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2-ARYLIMINO-2,3-DIHYDROTHIAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME LIGANDS DES
RECEPTEURS DE LA SOMATOSTATINE
La présente demande a pour objet de nouveaux dérivés de 2-arylimino-
2,3-dihydrothiazoles et leurs procédés de préparation. Ces produits ont une
bonne
affinité avec certains sous-types de récepteurs de la somatostatine et
présentent donc
d'intéressantes propriétés pharmacologiques. L'invention concerne également
ces
mêmes produits en tant que médicaments, des compositions pharmaceutiques les
contenant et leur utilisation pour la préparation d'un médicament destiné à
traiter les
états pathologiques ou les maladies. dans lesquels un (ou plusieurs) des
récepteurs de la
somatostatine est (sont) impliqué(s).
La somatostatine (SST) est un tétradécapeptide cyclique qui a été isolé pour
la première
1o fois de (hypothalamus en tant que substance inhibitrice de l'hormone de
croissance
(Brazeau P. et al., Sçience 1973, 179, 77-79). Elle intervient également en
tant que
neurotransmetteur dans le cerveau (Reisine T. et al., Neuroscience 1995, 67,
777-790 ;
Reisine et al., Endocrinology 1995, 16, 427-442). Le clonage moléculaire a
permis de
montrer que la bioactivité de la somatostatine dépend directement d'une
famille de cinq
récepteurs liés à la membrane. ,
L'hétérogénéité des fonctions biologiques de la somatostatine a conduit à des
études
pour essayer d'identifier les relations structure-activité des analogues
peptidiques sur les
récepteurs de la somatostatine, ce qui a amené la découverte de 5 sous-types
de
récepteurs (Yamada et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 89, 251-255, 1992 ;
Raynor, K.
2o et al, Mol. Pharmacol., 44, 385-392, 1993). Les rôles fonctionnels de ces
récepteurs
sont actuellement activement étudiés. Les affinités avec les différents sous-
types de
récepteurs de la somatostatine ont été associés au traitement des désordres /
maladies
suivants. L'activation des sous-types 2 et S a été associée à la suppression
de l'hormone
de croissance (GH) et plus particulièrement à celle des adénomes sécrétant GH
(acromégalie) et de ceux sécrétant (hormone TSH. L'activation du sous-type 2
mais pas
du sous-type 5 a été associée au traitement des adénomes sécrétant la
prolactine.
D'autres indications associées avec (activation des sous-types de récepteurs
de la
somatostatine sont la resténose, l'inhibition de la sécrétion d'insuline et/ou
de glucagon
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et en particulier le diabète mellitus, fhyperlipidémie, finsensiblité à
l'insuline, le
Syndrome X, fangiopathie, la rétinopathie proliférative, le phénomène de Dawn
et la
néphropathie; (inhibition de la sécrétion d'acide gastrique et en particulier
les ulcères
peptiques, les fistules entérocutanées et pancréaticocutanées, le syndrome du
colon
irritable, le syndrome de Dumping, le syndrome des diarrhées aqueuses, les
diarrhées
reliées au SIDA, les diarrhées induites par la chimiothérapie, la pancréatite
aiguë ou
chronique et les tumeurs gastrointestinales sécrétrices; le traitement du
cancer comme
les hépatomes; l'inhibition de fangiogénèse, le traitement des désordres
inflammatoires
comme l'arthrite; le rejet chronique des allogreffes; fangioplastie; la
prévention des
saignements des vaisseaux greffés et des saignements gastrointestinaux. Les
agonistes
de la somatostatine peuvent aussi être utilisés pour diminuer le poids d'un
patient.
Parmi les désordres pathologiques associés à la somatostatine (Moreau J.P. et
al., Life
Sciences, 1987, 40, 419 ; Harns A.G. et al., The European Journal of Medicine,
1993,
2, 97-105), on peut donc citer par exemple : (acromégalie, les adénomes
hypophysaires,
la maladie de Cushing, les gonadotrophinomes et les prolactinomes, les effets
secondaires cataboliques des glucocorticoïdes, le diabète insulinodépendant,
la
rétinopathie diabétique, la néphropathie diabétique, l'hyperthyroïdie, le
gigantisme, les
tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde,
le
VIPome, finsulinome, la nésidioblastose, l'hyperinsulinémie, le glucagonome,
le
2o gastrinome et le syndrome de Zollinger-Ellison, le GRFome ainsi que le
saignement
aigu des varices oesophagiennes, le reflux gastrooesophagien, le reflux
gastroduodénal,
la pancréatite, les fistules entérocutanées et pancréatiques mais aussi les
diarrhées, les
diarrhées réfractaires du syndrome d'immunodépression acquise, la diarrhée
chronique
sécrétoire, la diarrhée associée avec le syndrome de l'intestin irnté, les
troubles liés au
peptide libérateur de gastrine, les pathologies secondaires aux greffes
intestinales,
l'hypertension portale ainsi que les hémorragies des varices chez des malades
avec
cirrhose, l'hémorragie gastro-intestinale, l'hémorragie de l'ulcère
gastroduodénale, la
maladie de Crohn, les scléroses systémiques, le dumping syndrome, le syndrome
du
petit intestin, l'hypotension, la sclérodermie et le carcinome thyroïdien
médullaire, les
3o maladies liées à l'hyperprolifération cellulaire comme les . cancers et
plus
particulièrement le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer
thyroïdien ainsi
que le cancer pancréatique et le cancer colorectal, les fibroses et plus
particulièrement la
fibrose du rein, la fibrose du foie, la fibrose du poumon, la fibrose de la
peau, également
la fibrose du système nerveux central ainsi que celle du nez et la fibrose
induite par la
chimiothérapie, et d'autres domaines thérapeutiques comme, par exemple, les
céphalées
y compris les céphalées associées aux tumeurs hypophysaires, les douleurs, les
accès de
panique, la chimiothérapie, la cicatrisation des plaies, l'insuffisance rénale
résultant
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d'un retard de croissance, l'obésité et retard de croissance lié à l'obésité,
.le retard de
croissance utérin, la dysplasie du squelette, le syndrome de Noonan, le
syndrome
d'apnée du sommeil, la maladie de Graves, la maladie polykystique des ovaires,
les
pseudokystes pancréatiques et ascites, la leucémie, le méningiome, la cachexie
cancéreuse, l'inhibition des H pylori, le psoriasis ainsi que la maladie
d'Alzheimer. On
peut également citer l'ostéoporose.
