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MANNITOL PULVERULENT ET SON PROCEDE DE PREPARATION
La présente invention a pour objet un mannitol
pulvérulent de fine granulométrie, de densité élevée et
d'excellente aptitude à l'écoulement, présentant par
ailleurs une richesse élevée en mannitol et une vitesse
rapide de dissolution dans l'eau.
L'invention concerne également un procédé de
fabrication dudit mannitol, ainsi que son utilisation dans
lo les domaines pharmaceutique et alimentaire.
Les industries pharmaceutique et alimentaire sont
consommatrices de quantités importantes de polyols
pulvérulents, en tant qu'excipients, édulcorants massiques
ou supports d'additifs. I1 s'agit plus précisément du
z5 sorbitol, du xylitol, du mannitol et du maltitol.
Le sorbitol présente l'avantage d'être parmi ces
trois polyols le produit le moins cher, ce qui explique sa
grande fréquence d'emploi. Cependant, sa forte
hygroscopicité conduit, dès lors qu'une reprise en eau est
2o intervenue, à un produit dont l'écoulement est difficile,
voire impossible.
Pour éviter ce problème, on sélectionne un sorbitol
de granulométrie plus grossière mais alors les temps de
dissolution dans l'eau deviennent en général trop longs. De
25 plus, le caractère hygroscopique élevé du sorbitol rend
dans tous les cas l'utilisation de ce polyol rédhibitoire
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quand il est associé à des principes actifs ou des
ingrédients très sensibles à l'eau.
Le xylitol, quant à lui, n'est guère utilisé comme
excipient car il présente l'inconvénient de prendre en
masse dans des conditions normales d'humidité, et ceci
encore plus facilement que le sorbitol.
Le mannitol, en raison de sa faible hygroscopicité,
pourrait constituer un excellent excipient, étant donné
qu'il est compatible avec la plupart des principes actifs,
1o mais malheureusement, le produit obtenu par cristallisation
dans l'eau à partir d'une solution sursaturée présente des
propriétés d'écoulement médiocre.
En effet, le mannitol cristallisé présente une
friabilité excessive, ce qui conduit à la formation de
fines particules qui nuisent particulièrement à ses
propriétés d'écoulement.
Le mannitol obtenu par cristallisation dans l'eau
présente par ailleurs, en raison de sa structure
cristalline compacte, une mauvaise aptitude à la
2o dissolution. Cette faible vitesse de solubilisation, bien
que pouvant être avantageuse pour certaines applications
particulières, est dans les cas auxquels on s'intéresse ici
toujours considérée comme un inconvénient majeur faisant
obstacle à son emploi.
D'autres formes pulvérulentes de mannitol ainsi que
les moyens d'obtention de celles-ci sont décrits dans la
littérature.
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Par exemple, le brevet US 3,341,415 a trait à une
méthode de préparation d'un excipient pharmaceutique
contenant au moins 20 ô en poids de mannitol et un sucre
additionnel choisi parmi le lactose, le saccharose,
l'érythritol, le galactose et le sorbitol. Cependant, le
procédé décrit est très délicat à mettre en oeuvre à une
échelle industrielle. Le produit obtenu est en outre très
hygroscopique, très compact et très difficile à solubiliser
dans l'eau.
lo La demande de brevet JP 61.85330 est relative à un
procédé de préparation d'excipients, caractérisé par le
fait qu'il consiste à sécher du D-mannitol par
nébulisation. Cependant, il apparaît que les produits ainsi
obtenus contiennent plus de 50 ~ de particules de taille
i5 inférieure à 75 um, ce qui est préjudiciable à un
écoulement correct du produit.
Le brevet US 3,145,146 décrit un procédé de
modification des caractéristiques physiques du mannitol
grâce à un séchage par pulvérisation, et le produit ainsi
20 obtenu.
On obtient ainsi une poudre dont la granulométrie est
comprise entre 5 et 100 um. Cependant, ce procédé consiste
à introduire un liant, qui peut être une paraffine, une
gomme ou un dérivé de cellulose, avant l'étape
25 d'atomisation subséquente. De plus, encore au moins 50 ~
des particules de la poudre ont encore une taille
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inférieure à 75 gym, ce qui est loin d'être idéal pour
obtenir un bon écoulement.
