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21-06-2001 CA 02370581 2001-10-23 FR0001099
S~
Nouvelles compositions pharmaceutiaues comprenant des dérivés de
8-isoxazole-2-aminotétralines
La présente invention concerne des nouvelles compositions pharmaceutiques
comprenant des dérivés de 8-isoxazole-2-aminotétralines.
Des dérivés de 8-isoxazole-2-aminotétralines et leur utilisation en tant que
médicaments
~ ~ - ônt nôta~riment été décrits par )Jfi Lilly âans les demandes de brevet
eùrôpéen ~ÉP 3 85 ~
658 et EP 471 515, ainsi que dans le brevet européen EP 498 590 qui décrit en
particulier la 1,2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)-N,N-düsopropyl-2-
naphtalènamine.
L'utilisation de ces composés pour traiter le syndrome du colon irritable
("irritable
bowel syndrome" en anglais) a par ailleurs été décrite dans la demande de
brevet .
européen EP 579 507.
Cependant, aucun de ces brevets ne décrit l'administration de ces produits par
voie
transdermique.
Or la demanderesse vient de découvrir à présent que l'on pouvait utiliser des
compositions pour une administration topique comportant un dérivé de 8-
isoxazole-
2-aminotétraline. En particulier, elle a mis au point un système de polymère
adhésif (ou
"patch", terme d'origine anglaise) comportant .. dans sa _ structure ledit
.dérivé de ..""
8-isoxazole-2-aminotétraline.
L'invention concerne donc une composition pharmaceutique matricielle ou
réservoir
pour une administration par voie topique ~ comprenant au moins un dérivé .de
8-isoxazole-2-aminotétraline en quantité thérapeutiquement efficace et un ou
plusieurs
excipients pharmaceutiquement acceptables.
Par dérivé de 8-isoxazole-2-aminotétraline, on entend en particulier tous ceux
qui ont
été décrits dans les brevets cités précédemment. Ledit dérivé de 8-isoxazole-2-
aminotétraline peut se présenter sous forme de base libre ou sous forme d'un
sel
pharmaceutiquement acceptable.
Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition
d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate,
FEUILLE MODIFIÉE
FPy t- ~ ~ ~'~ ' 33 1 44304388 BEAUFOIIÜ IPSEPt SCRAS I e Z0~04/01 17 :32 A4 F
I H Pa : 5/9
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bromhydratc et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, malcate,
fumaratc,
tartrate, succincte, citrate, lactate, méthane sulfonate, p-toluènesulFonate,
pamoate,
oxelsfe et stéarate. Entrent également dans Ie champ de la prssente invention,
lorsqu'ils
sont utilisâbles, les sels formés ~ partir dc bancs telles que l'hydroxyde de
sodium ou de
s potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaccutiqucment acceptables, on
peut se
rEfétcr a "Pharmaccutical laits", J. Pharm. Sci. 66:1 ( i 977).
Dc prcfcrcncc, lc dérivé de 8-isoxazolé-2-aminotétraline sera sous forme d'un
sel
phatmaceutiquement âcceptable.
Différentes formes de matrices ou de réservoirs pourront être employées.
Celles-ci
io comprennent cn particulier tes crèmes, les émulsions, les gels ou encore
les substances
gélifiables à Pair. De prGférence, on utilisera un patch qui comportera cn sa
matrice le
d6tivé dc 8-isoxazole-2-aminotétraline. Ledit patch pourra se présenter sous
différentes
formes : réservoir; matrice sur polymère adhcsif; patch DIA (i.e. ~Drug In
Adhesive"
en anglais), autrement dit patch sous forme d'une simple couche polymère
adhésive
t5 dans laquelle le principe actif est réparti ; ou enfin patch
multilamellaire. Ces diverses
formes de patch sont notamment décrites dans (ouvrage de réfC.rence suivant
Technology Advances in drag Delivery, P.TB Publications Ltd., p. 85-100
(1998).
Lorsque la composition est sous forme dc patch, on prEférera la forme dite
DIA.
Les excipients peuvent ctre des polymères ou copolymc',res ou bien simplement
des
?.o monomères. De prEf6rcnce, la composition incorporera des polymères ou
copolymères
adhcsifs tels des élastomères du type polyéthylèncvinylacétate (EVA), des
polymères
ou copolymcres a base de styrène, du poiyisobutylène ou des polymères ou
copolymères acryliques, ct~en particulier deswcopolymèrcs méthacryliqucs.
Lorsque des excipients polymcres ou copolymcrcs seront inclus dans une
composition
25 selon l'invention, un ou des agents plastifiants pourront également être
présents. Ces
agents plastifiants incluent, par exemple, le citrate de tnibutylacétyie ou
tout autre agent
plastifiant phanmaceutiqucmcnt acceptable connu dc l'homme du mctier.
