-(Acétylamino)propyl]-1-benzofuran-5-yl trifluorométhane
sulfonate
Produit de départ : N [3-(5-Hydroxy-1-benzofuran-3-yl)propyl]acétamide, obtenu
en
1o procédant comme dans la Préparation 1 à partir du N [3-(5-méthoxy-
1-benzofuran-3-yl)propyl]acétamide.
Préparation 71 : N {2-[5-Hydroxy-1-(phénylsulfonyl)-1H indol-3-
yl]éthyl}acétamide
tade A : N-(2-~5-Méthoxy-1-(phénylsulfonyl)-1H-indol-3 ylJéthylJacétamide
On dissout 5 g de mélatonine dans 150 ml de dichlorométhane, puis 3,41 g de
soude et
0,35 g d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium sont additionnés. Le milieu
réactionnel
est ensuite refroidi dans un bain de glace et 4,06 ml de chlorure de
benzènesulfonyle sont
ajoutés goutte à goutte. Après une nuit d'agitation à température ambiante,
l'excès de soude
et le catalyseur sont filtrés, le solvant est évaporé sous vide et le solide
obtenu est
recristallisé pour conduire au produit du titre sous la forme de cristaux
blancs.
2o Point de fusion : 140-141°C
Stade B : N-(2-~5-Hydroxy-1-(phénylsulfonyl)-1 H-indol-3 ylJéthyl)acétamide
On dissout 5 g du composé obtenu au stade A dans 100 ml de dichlorométhane. Le
milieu
réactionnel est ensuite refroidi dans un bain de glace et 3,81 ml de
tribromure de bore sont
ajoutés goutte à goutte. Après deux heures d'agitation à température ambiante,
le milieu
CA 02309771 2000-OS-19
-30-
réactionnel est versé dans 500 ml d'eau et de glace. Le précipité formé est
filtré, lavé à l'eau
et séché à l'étuve à 50°C.
Point de fusion : 205-206°C
Préparation 72 : 3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzothien-5-yl
trifluorométhanesulfonate
On procède comme dans la Préparation 45 à partir du composé obtenu dans la
Préparation 9.
Exemple 1 : N (2-{7-[2-({3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-
yl}oxy)éthoxy]-1-
naphtyl}éthyl)acétamide
Stade A : N ~2-~7-(2-Bromoéthoxy)napht-1 ylJéthyl)acétamide
On dissout le composé obtenu dans la Préparation 1 (0,009 mol) dans 20 ml d'un
mélange
1 o de diméthylsulfoxyde (6 ml) et de butanone ( 14 ml). On aj oute 0,027 mol
de carbonate de
potassium et 0,036 mol de dibromoéthane, puis on chauffe à reflux pendant 48
heures. Le
milieu réactionnel est ensuite refroidi et versé dans l'eau. La phase aqueuse
est extraite par
Et20, puis la phase organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de
lavage, puis
séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu
obtenu est
purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétone/cyclohexane
(2/8)) et
recristallisé. Solide blanc.
Point de fusion : 110-111°C
Microanalyse élémentaire
C H N
2o Calculé : 57,15 5,40 4,17
Trouvé : 57,28 5,38 3,91
CA 02309771 2000-OS-19
-31-
Stade B : N-(2-i 7-~2-(~3-~2-(Acétylamino)éthylJ-I-benzofuran-5 yl~oxy)éthoxyJ-
I-
naphtylJéthyl)acétamide
Dans un ballon de 100 ml, on dissout 0,003 mol du composé obtenu dans la
Préparation 2
et 0,003 mol du composé obtenu au stade A dans un mélange constitué de 3 ml de
diméthylsulfoxyde et 20 ml de butanone. On ajoute 0,009 mol de carbonate de
potassium
et un cristal d'iodure de potassium puis on chauffe à reflux pendant 12
heures. Le milieu
réactionnel est ensuite refroidi et versé dans 100 ml d'eau. Le précipité
formé est essoré et
recristallisé.
Exemple 2 : N (2-{5-[2-({8-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}oxy)éthoxy]-1-
lo benzofuran-3-yl}éthyl)cyclopropanecarboxamide
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant dans le stade B le composé
obtenu
dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 3.
Exemple 3 : N (2-{5-[2-({8-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}oxy)éthoxy]-1-
benzofuran-3-yl}éthyl)-2-furamide
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade B le composé obtenu
dans la
Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 4.
Exemple 4 : N (2-{7-[2-({3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-
yl}thio)éthoxy]-1-
naphtyl}éthyl)benzamide
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant
- dans le stade A, le composé obtenu dans la Préparation 1 par le composé
obtenu dans la
Préparation 5,
- dans le stade B, le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé
obtenu dans la
Préparation 36.
CA 02309771 2000-OS-19
._ -32-
Exemple 5 : N (2-{7-[2-({3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}amino)
éthoxy]-1-naphtyl}éthyl)acétamide
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant dans le stade B le composé
obtenu
dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 40.
Exemple 6 : N (2-{7-[2-({3-[2-(Isobutyrylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}oxy)
éthoxy]-1-naphtyl}éthyl)-3-buténamide
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant
- dans le stade A, le composé obtenu dans la Préparation 1 par le composé
obtenu dans la
Préparation 6,
- dans le stade B, le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé
obtenu dans la
Préparation 7.
Exemple 7 : N (2-{7-[2-({3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzothiophèn-5-yl}oxy)
éthoxy]-1-naphtyl}éthyl)-2-phénylacétamide
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant
- dans le stade A, le composé obtenu dans la Préparation 1 par le composé
obtenu dans la
Préparation 5,
- dans le stade B, le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé
obtenu dans la
Préparation 9.