De tout ce qui précède, il résulte qu'il existe un
besoin non satisfait de disposer d'un mannitol en tant
qu'excipient, qui présente une fine granulométrie, une
densité élevée et une excellente aptitude à l'écoulement,
ces caractéristiques pouvant être avantageusement associées
à une richesse élevée en mannitol et une vitesse rapide de
dissolution dans l'eau.
1o En outre, pour que cet excipient soit utilisé de
manière préférentielle en tant que poudre de remplissage de
gélules, il est établi qu'il est nécessaire de disposer
d'un produit qui soit compatible avec le principe actif
auquel il est associé, que ses propriétés d'écoulement
z5 libre, d'homogénéité de mélange, de profil de dissolution
et de densité tassée soit conforme à l'application
souhaitée.
Pour obtenir un tel excipient possédant l'ensemble
des caractéristiques fonctionnelles énoncées ci-dessus, la
20 société Demanderesse a constaté que, contre toute attente,
il convenait de choisir parmi les polyols un mannitol
cristallin pur et de modifier ses caractéristiques
physiques en employant un procédé approprié de sorte qu'il
présente simultanément une fine granulométrie, une densité
2s élevée et une excellente aptitude à l'écoulement, et par
ailleurs une richesse élevée en mannitol et une vitesse
rapide de dissolution dans l'eau.
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La société Demanderesse a donc eu le mérite de
concilier tous ces objectifs réputés jusqu'alors
inconciliables, en imaginant et élaborant, au prix de
nombreuses recherches, un nouveau mannitol pulvérulent.
5 L'invention se rapporte donc à un mannitol pulvérulent
caractérisé en ce qu'il présente .
- un diamètre moyen compris entre 60 et 200 um, de
préférence compris entre 80 et 180 um,
- une densité tassée, déterminée selon un test A,
1o comprise entre 0,65 et 0,85 g/ml, de préférence comprise
entre 0,7 et 0,8 g/ml,
- une note d'écoulement d'au moins 60, de préférence
comprise entre 60 et 90.
Le mannitol pulvérulent conforme à l'invention
i5 présente un diamètre moyen compris entre 60 et 200 um , de
préférence compris entre 80 et 180 um. Ces valeurs sont
déterminées sur un granulomètre LASER LS de marque
COULTER~, par la détermination de la répartition volumique
en taille des particules de mannitol pulvérulent.
2o La taille des particules constitutifs du mannitol
pulvérulent conforme à l'invention permet alors de lui
conserver un diamètre moyen en rapport avec celui de la
majorité des principes actifs, et ainsi d'obtenir des
mélanges principes actifs / mannitol homogènes par
25 équivalence granulométrique.
En effet, il est établi en toute généralité qu'une
taille élevée des cristaux de principes actifs nuirait à
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leur vitesse de solubilisation. Un diamètre moyen compris
entre 80 et 200 ~m est donc recommandé.
Le mannitol pulvérulent conforme à l'invention peut
également être caractérisé par sa densité tassée.
La détermination de la densité tassée est réalisée
selon 1a méthode préconisée dans le mode d'emploi du
testeur de poudre HOSOKAWA de type P.T.N.
Dans ces conditions, le mannitol pulvérulent conforme
à l'invention présente une densité tassée élevée, c'est à
lo dire comprise entre 0,65 et 0,85 g/ml, de préférence
comprise entre 0,7 et 0,8 g/ml.
Cette valeur élevée en densité confère au mannitol
pulvérulent conforme à l'invention des propriétés
particulièrement adaptées à son utilisation comme agent de
remplissage des gélules de petite taille en pharmacie,
taille qui sera plus facilement acceptée par les patients.
Par ailleurs, on peut également caractériser le
mannitol pulvérulent conforme à l'invention par son
aptitude à l'écoulement, cette propriété convenant
2o particulièrement lorsque ledit mannitol est utilisé pour
remplir des gélules.
L'aptitude à l'écoulement dudit mannitol est évaluée
en utilisant l'appareil POWDER TESTER commercialisé par la
société HOSOKAWA. Cet appareil permet de mesurer, dans des
conditions standardisées et reproductibles, l'aptitude à
l'écoulement d'une poudre et de calculer une note
d'écoulement, encore appelée indice de Carr.
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Le mannitol pulvérulent conforme à l'invention
présente une note d'écoulement excellente, généralement
d'au moins 60, de préférence comprise entre 60 et 90.
Cette valeur est généralement bien supérieure à celle
des poudres de mannitol cristallin de l'art antérieur et
est équivalente aux mannitol poudres obtenus par des
procédés d'extrusion ou d'atomisation.