La déposante a trouvé que les composés de formule générale (I) décrits ci-
après
présentaient une affinité et une sélectivité pour les récepteurs de la
somatostatine.
Comme la somatostatine et ses analogues peptidiques ont souvent une mauvaise
1o biodisponibilité par voie orale et une faible sélectivité (Robinson, C.,
Drugs of the
Future, 1994, 19, 992; Reubi, J.C. et al., TIPS, 1995, 16, 110), lesdits
composés,
agonistes ou antagonistes non-peptidiques de la somatostatine, peuvent être
avantageusement utilisés pour traiter les états pathologiques ou les maladies
tels que
présentés ci-dessus et dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la
somatostatine
est (sont) impliqué(s). De manière préférentielle, lesdits composés peuvent
être utilisés
pour le traitement de l'acromégalie, des adénomes hypophysaires ou des tumeurs
gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde.
Les composés dé la présente invention répondent à la formule générale (I)
R1
N
R2~
R3
S
R4
(I)
sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes, dans
laquelle
Rl représente un radical amino(C2-C7)alkyle, aminoalkylarylalkyle,
aminoalkylcycloalkylalkyle, (C ~ -C I 5)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle,
(CI-C6)alkyl(C3-C6)cycloalkyle, (C3-C6)cycloalkylalkyle, cyclohexénylalkyle,
alkényle, alkynyle, aryle carbocyclique comptant au moins deux cycles dont
l'un au
moins n'est pas aromatique, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique
éventuellement
substitué sur le groupe aryle, bis-arylalkyle, alkoxyalkyle, furannylalkyle,
tétrahydrofurannylalkyle, dialkylaminoalkyle, N-acétamidoalkyle, cyanoalkyle,
alkylthioalkyle, arylhydroxyalkyle, aralkoxyalkyle, morpholinoalkyle,
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pyrrolidinoalkyle, pipéridinoalkyle, N-alkylpyrrolidinoalkyle, N-
alkylpipérazinylalkyle
ou oxopyrrolidinoalkyle,
ou R1 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous
N~O~~ I \ \ N~~ * / I O ~
* / / IOI \
O
ou encore R1 représente un radical -C(R11)(R12)-CO-R10 ;
R2 représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement
substitué,
ou bien R2 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous
* ~ \
\~ /
N\ / [O' S] \
[H, NOZ] .
R3 représente un radical alkyle, adamantyle, aryle carbocyclique ou
hétérocyclique
1o éventuellement substitué, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique
éventuellement
substitué sur le groupe aryle,
ou R3 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous
* *
r
[H, Et] O N
ou encore R3 représente un radical -CO-RS ;
R4 représente H, alkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique
éventuellement situé
sur le radical aryle ;
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R3
ou alors le radical R4 représente un radical de formule générale
~i
dans laquelle i représente un entier de 1 à 3 ;
RS représente le radical N(R6)(R7) ;
R6 représente un radical (C ~-C 16)alkyle, cycloalkylalkyle, hydroxyalkyle,
aryloxyalkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement
substitué sur le
groupe aryle, aralkoxyalkylke, arylhydroxyalkyle, alkoxyalkyle,
alkylthioalkyle,
alkényle, alkynyle, cyclohexényle, cyclohexénylalkyle, alkylthiohydroxyalkyle,
cyanoalkyle,
1o N-acétamidoalkyle, bis-arylalkyle éventuellement substitué sur les groupes
aryle,
di-arylalkyle éventuellement substitué sur les groupes aryle,
morpholinoalkyle,
pyrrolidinoalkyle, pipéridinoalkyle, N-alkylpyrrolidinoalkyle,
oxopyrrolidinoalkyle,
tétrahydrofurannylalkyle, N-benzylpyrrolidinoalkyle, N-alkylpipérazinylalkyle,
N-benzylpipérazinylalkyle, N-benzylpipéridinylalkyle ou N-
alkoxycarbonylpipéridinyle, ou R6 représente un radical (C3-C8)cycloalkyle
éventuellement substitué par un radical choisi parmi le groupe composé du
radical
hydroxy et d'un radical alkyle,
ou bien R6 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous
N O
O~O y
N
OH
\ \ N~~ * ~ \ S ~ \
/ / O / /
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R7 représente H ou un radical alkyle, hydroxyalkyle, mono- ou di-aminoalkyle
ou
aralkyle ;
ou encore le radical -N(R6)(R7) représente le radical de formule générale
suivante
* ~- ~Y- R8
~a
dans laquelle
R8 représente H, alkyle, hydroxyalkyle, aryle carbocyclique ou hétérocyclique
éventuellement substitué, aralkyle éventuellement substitué sur le groupe
aryle,
alkényle, alkoxyalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, bis-arylalkyle,
pipéridinyle,
pyrrolidinyle, hydroxy, arylalkényle,
ou R8 représente -X-(CH2)b-R9 ;
l0 R9 représente H ou un radical alkyle, alkoxy, aryloxy, aryle carbocyclique
ou
hétérocyclique éventuellement substitué, morpholinyle, pyrrolidinyle,
alkylamino ou
N,N'-(alkyl)(aryl)amino ;
X représente CO, CO-NH ou S02 ;
Y représente CH ou N ;
a représente 1 ou 2 ;
b représente un entier de 0 à 6 ;
ou le radical N(R6)(R7) représente un radical de formule générale
* ~ N' --'z
~c
dans laquelle
Z représente CH, O ou S ;
c représente un entier de 0 à 4 ;
ou encore le radical N(R6)(R7) représente l'un des radicaux représentés ci-
dessous
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_7_
O
N~ O O
N~i * C ~N~ * C ~N~
O O
O
~ I N'. ~ i
N N ~ i N
[H, OMe] ~ ~N~ '~' * N ~
[H, F] /
N~O N-
O
N N
i N i oMe i i
N''
N Me0 ~ ~ I i
I v I i N
[COEtz, CONH2, Me] N
N~
N --
i
R10 représente un radical amino(CZ-C7)alkylamino,
((aminoalkyl)aryl)alkylamino,
((aminoalkyl)cycloalkyl)alkylamino, pipérazinyle, homopipérazinyle,
ou R10 représente le radical représenté ci-dessous
N~O~/N ~
R11 représente H ;
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_g_
R12 représente H ou un radical alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, aralkyle
carbocyclique ou
hétérocyclique éventuellement substitué, propargyle, allyle, hydroxyalkyle,
alkylthioalkyle, arylalkylalkoxyalkyle, arylalkylthioalkoxyalkyle ;
ou les composés de l'invention seront des sels des composés de formule
générale (I).