Exemple 8 : N (2-{5-[2-({8-(2-(Acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}oxy)éthoxy]-IH
2o pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}éthyl)cyclopropanecarboxamide
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant dans le stade B le produit
obtenu dans
la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 10.
CA 02309771 2000-OS-19
-33-
Exemple 9 : N (2-{5-[2-({3-[2-(Acétylamino)éthyl]-3a,7a-dihydro-1-benzofuran-5-
yl}oxy)éthoxy]-1-benzothiophèn-3-yl}éthyl)acétamide
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant
- dans le stade A, le composé obtenu dans la Préparation 1 par le composé
obtenu dans la
Préparation 2,
- dans le stade B, le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé
obtenu dans la
Préparation 9.
Exemple 10 : N (2-{5-[2-({3-[2-(Acétylamino)éthyl]-IH indol-5-yl}oxy)éthoxyJ-
3a,7a-
dihydro-1-benzofuran-3-yl}éthyl)-2-furamide
lo On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant
- dans le stade A, le composé obtenu dans la Préparation 1 par le composé
obtenu dans la
Préparation 4,
- dans le stade B, le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé
obtenu dans la
Préparation 11.
Exemple 11 : N (2-{5-[2-({3-[2-(Acétylamino)éthyl]-IH pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-
yl}oxy)éthoxy]-3a,7a-dihydro-1-benzofuran-3-yl}éthyl)-2-
méthylpropanamide
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant
- dans le stade A, le composé obtenu dans la Préparation 1 par le composé
obtenu dans la
Préparation 7,
- dans le stade B, le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé
obtenu dans la
Préparation 12.
Exemple 12 : N (2-{7-[3-({3-(2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzothiophèn-5-yl}oxy)
propoxy]-1-naphtyl}éthyl)acétamide
CA 02309771 2000-OS-19
-34-
Stade A : N (2-(7-(3-Hydroxypropyloxy)napht-I ylJéthyl)acétamide
Dans un ballon de 100 ml, on dissout 0,022 mol du composé obtenu dans la
Préparation 1
dans 30 ml de diméthylformamide. On ajoute 0,066 mol de carbonate de potassium
et
0,033 mol de 3-bromopropan-1-ol, puis le mélange est chauffé à 80°C
pendant 4 heures.
Le milieu réactionnel est refroidi et versé dans 100 ml d'une solution d'HC1
1M. La phase
aqueuse est extraite 3 fois avec Et20 puis la phase organique est séchée sur
MgS04 et
évaporée sous pression réduite. Le produit du titre est obtenu après
recristallisation. Solide
blanc.
Point de fusion : 141-142°C
Stade B : 3-(~8-~2-(Acétylamino)éthylJ-2-naphtyl)oxy)propylméthanesulfonate
Dans un ballon de 250 ml, l'alcool obtenu au stade A est dissous dans 50 ml de
dichlorométhane et on ajoute 0,012 mol de triéthylamine. On refroidit dans un
bain de
glace-sel à -10°C puis 0,012 mol de chlorure de mésyle sont ajoutées
goutte à goutte sous
agitation magnétique. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante
pendant
4 heures. Puis on additionne 100 ml d'eau et on poursuit par une extraction au
CH2C12. La
phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgS04 et évaporée sous pression
réduite.
L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant
acétone/cyclohexane (2/8)).
Stade C : N (2-~7-~3-((3-~2-(Acétylamino)éthylJ-1-benzothiophèn-S yl)oxy)
2o propoxyJ-I -naphtyl)éthyl)acétamide
Dans un ballon de 100 ml contenant 30 ml de méthanol, on ajoute par petites
portions
0,06 g de sodium. Lorsque le sodium est totalement consommé, on ajoute 0,0033
mol du
composé obtenu dans la Préparation 9 et on laisse agiter pendant 20 minutes.
Le méthanol
est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans 15 ml de DMF,
puis on ajoute
0,0027 mol du composé obtenu au stade B. Le milieu réactionnel est ensuite
chauffé à
reflux pendant 12 heures puis refroidi et versé dans 100 ml d'eau et 10 ml
d'HCl 3M.
Après extraction à l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée avec une
solution de
CA 02309771 2000-OS-19
-35-
soude 10 % puis à l'eau. Après séchage sur MgS04, évaporation sous pression
réduite du
solvant, le composé du titre est purifié par chromatographie sur gel de
silice.
Exemple 13 : N (2-{7-[3-({3-[2-(Butyrylamino)éthyl]-1-benzothiophèn-5-yl}thio)
propoxy)-1-naphtyl}éthyl)cyclobutanecarboxamide
On procède comme dans l'Exemple 12 en remplaçant
- dans le stade A, le composé obtenu dans la Préparation 1 par le composé
obtenu dans la
Préparation 13,
- dans le stade C, le composé obtenu dans la Préparation 9 par le composé
obtenu dans la
Préparation 37.
lo Exemple 14 : N {2-[5-({3-[(8-{2-[(2,2,2-Trifluoroacétyl)amino]éthyl}-2-
naphtyl)oxy]
propyl}amino)-1-benzothiophèn-3-yl]éthyl}pentanamide
On procède comme dans l'Exemple 12 en remplaçant
- dans le stade A, le composé obtenu dans la Préparation 1 par le composé
obtenu dans la
Préparation 14,
- dans le stade C, le composé obtenu dans la Préparation 9 par le composé
obtenu dans la
Préparation 41.