Cependant, les produits obtenus par extrusion
présentent habituellement une forte granulométrie de
1o diamètre moyen compris entre 250 et 600 um, et ceux obtenus
par atomisation possèdent classiquement une faible densité
tassée, inférieure à 0,6 g/ml, ce qui rend ces deux
catégories de produits particulièrement peu adaptées aux
domaines d'applications recherchés.
Le mannitol pulvérulent conforme à l'invention est
caractérisé en ce qu'il présente également une richesse en
mannitol au moins égale à 96 ~ en poids, de préférence au
moins égale à 98 ~ en poids.
Du point de vue de sa composition chimique, le
2o mannitol pulvérulent conforme à l'invention est donc
relativement pur.
I1 est donc surprenant et inattendu qu'un mannitol
pulvérulent, qui présente une telle aptitude à
l'écoulement, déjà pour une fine granulométrie et une telle
densité tassée, présente conjointement une telle pureté
chimique.
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En effet, les seuls mannitol pulvérulents présentant
une bonne aptitude à l'écoulement, à la connaissance de la
société Demanderesse, comportent, comme il a été dit plus
haut, des liants tels que de la paraffine, des gommes ou
s dérivés de la cellulose.
Enfin, le mannitol pulvérulent conforme à l'invention
est caractérisé par sa vitesse rapide de dissolution dans
l'eau, vitesse mesurée selon un test B mis au point par la
société Demanderesse.
1o Pour mesurer la vitesse de dissolution dans l'eau
selon le test B, on introduit dans 150 ml d'eau
déminéralisée et dégazée, maintenue à 20 °C et soumise à
une agitation à 200 t/min, 5 g exactement du produit à
tester.
i5 Le temps de dissolution correspond au temps
nécessaire, après introduction du produit, pour obtenir une
parfaite limpidité visuelle de la suspension ainsi
préparée.
Dans ces conditions, le mannitol pulvérulent conforme
2o à l'invention possède une vitesse de dissolution rapide,
c'est à dire comprise entre 20 et 60 secondes. Ces temps de
dissolution sont généralement bien adaptés aux applications
visées.
Le mannitol pulvérulent conforme à l'invention est
2s susceptible d'être obtenu en procédant à une étape de
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granulation d'un mannitol poudre par voie humide à l'aide
d' un liant, puis à une étape de maturation par séchage du
mannitol pulvérulent ainsi obtenu.
Pour obtenir un mannitol pulvérulent conforme à
l'invention possédant les caractéristiques fonctionnelles
énoncées, la société Demanderesse a constaté qu'il
convenait de choisir comme mannitol de départ un mannitol
poudre, pouvant être obtenu par cristallisation dans l'eau
ou dans un autre solvant comme l'alcool.
1o La granulométrie dudit mannitol poudre de départ ne
constitue pas en soi un facteur limitant pour produire un
mannitol pulvérulent conforme à l'invention.
Le liant est quant à lui constitué d'eau ou d'un
sirop de mannitol d'une matière sèche au plus égale à 50 %,
de préférence compris entre 20 et 40 %, ou encore de vapeur
d'eau, comme il sera exemplifié ci-après.
De manière surprenante et inattendue, la société
Demanderesse a constaté que la granulation d'un mannitol
poudre par voie humide à l'aide d'un liant permet de
zo préparer avec un haut rendement un produit conforme à
l'invention sur le plan de sa granulométrie, de sa densité
et de son aptitude à l'écoulement.
En effet, les procédés décrits antérieurement ne
permettent pas d'obtenir l'ensemble des caractéristiques
souhaitées.
Pour procéder à la granulation, on peut employer par
exemple un mélangeur-granulateur continu de type FLEXOMIX
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vertical commercialisé par la société HOSOKAWA SCHUGI, ou
de type CB horizontal commercialisé par la société LODIGE
dans lequel on introduit, via un doseur pondéral, le
mannitol poudre de départ à granuler en continu et via un
5 doseur volumétrique, le liant (de l'eau, de la vapeur d'eau
ou la solution de mannitol) en continu. La granulation peut
également s'effectuer dans une tour d'atomisation, ou dans
un granulateur à lit fluidisé.
