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WO 99/49838 PCT/FR99/00687
UTILISATION DES INHIBITEURS DE L'ACTIVITÉ DE L'ACIDE RETINOIQUE POUR RETARDER
LA CHIITE DES
CHEVEUX
La présente invention concerne, dans son aspect le plus général, l'utilisation
dans
une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition
pharmaceutique pour ralentir ou empêcher la pousse des poils etlou des
cheveux,
d'au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque. Les
compositions, selon
la présente invention sont également destinées à retarder la chute des poils
et/ou
des cheveux. Elle concerne également un procédé de traitement non
thérapeutique pour modifier la pousse des cheveux.
Chez l'être humain, la croissance des cheveux et leur renouvellement sont
principalement déterminés par l'activité des follicules pileux. Leur activité
est
cyclique et comporte essentiellement trois phases, à savoir la phase anagène,
la phase catagène et la phase télogène.
A la phase anagène active ou phase de croissance, qui dure plusieurs années
et au cours de laquelle les cheveux s'allongent, succède une phase catagène
très courte et transitoire qui dure quelques semaines, puis une phase de
repos,
appelée phase télogène, qui dure quelques mois.
A la fin de la période de repos, les cheveux tombent et un autre cycle
recommence. La chevelure se renouvelle donc en permanence, et sur les
150 000 cheveux environ que comporte une chevelure, à chaque instant, 10%
d'entre eux environ sont au repos et seront donc remplacés en quelques mois.
Dans un nombre important de cas, la chute précoce des cheveux survient chez
des sujets prédisposés génétiquement et elle atteint notamment les hommes. II
s'agit plus particulièrement de l'alopécie androgénétique ou androgénique ou
encore androgéno-génétique.
Cette alopécie est essentiellement due à une perturbation du renouvellement
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capillaire qui entraîne, dans un premier temps, l'accélération de la fréquence
des cycles aux dépens de la qualité des cheveux puis de leur quantité. II se
produit un appauvrissement progressif de la chevelure par régression des
cheveux dits "terminaux" au stade de duvets. Des zones sont touchées
préférentiellement, notamment les golfes temporaux ou frontaux chez l'homme,
et chez les femmes, on constate une alopécie diffuse du vertex.
On recherche depuis de nombreuses années, dans (industrie cosmétique ou
pharmaceutique, des substances permettant de supprimer ou de réduire l'effet
de l'alopécie, et notamment de diminuer la chute des cheveux ou d'induire ou
de stimuler leur croissance.
Dans cette optique, on a certes déjà proposé un grand nombre de substances
ou de composés actifs très divers. On citera entre autres pour mémoire les
vitamines comme la vitamine E, les acides aminés comme par exemple la
sérine ou la méthionine, les vasodilatateurs comme l'acétylcholine et ses
dérivés, les hormones femelles comme par exemple l'oestradiol, les agents
kératolytiques comme l'acide salicylique ou des composés chimiques comme
par exemple le 2,4-diamino 6-piperidinopyrimidine 3-oxyde ou "Minoxidi!"
décrit
dans US 4 596 812 ou encore ses nombreux dérivés comme ceux décrits par
exemple dans les demandes de brevet EP 353123, EP 356271, EP 408442,
EP 522964, EP 420707, EP 459890, EP 519819.
On peut encore citer le 6-amino 1,2-dihydro 1-hydroxy 2-imino 4-pipéridino
pyrimidine et ses dérivés, qui sont décrits plus particulièrement dans le
brevet
US-A- 4 139 619.
II reste, d'une manière générale, qu'il serait intéressant et utile de pouvoir
disposer de substances actives autres que celles déjà connues.
Le Minoxidil, s'il reste le composé de référence dans le domaine, présente des
effets secondaires non négligeables qui rendent son utilisation délicate.
La découverte de substances ayant un effet sur la pousse et/ou la chute des
cheveux sans présenter d'effets secondaires gênants reste un objectif majeur
de la recherche.
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Par ailleurs, il est intéressant de trouver des composés susceptibles de
ralentir fa
pousse des poils et/ou des cheveux.