Lorsque les composés de formule générale (I) comprendront des radicaux R1, R2,
R3,
R4, R6, R8, R9 ou R12 incluant un radical aryle substitué ou aralkyle
substitué sur le
groupe aryle, lesdits radicaux aryle ou aralkyle seront de préférence tels que
- Pour R1, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut (être de 1 à S fois
(outre la
liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux choisis
indépendamment
1o parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, alkoxy,
alkylthio,
haloalkyle, haloalkoxy, aryle, aralkoxy ou SOzNHz. Le cas échéant, deux
substituants
peuvent être reliés entre eux et former un cycle, par exemple en représentant
ensemble
un radical méthylènedioxy ou propylène.
- Pour R2, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à S fois
(outre la
liaison qui le relie au reste de la molécule). Le radical aryle peut être
substitué par des
radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et
d'un
radical alkyle, alkoxy, alkylthio, haloalkyle, alkényle, haloalkoxy, nitro,
cyano, azido,
SOIN, mono- ou di-alkylamino, aminoalkyle, aralkoxy ou aryle. Le cas échéant,
deux
substituants peuvent être reliés entre eux et former un cycle, par exemple en
2o représentant ensemble un radical méthylènedioxy, éthylènedioxy ou
propylène.
- Pour R3, lorsque le(s) groupes) aryles) (provenant d'un radical aryle ou
aralkyle) est
(sont) substitué(s), il(s) peu(ven)t l'être, selon le cas, de 1 à 5 fois
(outre la liaison qui
le(s) relie au reste de la molécule). Les radicaux aryle ou aralkyle
carbocycliques
peuvent être substitués de 1 à 5 fois sur le noyau aryle par des radicaux
choisis
indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical
alkyle,
hydroxy, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, nitro, cyano, azido, mono- ou di-
alkylamino,
pyrrolidinyle, morpholinyle, aralkoxy ou aryle. Le cas échéant, deux
substituants
peuvent être reliés entre eux et former un cycle, par exemple en représentant
ensemble
un radical alkylènedioxy comptant de 1 à 3 atomes de carbone. Les radicaux
aryle ou
aralkyle hétérocycliques de R3 peuvent être substitués de 1 à 2 fois sur le
noyau par des
radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et
d'un
radical alkyle.
- Pour R4, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut (être de 1 à 5 fois
(outre la
liaison qui le relie au reste de la molécule). Le radical aryle peut être
substitué par des
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radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et
d'un
radical alkyle ou alkoxy.
- Pour R6, lorsque le(s) groupes) aryles) est (sont) substitué(s), il(s)
peu(ven)t l'être de
1 à 5 fois (outre la liaison qui le(s) relie au reste de la molécule). Les
substituants
éventuels sur les groupes aryle sont choisis indépendamment parmi le groupe
composé
d'un atome halogène et d'un radical alkyle, alkoxy, alkylthio, haloalkyle,
haloalkoxy,
aryle, aryloxy ou S02NH2.
- Pour R8, lorsque le(s) groupes) aryles) est (sont) substitué(s), il(s)
peu(ven)t l'être de
1 à 5 fois (outre la liaison qui le(s) relie au reste de la molécule). Les
substituants
1o éventuels sur les groupes aryle sont choisis indépendamment parmi le groupe
composé
d'un atome halogène et d'un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, hydroxy,
cyano, nitro ou
alkylthio.
Pour R9, lorsque le radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique est
substitué, il peut
(être de 1 à S fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule).
Les substituants
éventuels sur le groupe aryle sont choisis indépendamment parmi le groupe
composé
d'un atome halogène et d'un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy,
alkylthio,
aryle carbocyclique, hydroxy, cyano ou nitro.
- Pour R12, lorsque le radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique est
substitué, il
peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la
molécule). Les
substituants éventuels sur le groupe aryle sont choisis indépendamment parmi
le groupe
composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, alkoxy, aryle
carbocyclique,
aralkoxy, hydroxy, cyano ou nitro.
Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical
alkyle
linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone. Par cycloalkyle,
lorsqu'il n'est
pas donné plus de précision, on entend un système monocyclique carboné
comptant de
3 à 7 atomes de carbone. Par alkényle, lorsqu'il n'est pas donné plus de
précision, on
entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de
carbone et
présentant au moins une insaturation (double liaison). Par alkynyle, lorsqu'il
n'est pas
donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié
comptant de 1 à
6 atomes de carbone et présentant au moins une double insaturation (triple
liaison). Par
aryle carbocyclique ou hétérocyclique, on entend un système carbocyclique ou
hétérocyclique comprenant au moins un cycle aromatique, un système étant dit
hétérocyclique lorsque l'un au moins des cycles qui le composent comporte un
hétéroatome (O, N ou S). Par haloalkyle, on entend un radical alkyle dont au
moins fun
des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un atome
halogène.