De manière préférentielle, on choisit d'utiliser un
1o mélangeur-granulateur continu de type FLEXOMIX vertical
HOSOKAWA SCHUGI. La poudre de mannitol de départ et le
liant sont très intimement mélangés dans le mélangeur
granulateur équipé d'un axe avec couteaux disposés en
pales, et d'un système de pulvérisation de liquides par
buses d'injection.
Dans un mode préférentiel du procédé, la bonne
dispersion des constituants et l'agglomération des
particules de la poudre de mannitol de départ sont
réalisées par agitation à grande vitesse, c'est-à-dire
2o d'une valeur au moins égale à 2000 rpm, de préférence au
moins égale à 3000 rpm. A la sortie du mélangeur-
granulateur, les granulés formés sont déchargés en continu
sur un séchoir. Le déchargement se fait préférentiellement
par gravité dans le cas dudit granulateur vertical, et par
poussée, via l'axe des couteaux rotatifs, si le granulateur
horizontal est utilisé.
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Cette deuxième étape de séchage en sortie du
mélangeur-granulateur permet d'éliminer l'eau provenant du
liant et de cristalliser la matière sèche provenant du
liant, dans le cas où une solution de mannitol a été mise
en oeuvre, de manière à ce que la cristallisation se
produise après l'étape préalable de granulation. Le séchoir
peut être par exemple un séchoir à lit fluidisé ou un
tambour maturateur rotatif.
Le mannitol pulvérulent conforme à l'invention est
obtenu après refroidissement et éventuellement tamisage.
Dans ce cas, les fines particules peuvent être directement
recyclées en tête de granulation, et les grosses particules
être broyées et recyclées en tête de tamisage ou en tête de
granulation.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention
apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent. Ils ne
sont toutefois donnés ici qu'à titre illustratif et non
limitatif.
EXEMPLE 1
On alimente un mélangeur-granulateur FLEXOMIX
vertical SCHUGI en continu via un doseur poudre, à un débit
de 500 kg/h, avec un mannitol cristallin, fabriqué par
cristallisation.
D'autre part, on alimente le mélangeur-granulateur en
continu avec une solution de mannitol à 50 ~ en poids à
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80°C et à un débit de 60 à 70 1/h, via une buse de
pulvérisation. L'axe rotatif à couteaux est préalablement
réglé à la vitesse de 3000 tpm.
La poudre granulée humide en sortie du mélangeur
s granulateur tombe en continu, par gravité, dans un séchoir
- maturateur à lit fluidisé SCHUGI à 4 compartiments. Dans
les 3 premiers compartiments, le produit granulé est séché
par de l'air à 125-150°C, puis il est refroidi par de l'air
à 30°C dans le dernier compartiment.
lo Le produit granulé, séché et refroidi est ensuite
tamisé en continu sur un tamis rotatif équipé d'une toile
métallique de 740 um.
Le mannitol cristallin de départ A et le mannitol
pulvérulent B conforme à l'invention préparé avec une
i5 solution de mannitol comme liant, présentent les
caractéristiques rassemblées dans le tableau I suivant.
Tableau I
Paramtres A B
Diamtre moyen laser (um) 62 106
Densit tasse (g/ml) 0,79 0,71
Note d'coulement (valeur/100) 40 67
Richesse en mannitol ($ en > 98 >
poids) 98
Vitesse de dissolution dans 83 36
l'eau Is)
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EXEMPLE 2
On alimente un mélangeur-granulateur FLEXOMIX
vertical SCHUGI en continu via un doseur poudre, à un débit
de 500 kg/h, avec un mannitol cristallin, fabriqué par
cristallisation.
D'autre part, on alimente le mélangeur-granulateur en
continu avec une solution de mannitol à 40 ô en poids à
90°C et à un débit de 90 1/h, via une buse de
lo pulvérisation. L'axe rotatif à couteaux est préalablement
réglé à la vitesse de 3000 tpm.
La poudre granulée humide en sortie du mélangeur-
granulateur tombe en continu, par gravité, dans un séchoir
- maturateur à lit fluidisé SCHUGI à 4 compartiments. Dans
les 3 premiers compartiments, le produit granulé est séché
par de l'air à 125-150°C, puis il est refroidi par de l'air
à 30°C dans le dernier compartiment.
Le produit granulé, séché et refroidi est ensuite
tamisé en continu sur un tamis rotatif équipé d'une toile
2o métallique de 740 um.
