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PROCEDE DE FABRICATION DE PARTICULES DE GABAPENTINE OU
DE PREGABALINE ENROBEES
L'invention se rapporte à un procédé de fabrication de particules d'analogue
d'acide y-aminobutyrique (GABA) enrobées contenant moins de 0,5 % de lactame
en poids par rapport au poids d'analogue de GABA.
L'invention concerne également les particules enrobées susceptibles d'être
obtenues par ledit procédé, ainsi que toute forme galénique mettant en oeuvre
lesdites particules enrobées.
Dans la suite de la description et dans les revendications, l'invention est
plus
particulièrement décrite en relation avec les analogues de l'acide y-
aminobutyrique
choisis dans le groupe comprenant la gabapentine et la prégabaline. Cependant,
ï S comme déjà dit, le procédé s'applique à tout analogue de l'acide y-
aminobutyrique
susceptible de produire des molécules de lactame en tant que produit de
dégradation.
La gabapentine encore dénommée acide 1-aminométhylcyclohexane
acétique est un analogue de l'acide y-aminobutyrique (GABA). Elle présente des
propriétés anti-convulsivantes et est utilisée dans le traitement de
l'épilepsie. Cette
molécule bien connue est notamment décrite dans les documents US-A-4024175 et
US-A-4087544.
Du point de vue pharmacocinétique, il est indispensable que Ia
concentration plasmatique de la gabapentine atteigne son pic en 2 à 3 heures.
C'est l'une des raisons pour laquelle la gabapentine est actuellement
commercialisée en France sous forme de gélules remplies d'un mélange de poudre
constituée de gabapentine, de lactose hydraté, d'amidon de maïs et de talc.
Les
gélules sont dosées à 100 mg, 300 mg ou 400 mg de principe actif et sont
commercialisées sous la marque NEURONTIN~ par PARKE-DAVIS.
Même si les gélules permettent d'obtenir une concentration plasmatique de
gabapentine satisfaisante, elles restent cependant inadaptées à l'usage
pédiatrique.
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_ Pour résoudre ce problème, on a cherché à présenter la gabapentine sous
forme de solution aqueuse.
Cependant, le document PHARMACEUTICAL RESEARCH, Volume 9,
Numéro S, de 1992 démontre
_ d'une part, que la gabapentine est susceptible d'être dégradée en solution
aqueuse pour donner par cyclisation intramoléculaire un produit de dégradation
du
type lactame, dont le taux ne doit pas dépasser 0,5 % en poids par rapport au
poids
du principe actif pour toute forme galénique quel que soit le dosage ;
_ et d'autre part, que la gabapentine présente un goût suffisamment amer
pour qu'il soit indispensable de masquer son goût.
Pour résoudre le problème du masquage du goût, le document EP-A-0 458
751 a proposé de présenter la gabapentine sous forme de particules enrobées
d'une
première couche hydrophile d'un polymère insoluble dans l'eau et d'une seconde
couche hydrophobe. Même si on obtient un effet de masquage du goût
satisfaisant,
le procédé d'enrobage de la première couche nécessite la présence d'eau, de
sorte
qu'on peut s'attendre à une cyclisation intramoléculaire de la gabapentine
conduisant à la formation de lactame au sein même du produit fini.
Le prégabaline est également un analogue de l'acide y-aminobutyrique
connu comme anti-épileptique et plus particulièrement décrit dans le document
WO 98/58641 pour son application en tant qu'agent anti-inflammatoire. I.e
Demandeur a constaté que la prégabaline présentait un phénomène identique à
celui de la gabapentine s'agissant de sa dégradation en solution aqueuse en
molécules lactame. En outre, tout comme la gabapentine, ia prégabaline doit
atteindre une concentration plasmatique maximum en 2 à 3 heures. Enfin, cette
molécule présente également un goût amer la rendant difficilement utilisable
en
tant que telle au sein d'une formulation galénique.
Le premier problème que se propose de résoudre l'invention est de fournir
une forme galénique d'analogue de GABA, dont le contenu en lactame soit
inférieur à 0,5 % en poids par rapport au poids d'analogue de GABA.