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Par radicaux alkylthio, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle, alkényle,
alkynyle
et aralkyle, on entend respectivement les radicaux alkylthio, alkoxy, .
haloalkyle,
haloalkoxy, aminoalkyle, alkényle, alkynyle et aralkyle dont le radical alkyle
a la
signification indiquée précédemment.
Par alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend en
particulier
les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-
butyle et
tert-butyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Par
cycloalkyle, on
entend en particulier les radicaux cyclopropanyle, cyclobutanyle,
cyclopentanyle,
cyclohexyle et cycloheptanyle. Par aryle carbocyclique ou hétérocyclique, on
entend
notamment les radicaux phényle, naphtyle, pyridinyle, furannyle, thiophènyle,
indanyle,
indolyle, imidazolyle, benzofurannyle, benzothiophènyle, phtalimidyle. Par
aralkyle
carbocyclique ou hétérocyclique, on entend notamment les radicaux benzyle,
phényléthyle, phénylpropyle, phénylbutyle, indolylalkyle, phtalimidoalkyle,
naphtylalkyle, furannylalkyle, thiophénylalkyle, benzothiophénylalkyle,
pyridinylalkyle
et imidazolylalkyle.
Lorsqu'il émane une flèche d'une structure chimique, ladite flèche indique le
point
d'attache. Par exemple
représente le radical benzyle.
De préférence, les composés de formule générale (I) seront tels que
2o Rl représente -C(Rl 1)(R12)-CO-R10 ou l'un des radicaux suivants
*
Y
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n=1-6
N N N
N'~'~'~ ~M p' D
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p=0-15
q-0-4 *
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x
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[F, CI, OMe, SMe, Me, CF3, OCF3, Ph, OPh]
[F, CI, Me, OMe] ( ~ [F, OPh, Me, OMe] ( ~ [CI, Me, F, OMe]
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[H, Me] ~ ~ [F, CI, Me, CF3, OMe, Me]
[F, CI, CF3, Me, OMe]
[F, CI, Me, OMe] [F, CI, Br, OMe, Me]
[Me, CI, F, OMe] N ~N~
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\ \ * [Me, Et]~[Me, Et]
/ / O
O
R2 représente l'un des radicaux suivants
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[H, CI, Br, F, I, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, N02, CN, Me, Et, iPr, Ph]
\~
/
[CI, Br, F, I, OMe, SMe, CF3, OCF3, N02, CN, Me, Et, iPr, OCHZPh]
[CI, Br, F, I, OMe, OEt, CF3, OCF3, N02, CN, Me, Et, iPr, nBu, tBu, NMeZ,
NEtz]
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WO 01/07424 PCT/FR00/02095
-17-
*
[CI, CF3, Me, O Me
~i ~/ ~/
/ /S [CI, CF3, Me,OMe]
CI, Me]
[CI,OMe, Me,CF3,N02 ~ ~ *
[CI, Me
[CI, B r, F, O Me, Me /
[CI, B r, F, CF3, O Me, Me, N02]
\ \
[CI, B r, F, O Me, Me]
I_O
d, F, Me] N3 N~ \~
* O
[H,CI, Br, F, Me] [CI, F, Me]
CI, Br, F, Me, O Me, CF3, OCF3, NOZ]
/
[CI, B r, F, Me, O Me, NOz, iPr, CF3
* OMe CI
* \ ~ * CI
\ \ ~ \~ ~ / ~ /
/ / Nw / ICI
~S~,
O O / CI
\
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-18-
O \ ~ * Me0 \
I
\ O / Me0 /
/ / OMe
O [O, S]
O \~ * .
/ [H, N02] < I
\ ) /
F CI Et, Me] '
F \ ~ * [H~ CI] \ ~ * \ ~ * I
i
H F I / F CI ~ / I / M Et iPr NJ
[ , 1 1' ~ [ e, ~ ]
[H, F] [H, CI]
Me, OMe]
\~ ( \~ \~
/ / ~ /
[Me, CI, OMe]
[CI, Me, OMe]
N
N
* * *
\~
I / I / N I / N I /
R3 représente CO-RS ou l'un des radicaux suivants
\~
I / I / CN
[H, OMe, N02, CI]
[OMe, N02, Br, F, CI, CN]
f
I\
/
[Br, CI, F, OMe, Ph, Me, N02, N3, OCF3, CN, CF3, NEtZ, nC4H9, nCSH», OCHzPh]
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-19-
r \
i * ~
* [OMe, Me] / [OMe, Me]
OMe
* ~ O \ ~
\ ~ I \ I
/ [H, CI] \ S / /
~ [H, Et] O
OMe
CI
\~* \~* O \~* \
O N I / ( / I / CF ( / CI
O O s
* * H, CF3]
CF3 I \ ~ / I \
/ \ I
[H, OMe] /
CF3 [H, OMe]
* * ,
\ ~ ~ 1~ . O
N ( / \ ~ \ ~ I \
I / i I / i / ,N~
O J Br N S
O
O N~O
\ _ I ~ ~* \ \ ~ Br S
I / 'N ~ I ~ v I / /
\\ * /
O
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-20-
\ \ \~ * O \~ * Me0 \~
--
/ O I / ~O I / Me0 I /
¿
[CI, F, N02, Me] OMe
\ \ \ \
/ / / /
R4 représente H, alkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique
éventuellement