Lorsque la composition selon l'invention est sous forme d'un gel aqueux, un
agent
gclifant est présent en une proportion de préférence dc 20 â 50%. Les agents
gélifiants
30 utilisables pour les compositions topiques selon l'invention comprennent
notamment les
dérives cellulosiques, ct en particulier l'hydroxy-propyl-méthyl cellulose
(IiPMC), ou
Ics poloxamvrcs (c'est-à-dire des copolymères dc polyéthylénc ct de propylc~ne
glycol),
cn particulier Ic Lutroh F127 (BASF).
Les compositions topiques selon l'invention peuvent en outre comprendre
d'autres
35 excipients afin de faciliter le passage transdermiquc du dérivé de 8-
isoxazolc-
EmvfanBSteit 20.Apr. 17:32 FEUILLE MODIFI E
. ~E ' 33 1 44384380 BEAlIFOlIR IPSEH SCRAS le 2A~84~81 17:32 A4 FIN P,a.' ~~4
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2-aminotc;tralinc, autrement dit des promoteurs d'absorption transdenttique,
et
notamment ~ des alcools ou polyols comme féthanol, le I,3-butanediol, les
polyéthylcneglycols (PEG), les esters d'acides gras, notamment les
triglycérides des
acides eaprylique et caprique et en particulier 1e Miglyol~ (HûIs, Marl,
Allemagne), ou
d'autres tensioactifs ou substances amphiphiles connues de fhomine du métier.
Parmi
les promoteurs d'absorption transdermiquc, on proférera féthanol ou les esters
d'acides
gras comme Ic MigIyol~.
Enfin, les compositions selon )'invention pourront cgalement comprendre, le
cas
s~chL~ant ~ct en particulier lorsqu'elles sc présentent sous forme d'un gel
aqueux, un agent
to conservateur, de prc;fLrence te propylène glycol. Dc mcme, elles pourront
aussi inclure
un agent antioxydant, et en particulier l'acide cthylcnediaminet6tracétique
(EDTA).
Parmi les dcrivés de 8-isoxazolc-2-aminotétraIinc, on pnf~~rcra tout
particulièrement la
I ,2,3,4-tGtrahyd ro-8-(5-isoxazolyl)-N,N-di isoptopyl-2-naphtalènamine.
La prLparation des dèrivés de 8-isoxazole-2-aminotétralinc, et en particulier
de la
1,2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)-N,N-ditsopropyl-2-naphtalcnamine, est
décrite dans
Ics brevets ou demandes de brevet EP 385 G58, EP 471 515, EP 498 590 ct EP 579
507.
Ces composés peuvent ctre salifiés si nccessaire scion les méthodes
habituelles connues
de l'homme du métier.
Une composition pharmaceutique topique selon finventian comprendra de
préférence
entre environ 5 ct, 80 mg, plus pri;férentiellemcnt entre environ 5 et 50 mg,
et plus
particulicremcnt entre environ 5 ct 20 mg, par exemple environ, 5 mg de dcrivé
de
8-isoxaz~le-2-aminotctraünc; cette masse étant calcalGe par rapport ,audit
dérive .sous
forme dc base libre. Cette dose devrait permettre d'assurer le traitement
journalier d'un
patient, mais c'est au mtxlecin traitant qu'il reviendra en définitive dc
décider de la
fréquence d'application.
Cnfin, afin d'assurer un taux dc passage transdcrmiquc optimal,1e pH de la
composition
pharmaceutique topique selon l'invention sera dc prcfcrcnce compris entre 7 et
9,5, et
plus prcfcrenticllcment entre 8 et 9,5 lorsque Ic dGriv6 dc 8-isoxazole-2-
aminotétraline
est sous forme dc base libre. Lorsque 1c dérivé dc 8-isoxazoie-2-
aminotctraline est sous
3o i-onme dc sel, le pH de la composition pharmaceutique topique selon
l'invention sera de
préfcrcnce compris entre 5 ct 7,5, et plus prcfërcnticllcmcnt entre 5,5 ct 7.
L'invention concerne aussi l'utilisation d'un dcrivé de 8-isoxazolc-2-
aminotctraGnc, et
rn particulier dc la 1,2,3,4-tctrahydro-8-(5-isoxazolyl)-N,N-düsopropyl-2-
naphtalènaminc, pour fabriquer un médicament permettant une administration
transdermatc, notamment dans le traitement du syndrome du colon irritable.
Empfanesteit 20.Apr. 17:3eFEUILLE MODIFI E
CA 02370581 2001-10-23
WO 00/64444 PCT/FR00/01099
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A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes
techniques et
scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment
comprise par
un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De
même, toutes
les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres
références
mentionnées ici sont incorporées par référence.
Les exemples ci-après sont présentés pour illustrer les compositions
pharmaceutiques
décrites ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite
à la
portée de l'invention.
EXEMPLE 1
to Un patch destiné à l'administration transdermale de 1,2,3,4-tétrahydro-8-(5-
isoxazolyl)-
N,N-düsopropyl-2-naphtalènamine a été préparé à partir de copolymère de
méthacrylate
et d'ammonioalkyle selon le mode opératoire décrit ci-après.