Exemple 15 : N ({5-[3-({8-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}oxy)propoYy]-2H
chromèn-3-yl}méthyl)butanamide
On procède comme dans l' Exemple 12 en remplaçant dans le stade C le composé
de la
2o Préparation 9 par le composé de la Préparation 15.
Exemple 16 : N (2-{5-[3-({3-[(Acétylamino)méthyl]-2H chromèn-6-yl}oxy)propoxy]-
1-benzofuran-3-yl}éthyl)cyclopropanecarboxamide
On procède comme dans l'Exemple 12 en remplaçant
- dans le stade A, le composé de la Préparation 1 par le composé de la
Préparation 16,
CA 02309771 2000-OS-19
-36-
- dans le stade C, le composé de la Préparation 9 par le composé de la
Préparation 3.
Exemple 17 : N {2-(5-(3-{[3-({[(Propylamino)carbonyl]amino}méthyl)-1,4-
benzodioxin-6-yl]oxy}propoxy)-IH pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]éthyl}
acétamide
On procède comme dans l' Exemple 12 en remplaçant
- dans le stade A, le composé de la Préparation 1 par le composé de la
Préparation 17,
- dans le stade C, le composé de la Préparation 9 par le composé de la
Préparation 12.
Exemple 18 : N ({7-[4-({8-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}oxy)butoxy]-1,4-
benzodioxin-2-yl}méthyl)acétamide
lo tade A : 4-((8-~2-(Acétylamino)éthylJ-2-naphtyl)oxy)butanoate d'éthyle
Dans un ballon de 100 ml, on dissout 0,022 mol du composé obtenu dans la
Préparation 1
dans 50 ml d'acétonitrile. On ajoute 0,066 mol de carbonate de potassium et la
réaction est
agitée à 80°C pendant 30 minutes. 0,033 mol de 1-bromobutyrate d'éthyle
sont ensuite
ajoutées goutte à goutte et la réaction est agitée 1 heure à 80°C.
L'acétonitrile est évaporé
sous pression réduite et le résidu solubilisé dans une solution d'HCl 1N.
Après extraction à
l'acétate d'éthyle, lavage de la phase organique à l'eau, séchage sur MgS04 et
évaporation
sous pression réduite, le composé du titre est purifié par recristallisation.
Solide beige.
Point de fusion : 64-66°C
Stade B : N (2-~7-(4-Hydroxybutyloxy)napht-1 ylJéthyl)acétamide
2o Dans un ballon de 250 ml, l'ester obtenu au stade A (0,009 mol) est dissous
dans 100 ml
d'éther anhydre. 0,009 mol d'hydrure mixte de lithium et d'aluminium sont
ajoutées par
portions et la réaction est agitée 6 heures à l'ambiante. Le milieu
réactionnel est ensuite
hydrolysé par quelques gouttes de NaOH 1 M et le précipité formé est filtré.
Le filtrat est
séché sur MgS04 et évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est
précipité dans un
mélange Et20/Ether de pétrole (1/1), essoré et recristallisé. Solide blanc.
CA 02309771 2000-OS-19
_37_
Point de fusion : 82-84°C
Microanalyse élémentaire
C H N
Calculé : 71,73 7,69 4,64
Trouvé : 72,00 7,58 4,45
Stade C : 4-((8-~2-(Acétylamino)éthylJ-2-naphtyl)oxy)butyl méthanesulfonate
On procède comme dans le stade B de l'Exemple 12 à partir du composé obtenu au
stade B.
Stade D : N ((7-~4-(~8-~2-(Acétylamino)éthylJ-2-naphtyl~oxy)butoxyJ-1,4-
lo benzodioxin-2 yl)méthyl)acétamide
On procède comme dans le stade C de l'Exemple 12 en remplaçant le composé
obtenu
dans la Préparation 9 par le composé obtenu dans la Préparation 18.
Exemule 19 : N {2-[7-(4-{[3-[(Acétylamino)éthyl]-2-(3-méthoxybenzyl)-1-
benzofuran-5-ylJamino}butoxy)-1-naphtylJéthyl}-2-furamide
On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant dans le stade A le composé de
la
Préparation 1 par le composé de la Préparation 19, et dans le stade D le
composé de la
Préparation 9 par le composé de la Préparation 42.
Exemple 20 : N ({6-[4-({3-[(Acétylamino)éthylJ-2-benzyl-IIH pyrrolo[2,3-
b]pyridin-
5-yl}oxy)butoxy]-4a,8a-dihydro-2H chromèn-3-yl}méthyl)butanamide
On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant dans le stade A le composé de
la
Préparation 1 par le composé de la Préparation 15, et dans le stade D le
composé de la
Préparation 9 par le composé de la Préparation 20.
CA 02309771 2000-OS-19
.. -38-
Exemple 21 : N (2-{5-[4-({3-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-[4-
(trifluorométhyl)benzyl]-1-
benzothiophèn-5-yl}thio)butoxy]-IH pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}éthyl)
cyclopropanecarboxamide
On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant dans le stade A le composé de
la
Préparation 1 par le composé de la Préparation 10, et dans le stade D le
composé de la
Préparation 9 par le composé de la Préparation 38.
Exemple 22 : N (2-{5-[4-({3-[(Acétylamino)méthyl]-4a,8a-dihydro-2il chromèn-6-
yl}oxy)butoxy)-1-benzothiophèn-3-yl}éthyl)cyclohexanecarboxamide
On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant dans le stade A le composé de
la
1o Préparation 1 par le composé de la Préparation 16, et dans le stade D le
composé de la
Préparation 9 par le composé de la Préparation 21.