substitué sur le radical aryle ;
R3
ou alors le radical R4 représente un radical de formule générale
7i
dans laquelle i représente un entier de 1 à 3 ;
RS représente fun des radicaux suivants
N~ N~ N~
N~ * ~ \ ~ \ N
n /
o / i
n = 1-6
[Me, OH, tBu]
[H, Me] N ~
* N '''
\ ~N~ ~ \ \ ~ \
MN
P * / / /
* p=0-15
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[Me, Et, Ph, CH2Ph] N ~ N ~
I ~ N I ~ OMe
/ / ¿
* -OMe
[H, Br, F, CI, Me, OMe] OMe
N~ N~
[F, CI, Me, OMe] I ~ [F, OPh, Me, OMe] I ~ [CI, Me, F, OMe]
/ /
[CI, F, OMe, Me]
N~ N~
I ~ [F, CI, Me, CF3, OMe, Me]
/ [F, CI, CF3, Me, OMe] /
[F, CI, Me, OMe] [F, CI, Br, OMe, Me]
N~
I ~ [Me, CI, F, OMe] I N~
[F, CI, CF3, OMe, Me] / / N ~
N~ * N~
[H, F, Br, CI, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, Ph, Me]
I / Ni* I /
N ~ ~ Me0 ~ -OMe
I / i N~ OMe
O
N~
N\ N N N~
/ [F, CI, OMe, Me, CF3, OCF3, Ph] /
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N~
GN~N~
[CI, F, OMe, Me, CF3] / [CI, F, CF3, OMe, Me]
N~
[O, S
\ GN~N ~ I N
¿
[F, CI, OMe, SMe, Me, CF3, OCF3, Ph, OPh]
N
N I ~ ~N~ ~ * ~N~N
~Y~N ~ ~,J ~J i
N N
* i
-N
i N~
I * J
Me0 / OMe [CH2Ph, COZEt]~N
N~ * ~ * N~N~
[OMe, CF3, OEt, F, CI, Me]
~N
I ~ OMe I ~ N ~ Me0 ~ N ~
* I
/ OMe ~ [H, CI, OMe, OEt, Me, OPh] / OMe
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CI, Me] N ~
N \ N~
I / CI Me [OMe, Me, CI]
I \ * [' ] I \
/ /
[OMe, Br, Me, SOZNH2, OEt, Et, OPh, F, Ph, Br, CI] [OMe, Me, CI]
O
N'~ ~N~N \ N ~
N /N\/ ¿ I NJ
¿
~N ~N
[H, OMe] \ ~ \ \
H OMe I / OMe OEt Br Me CI I / /
1 ~[ , , ' , 1
[Me, CI]
/ I ~N~N~ * \ \ N~ * N O
\ NJ I / /
N
N
N ~ HO~N
N~_
I \ \ \ I \ N N O
/ / / O S ._ 2_g
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N~ N~
H, Br, OMe]
[H, OMe] \ N ~ ~ N ~
/ O O N
[H, Br, OMe]
[H, OMe]
NON NC~ O H, Me]
N \ N HO
N * ~ i ~N
N~
\ N [H, OMe, Br] \
[Me, Et]~[O, S N
[H, OMe] / [H, OMe] ¿
[Me, Et] [Me, Et] N -
w
N
i * .~ N
N~ N~ N~ N~ N~
II
OH
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N~
\ CI (H, CF3, OMe] \
N I / I / rN
OH i [H, OMe]
CI
OH S
N~ N~ N~
N
i * .r N I s
* (Me, Et]
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I ~N
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¿ ~N / O
I \ \ O'~~~ I \ \ N ~ N
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N~ OH N~
I \ S I \ I \ N Ho I \
/ / / OH ¿ ~ N
O
OH ~~N HO
N
* ~N ¿ ¿ * ~N
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N~ N~ N~
* S HO N ~
N
~ I ~(H, CHI
HO ~ \
* t OH N
N ~ N N
r
\ r = 0-6
/ ~ * \
N
\ N~ ¿
~N
N ~ ~ -N
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H, CH3]
~O
[H, OMe \~N /O N HO N
i i i
N~ N~
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HO~N ~ * O ~O
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[CH2, O, S] N -~ * ~- N N --~ * ~ ~ N N --~
HO-J
[CI, OH, OMe, Me, CF3]
N N i * [H, CF3, CN] / \ N N --~
U -N
[H,F, CI, N02, Me, Et, OH, OMe, OEt, SMe, CN]
[F, CI, NO2, OH, OMe, OEt, Me, CN, CF3] ~ ~ N N --
U
[Me, Et, nBu, CH2Ph, CH2CH2Ph, C02Et, C02CHZPh, CHO, COMe]- ~ -
~N~
~ * N
w
N \ NJ
N
[CI, Me] / O
\ [CI, Me]
N ~ [Me, Et]
Me0 ~ \ ~ \ ~ N\ N ~
N / NJ /
t = 0-4
/
\ ~ \
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N * [ 1
[H, F]
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O O
N'\ N
N N~ * ~ N-~ * Ni
N w U
1
Ho 0
* Ni
\
[Me, Ph, CHzPh, COzEt, COZCHZPh, OH, CHZOH, CONH2] N -
N~
O ~N~
I\ v N
/~/ f N _ v N J
OMe
\
N N O N O I
U~~N-_* I
N
N
N N U ~ ~
[Me, CHzPh, COMe, CHO]
[Me, Et, nPr, nBu, iBu, iAm, CHzPh, CHZCHZPh]~N~[Me, Et, nPr, nBu, iBu, iAm,
CHzPh, CHzCH2Ph]
N N~ * N N--~ * ~ ~ N N
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[Ci, OMe]
N N -~ * [Me, OMe, F] ~ ~ N N -
U U
[CI, OMe] [Me, OMe, F]
N
* O O N~
-N \-
N~~ ~NJ
1 N N
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N\/ I NJ
\ \ N~N
N~
N-
~N~
N ~ N N
N \ ~ ~N ~ Me
~'~¿ ~N\ J i i
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O 02N / I ~N~
N~ \ / NJ
N
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N
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* [F, CI, Me, OMe, tBu]
N
N ~ ~ ~ N\ /
[CONEt2, CONH2, Me] ~ i * N
CF3
F
i N ~N
~ ~ ~ N~.