On sait, d'une manière générale, que l'acide rétinoïque tout-trans (all-trans
retinoic acid) agit sur la différenciation etlou la prolifération des cellules
en
interagissant avec des récepteurs nucléaires ou RARs (Retinoic Acid Receptors}
contenus dans le noyau cellulaire. De nombreux analogues structuraux
synthétiques de l'acide rétinoïque tout-trans ou de (acide 9-cis-rétinoïque,
couramment dénommés "rétinoïdes", ont été décrits à ce jour dans la
littérature. II
existe, à ce jour, trois sous-types identifiés de récepteurs RAR appelés
respectivement RAR-a, RAR-~i et RAR-y. Ces récepteurs, après fixation du
ligand
(i.e. de l'acide rétinoïque tout-trans), interagissent avec la région
promotrice de
gènes régulés par l'acide rétinoïque au niveau d'éléments de réponses
spécifiques (RARE).
Certains analogues peuvent se fixer et activer un sous-type de récepteur RAR
(a,
~i ou y) particulier. D'autres analogues, enfin, ne présentent aucune activité
sélective particulière vis-à-vis de ces différents récepteurs. A cet égard, et
par
exemple, l'acide rétinoïque tout-trans active les RARs (ligand agoniste
spécifique
RARs), tous sous-types confondus.
L'acide rétinoïque et ies rétinoïdes en général, en se liant avec les
récepteurs
RARs permettant de réguler l'activité des récepteurs RARs, ont été décrits
comme pouvant traiter de nombreux désordres ou affections cutanés, et plus
particulièrement (alopécie.
Les antagonistes de l'acide rétinoïque vont au contraire inhiber l'activité de
l'acide
rétinoïque ou ses métabolites au niveau cellulaire. II s'agit plus
particulièrement
des antagonistes RARs qui viennent se lier aux récepteurs RARs, mais
n'induisent pas l'activité observée pour l'acide rëtinoïque ou les rétinoïdes.
Ainsi, il a été montré que des antagonistes des récepteurs RARa inhibent la
différenciation cellulaire induite par les rétinoïdes sur les cellules de la
lignée
cellulaire HL60 ou au contraire réversent l'inhibition de la prolifération des
cellules-B de la souris induite par les rétinoïdes (C. APFEL & aL, Proc. Natl.
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Acad. Sci. USA, 89, 1992, 7129-7133).
Différents antagonistes de l'acide rétinoïque sont décrits dans la demande de
brevet EP 0 740 937. Ils sont préconisés pour traiter les désordres et/ou
affections liés à une surrégulation des récepteurs RARs etlou à une
hypervitaminose A se traduisant le plus souvent par une composante
inflammatoire, allergique et/ou immunologique, comme le psoriasis. Ils sont
décrits également comme traitant l'alopécie.
Or, après d'importantes recherches, il a maintenant été trouvé par la
Demanderesse qu'en inhibant l'activité de l'acide rétinoïque au sein des
cellules
de la peau aux environs des follicules pileux, on pouvait, de façon tout à
fait
inattendue et surprenante, ralentir de manière substantielle le cycle pilaire
et plus
particulièrement la phase anagène ou la phase télogène.
Plus précisément encore, il a été trouvé qu'en inhibant l'activité de l'acide
rétinoïque, on peut ralentir et/ou empêcher la pousse des poils et/ou des
cheveux
et/ou retarder la chute des poils etlou des cheveux.
Cette découverte est à la base de la présente invention.
Ainsi, selon un premier aspect de la présente invention, il est maintenant
proposé
l'utilisation dans ou pour la préparation d'une composition cosmétique ou
pharmaceutique, de préférence dermatologique, destinée à ralentir et/ou
empêcher la pousse des poils et/ou des cheveux, d'au moins un inhibiteur de
l'activité de l'acide rétinoïque.
Dans un second aspect de l'invention, ü est maintenant proposé l'utilisation
dans
ou pour la préparation d'une composition cosmétique ou pharmaceutique, de
préférence dermatologique, destinée à retarder la chute des poils etlou des
cheveux, d'au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque.
Les inhibiteurs de l'activité de l'acide rétinoïque peuvent agir selon deux
voies, la
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première en accélérant le métabolisme cellulaire de l'acide rétinoïque de
manière
à diminuer la concentration cellulaire de ce dernier, la seconde en
antagonisant
son action au niveau cellulaire.