Exemple 23 : 2,2,2-Trifluoro-N (2-{5-[4-({3-[2-(hexylamino)-2-oxoéthyl)-3a,7a-
dihydro-1-benzofuran-5-yl}oxy)butoxy]-1-benzothiophèn-3-yl}éthyl)
acétamide
On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant dans le stade A le composé de
la
Préparation 1 par le composé de la Préparation 22, et dans le stade D le
composé de la
Préparation 9 par le composé de la Préparation 23.
Exemple 24 : N (2-{7-[4-({4-(2-(Acétylamino)éthyl]-3,4-dihydro-2H chromèn-6-
yl}
oxy)butoxy]-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalényl}éthyl)acétamide
2o On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant dans le stade A le composé
de la
Préparation 1 par le composé de la Préparation 24, et dans le stade D le
composé de la
Préparation 9 par le composé de la Préparation 25.
CA 02309771 2000-OS-19
-39-
Exe- ; 1V {2-[5-({4-[(8-{2-[(Cyclopropylcarbonyl)amino]éthyl}-5,6,7,8-
tétrahydro-2-naphtalényl)oxy] butyl}amino)-1-benzofuran-3-yl]éthyl}-
2-furamide
On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant dans le stade A le composé de
la
Préparation 1 par le composé de la Préparation 26, et dans le stade D le
composé de la
Préparation 9 par le composé de la Préparation 43.
Exemple 26 : N (2-{5-[4-({8-[2-(Heptanoylamino)éthyl]-2-naphtyl}oxy)butoxy]-1H
indol-3-yl}éthyl)cyclobutanecarboxamide
On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant dans le stade A le composé de
la
1 o Préparation 1 par le composé de la Préparation 27, et dans le stade D le
composé de la
Préparation 9 par le composé de la Préparation 28.
Exemple 27 : N [2-(5-{[6-({8-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}oxy)hexyl)oxy}-
1H
pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)éthyl]acétamide
Stade A : N (2-~7-~(6-Hydroxyhexyl)oxyJ-I-naphtyl~éthyl)acétamide
On procède comme dans le stade A de l'Exemple 12 en remplaçant le 3-
bromopropan-1-ol
par le 6-bromohexan-1-ol. Solide blanc.
Point de fusion : 58-61 °C
Microanalyse élémentaire
C H N
2o Calculé : 72,91 8,41 4,25
Trouvé : 73,22 8,17 4,02
Stade B : 6-(~8-~2-(Acétylamino)éthylJ-2-naphtyl)oxy)hexyl méthanesulfonate
On procède comme dans le stade B de l'Exemple 12. Solide blanc.
Point de fusion : 66-67°C
CA 02309771 2000-OS-19
-40-
Stade C : N (2-(S-~~6-(~8-~2-(Acétylamino)éthylJ-2-naphtyl~oxy)hexylJoxy~-IH
pyrrolo~2,3-bJpyridin-3 yl)éthylJacétamide
On procède comme dans le stade C de l'Exemple 12 en remplaçant le composé
obtenu
dans la Préparation 9 par le composé obtenu dans la Préparation 12.
Exemple 28 : 4-(7-{[6-({3-[(Acétylamino)méthyl]-2H chromèn-6-yl}oxy)hexyl]oxy}-
1-naphtyl)-N isopropylbutanamide
On procède comme dans l'Exemple 27 en remplaçant dans le stade A le composé
obtenu
dans la Préparation 1 par le composé obtenu dans la Préparation 29, et dans le
stade C le
composé obtenu dans la Préparation 9 par le composé obtenu dans la Préparation
16.
lo Exemule 29 : N {[7-({6-[(3-{2-[(Anilinocarbonyl)amino]éthyl}-1-benzofuran-5-
yl)
oxy]hexyl}oxy)-1,4-benzodioxin-2-yl]méthyl}acétamide
On procède comme dans l'Exemple 27 en remplaçant dans le stade A le composé de
la
Préparation 1 par le composé obtenu dans la Préparation 30, et dans le stade C
le composé
de la Préparation 9 par le composé obtenu dans la Préparation 18.
Exemple 30 : N [2-(7-{[6-({3-[2-(Benzylamino)-2-oxoéthyl]-1-benzothiophèn-5-
yl}oxy)hexyl]thio}-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalényl)éthyl]
cyclopropanecarboxamide
On procède comme dans l'Exemple 27 en remplaçant
- dans le stade A, le composé de la Préparation 1 par le composé de la
Préparation 31,
2o - dans le stade C, le composé de la Préparation 9 par le composé de la
Préparation 26.
CA 02309771 2000-OS-19
-41 -
Exemple 31 : N [2-(5-{[6-({3-(3-(Méthylamino)-3-oxopropyl]-1-benzofuran-5-
yl}oxy)hexyl]oxy}-IH indèn-3-yl)éthyl]pentanamide
On procède comme dans l'Exemple 17 en remplaçant dans le stade A le composé de
la
Préparation 1 par le composé de la Préparation 32, et dans le stade C le
composé de la
Préparation 9 par le composé de la Préparation 33.
Exemple 32 : N Cyclopropyl-N'-(2-{5-[(6-{[3-(2-{[(méthylamino)carbonyl]amino}
éthyl)-IH pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]oxy}hexyl)amino]-1-benzofuran-
3-yl}éthyl)urée
On procède comme dans l'Exemple 27 en remplaçant dans le stade A le composé de
la
1o Préparation 1 par le composé de la Préparation 34, et dans le stade C le
composé de la
Préparation 9 par le composé de la Préparation 44.