Le mannitol cristallin de départ A et le mannitol
pulvérulent C conforme à l'invention préparé avec une
solution de mannitol comme liant, présentent les
caractéristiques rassemblées dans le tableau II suivant.
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Tableau II
Paramtres A C
Diamtre moyen laser (um) 62 126
Densit tasse (g/ml) 0,79 0,71
Note d'coulement (valeur/100) 40 65
Richesse en mannitol (~ en > 98 > 98
poids)
Vitesse de dissolution dans 83 43
l'eau (s)
EXEMPLE 3
On alimente un mélangeur-granulateur FLEXOMIX
vertical SCHUGI en continu via un doseur poudre, à un
débit de 450 kg/h, avec un mannitol cristallin, fabriqué
lo par cristallisation.
D'autre part, on alimente le mélangeur-granulateur en
continu avec de la vapeur d'eau à une pression de 1,3 bars
à une température de 107°C à un débit de 40 kg/h, via une
buse de pulvérisation. L'axe rotatif à couteaux est
préalablement réglé à la vitesse de 3000 tpm.
La poudre granulée humide en sortie du mélangeur-
granulateur tombe en continu, par gravité, dans un séchoir
- maturateur à lit fluidisé SCHUGI à 4 compartiments. Dans
les 3 premiers compartiments, le produit granulé est séché
2o par de l' air à 150°C, puis il est refroidi par de l' air à
30°C dans le dernier compartiment.
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Le produit granulé, séché et refroidi est ensuite
tamisé en continu sur un tamis rotatif équipé d'une toile
métallique de 740 um.
Le mannitol cristallin de départ A et le mannitol
5 pulvérulent D conforme à l'invention préparé avec de la
vapeur d'eau comme liant, présentent les caractéristiques
rassemblées dans le tableau III suivant.
Tableau III
Paramtres A D
Diamtre moyen laser (um) 62 101
Densit tasse (g/ml) 0,79 0,70
Note d'coulement (valeur/100) 40 67
Richesse en mannitol (~ en > 98 >
poids) 98
Vitesse de dissolution dans 83 33
l'eau (s)
EXEMPLE 4
On alimente un mélangeur-granulateur FLEXOMIX
vertical SCHUGI en continu via un doseur poudre, à un
débit de 800 kg/h, avec un mannitol cristallin, fabriqué
par cristallisation.
2o D'autre part, on alimente le mélangeur-granulateur en
continu avec une solution de mannitol à 20 % en poids à une
température de 50°C à un débit de 75 1/h, via une buse de
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pulvérisation. L'axe rotatif à couteaux est préalablement
réglé à la vitesse de 3650 tpm.
La poudre granulée humide en sortie du mélangeur
granulateur tombe en continu, par gravité, dans un séchoir
- maturateur à lit fluidisé SCHUGI à 4 compartiments. Dans
les 3 premiers compartiments, le produit granulé est séché
par de l'air à 120-125°C, puis il est refroidi par de l'air
à 25°C dans le dernier compartiment.
Le produit granulé, séché et refroidi est ensuite
lo tamisé en continu sur un tamis rotatif équipé d'une toile
métallique de 740 gym.
Le mannitol cristallin de départ E et le mannitol
pulvérulent F conforme à l'invention préparé avec une
solution de mannitol comme liant, présentent les
caractéristiques rassemblées dans le tableau IV suivant.
Tableau IV
Paramtres E F
Diamtre moyen laser (um) 90 101
Densit tasse (g/ml) 0,76 0,77
Note d'coulement (valeur/100) 40 60
Richesse en mannitol (~ en > 98 >
poids) 98
Vitesse de dissolution dans 47 52
l'eau (s)
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EXEMPLE 5
D'autres produits pulvérulents conformes à
l'invention sont préparés en appliquant le procédé décrit
dans l'exemple 1, mais en modifiant les conditions de mise
en oeuvre de manière à obtenir une gamme d'échantillons
ayant une granulométrie, une densité tassée et un
écoulement variables. Les produits obtenus présentent les
1o caractéristiques énoncées dans le tableau V ci-dessous, et
sont comparés à des mannitol pulvérulents connus par
ailleurs.