Les inhibiteurs de l'activité de l'acide rétindique peuvent donc être selon
5 l'invention des accélérateurs du métabolisme de l'acide rétinoïque ou des
antagonistes, agonistes inverses ou agonistes partiels de l'acide rétinoïque.
Par antagonistes de l'acide rétinoïque, on entend de préférence selon
l'invention
les composés qui inhibent l'action de l'acide rétinoïque etlou de ses
métabolites
et/ou des rétinoïdes. II s'agit plus particulièrement des antagonistes RARs,
qui se
fixent aux récepteurs RARs sans toutefois les activer.
On entend plus particulièrement les composés qui inhibent l'activité de
l'acide
rétinoïque "in vivo" sélectionnés selon le test décrit dans la demande de
brevet
EP 96 401 170 déposée le 31 mai 1996 au nom du CIRD GALDERMA. II s'agit
d'un procédé pour identifier des molécules antagonistes des RARs, caractérisé
en ce qu'il comprend les étapes suivantes : (i) on applique topiquement sur
une
partie de la peau d'un mammifère une quantité suffisante d'une molécule
agoniste des RARs, (ü) on administre par voie systémique ou topique sur ce
même mammifère ou sur cette même partie de la peau du mammifère, avant,
pendant ou après l'étape (i), une molécule susceptible de présenter une
activité
antagoniste des RARs et (iii) on évalue la réponse sur la partie de la peau
ainsi
traitée du mammifère. Ainsi, lorsque la molécule administrée est un
antagoniste
des RARs, l'augmentation de l'épaisseur de la partie de la peau traitée du
mammifère par une molécule agoniste des RARs n'est pas constatée ou est
diminuée. On observe donc une inhibition de la réponse. De manière pratique,
le
mammifère est un rongeur tel qu'une souris, un rat, un cobaye, un hamster ou
un
lapin. La partie de la peau de mammifère utilisée peut être n'importe quelle
partie
du corps du mammifère. La réponse sur la partie de la peau ainsi traitée du
mammifère à évaluer correspond à une modification clinique de celle-ci. De
manière générale, cette réponse à évaluer correspond à une modification de
l'épaisseur de la partie de la peau ainsi traitée. La mesure de l'épaisseur de
ia
partie de la peau ainsi traitée peut être réalisée par toute méthode connue en
soi.
Lorsque ia partie de la peau utilisée est lisse, on peut mesurer son épaisseur
en
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la pliant. De manière plus pratique, on utilise la peau de l'oreille. La
mesure de
l'épaisseur de l'oreille peut alors être réalisée par un micromètre "oditest".
Bien
entendu, l'évaluation de l'étape (iii) correspond à une mesure de la réponse
de la
partie de la peau ainsi traitée et à une comparaison de cette mesure avec
celle
de la réponse de cette même partie de la peau traitée, dans les mêmes
conditions, avec la molécule agoniste des RARs seule. De préférence, les
molécules agonistes des RARs sont choisis parmi les composés capables
d'induire la différenciation des cellules (F9) du tératocarcinome embryonnaire
de
souris. La sécrétion de l'activateur plasminogène qui accompagne cette
différenciation est un indice de la réponse biologique des cellules F9 à ces
composés. On sait également que la capacité de ces composés à induire
(activateur plasminogéne est corrélée directement avec l'affinité et
l'activité qu'ils
ont sur les récepteurs RARs endogènes aux cellules F9 (Skin Pharmacol., 1990,
3, pp. 256-267). Parmi les molécules agonistes des RARs induisant la
différenciation des cellules F9, on peut plus particulièrement citer
- !acide rétinôique tout-trans,
- l'acide 2-(5,6,7,8-tetrahydro -5,5,8,8-tetraméthyl -2-naphtyl) -6-
benzo[b]thiophen
carboxylique,
- l'acide 4-[(5,6,7,8-tétrahydro -5,5,8,8-tétraméthyl -2-naphtyl) carboxamido]
benzoïque,
- (acide 4-((5,6,7,8-tétrahydro -5,5,8,8-tétraméthyl -2-naphtyl) carbamoyl}
benzoïque.