Exemple 33 : N [2-(7-{[6-({3-[4-(Méthylamino)-4-oxobutyl]-IH indol-5-yl}oxy)
hexyl]oxy}-1-naphtyl)éthyl]-3-buténamide
On procède comme dans l'Exemple 27 en remplaçant
- dans le stade A, le composé de la Préparation 1 par le composé de la
Préparation 6,
- dans le stade C, le composé de la Préparation 9 par le composé de la
Préparation 35.
Exemple 34 : N [2-(7-{3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}-1-
naphtyl)éthyl]
acétamide
Sous azote, 2,76 mmoles du composé obtenu dans la Préparation 45, 2,76 mmoles
du
2o composé obtenu dans la Préparation 46, 1,94 mmoles de dichlorobis
(triphénylphosphine)
nickel, 3,87 mmoles de triphénylphosphine et 8,30 mmoles de zinc sont mis en
suspension
dans 20 ml de DMF sec. Après chauffage 48 heures à 120°C sous azote, le
milieu
réactionnel est concentré avant de partager le résidu obtenu entre CH2C12 et
NaHC03 1 M.
La phase organique est ensuite séchée sur Na2S04 et concentrée sous vide. Le
composé du
titre est séparé par chromatographie sur gel de silice.
CA 02309771 2000-OS-19
-42-
Dans les Exemples 35 à 48, on procède comme dans l'Exemple 34 à partir des
Préparations
appropriées.
Exemple 35 : N (2-{5-[8-(2-{[(Méthylamino)carbonyl]amino}éthyl)-2-naphtyl]-1
benzothiophèn-3-yl}éthyl)cyclopropanecarboxamide
Produits de départ : Préparations 47 et 48
Exemple 36 : N {2-[5-(3-{2-[(Anilinocarbonyl)amino]éthyl}-1-benzofuran-5-yl)-1-
benzothiophèn-3-yl]éthyl}-2-furamide
Produits de départ : Préparations 49 et 50
Exemple 37 : 2-(5-{3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}-1H indol-3-yl)-
N
to benzylacétamide
Produits de départ : Préparations 45 et 51
Exemple 38 : N [3-(5-{3-[2-(Isobutyrylamino)éthyl]-1-benzothiophèn-5-yl}-IH
indol-3-yl)propyl]benzamide
15 Produits de départ : Préparations 52 et 53
Exemple 39 : N [3-(5-{8-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}-IH pyrrolo[2,3-b]
pyridin-3-yl)propyl]heptanamide
Produits de départ : Préparations 46 et 54
CA 02309771 2000-OS-19
- 43 -
Exemple 4p ; 4-(5-{3-[3-(Acétylamino)éthyl]-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-1-
benzofuran-3-yl)-N cyclopentylbutanamide
Produits de départ : Préparations SS et 56
Exemple 41 : N (2-{5-[3-(2-{[(Allylamino)carbonyl]amino}éthyl)-1-benzothiophèn-
5-yl)-IH pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}éthyl)cyclopropanecarboxamide
Produits de départ : Préparations 57 et 58
Exemple 42 : N [2-(5-{3-[(Acétylamino)méthyl]-1,4-benzodioxin-6-yl}-IH
pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)éthyl]cyclopropanecarboxamide
Produits de départ : Préparations 57 et 59
lo Exemule 43 : 2-Méthyl-N {2-[5-(4-{2-[(2,2,2-trifluoroacétyl)amino]éthyl}-
3,4-
dihydro-2H chromèn-6-yl)-1-benzofuran-3-yl]éthyl}propanamide
Produits de départ : Préparations 60 et 61
Exemple 44 : 4-(5-{3-[(Acétylamino)méthylJ-3,4-dihydro-2H chromèn-6-yl}-1-
benzothiophèn-3-yl)-N phénylbutanamide
15 Produits de départ : Préparations 62 et 63
Exemule 45 : N (2-{5-{8-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}-2-[4-
(trifluorométhyl)
benzyl]-1-benzofuran-3-yl}éthyl)acétamide
Produits de départ : Préparations 64 et 46
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-44-
Exemple 46 ; 2,2-Diméthyl-N (2-{6-[3-(2-{((méthylamino)carbonyl)amino}éthyl)-
1H indol-5-yl)-3,4-dihydro-2H chromèn-4-yl}éthyl)propanamide
Produits de départ : Préparations 65 et 66
Exemple 47 : N [(7-{3-[2-(Acétylamino)éthyl]-IH indol-5-yl}-1,4-benzodioxin-2-
yl)
méthyl]cyclohexanecarboxamide
Produits de départ : Préparations 67 et 68
Exemple 48 : N (3-{5-[3-[2-(Acétylamino)éthyl)-2-(3-méthoxybenzyl)-1-
benzothiophèn-5-yl)-1-benzofuran-3-yl}propyl)acétamide
Produits de départ : Préparations 69 et 70
1o Exemple 49 : N (2-{7-[4-({3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-
yl}oxy)butoxy)-
1-naphtyl}éthyl)acétamide
Stade A : N-~2-~7-(4-Bromobutoxy)-1-naphtylJéthylJacétamide
Dans un ballon de 100 ml, 10 mmol du composé obtenu dans la préparation 1 sont
dissoutes dans 50 ml d'acétonitrile. On ajoute 30 mmol de carbonate de
potassium et on
laisse sous agitation magnétique à reflux 30 minutes puis 10 mmol de 1,4-
dibromobutane
sont ajoutées. Après 12 heures à reflux, l'acétonitrile est évaporé sous vide
et le résidu
obtenu est repris par une solution de soude 1 M. Le précipité obtenu est
filtré et recristallisé
pour conduire au produit du titre.