N~N'~ * N
N~ N
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N
/
\ ( , N N
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N
~N ~
\ N ~ \ NJ Ni N~
\~N N-'
/ N U / \ NJ
S
CI
N~Ny * / ~N-
O \ ~ N
[CF3, N02]
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* ,O~N~[Me, Et, nPr] ~N ~
~N~ ~r \ NJ
NJ * ~ /
CI, Me, OMe]
/ ~ / ~ N ~ I \ [Me, Et]
\ \ g ~ /
N J [H, CI, Me] [H, F]
~N\
[H, CI]
N~ f
\ N~[Me, Et, Allyle] ~ \ N ~
/ /
o f
~ N~
N' 'N ~ N
\ \ ~ \ N.~
/ / /
N N - N N~O~\/N ~
~N \ /
N N
n = 1-6 * ~ ~l
N~ N~
f ,.
\ N N N
/ i
* N N N
N N
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R10 . représente l'un des radicaux suivants
N~N N ~ ~ N N~\O~N ~
¿ N N
n = 1-6 * ~ ~!
*
N~ N~
N N N
* N N N
N N .
R11 représente H ;
R12 représente l'un des radicaux suivants
H~ Me HO/~ * ~ ~ ~~'
* * \
[H, OH, F, Br, CI, I, OMe, Ph, Me, NOZ, CN] / [H, F, Br, CI]
[H, F, Br, CI]
~*
~S~~ * -0H ~~' * i
i
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* ~ ~
\ ~ ~ \ S/~
/ N / S
i~ ~o'S~ /~ \
~ \ o * ~ ~ ~* °
s ~ /
/ ~*
\ \ I \ i I \ ° \ I \ \ ~*
/ / ~ * / / /
étant entendu que pour R4, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut
l'être de 1 à 5
fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux
choisis
indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical
alkyle
ou alkoxy.
Les composés de l'invention seront de préférence tels que R4 représente H.
Plus préférentiellement, les composés selon l'invention répondront à la
formule générale
(II)
R1
R2~ \ N
R3
R4
(II)
dans laquelle
1o ~ soit R1 représente fun des radicaux ci-après
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R2 représente l'un des radicaux ci-après
Me
* \
CI /
o Me
R3 représente l'un des radicaux ci-après
\~
/ /
C
F NOz
F
et R4 représente H ;
~ soit encore R1 représente l'un des radicaux ci-après
* ~ * ~ N
R2 représente l'un des radicaux ci-après
*
* t
R3 représente CORS,
R4 représente H,
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et RS représente l'un des radicaux ci-après
/ N~ * \ N~
/ ~/ NJ
\
F
F \ N CI \
_N \ N
/ i ~/ i ~/ ¿
CI
~ soit enfin R1 représente le radical -C(R11)(R12)-CO-R10 dans lequel
R10 représente le radical
N N -~ *
U
R11 représente H
et R12 représente le radical
\
/ ,
N
R2 représente le radical
R3 représente le radical
NC \
/
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et R4 représente H.
L'invention concerne de plus des procédés de préparation sur support solide
des
composés de formule générale (I) décrits précédemment (applicables également
aux
composés correspondants de formule générale (II)).
Selon l'invention, les composés de formule générale (I)a
~1
R2~ ~ /N
R3
S
R4
(I)a
dans laquelle
Rl représente un radical -CH2-A1-NH2, dans lequel A1 représente un radical -
(CH2)n-,
-(CH2)n-O-(CH2)P , aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des
entiers de
1à6;
1o R2 et R4 représentent les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ;
et R3 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) excepté
les
radicaux -CO-RS ;
peuvent être préparés par exemple par un procédé caractérisé en ce qu'il
comprend les
étapes successives suivantes
1 ) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le
diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un large
excès
de diamine symétrique R1-NH2 ;
2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le
diméthylformamide, de la résine isolée après l'étape 1) avec un isothiocyanate
2o aromatique de formule générale R2-N=C=S dans laquelle le radical RZ a la
même
signification que dans la formule générale (I)a ;
3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le
diméthylformamide, de
la résine obtenue à l'étape 2) avec le composé de formule générale (III)
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R4
R3
Br
O
(III)
dans laquelle les radicaux R3 et R4 ont la même signification que dans la
formule
générale (I)a ;
4) clivage de la résine dans des conditions acides ;
5) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 4).
La préparation de la résine p-nitrophénylcarbonate de Wang est décrite plus
loin dans la
partie intitulée "PREPARATION DES COMPOSES DE L'INVENTION".
De préférence, pour le procédé ci-dessus, on utilisera pour avoir le large
excès de l'étape
1) de (ordre de 10 à 20 équivalents de diamine R1-NH2. L'étape 1) s'effectuera
de
préférence à température ambiante. L'étape 3) s'effectue à une température
supérieure à
la température ambiante, par exemple à une température comprise entre 60 et 90
°C, en
utilisant de (ordre de 2 à 5 équivalents de composé de formule générale (III).
Dans
l'étape 4), les conditions acides peuvent par exemple être créées en utilisant
un mélange
dichlorométhane / acide trifluoroacétique à 50 %, lesdites conditions acides
étant de
préférence maintenues pendant une durée de l'ordre de 1 à 2 heures. Dans
l'étape 5), les
conditions basiques peuvent par exemple être créées en utilisant une solution
saturée en
hydrogénocarbonate de sodium ou par élution sur une cartouche d'alumine
basique.