Lâ quantité suffisante d'une molécule agoniste des RARs à appliquer correspond
à celle à laquelle on observe une réponse de la partie traitée de la peau du
mammifère après l'étape (i). Ainsi, de préférence et selon la nature de la
molécule agoniste des RARs utilisée, cette quantité varie entre 0,0001 % et 2%
en poids par volume de solution appliquée.
Dans ce qui suit ou ce qui précède, on entend par voie topique, toute
technique
d'administration d'un produit par application directe de ce dernier sur une
partie
superficielle (ou externe) du corps, et par voie systémique, toute technique
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d'administration d'un produit par une voie autre que topique, par exemple
entérale etlou parentérale. Dans le cas de la voie systémique, on préfère
utiliser
fa voie orale.
Les antagonistes de l'acide rétinoïque sont notamment des composés décrits
dans les demandes de brevet EP 661 259, EP 740 937, EP 658 553, EP 568
898, WO 95133745, WO 97109297 et WO 94/14777, et dans plusieurs
publications scientifiques, notamment EYROLLES & al (J. Med. Chem., 37, 1994,
1508-1517; Med. Chem. Res., 2, 1992, 361-367) et KANEKO & al (Med. Chem.
Res., 1, 1991, 220-225) incorporées ici par référence et qui inhibent l'action
de
l'acide rétinôique etlou des rétinoïdes.
Les antagonistes RARs utiles selon (invention sont en particulier sélectionnés
parmi les composés suivants:
- acide 4-[7-(1-adamantyl) -6-méthoxyéthoxyméthoxy -2-naphtyl] benzoïque,
- acide 4-[7-{1-adamantyl) -6-méthoxyéthoxyméthoxy -2-naphtyl] salicylique,
- acide 6-[7-(1-adamaniyl)-6-méthoxyéthoxyméthoxy-2-naphtyl]nicotinique,
- acide 4-{[5,6-dihydro -5,5-diméthyl -8-(4-méthylphényl) -2-naphtalenyl]
éthynyl}
benzoïque,
- acide (E)-4-[2-(4,4-diméthyl -7-heptyloxy -1,1-dioxo -3,4-dihydro -2H-1-
benzothiopyran -6-yl) propenyl] benzoïque,
- acide 4-[4,5,7,8,9,10-hexahydro -7,7,10,10-tétraméthyf -1-(3-pyridylméthyl)
anthra[1,2-b]pyrrol -3-yl] benzoïque,
- acide 4-[4,5,7,8,9,10-hexahydro -7,7,10,10-tétraméthyl -1-(3-pyridylméthyl)
thioanthra[1,2-b]pyrrol -3-yl] benzoïque,
- acide 4-[4,5,7,8,9,10-hexahydro -7,7,10,10-tétraméthyl -1-(3-pyridylméthyl)
anthra[1,2-d]pyrazol -3-yl] benzoïque,
- acide 4-[3-(diadamantyl) -4-méthoxybenzamido] benzoïque,
- acide 4-[3-(diadamantyl) -4-méthoxybenzoyloxy] benzoïque,
- acide 4-(N-phényl -5,6,7,8-tétrahydro -5,5,8,8-tétraméthylnaphto[2,3-
d]imidazol-
2-yl)benzoïque,
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- acide 4-(N-benzyl -5,6,7,8-tétrahydro -5,5,8,8-tétraméthylnaphto[2,3-
d]imidazof-
2-yl)benzoïque,
- acide 4-(5H-7,8,9,10-tétrahydro -5,7,7,10,10-pentaméthylbenzo[c] -naphto[2,3-
b] [1,4]diazepin -3-yl}benzoïque,
- acide 4-[1-(1-méthoxy-2,2,2-trifluoroéthyl) -5,6,7,8-tétrahydro -5,5,8,8-
tétraméthyl -3-anthracényl]benzoïque,
- acide 4-(5,5-diméthyl-8-phényl-5,6-dihydro-naphtalen-2-yléthynyl)benzoïque,
- acide 4-(5,5-diméthyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphtalen-2-yléthynyl)benzoïque,
- acide 4-[4-(biphényl-2-yl)but-3-en-1-ynyl)benzoïque,
- acide (E)-4-[[3-oxo-3-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenyl]-1-
propenyl]]benzoïque.