Stade B : N-(2-~7-~4-(~3-(2-(Acétylamino)éthylJ-1-benzofuran-5 ylJoxy)butoxyJ-
1-
naphtylJéthyl)acétamide
Dans un ballon de 100 ml contenant 30 ml de méthanol, on ajoute par petites
portions le
sodium (0,07 g; 0,0030 at.g.). Lorsque le sodium est totalement consommé, on
ajoute
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- 45 -
3,6 mmol du composé obtenu dans la préparation 2. Après 20 minutes
d'agitation, le
méthanol est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris par 15 ml
de DMF. On
ajoute ensuite 3 mmol du composé obtenu au stade A et on laisse à reflux
pendant
12 heures. Le milieu réactionnel est refroidi et on verse sur le mélange 100
ml d'eau et
10 ml d'acide chlorhydrique 3M. On extrait 2 fois la phase aqueuse par de
l'acétate d'éthyle
et la phase organique est lavée avec une solution de soude à 10% puis à l'eau.
Le solide
obtenu est recristallisé dans l'acétonitrile pour conduire au produit du
titre.
Point de fusion : 160-162°C
Exemple 50 : N {2-[5-[4-({8-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}oxy)butoxy]-1-
Io (phénylsulfonyl)-1H indol-3-yl]éthyl}acétamide
Dans un ballon de 100 ml, on dissout 10 mmol du composé obtenu dans la
préparation 71
dans 50 ml d'acétonitrile, puis 4,17 g de carbonate de potassium sont
additionnés et le milieu
est laissé sous agitation magnétique à reflux 30 minutes. 10 mmol du composé
obtenu au sta
de A de l'Exemple 49 sont ensuite additionnés et on chauffe à reflux pendant
12 heures.
L'acétonitrile est évaporé sous vide et le résidu obtenu est repris par une
solution aqueuse de
soude 1M. Le précipité obtenu est filtré et recrisyallisédans l'alcool à
95°.
Point de fusion : 135-137°C
Exemple 51 : N (2-{7-[4-({8-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-naphthyl}oxy)butoxy]-
1,2,3,4-
tétrahydro-1-naphtalényl}éthyl)acétamide
2o On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade B le produit
obtenu dans la
Préparation 2 par le produit obtenu dans la préparation 25.
Recristallisation dans l'acétonitrile.
Point de fusion : 63-65°C
Exemple 52 : N (2-{5-[4-({3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-
yl}oxy)butoxy]-
1H indol-3-yl}éthyl)acétamide
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-46-
Stade A : 4-(~3-~2-(Acétylamino)éthylJ-1H-indol-S yl)oxy)butanoate d'éthyle
On dissout 5,9 g du composé obtenu dans la préparation 11 dans 100 ml
d'acétonitrile, puis
11,22 g de carbonate de potassium et 5,81 ml de 4-bromobutanoate d'éthyle sout
ajoutés.
Après une nuit à reflux, on filtre le carbonate de potassium, l'acétonitrile
est évaporé et le
résidu repris dans 100 ml d'eau. On extrait par 3 fois 50 ml d'acétate
d'éthyle puis la phase
organique est lavée à l'eau jusqu'à pH neutre, séchée sur sulfate de magnésium
et évaporée
sous vide. L'huile obtenue précipite dans l'éther isopropylique.
Point de fusion : 107-108°C
Stade B : N-~2-(5-(4-Hydroxybutoxy)-1H-indol-3 ylJéthyl~acétamide
lo A une suspension de 1,42 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 50 ml
de THF
anhydre refroidi dans un bain de glace, on ajoute goutte à goutte une solution
de 6,2 g du
composé obtenu au stade A dans 50 ml de THF anhydre. Après 30 minutes
d'agitation à
température ambiante, on ajoute goutte à goutte une solution de soude à 5%
jusqu'à l'arrêt
du dégagement gazeux. Le précipité formé est filtré, la phase organique est
évaporée et le
résidu repris dans 70 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à
l'eau jusqu'à
neutralité, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour
conduire au produit
du titre sous la forme d'une huile.
tade C : N-(2-~S-(4-Bromobutoxy)-1 H-indol-3 ylJéthyl~acétamide
On dissout 3,92 g du composé obtenu au stade B dans 50 ml d'acétonitrile, puis
5,31 g de
2o triphénylphosphine et 6,71 g de tétrabromure de carbone sont additionnés
sous agitation.
Après une nuit à l'ambiante, l'acétonitrile est évaporé sous vide et le résidu
obtenu est
purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant :
dichlorométhane-
méthanol 96/4).
Huile.
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-47-
Stade D : N (2-~5-~4-(~3-~2-(Acétylamino)éthylJ-1-benzofuran-~ yl~oxy)butoxyJ-
IH-
indol-3 yl)éthyl)acétamide
On dissout 0,72 g du composé obtenu au stade C dans 20 ml d'acétonitrile, puis
0,57 g de
carbonate de potassium et 0,30 g du composé obtenu dans la préparation 2 sont
additionnés. Après une nuit à reflux, le milieu réactionnel est versé sur 200
ml d'eau et de
glace. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'éther, séché et recristallisé
pour conduire au
produit du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Point de fusion : 164-166°C
Exemple 53 : N (2-{7-[4-({3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzothien-5-
yl}oxy)butoxy]-
1 o 1-naphtyl}éthyl)acétamide
On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade B le produit obtenu
dans la
Préparation 2 par le produit obtenu dans la préparation 9.
Recristallisation dans acétonitrile/méthanol (2/1).