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Le second problème que se propose de résoudre l'invention est de fournir
une forme galénique d'analogue de GABA, susceptible de pouvoir être utilisée
en
pédiatrie.
Un troisième problème que se propose de résoudre l'invention est de fournir
une forme galénique d'analogue de GABA dans laquelle le goût amer dudit
analogue soit masqué tout en conduisant à une concentration plasmatique
maximale en 2 à 3 heures.
Pour ce faire, l'invention propose un procédé de fabrication de particules
d'analogue d'acide y-aminobutyrique enrobées, dont la teneur en lactame en
poids
par rapport au poids d'analogue de GABA est inférieure à 0,5 %.
Ce procédé se caractérise en ce que l'on pulvérise une solution d'enrobage
comprenant au moins un polymère dans au moins un solvant organique sur
lesdites
particules d'analogue d'acide y-aminobutyrique.
Dans une première forme de réalisation, l'analogue d'acide y-aminobutyrique
est la gabapentine.
Dans une autre forme de réalisation de l'invention, l'analogue d'acide y-
aminobutyrique est la prégabaline.
On a en effet constaté que de façon tout à fait surprenante, le fait d'enrober
les particules de gabapentine ou de prégabaline par un polymère solubilisé
dans un
solvant organique, permettait d'obtenir un taux de lactame dans la particule
enrobée inférieur à 0,5 % en poids par rapport au poids de gabapentine ou de
prégabaline. En outre, l'enrobage de polymère permet également de masquer le
goût de l'analogue d'acide y-aminobutyrique sans pour autant retarder sa
libération,
permettant ainsi d'obtenir des concentrations plasmatiques usuelles.
Pour obtenir le masquage du goût tout en permettant la libération rapide de
la gabapentine, le polymère représente entre 60 et 80 % en poids de la
gabapentine.
Pour une proportion de polymère inférieure à 60 %, on n'obtient pas un
masquage du goût suffisant. A l'inverse, pour une proportion de polymère
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supérieure à 80 %, le goût de la gabapentine est parfaitement masqué, mais le
principe actif peut ne pas être libéré suffisamment rapidement.
Avantageusement, on enrobe les particules de gabapentine à raison de 70
en poids de polymère.
De même, concernant Ia prégabaline, pour obtenir le masquage du goût tout
en permettant la libération rapide de la molécule, le polymère représente
entre 1 S et
30 % en poids de la prégabaline.
Pour une proportion de polymère inférieure à 1 S %, on n'obtient pas un
masquage de goût suffisant. A l'inverse, pour une proportion de polymère
supérieure à 3S %, le goût de la gabapentine est parfaitement masqué, mais le
principe actif peut ne pas être libéré suffisamment rapidement.
1S
Avantageusement, on enrobe les particules de prégabaline à raison de 20%
en poids de polymère.
Par ailleurs, les différents procédés de fabrication de gabapentine ou de
prégabaline conduisent à l'obtention de particules dont la taille peut varier
entre 2
micromètres et quelques millimètres.
Si la taille des particules d'analogue de principe actif est trop faible,
c'est-à-
dire de l'ordre de SO micromètres, la pulvérisation de la solution conduit à
un
2S enrobage irrégulier des particules.
Pour résoudre ce problème, on cherche à augmenter la taille des particules
en pulvérisant sur lesdites particules une solution d'un agent liant
hydrosoluble
dans un solvant organique par la technique dite du lit d'air fluidisé encore
dénommée "spray coating", puis on tamise et on calibre les particules
agglomérées
obtenues.
L'enrobage proprement dit de la gabapentine ou prégabaline est effectué sur
les particules agglomérées ou non, dont la taille est comprise entre 100 et
400
3S micromètres, de préférence aux alentours de 2S0 micromètres par la même
technique dite du lit fluidisé.
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La particule de gabapentine ou de prégabaline enrobée obtenue se présente
sous la forme de particule agglomérée ou non, enrobée, dont la taille est
comprise
entre 100 et 450 micromètres, avec une médiane d'environ 250 micromètres.
5
Pour dissoudre le polymère, le solvant organique est choisi dans le groupe
comprenant l'acétone, l'éthanol, l'isopropanol, seuls ou en mélange.