Tableau V
Produits Produits Produits Produits
Paramtres conformes raliss raliss raliss
par
l'inventioncristallisa-par par
tion extrusion atomisatio
n
Diamtre moyen laser 100 - 200 50 - 150 250 - 600 80 - 200
(um)
Densit tasse (g/ml) 0,7 - 0,8 0,75 - 0,65 - < 0,6
0,8 0,75
Note d'coulement 60 - 90 < 60 60 - 80 70 - 90
(valeur/100)
Richesse en mannitol> 98 ~ > 98 ~ > 98 ~ > 98 ~
(~
en poids)
Vitesse de dissolution20 - 60 15 - 25 60 - 80 8 - 15
dans l'eau (s)
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Les mannitol pulvérulents conformes à l'invention
possèdent tous, comparativement aux produits de l'art
antérieur, d'excellentes propriétés fonctionnelles,
d'aptitude à l'écoulement et de vitesse de dissolution dans
l'eau pour une fine granulométrie et une densité tassée
élevée et ceci avec une grande richesse en mannitol. Ces
nouveaux produits, notamment ceux présentant une aptitude à
l'écoulement importante pour une densité tassée supérieure
à 0,7 g/ml, sont particulièrement aptes à être utilisés
1o sans inconvénient dans les industries pharmaceutiques, en
particulier comme excipients pour l'application remplissage
de gélules. A la connaissance de la société Demanderesse,
il n'existe pas de mannitol pulvérulent qui présente de
telles propriétés.
EXEMPLE 6
I1 est procédé à la comparaison des propriétés
pharmaceutiques des mannitol pulvérulents de l'invention
(en l'espèce le mannitol pulvérulent B de l'exemple 1) et
de l'art antérieur. Les propriétés pharmacotechniques ont
été mesurées avec les méthodes de la pharmacopée européenne
et figurent dans le tableau VI suivant. Les tailles des
particules ont été déterminées par granulométrie laser.
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Tableau VI
Produits Produits Produits Mannitol
raliss par raliss raliss
pulvrulent
cristallisationpar par g
atomisatione~ctrusion
Volume apparent
(ml)
Avant tassement 162 208 152 182
V~
Aprs tassement 156 206 148 167
V
V,a~ 126 188 136 143
Vl,so 124 186 135 142
Aptitude au tassement
V~,, - VS~a (ml) 30 18 12 24
Masse volumique
apparente (g/ml)
Avant tassement 0,617 0,481 0,658 0,549
Aprs tassement 0,806 0,538 0,741 0,704
coulement (s) Infini 7 9 5
Taille des particules
(um) 80 170 400 106
Le mannitol pulvérulent B conforme à l'invention
possède les propriétés rhéologiques indispensables et
recherchées dans de nombreux procédés galéniques, c'est-à-
dire .
- d'écoulement libre, qui permet une homogénéité de
poids du médicament et de dosage de l'actif,
lo - de densités libre et tassée élevées, qui
permettent de réduire la taille du médicament final et en
conséquence le rendront plus aisé à avaler,
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2~
- de granulométrie, compatible avec celles de la
majorité des actifs, ce qui assure une homogénéité de
répartition de l'actif et une dose exacte en actif dans le
médicament.
On constate en effet que le mannitol cristallisé au
contraire, ne s'écoule pas librement, et son utilisation
imposerait une étape préalable de granulation.
Le mannitol poudre issu de procédé d'atomisation,
possède quant à lui des densités libre et tassée plus
1o faibles, ce qui donnera, dans les procédés galéniques à
faible densification, des médicaments de taille plus élevée
et donc plus difficile à avaler.
Enfin, le mannitol poudre réalisé par extrusion
présente une taille de particules trop élevée par rapport à
i5 celle des principes actifs ; il sera utilisé plutôt dans
des formulations où l'actif est granulé ou pelliculé.
EXEMPLE 7
2o Il est procédé à la comparaison d'un mannitol
pulvérulent conforme à l'invention (en l'espèce le mannitol
pulvérulent B de l'exemple 1) et d'autres mannitol poudres
dans la formulation d'une poudre de remplissage de gélules.
L'enveloppe de gélule est de taille 2, petite taille
25 facile à avaler, et la masse de poudre est de 250 mg par
gélule.
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21
Le remplissage des gélules est semi-automatique, par
arasement et vibrations.
Les propriétés pharmacotechniques recherchées
sont habituellement, pour cette application:
- un écoulement libre pour remplissage uniforme de la
gélule
- une densité tassée supérieure à 0,675 g/ml,
permettant l'incorporation de 250 mg de poudre dans la
gélule de taille 2 (volume interne de 0,37 ml)
- une granulométrie comprise entre 80 et 150 ~m pour
obtenir un mélange homogène avec l'actif.