Les antagonistes RARs utiles selon (invention sont de préférence sélectionnés
parmi les composés suivants
- acide 4-(5,5-diméthyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphtalen-2-yléthynyl)benzoïque,
- acide 4-[7-(1-adamantyl) -6-méthoxyéthoxyméthoxy -2-naphtyl] benzoïque,
- acide 4-[7-(1-adamantyl) -6-méthoxyéthoxyméthoxy -2-naphtyl] salicylique,
- acide 6-[7-(1-adamantyl)-6-méthoxyéthoxyméthoxy-2-naphtyl]nicotinique.
De manière encore plus préférentielle, les antagonistes RARs utiles selon
l'invention sont sélectionnés parmi les composés suivants
- acide 4-[7-(1-adamantyl) -6-méthoxyéthoxyméthoxy -2-naphtyl] salicylique,
- acide 6-[7-(1-adamantyl)-6-méthoxyéthoxyméthoxy-2-naphtyl]nicotinique.
D'autres caractéristiques, aspects, objets et avantages de l'invention
apparaîtront
encore plus clairement à la lecture de la description qui va suivre, ainsi que
des
divers exemples concrets, mais nullement limitatifs, destinés à l'illustrer.
On peut noter d'une manière générale que, dans le cadre de la présente
invention, il est bien évidemment tout à fait possible d'utiliser des mélanges
d'inhibiteurs, pour autant bien entendu que ces mélanges restent compatibles
avec l'effet recherché.
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La quantité d'inhibiteur qui peut être utilisée selon l'invention est bien
entendu
fonction de (effet recherché. Elle dépend également de l'inhibiteur. Elle peut
donc
varier dans une large mesure.
Pour donner un ordre de grandeur, si l'on utilise un inhibiteur de l'activité
de
l'acide rétinôique dans une composition cosmétique, celle-ci peut contenir
l'inhibiteur en une quantité représentant de 0,0001 % à 5% du poids total de
la
composition et préférentiellement en une quantité représentant de 0,01 % à 2%
du poids total de la composition.
Pour donner un ordre de grandeur, si l'on utilise un inhibiteur de l'activité
de
l'acide rétinoïque pour la préparation d'une composition dermatologique, celle-
ci
peut contenir (inhibiteur en une quantité représentant 0,001 % à 15% du poids
total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de
0,1%
à 10% du poids total de la composition.
D'une manière générale, on notera que tous les produits ci-dessus peuvent être
classiquement conditionnés sous une forme convenant au mode d'administration
ou d'application retenus pour ces derniers (lotions, shampooings, comprimés,
sirops, compléments nutritionnels et autres).
Les compositions peuvent ëtre classiquement conditionnées sous une forme
convenant aux différents modes d'administration ou d'application envisagés
(lotions, shampooings, comprimés, sirops et autres). Ainsi, les compositions
sont
de préférence conditionnées sous une forme convenant à une application
topique.
Les compositions selon l'invention peuvent égaiement faire appel à divers
additifs
classiques et usuels, en particulier cosmétiques dans le cas d'applications
topiques (produits capillaires notamment), choisis par exemple parmi des
filtres
UV, des agents épaississants, des agents de pénétration tel que l'urée, des
solvants organiques tels que l'éthanol, fisopropanol, les alkylèneglycols, des
agents tensioactifs choisis parmi les tensioactifs non-ioniques tels que les
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alkylpolyglycosides, !es tensioactifs cationiques, les tensioactifs anioniques
et les
tensioactifs amphotères, des colorants, des agents antipelliculaires, des
parfums
et des conservateurs.
5 Bien entendu, les composés ajoutés aux compositions sont choisis de telle
manière par l'homme du métier qu'ils ne contreviennent pas à (effet recherché
de
la présente invention.
II est également possible d'intégrer dans Les compositions des produits déjà
10 connus comme présentant une activité dans le domaine du ralentissement
et/ou
de l'inhibition de la pousse des poils etlou des cheveux.
A cet égard on peut citer par exemple les inhibiteurs de cyclo-oxygénases
et/ou
les activateurs de lipoxygénases, comme ceux cités dans les demandes de
brevets EP-A-94/402055, WO-A-94/27586 ou WO-A-94127563.