Selon un mode de réalisation avantageux, le polymère est mis en solution
dans un solvant comprenant 50 parties d'acétone et 50 parties d'éthanol pour
100
parties en masse/masse.
De même, lorsqu'on effectue une étape préalable d'uniformisation de la taille
des particules de gabapentine ou prégabaline, l'agent liant est mis en
solution dans
un solvant organique identique ou différent de celui mis en oeuvre lors de la
pulvérisation.
Par ailleurs, pour obtenir un enrobage polymérique permettant à la fois de
libérer rapidement l'analogue de l'acide y-aminobutyrique, mais également de
masquer le goût de la molécule active, le polymère est choisi dans le groupe
comprenant le polyméthacrylate, les copolymères d'aminoéthylméthacrylate, les
polymères cellulosiques, seuls ou en mélange.
Avantageusement, le polyméthacrylate est un EUDRAGIT, notamment
l'EUDRAGIT E ~ commercialisé par la société R~HM.
Parmi les polymères cellulosiques, on peut choisir l'éthyl cellulose,
l'hydroxypropylméthyl cellulose, fhydroxypropyl cellulose, l'acétophtalate de
cellulose, seuls en ou mélange. Par ailleurs, il peut être nécessaire
d'associer des
agents plastifiants audit polymère tels que le phtalate d'éthyle.
Pour optimiser le masquage du goût du principe actif, la solution d'enrobage
peut contenir en outre un agent édulcorant choisi dans le groupe comprenant
l'aspartam, l'acésulfam de potassium, le saccharinate de sodium, le
monoammonium glycyrrhizinate, les sucres et dérivés, ainsi que les polyols et
dérivés, seuls ou en mélange.
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En pratique, l'agent édulcorant représente entre 1 et 6 % en poids de
l'analogue d'acide y-aminobutyrique.
S Par ailleurs, pour éviter les phénomènes d'électrostatisme durant l'enrobage
et par là même conduire à une meilleure maîtrise du procédé, la solution
comprend
en outre un agent antistatique choisi dans le groupe comprenant la silice
colloïdale,
la silice précipitée et le talc.
En pratique, l'agent antistatique représente entre 2 et 8 % en poids de
l'analogue de l'acide y-aminobutyrique, avantageusement entre 5 et 6 % en
poids.
Selon une autre caractéristique du procédé de l'invention, la pulvérisation
aussi bien du polymère en solution que de l'agent liant en solution est
effectuée
comme déjà dit par la technique du lit fluidisé.
A échelle du laboratoire, la température d'entrée d'air de pulvérisation doit
être minimale et plus particulièrement comprise entre 35 et 45°C,
avantageusement
40°C.
A échelle industrielle, la température d'entrée d'air de pulvérisation est
plus
élevée et est plus particulièrement comprise entre 40 et 80°C,
avantageusement
60°C.
Quoiqu'il en soit, et dans les deux cas, la température des particules
agglomérées ou non pendant l'enrobage doit être minimale et avantageusement
comprise entre 20 et 30°C.
Les particules enrobées de gabapentine ou prégabaline obtenues peuvent
être mises en oeuvre au sein de toute forme galénique adéquate, étant entendu
que
la teneur en lactame de ladite forme galénique est inférieure à 0,5 % en poids
par
rapport au poids d'analogue de GABA.
Dans une première forme de réalisation, les particules enrobées sont mises
en oeuvre telles quelles sous fomne de sachet.
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_ Selon un mode avantageux de réalisation de l'invention, on peut soumettre
les particules enrobées à une étape de compression après avoir préalablement
mélangé à sec lesdites particules enrobées avec les excipients usuels de
compression.
Les excipients mis en oeuvre pour la fabrication de ces comprimés sont
connus de l'homme du métier et sont notamment choisis dans le groupe
comprenant les agents diluants, les agents lubrifiants, les agents
aromatisants, les
agents édulcorants, seuls ou en mélange.
Les comprimés susceptibles d'être obtenus selon le procédé de l'invention
peuvent être avantageusement de deux types.
Le premier type correspond à des comprimés multiparticulaires à délitement
rapide sans apport d'eau, en moins de 60 secondes dans la cavité buccale,
encore
dénommés FLASHTAB ~, marque déposée par le Demandeur et plus
particulièrement décrit dans le document EP-A-548 356.