Le tableau VII suivant présente la comparaison des
propriétés pharmacotechniques recherchées.
Tableau VII
Proprits Tests Produits ProduitsProduits Mannitol
recherches effectus raliss raliss raliss par pulvrulent
par par extrusion $
cristallisaatomisa-
tion tion
Ecoulement
libre EcoulementInfini 7 9 5
(s)
Densit Masse
tasse volumique
(> 0.675) apparente 0,806 0,538 0,741 0,704
aprs
tassement
Viaso (9/m1)
GranulomtrieDiamtre
(80 - 150 moyen laser80 170 400 106
um)
(Ym)
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Le mannitol pulvérulent B conforme à l'invention est
le seul qui possède l'ensemble des propriétés recherchées,
et donc le seul qui permette la formulation de cette poudre
pour gélules.
EXEMPLE 8
I1 est procédé à la comparaison d'un mannitol
pulvérulent conforme à l'invention (en l'espèce le mannitol
io pulvérulent B de l'exemple 1) et d'autres mannitol poudres
dans la formulation d'une poudre de remplissage de gélules.
L'enveloppe de gélules est de taille 0, taille
permettant une dose élevée d'actifs, c'est-à-dire jusqu'à
700 mg.
Les gélules sont remplies par la technique du
compresso-doseur.
Pour la formulation de la poudre de remplissage de
gélules, le remplissage est simulé sur un appareil
spécialement conçu, équipé d'une matrice de volume 0,78 ml,
2o et d'un poinçon de diamètre 6,3 mm.
La partie inférieure de la matrice peut s'ouvrir et
permet ainsi l'éjection de la carotte formée dans une
enveloppe de gélule de taille 0.
Lors de l'essai, la poudre est comprimée dans la
matrice à l'aide du poinçon jusqu'à l'obtention d'une
carotte suffisamment cohésive pour être manipulée.
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I1 faut éviter une cohésion trop importante de cette
carotte qui diminuerait sa vitesse de dissolution, car une
dissolution rapide est nécessaire pour un effet
thérapeutique immédiat du médicament.
Un lubrifiant, le stéarate de magnésium, est
additionné à la poudre pour faciliter le glissement de la
carotte lors de son éjection.
Sa teneur est dépendante de la poudre utilisée et est
déterminée empiriquement.
io Pour la sélection du mannitol pulvérulent le mieux
adapté à cette formulation de poudre pour gélule, les
essais sont réalisés avec le mélange binaire mannitol
pulvérulent et stéarate de magnésium.
Le tableau VIII suivant présente l'ensemble des
i5 résultats obtenus.
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Tableau VIII
Produits Produits Produits
raliss par raliss par raliss par F
cristallisa-atomisation extrusion
tion
Taux de
starate de 0,9 1,4 0,9 1
magnsium
(~)
Densit
initiale 0,67 0,49 0,68 0,63
de la
poudre (g/ml)
Densit finale
de la carotte0,99 0,84 1,05 1,09
(g/ml)
Poids de
la
carotte (mg)520 390 530 494
Taille de
la
carotte (mm)16,89 14,85 16,12 14,48
Temps de
dissolution 60 165 430 180
de
la glule
(s)
Quantit
maximale 671 572 717 744
dans
une glule
de
taille 0
(mg)
Le mannitol pulvérulent le mieux adapté est le
mannitol selon l'invention, sur les critères respectés de .
- remplissage de la carotte uniforme durant les essais,
- densité finale élevée, supérieure à tous les autres
mannitol pulvérulents,
- temps de dissolution faible (3 minutes).
lo Le mannitol cristallisé a généré en effet des
problèmes de fluctuation de poids des carottes dus à son
manque d'écoulement.
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Le mannitol produit par atomisation a donné des
carottes de densité trop faible . en le remplaçant par le
mannitol pulvérulent de l'invention, il est possible de
diminuer la taille de la gélule, ce qui améliore nettement
5 le confort des patients.
Le mannitol fabriqué par extrusion a une
granulométrie inadaptée. Outre que sa différence avec celle
de l'actif créera des problèmes d'irrégularité de dosage,
elle a aussi pour conséquence une dissolution trop lente de
10 la gélule.
Seul le mannitol pulvérulent de l'invention permettra
la formulation de la poudre pour remplissage de gélules en
respectant l'ensemble des critères fixés.