On mélange 20 g d'acétone, 2 g d'alcool isopropylique et 11 g d'éthanol
dans un récipient. Le mélange est agité et 39 g d'EUDRAGIT~ E 100
(fournisseur : R~hm GmbH, Darmstadt, Allemagne) sont ajoutés par petites
portions et
à intervalles réguliers sur une période d'une heure et demie, l'agitation
étant
suffisamment importante pour que fEUDRAGIT~ E 100 ne se dépose pas. On ajoute
ensuite 19 g de citrate de tributylacétyle et on agite encore pendant 20
minutes. 20 g de
1,2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)-N,N-düsopropyl-2-naphtalènamine (préparée
?o comme décrit dans le brevet européen EP 498 590) sont ajoutés en plusieurs
fois.
l'agitation étant maintenue durant 30 minutes. Enfin, tout en agitant
puissamment le
mélange, on ajoute en plusieurs portions 1,5 g d'acide succinique et on
maintient
l'agitation durant encore 20 minutes.
La solution obtenue est ensuite étalée à raison de 100 g/m2 sur une feuille
porteuse
(15 pm d'épaisseur, Revtrans MN, Tricon GmbH, Freiburg-im-Breisgau,
Allemagne).
On sèche la couche de polymère pendant 10 minutes avec un flux de 1500 m~/h
d'air à
60 °C (recyclage avec 80 m~/h d'échappement).
Le polymère obtenu peut ensuite être découpé pour former des patchs d'une
surface
d'approximativement 15 cm2, utilisables pour dispenser une dose journalière.
CA 02370581 2001-10-23
WO 00/64444 PCT/FR00/01099
_j_
EXEMPLE 2
Un patch destiné à l'administration transdermale de 1,2,3,4-tétrahydro-8-(S-
isoxazolyl)-
N,N-düsopropyl-2-naphtalènamine a été préparé à partir de copolymère de
méthacrylate
et d'ammonioalkyle selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, excepté
que l'on a
ajouté par portions 10 g de Miglyol~ 812 (Hüls, Marl, Allemagne) entre l'ajout
de
1,2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)-N,N-düsopropyl-2-naphtalènamine et l'ajout
d'acide
succinique et qu'après cette addition de Miglyol~ 812, le mélange a été agité
pendant
20 minutes supplémentaires.
EXEMPLE 3
Un patch destiné à l'administration transdermale de 1.2,3,4-tétrahydro-8-(5-
isoxazolyl)-
N,N-düsopropyl-2-naphtalènamine a été préparé à partir de copolymère de
méthacrylate
et d'ammonioalkyle selon un mode opératoire analogue à celui décrit dans
l'exemple 1,
excepté que les 20 g de 1,2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)-N,N-düsopropyl-
2-naphtalènamine sont remplacés par 22,44 g de chlorhydrate de 1,2,3,4-
tétrahydro-
8-(5-isoxazolyl)-N,N-düsopropyl-2-naphtalènamine.
EXEMPLE 4
Un gel destiné à l'administration transdermale de 1,2,3,4-tétrahydro-8-(5-
isoxazolyl)
N,N-düsopropyl-2-naphtalènamine a été préparé à partir d'une dispersion
aqueuse de
hydroxy-propyl-methyl cellulose (HPMC), selon le mode opératoire décrit ci-
après (afin
2o de préparer 100 g de gel).
Composition du gel
~ chlorhydrate de 1,2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)-N,N- 3 g
düsopropyl-2-naphtalènamine
~ Propylène glycol 4 g
~ HPMC 30 g
~ Eau purifiée qsp 100 g
CA 02370581 2001-10-23
WO 00/64444 PCT/FR00/01099
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Préparation du gel
On prépare d'abord une solution aqueuse (solution I) en solubilisant 3 g de
chlorhydrate de 1,2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)-N,N-düsopropyl-2-
naphtalènamine
dans 4 g de propylène glycol et 8 g d'eau purifiée. La solution ainsi obtenue
est alors
filtrée sur filtre 10 gym. On obtient la solution I.
On prépare ensuite sous vide une dispersion aqueuse de HPMC en mélangeant 30 g
de
HPMC à 55 g d'eau purifiée. Toujours sous agitation, on chauffe le mélange à
une
température de 50-60 °C, pendant 20 min, jusqu'à obtention d'un gel
d'apparence
homogène (gel II).
1o On ajoute par portions la solution I au gel II, puis on laisse le mélange
pendant 20 min
toujours sous vide, sous agitation et à 50-60 °C, afin d'obtenir 100 g
de médicament.
Le médicament est homogénéisé en le passant à travers une filière
(homogénéisateur à
filière).
Après refroidissement, le gel ainsi obtenu peut être réparti en tubes. Chaque
application
consistera en une noisette d'environ 1 g.
EXEMPLE 5
Un gel destiné à l'administration transdermale de 1,2,3,4-tétrahydro-8-(5-
isoxazolyl)-
N,N-düsopropyl-2-naphtalènamine a été préparé, selon le mode opératoire décrit
dans
l'exemple 4, excepté que l'on a utilisé le poloxamère Lutrol~' F127 (BASF)
comme
2o agent gélifiant.