Dans ce cas, les excipients rajoutés lors de l'étape de compression
comprennent en outre au moins un agent désintégrant apte à permettre le
délitement rapide du principe actif.
Avantageusement, l'agent désintégrant est choisi dans le groupe comprenant
la carboxyméthylcellulose sodique, le PVP réticulé (encore dénommée
crospovidone) et le carboxyméthylamidon.
Par ailleurs, le polymère destiné à l'enrobage des particules de gabapentine
ou prégabaline doit être choisi de sorte à ce qu'il soit insoluble à pH
neutre,
correspondant au pH salivaire (donc masquage du goût) et qu'il soit soluble ou
perméable à un pH compris entre I et 4 correspondant au pH gastrique.
De plus, la dureté du comprimé est comprise entre 30 et 70 N,
avantageusement 50 N.
Le second type de comprimé correspond à des comprimés dits "fast
dispersible", c'est-à-dire des comprimés à hydrodispersibilité rapide
susceptibles de
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se déliter en un temps très court < 1 minute, de préférence < à 1 S secondes,
dans un
volume d'eau minimum qui dépendra de la masse du comprimé.
Cette dernière forme galénique peut donc être avantageusement utilisée en
pédiatrie.
Dans ce cas, les excipients ajoutés lors de ia compression comprendront en
outre non seulement un agent de délitement mais également un agent de maintien
en suspension des particules enrobées ou agent gonflant.
De même, la dureté du comprimé obtenu est comprise entre 30 et 100 N,
avantageusement 70 N.
L'invention et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des
exemples de réalisation suivants.
L'ensemble des exemples étant réalisés à l'échelle de laboratoire, les
différents paramètres sont réglés en conséquence.
Dans les trois exemples suivants, la mesure du taux de lactame se fait par
détermination quantitative effectuée par HPLC par rapport à un étalon externe
de
lactame.
EXEMPLE 1
1 - Fabrication de particules de gaba~entine enrobées
y Fabrication de ~yarticules agglomérées
On agglomère tout d'abord des particules de gabapentine à partir du mélange
smvant
a pentme mg
Y V Y KjU (agent liant) 20 mg
IJthanol (~SP mg
PVP = polyvinyl providone commercialisé par BASF
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Conformément au procédé de l'invention, on uniformise la taille des
particules de principe actif en pulvérisant sur les particules de gabapentine
l'agent
liant en solution dans l'éthanol, par la technique du spray coating.
On règle la température d'air de fluidisation à 40°C, la
température des
particules en cours de fabrication étant de 21 °C.
On procède ensuite à un tamisage, puis calibrage des particules agglomérées
obtenues pour obtenir une majorité de particules de taille comprise entre 250
et 350
microns.
b Enrobage des Darticules agglomérées
Les particules agglomérées ainsi formées sont ensuite enrobées selon le
même procédé par pulvérisation d'une solution comprenant
u ragit mg
~thanol (,~SY - mg
Actone (~~Y - mg
W lice collodale ' mg
1 : Aérosil 8972 commercialisé par DEGUSSA
é~ Pourcentage de _l~ctame ~~roduit en ~n de fabrication des particules
enr ~e
Le pourcentage de lactame en poids par rapport au poids de la gabapentine
présent dans les particules enrobées varie entre 0,07 et 0,1 % d'un lot à
l'autre.
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2 - Fabrication de comprimés de gabapentine à hydrodispersibilité
r_ apide
Une fois les particules de gabapentine enrobées, on mélange lesdites
5 particules avec le mélange de poudre comprenant
Agent 1 uant mannlto ,
Agent gonflant CeIIu ose
microcristalline2190,8
-
Agent dsintgrant rospom one ,
Agent lubntiant
1 : Pearlitol : commercialisé par ROQUETTE
2 : Avicel CE 15 : commercialisé par FMC
10 3 : Kollidon CL commercialisé par BASF
Les comprimés sont réalisés sur comprimeuse rotative équipée du poinçon
de diamètre 18 mm. La pression exercée est de 16 KNewton +/- 2.