Selon une variante de l'invention, les composés de formule générale (I)b
~1
R2~ ~ /N
R3
S
R4
(I)b
dans laquelle
Rl représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I), excepté les
radicaux
2o du type -CH2-A1-NH2, dans lequel A1 représente un radical -(CH2)",
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-(CH2)n-O-(CH2)P , aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des
entiers de
1 à 6, et excepté également les radicaux -C(R11)(R12)-CO-R10 ;
R2 représente un radical aminoalkylphényle ;
R3 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) excepté les
radicaux
s -CO-RS ;
et R4 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ;
peuvent être préparés par exemple par un procédé caractérisé en ce qu'il
comprend les
étapes successives suivantes
1 ) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le
diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un excès
d'aminoalkylaniline de formule générale R2-NH2 dans laquelle le radical R2 a
la même
signification que dans la formule générale (I)b ;
2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le
diméthylformamide, de la résine isolée après l'étape 1) avec un isothiocyanate
de
formule générale R1-N=C=S dans laquelle le radical R1 a la même signification
que
dans la formule générale (I)b ;
3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le
diméthylformamide, de
la résine obtenue à l'étape 2) avec le composé de formule générale (III)
R4
R3
Br
O
(III)
dans laquelle les radicaux R3 et R4 ont la même signification que dans la
formule
2o générale (I)b ;
4) clivage de la résine dans des conditions acides ;
S) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après (étape 4).
De préférence, pour le procédé ci-dessus, on utilisera pour avoir (excès de
(étape 1 ) de
l'ordre de 5 à 10 équivalents d'aminoalkylaniline. L'étape 1 ) s'effectuera de
préférence à
température ambiante. L'étape 3) s'effectue à une température supérieure à la
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température ambiante, par exemple à une température comprise entre 60 et 90
°C, en
utilisant de l'ordre de 2 à 5 équivalents de composé de formule générale
(III). Dans
l'étape 4), les conditions acides peuvent par exemple être créées en utilisant
un mélange
dichlorométhane / acide trifluoroacétique à SO %, lesdites conditions acides
étant de
préférence maintenues pendant une durée de l'ordre de 1 à 2 heures. Dans
l'étape 5), les
conditions basiques peuvent par exemple être créées en utilisant une solution
saturée en
hydrogénocarbonate de sodium ou par élution sur une cartouche d'alumine
basique.
Selon une autre variante de l'invention, les composés de formule générale (I)c
~1
R2~ ~ /N
R3
S
R4
(I)c
dans laquelle
1o Rl représente un radical -CH2-A1-NH2, dans lequel A1 représente un radical -
(CH2)n-,
-(CH2)n-O-(CH2)p-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des
entiers de
1à6;
R2 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ;
R3 représente un radical -CO-R5 ;
et R4 et R5 représentent les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ;
peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce qu'il comprend les
étapes
successives suivantes
1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le
diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un large
excès
2o de diamine symétrique de formule générale R1-NH2 dans laquelle le radical
R1 a la
même signification que dans la formule générale (I)c ;
2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le
diméthylformamide, de la résine isolée après (étape 1) avec un isothiocyanate
aromatique de formule générale R2-N=C=S dans laquelle le radical R2 a la même
signification que dans la formule générale (I)c ;
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3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le
diméthylformamide, de
la résine obtenue à l'étape 2) avec (acide de formule générale (I~
R4 O
Br ~ ~OH
O
(I~
dans laquelle le radical R4 a la même signification que dans la formule
générale (I)c ;
4) couplage peptidique ;
5) clivage de la résine dans des conditions acides ;
6) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape S).
De préférence, pour le procédé ci-dessus, on utilisera pour avoir le large
excès de l'étape
1) de l'ordre de 10 à 20 équivalents de diamine symétrique. L'étape 1)
s'effectuera de
préférence à température ambiante. L'étape 3) s'effectue à une température
supérieure à
la température ambiante, par exemple à une température comprise entre 60 et 90
°C, en
utilisant de (ordre de 2 à 5 équivalents d'acide de formule générale (I~. Le
couplage
peptidique de l'étape 4) est effectué par exemple dans le DMF avec des agents
de
couplage comme par exemple le dicyclohexylcarbodümide (DCC), le
düsopropylcarbodümide (DIC), un mélange DIC/N-hydroxybenzotriazole (HOBt),
fhexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris(diméthylamino)phosphonium
(PyBOP),
l'hexafluorophosphate de 2-(1H benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium
(HBTU) ou le tétrafluoroborate de 2-(1H benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-
tétraméthyluronium
(TBTU) et des composés aminés. De préférence, les agents de couplage seront
utilisés
dans des proportions de 4 à 5 équivalents, tout comme les composés aminés, et
la
2o réaction aura lieu à une température de (ordre de la température ambiante
pendant une
durée de l'ordre de 1 à 24 heures. Dans l'étape 5), les conditions acides
peuvent par
exemple être créées en utilisant un mélange dichlorométhane / acide
trifluoroacétique à
50 %, lesdites conditions acides étant de préférence maintenues pendant une
durée de
l'ordre de 1 à 2 heures. Dans (étape 6), les conditions basiques peuvent par
exemple être
créées en utilisant une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium ou
par élution
sur une cartouche d'alumine basique.
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Selon encore une autre variante, les composés de formule générale (I)d
R1
N
R2~
R3
S
R4
(I)d
dans laquelle
R1 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I), excepté les
radicaux
du type -CH2-A1-NH2, dans lequel Al représente un radical -(CH2)n-;
-(CH2)"-O-(CH2)P , aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des
entiers de
1 à 6, et excepté également les radicaux -C(R11)(R12)-CO-R10 ;
R2 représente un radical aminoalkylphényle ;
R3 représente un radical -CO-R5 ;
et R4 et RS représentent les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ;
peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce qu'il comprend les
étapes
successives suivantes
1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le
diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un excès
d'aminoalkylaniline de formule générale R2-NH2 dans laquelle le radical R2 a
la même
signification que dans la formule générale (I)d ;
2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le
diméthylformamide, de la résine isolée après l'étape 1) avec un isothiocyanate
de
formule générale R1-N=C=S dans laquelle le radical R1 a la même signification
que
dans la formule générale (I)d ;
3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le
diméthylformamide, de
la résine obtenue à l'étape 2) avec l'acide de formule générale (I~
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R4 O
Br ~ 'OH
O
dans laquelle le radical R4 a la même signification que dans la formule
générale (I)d ;
4) couplage peptidique ;
5) clivage de la résine dans des conditions acides ;
6) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 5).