De la même manière, il est possible d'intégrer dans les composüions des
produits
déjà connus comme présentant une activité dans le domaine de la chute des
poils
etlou des cheveux etlou des produits présentant une activité dans le
traitement de
l'alopécie.
Quelle que soit la composition envisagée, il est possible de réunir en une
seule
composition l'inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque et le ou les
autres
composants actifs sur la pousse des poils etlou des cheveux. Mais des formes
particulières de réalisation peuvent être envisagées, en particulier
l'inhibiteur de
(activité de l'acide rétinoïque et le ou les autres composants actifs peuvent
être
administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans ie temps.
Ainsi, l'invention a pour objet un produit comprenant au moins un inhibiteur
de
l'activité de l'acide rétinoïque et au moins un autre composant actif comme
produit
de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le
temps
pour ralentir et/ou inhiber la pousse des poils et/ou des cheveux.
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L'invention a également pour objet un produit comprenant au moins un
inhibiteur
de l'activité de l'acide rétinoïque et au moins un autre composant actif comme
produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans
le
temps pour retarder la chute des poils etlou des cheveux.
Sous une forme de réalisation particulière l'inhibiteur de (activité de
l'acide
rétinoïque et le ou les autres composants actifs peuvent être conditionnés de
manière séparée sous forme d'un kit dont les composants seront mélangés
extemporanément.
L'invention a ainsi pour objet un kit comprenant au moins un inhibiteur de
l'activité
de l'acide rétinoïque et au moins un autre composant actif pour une
utilisation
simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour ralentir et/ou inhiber la
pousse
des poils et/ou des cheveux.
L'invention porte également sur un kit comprenant au moins un inhibiteur de
l'activité de l'acide rétinoïque et au moins un autre composant actif pour une
utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour retarder la chute
des
poils etlou des cheveux.
Selon l'invention, l'inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque peut être
utilisé en
une quantité allant de 0,0001 % à 15 % en poids, de préférence allant de 0,01
à 10 %.
De même, l'inhibiteur de cyclo-oxygénases ou l'activateur de lipoxygénases
peut
être utilisé en une quantité allant de 0,001% à 5 % en poids et de préférence
allant de 0,01 % à 0,1 %.
Selon encore un autre aspect de la présente invention, il est également
proposé
un procédé de traitement non thérapeutique pour ralentir ou empêcher la pousse
des poils etlou des cheveux qui comprend l'administration à l'organisme, par
voie
topique et/ou systémique, d'au moins un inhibiteur de l'activité de l'acide
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rétinoïque, à des doses telles que définies précédemment, l'organisme étant de
préférence un être humain.
Selon encore un autre aspect de la présente invention, il est également
proposé
un procédé de traitement non thérapeutique pour retarder la chute des poils
etlou
des cheveux qui comprend l'administration à l'organisme, par voie topique
etlou
systémique, d'au moins un inhibiteur de (activité de l'acide rétinoïque, à des
doses telles que définies précédemment, l'organisme étant de préférence un
être
humain.
De manière préférentielle, l'inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque
est
administré par voie topique.
Selon un mode particulièrement préféré de mise en oeuvre du procédé selon
l'invention, on applique sur la peau etlou le cuir chevelu des compositions
telles
que définies précédemment.
Pour obtenir des effets notables, ta fréquence d'administration ou
d'application
des compositions selon l'invention est de l'ordre de une à deux fois par jour.
A cet
égard, on a noté que les quantités suffisantes en agents inhibiteurs à mettre
en
oeuvre dans le cadre de l'invention peuvent, généralement, rester très
faibles.
La présente invention trouve des applications particulièrement utiles dans le
domaine des traitements des diverses pathologies affectant les unités püo-
sébacées de la peau etlou du cuir chevelu, en particulier l'hirsutisme.
Des exemples concrets illustrant l'invention vont maintenant être donnés.
Dans tout ce qui suit ou ce qui précède, les pourcentages donnés sont en
poids,
sauf mention contraire.
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Exemple 1
Des souris C57BLÖ, mâles âgées de 42 jours sont sélectionnées pour leur cycle
pilaire en phase de repos (phase télogène). Elles sont alors rasées (JO). La
synthèse de mélanine n'intervenant que sur des poils en phase active, la peau
des souris casées est rose.