La dureté des comprimés obtenus est de l'ordre de 70 Newtons.
al Essais de dissolution
On a réalisé des essais de dissolution des comprimés obtenus en milieu
acide (0,06 N de HC1) dans les conditions standard (apparatus 2, et vitesse de
pâles
50 rotations par minute).
Les essais ont été effectués dans des conditions de stockage des comprimés
à 25°C et 60 % d'humidité relative.
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Les résultats figurent dans le tableau ci-après.
isso isso Isso ~sso
Conditions ution utlon uhon uhon
de en en en en
5 minutes 10 15 20
minutes minutes minutes
Stockage moyenneecart moyenneecart moyenneecart moyenneecart
a a a a a
a a a
(%) moyenne(%) moyenne(%) moyenne(%) moyenne
(%) (%) (%) (%)
25C/60%RH
97 87-102 102 99-104103 100-106102 100-105
aprs 3 mois
de stockage
Comme le montre le tableau ci-dessus, 96 % du comprimé est dissous en 5
minutes, ce qui prouve la capacité du polymère à libérer rapidement le
principe
actif.
b) Pourcentage de lactame contenu dans le comprimé à I~vdrodi~persibilité
rapide
On a par ailleurs mesuré le pourcentage de lactame présent dans le
comprimé en fin de fabrication (To), au bout de 42 jours, 3 et 6 mois de
stockage.
Les résultats figurent dans le tableau ci-après (pourcentage de lactame en
poids par
1 S rapport au poids de gabapentine)
Conditions e toc cage uree e toc age o actame
temps zero ,
25C/60 %RH 3 mois 0.13
25C/60 %RH 6 mois 0.14
JV l./VV 70i~C1 o mois U,16
~r~ ~~ ~ ~ ~o~n ~ mois U.21
40C/75 %RH 6 mois 0.29
On constate que le comprimé est stable vis-à-vis du produit de dégradation
pendant six mois dans des conditions accélérées de stockage.
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Comme déjà dit, ce type de comprimé présente l'avantage de pouvoir être
utilisé en pédiatrie.
EXEMPLE 2
1/ Fabrication de particules de gabapentine enrobées
a) On suit le même processus de fabrication que celui décrit dans l'exemple
1 en partant d'une masse de gabapentine égale à 300 mg, les autres
constituants étant mis en oeuvre au prorata.
b) Le pourcentage de lactame dosé dans les particules enrobées en fin de
procédé varie entre 0,07 et 0,10 % en poids par rapport au poids de
gabapentine d'un lot à l'autre.
2/ Fabrication du comprimé à hydrodispersibilité rapide
On fabrique ensuite des comprimés à hydrodispersibilité rapide de
gabapentine dosés à 300 mg en mélangeant les particules enrobées obtenues et
le
mélange de poudre suivant
ear ito agent huant) 155 mg
mce agent gon ant mg
KoIIidil agent esmtegrant, mg
YlJ(..i 6UUU (agent lubntiant)11,9mg
La fabrication des comprimés est réalisée sur comprimeuse rotative équipée
de poinçon diamètre 16 mm. La pression exercée est de 12 KN +/- 2. La dureté
du
comprimé obtenu est de l'ordre de 55 N.
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a) Essai de dissolution
Comme précédemment, on a ensuite calculé les pourcentages de dissolution
de la gabapentine en milieu acide. Les résultats figurent dans le tableau ci-
après.
tsso lsso isso lsso
uhon utlon uhon utlon
en en en en
Conditions 5 minutes 10 15 20
de minutes minutes minutes
Stockage moyenne moyenne moyenne moyenne
cart ecart ecart ecart
I a a a
a a a
(%) (%) (%) (%)
moyenne moyenne moyenne moyenne
(%) (%) (%)
tapres s
mots
de stockage)
25C/60%RH 99 94-101102 98-105102 100-105102 99-104
40C/75%RH 98 94-10199 95-10498 94-10299 96-103
b,) Pourcentage de lactame
On a également mesuré le pourcentage de lactame présent dans le comprimé
obtenu selon l'invention. Les résultats figurent dans le tableau ci-après (en
poids
par rapport au poids de gabapentine).