Point de fusion : 169-170°C
Exemple 54 : N (2-{5-[4-({3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzothien-5-
yl}oxy)butoxy]-
1H indol-3-yl}éthyl)acétamide
On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade A le produit obtenu
dans la
Préparation 1 par le produit obtenu dans la Préparation 9 et au stade B le
produit obtenu
dans la Préparation 2 par le produit obtenu dans la Préparation 11.
2o Exemule 55 : N (2-{5-[4-({3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzothien-5-
yl}oxy)butoxy]-
1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}éthyl)acétamide
On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade A le produit obtenu
dans la
Préparation 1 par le produit obtenu dans la Préparation 9 et au stade B le
produit obtenu
dans la Préparation 2 par le produit obtenu dans la Préparation 12.
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-48-
Exemple 56 : N (2-{5-[4-({3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-
yl}oxy)butoxy)-
1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}éthyl)acétamide
On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade A le produit obtenu
dans la
Préparation 1 par le produit obtenu dans la Préparation 2 et au stade B le
produit obtenu
dans la Préparation 2 par le produit obtenu dans la Préparation 12.
Exemple 57 : N (2-{5-[4-({3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1H indol-5-yl}oxy)butoxy]-
1H
pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}éthyl)acétamide
On procède comme dans l'Exemple 49 en remplaçant au stade A le produit obtenu
dans la
Préparation 1 par le produit obtenu dans la Préparation 11 et au stade B le
produit obtenu
l0 dans la Préparation 2 par le produit obtenu dans la Préparatiôn 12.
Les Exemples 58 à 64 sont obtenus en procédant comme dans l'Exemple 34 à
partir des
Préparations appropriées.
Exemple 58 : N [2-(7-{3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzothien-5-yl}-1-
naphtyl)éthyl) acétamide
I S Produits de départs : Préparations 46 et 72.
Exemule 59 : N [2-(5-{8-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-naphtyl}-1H pyrrolo[2,3-b]
pyridin-3-yl)éthyl]acétamide
Produits de départs : Préparations 46 et 55.
Exemple 60 : N [2-(5-{3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}-1-benzothien-
3-
2o yl)éthyl]acétamide
Produits de départs : Préparations 72 et 45.
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-49-
Exemple 61 : N [2-(5-{3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}-11H indol-3-
yl)éthyl]acétamide
Produits de départs : Préparations 67 et 45.
Exemple 62 : N [2-(5-{3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzofuran-5-yl}-1H pyrrolo
[2,3-b] pyridin-3-yl)éthyl] acétamide
Produits de départs : Préparations SS et 45.
Exemple 63 : N [2-(5-{3-[2-(Acétylamino)éthyl)-1H indol-5-yl}-1H pyrrolo
[2,3-b]pyridin-3-yl)éthyl]acétamide
Produits de départs : Préparations 55 et 67.
lo Exemple 64 : N [2-(5-{3-[2-(Acétylamino)éthyl]-1-benzothien-5-yl}-1H
pyrrolo
[2,3-b] pyridin-3-yl)éthyl] acétamide
Produits de départs : Préparations 55 et 72.
CA 02309771 2000-OS-19
.. -50-
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
EXEMPLE A : Etude de la toxicité aiguë
La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8
souris
(26 ~ 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au
cours de la
première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le
traitement. La
DL 50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la
faible toxicité
des composés de l'invention.
EXEMPLE B : Etude de liaison aux récepteurs de la mélatonine sur des cellules
de
la pars tuberalis de mouton
lo Les études de liaison aux récepteurs de la mélatonine des composés de
l'invention ont été
réalisées selon les techniques classiques sur les cellules de la pars
tuberalis de mouton. La
pars tuberalis de fadénohypophyse est en effet caractérisée, chez les
mammiferes, par une
haute densité en récepteurs de la mélatonine (Journal of Neuroendocrinology,
1, pp. 1-4,
1989).
Protocole
1) Les membranes de pars tuberalis de mouton sont préparées et utilisées comme
tissu
cible dans des expériences de saturation pour déterminer les capacités et
affinités de
liaison pour la 2-[1251~_iodomélatonine.
2) Les membranes de pars tuberalis de mouton sont utilisées comme tissu cible,
avec les
2o différents composés à tester, dans des expériences de liaison compétitive
par rapport à
la mélatonine.
Chaque expérience est réalisée en triple et une gamme de concentrations
différentes est
testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer, après
traitement
CA 02309771 2000-OS-19
-51-
statistique, les affinités de liaison du composé testé.
Résultats
Il apparaît que les composés de l'invention possèdent une puissante affinité
pour les
récepteurs de la mélatonine.
EXEMPLE C : Etude de liaison aux récepteurs mtl et MTz de la mélatonine
Les expériences de liaison aux récepteurs mtl ou MT2 sont réalisées en
utilisant la
2-[~25I)-iodomélatonine comme radioligand de référence. La radioactivité
retenue est
déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide.
Des expériences de liaison compétitive sont ensuite réalisées en triple, avec
les différents
lo composés à tester. Une gamme de concentrations différentes est testée pour
chaque
composé. Les résultats permettent de déterminer les affinités de liaison des
composés
testés (ICso).
Ainsi, les valeurs d'ICSO trouvées pour les composés de l'invention attestent
d'une liaison
pour l'un ou l'autre des sous-types réceptoriels mt, ou MT2, ces valeurs étant
<_ 10 ~M.
EXEMPLE D : Action des composés de l'invention sur les rythmes circadiens
d'activité
locomotrice du rat
L'implication de la mélatonine dans l'entraînement, par l'alternance
jour/nuit, de la plupart
des rythmes circadiens physiologiques, biochimiques et comportementaux a
permis
d'établir un modèle pharmacologique pour la recherche de ligands
mélatoninergiques.