Les animaux sont répartis en deux groupes, l'un recevant une composition
comprenant un inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque et l'autre étant
traité
avec le véhicule de cette composition.
50 ~I de ces compositions sont appliquées quotidiennement à partir de J1 sur
une
surface rasée (3cm2) de la peau à des concentrations variant de 0,1 à 0,3 % de
l'inhibiteur de l'activité de l'acide rétinoïque.
Les animaux sont observés quotidiennement et on note quotidiennement les
critères correspondant à la surface ainsi traitée.
Les critères sont les suivants
Critère 0 : peau uniformément rose
Critère 1 : apparition d'une coloration grise en tâches sur ia surface rasée
Critère 2 : apparition des premières tiges pilaires sur la surface rasée
Critère 3 : couleur grise sur l'ensemble de la surface rasée
Critère 4 : présence de poils sur l'ensemble de la surface rasée
Critère 5 : poil repoussé non distinct du poil resté en place
Les résultats sont donnés dans les tableaux suivants. Ces résultats
correspondent
à l'aire sous la courbe correspondant à l'évolution de chaque critère en
fonction du
temps (durée maximale d'observation : 90 jours).
CA 02324899 2000-09-20
WO 99/49838 PCT/FR99/00687
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Critres CD2665 CD2848 CD2848 Vhicule .
(0,1 %) (0,1 %) (0, 3%)
1 7655 7745 7605 7935
2 7425 7455 7270 7660
3 6735 6935 6650 7185
4 6445 6605 6325 6865
3025 2690 1935 3225
Tableau 1
Critres CD2665 CD3106 Vhicule
(0,1 %) (0,1 %)
-.
1 7972 8031 8422
2 7683 7731 8150
3 6900 7131 7606
4 6639 6869 7189
5 4850 2450 5506
Tableau 2
Critres CD2665 CD2665 CD2822 Vhicule
(0,1 %) (0,3/a) (0,1 %)
1 9235 9535 9635 9650
2 9050 9235 9405 9385
3 8005 8500 9105 9065
4 7555 8260 8880 8720
5 4335 5200 6465 5485
Tableau 3
CA 02324899 2000-09-20
WO 99/49838 PCT/FR99/00687
CD2665 reprsente l'acide 4-[7-(1-adamantyl} -6-mthoxythoxymthoxy
-2-
naphtyl] benzoque,
CD2822 reprsente l'acide 6-[7-(1-adamantyl)-6-mthoxythoxymthoxy-2-
naphtyl]nicotinique,
5 CD3106 reprsente l'acide 4-(5,5-dimthyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphtalen-2-
ylthynyl)benzoque,
CD2848 reprsente l'acide 4-[7-(1-adamantyl) -6-mthoxythoxymthoxy
-2-
naphtyl] salicylique.
10 Le redémarrage de la pousse et (allongement du poil sont significativement
retardés chez les animaux qui ont été traités avec un inhibiteur de (activité
de
l'acide rétinoïque en comparaison à des animaux traités avec le véhicule.
Exemple 2
15 Exemples de formulations illustrant l'invention. Ces compositions sont
obtenues
par simple mélange des différents composants.
Composition 1 : Lotion non rincée
acide 4-[7-(1-adamantyl) -6-méthoxyéthoxy-
méthoxy -2-naphtyl] benzoïque 1,0 g
Propylène glycol 22,8 9
Ethanol 95° 55,1 g
Eau purifiée qsp 100 g
Composition 2 : Lotion rincée
acide 4-[7-(1-adamaniyl) -6-méthoxyéthoxy-
méthoxy -2-naphtyl] salicylique 5,0 g
Propylène glycol 22,8 g
Ethanol absolu qsp 100 g
CA 02324899 2000-09-20
WO 99/49838 PCT/FR99/00687
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Composition 3 : Lotion non rincée
Acide 4-(5,5-diméthyl-8-p-tolyl-5,6-
dihydro-naphtalen-2-yléthynyl)benzoïque g,p g
Ethanol 95° 55,1 g
Eau purifiée
qsp 100 g