on pions e toc age uree e toc age o actame
point zro 0; I 0 -
25C/60 %RH 3 mois 0,14
25C/60 %RH 6 mois 0,25
JV L/UV701~C1 o mois U,1~
'+V l./ / J %O1CI1 .s mors
40C/75 %RH 3 mois 0,23
40C/75%RH 6 mois 0,32
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EXEMPLE 3
1/ Fabrication de particules de prégabaline enrobées
On prépare dans cette étape des particules de prégabaline enrobées dont la
composition est la suivante
rregaualme mg
lJudragit ~ 1 mg
Acsultame de potassmm 7,9 mg
i alc 1 u,y mg
Les particules enrobées sont fabriquées selon le procédé de l'invention en lit
fluidisé par pulvérisation d'une solution comprenant l'Eudragit, l'Acésulfame
de
potassium et le talc dans de l'éthanol à 96 %.
Cette technique en lit fluidisé est réalisée au sein d'un appareil du type
GLATT/GPGC 1, la température du produit étant comprise entre 20 et
25° C.
Le pourcentage de lactame mesuré sur les particules enrobées de
prégabaline est
on nions e oc age uree e toc age o actame
point zr~ <,Q~
25C/60 %RH 1 mois < 0,01
25C/60 %RH 2 mois < 0,01
su~L/bu~~otttt point zro < fl~~
4u~L/ /~ ~~otctl point zro
40C/75 %RH 1 mois < 0,01
40C/75%RH 2 mois < 0,01
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2/ Fabrication du comprimé multiparticulaire à délitement rapide
Une fois les particules de prégabaline enrobées, on mélange lesdites
particules avec un mélange de poudre comprenant
Mannitol (agent i uant mg '
. . .,_
~:rospovuione (agent smtgrant) -mg
Monoammomum g ycyrr izmate agent e u mg
corant
Aromatisant - mg
Starate de magnsium mg
La dureté des comprimés obtenus est de 40 N.
a) Essai de dissolution
10 On a calculé les pourcentages de dissolution de la prégabaline en milieu
acide dans les mêmes conditions que pour les exemples 1 et 2. Les résultats
figurent dans le tableau ci-après.
Disslution en lsso ution en lsso utlon en isso uhon en
minutes minutes minutes minutes
.. avr, v 1V1,J 1V1,/
15 b) Pourcentage de lactame
Le pourcentage de lactame calculé sur les comprimés sont représentés dans
le tableau ci-dessous.
on ltlons e toc age uree e toc age o actame
point zro < O,U 1
25C/60 %RH 1 mois < 0,01
25C/60 %RH 2 mois < 0,01
su~~iduiKt1 point zro < U,U1
4u'm./ / ~ ~ot~t-1 point zro < O,U 1
40C/75 %iZH 1 mois 0,023
40C/75%RH 2 mois 0,029
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Les avantages de l'invention ressortent bien de la description. On note en
particulier que l'invention permet de résoudre simultanément les trois
problèmes, à
savoir
~ proposer une forme galénique d'analogue de GABA dont le pourcentage
de lactame toxique est inférieur à 0,5 % ;
~ masquer le goût amer des analogues de l'acide y-aminobutyrique ;
~ et obtenir une concentration plasmatique de la molécule active maximale
en 2 à 3 heures après ingestion.
Les particules enrobées présentent également l'avantage, outre leur procédé
de fabrication conventionnel, de pouvoir être incorporés notamment au sein de
comprimés type FLASHTAB ~ ou à hydrodispersibilité rapide, comprimés qui ne
sont pas avalés directement, mais après avoir été délités au contact de la
salive dans
la bouche dans le premier cas, ou au contact de l'eau dans le second cas.
Il n'est donc dans ce cas plus nécessaire d'ingérer des formes solides,
lesquelles peuvent s'avérer inadéquates, notamment chez les enfants et les
personnes âgées, et compliquées dans le cas du traitement d'une personne
souffrant
d'épilepsie.
Comme déjà dit, l'invention ne se limite pas à un procédé de fabrication de
particules enrobées de gabapentine ou prégabaline, mais concerne tout analogue
de
l'acide y-aminobutyrique susceptible de se dégrader en molécules de lactame en
solution aqueuse.