2o Les effets des molécules sont testés sur de nombreux paramètres et, en
particulier, sur les
rythmes circadiens d'activité locomotrice qui représentent un marqueur fiable
de l'activité
de l'horloge circadienne endogène.
CA 02309771 2000-OS-19
-52-
Dans cette étude, on évalue les effets de telles molécules sur un modèle
expérimental
particulier, à savoir le rat placé en isolement temporel (obscurité
permanente).
Protocole expérimental
Des rats mâles âgés de un mois sont soumis dès leur arrivée au laboratoire à
un cycle
lumineux de 12h de lumière par 24h (LD 12 : 12).
Après 2 à 3 semaines d'adaptation, ils sont placés dans des cages équipées
d'une roue reliée
à un système d'enregistrement afin de détecter les phases d'activité
locomotrice et de suivre
ainsi les rythmes nycthéméraux (LD) ou circadiens (DD).
Dès que les rythmes enregistrés témoignent d'un entraînement stable par le
cycle lumineux
LD 12 : 12, les rats sont mis en obscurité permanente (DD).
Deux à trois semaines plus tard, lorsque le libre-cours (rythme reflétant
celui de l'horloge
endogène) est clairement établi, les rats reçoivent une administration
quotidienne de la
molécule à tester.
Les observations sont réalisées grâce à la visualisation des rythmes
d'activité
- entraînement des rythmes d'activité par le rythme lumineux,
- disparition de l'entraînement des rythmes en obscurité permanente,
- entraînement par l'administration quotidienne de la molécule ; effet
transitoire ou durable.
Un logiciel permet
- de mesurer la durée et l'intensité de l'activité, la période du rythme chez
les animaux en
libre cours et pendant le traitement,
- de mettre éventuellement en évidence par analyse spectrale l'existence de
composants
circadiens et non circadiens (ultradiens par exemple).
CA 02309771 2004-03-29
-53-
Résultats
Il apparaît clairement que les composés de l'invention permettent d'agir de
façon puissante
sur le rythme circadien via le système mélatoninergique.
EXEMPLE E : Test des cages claires/obscures
Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test
des cages
claires/obscures, qui permet de révéler l'activité anxiolytique des molécules.
L'appareil est composé de deux boîtes en polyvinyle couvertes de PlexiglasTM.
L'une de
ces boîtes est obscure. Une lampe est placée au-dessus de l'autre boîte
donnant une
intensité lumineuse au centre de celle-ci d'approximativement 4000 lux. Un
tunnel opaque
en plastique sépare la boîte claire de la boîte sombre. Les animaux sont
testés
individuellement pendant une session de 5 min. Le plancher de chaque boîte est
nettoyé
entre chaque session. Au début de chaque test; la souris est placée dans le
tunnel, face à la
boîte sombre. Le temps passé par la souris dans la boîte éclairée et le nombre
de transitions
à travers le tunnel sont enregistrés après la première entrée dans la boîte
sombre.
I S Après administration des composés 30 min avant le début du test, les
composés de
l'invention augmentent de façon significative le temps passé dans la cage
éclairée ainsi que
le nombre des transitions, ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés
de l'invention.
EXEMPLE F : Activité des. composés de l'invention sur l'artère caudale de rat
Les composés de l'invention ont été testés in vitro sur l'artère caudale de
rat. Les récepteurs
2o mélatoninergiques sont présents sur ces vaisseaux ce qui en fait un modèle
pharmacologique relevant pour étudier l'activité de ligands mélatoninergiques.
La
stimulation des récepteurs peut induire soit une vasoconstriction soit une
dilatation en
fonction du segment artériel étudié.
CA 02309771 2000-OS-19
-54-
Protocole
Des rats âgés de 1 mois sont habitués pendant 2 à 3 semaines à un cycle
lumière/obscurité
12h/12h.
Après sacrifice, l'artère caudale est isolée et maintenue dans un milieu
richement oxygéné.
Les artères sont ensuite cannulées aux deux extrémités, suspendues
verticalement dans une
chambre d'organe dans un milieu approprié et perfusées via leur extrémité
proximale. Les
changements de pression dans le débit de la perfusion permettent d'évaluer
l'effet
vasoconstricteur ou vasodilatateur des composés.
L'activité des composés est évaluée sur des segments pré-contractés par la
phényléphrine
lo (1 ~M). Une courbe concentration-réponse est déterminée de façon non-
cumulative par
addition d'une concentration du composé étudié sur le segment pré-contracté.
Lorsque
l'effet observé a atteint l'équilibre, le milieu est changé et la préparation
laissée 20 minutes
avant l'addition d'une même concentration de phényléphrine et d'une nouvelle
concentration du composé étudié.
Résultats
Les composés de l'invention modifient de façon significative le diamètre des
artères
caudales préconstrictées par la phényléphrine.
EXEMPLE G : Composition pharmacPUtique : Comprimés
1000 comprimés dosés à 5 mg de N (2-{7-[4-({3-[2-(acétylamino)éthyl]-1-
benzofuran-5-
2o yl}oxy)butoxy]-1-naphtyl}éthyl)acétamide (Exemple 49)
................................... 5 g
Amidon de blé
...............................................................................
............................ 20 g
Amidon de
maïs...........................................................................
.............................. 20 g
Lactose........................................................................
............................................... 30 g
Stéarate de magnésium
...............................................................................
............... 2 g
Silice
...............................................................................
........................................... 1 g
I~ydroxypropylcellulose
...............................................................................
........... 2 g