De préférence, pour le procédé ci-dessus, on utilisera pour avoir (excès de
l'étape 1) de
(ordre de S à 10 équivalents d'aminoalkylaniline. L'étape 1) s'effectuera de
préférence à
température ambiante. L'étape 3) s'effectue à une température supérieure à la
température ambiante, par exemple à une température comprise entre 60 et 90
°C, en
utilisant de (ordre de 2 à 5 équivalents d'acide de formule générale (I~. Le
couplage
1o peptidique de l'étape 4) est effectué par exemple dans le DMF avec des
agents de
couplage comme par exemple le dicyclohexylcarbodümide (DCC), le
düsopropylcarbodümide (DIC), un mélange DIC/N-hydroxybenzotriazole (HOBt),
fhexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris(diméthylamino)phosphonium
(PyBOP),
fhexafluorophosphate de 2-(1H benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium
(HBTU)
ou le tétrafluoroborate de 2-(1H benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium
(TBTU) et des composés aminés. De préférence, les agents de couplage seront
utilisés
dans des proportions de 4 à 5 équivalents, tout comme les composés aminés, et
la
réaction aura lieu à une température de l'ordre de la température ambiante
pendant une
durée de (ordre de 1 à 24 heures. Dans l'étape 5), les conditions acides
peuvent par
2o exemple être créées en utilisant un mélange dichlorométhane / acide
trifluoroacétique à
50 %, lesdites conditions acides étant de préférence maintenues pendant une
durée de
l'ordre de 1 à 2 heures. Dans l'étape 6), les conditions basiques peuvent par
exemple être
créées en utilisant une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium ou
par élution
sur une cartouche d'alumine basique.
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Selon une autre variante, les composés de formule générale (I)e
R3
(I)e
dans laquelle
R1 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I), excepté les
radicaux
du type -CH2-A1-NH2, dans lequel A1 représente un radical -(CH2)n-,
-(CH2)n O-(CH2)p , aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des
entiers de
1 à 6, et excepté également les radicaux -C(Rl 1)(R12)-CO-R10 ;
R2 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ;
R3 représente un radical -CO-R5 ;
R4 représente H ;
1o RS représente un radical -NH-CH2-A1-NH2, dans lequel A1 représente un
radical
alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, -(CH2)n-O-
(CH2)p ,
aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de 1 à 6, ou
encore R5
représente le radical N(R6)(R7) répondant à la formule générale suivante
~N ~
R8~Y
dans laquelle
R8 représente H ;
Y représente N ;
a représente 1 ou 2 ;
peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce qu'il comprend les
étapes
successives suivantes
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1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le
diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un large
excès
de diamine symétrique de formule générale RS-H ;
2) couplage peptidique avec l'acide de formule générale (I~ sur la résine
obtenue à
l'étape 1)
R4 O
Br ~ 'OH
O
dans laquelle le radical R4 a la même signification que dans la formule
générale (I)e ;
3) réaction de l'amine primaire de formule générale R1-NHZ avec
l'isothiocyanate de
formule générale R2-NCS dans un solvant tel que le diméthylformamide ou le
dioxane,
Rl et R2 ayant les mêmes significations que dans la formule générale (I)e ;
l0 4) addition de la thiourée obtenue à l'étape 3) à la résine obtenue à
l'étape 2) et
chauffage du mélange ;
5) clivage de la résine dans des conditions acides ;
6) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après (étape 5)
De préférence, pour le procédé ci-dessus, on utilisera pour avoir le large
excès de l'étape
1) de l'ordre de 10 à 20 équivalents de diamine R5-H. L'étape 1) s'effectuera
de
préférence à température ambiante. Le couplage peptidique de l'étape 2) est
effectué
dans le DMF avec un agent de couplage comme par exemple le mélange
DIC/N-hydroxybenzotriazole (HOBt). La réaction de l'étape 3) s'effectue de
préférence
dans un solvant comme le diméthylformamide ou le dioxane. Lors de l'addition
de
l'étape 4), on utilisera de préférence de 2 à 5 équivalents de thiourée par
équivalent de
résine ; de préférence encore, on chauffera à une température supérieure à la
température ambiante, par exemple à une température de 40 à 100 °C
(notamment à une
température d'environ 80 °C) et pendant une durée de 2 à 24 heures.
Dans (étape 5), les
conditions acides peuvent par exemple être créées en utilisant un mélange
dichlorométhane / acide trifluoroacétique à 50 %, lesdites conditions acides
étant de
préférence maintenues pendant une durée de (ordre de 1 à 2 heures. Dans (étape
6), les
conditions basiques peuvent par exemple être créées en utilisant une solution
saturée en
hydrogénocarbonate de sodium ou par élution sur une cartouche d'alumine
basique.
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Selon encore une autre variante, les composés de formule générale (I)f
~1
R2~ \ NN
R3
S
R4
(I)f
dans laquelle
Rl représente un radical -C(Rl l)(R12)-CO-R10 ;
R2, R3 et R4 représentent les mêmes radicaux que dans la formule générale (I)
;
R10 représente un radical amino(C2-C7)alkylamino,
((aminoalkyl)aryl)alkylamino,
((aminoalkyl)cycloalkyl)alkylamino, pipérazinyle, homopipérazinyle,
ou R10 représente le radical représenté ci-dessous
N~O~/N ~
R11 représente H ;
R12 représente H ou un radical alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, aralkyle
carbocyclique ou
1o hétérocyclique éventuellement substitué, propargyle, allyle, hydroxyalkyle,
alkylthioalkyle, arylalkylalkoxyalkyle, arylalkylthioalkoxyalkyle ;
peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce qu'il comprend les
étapes
successives suivantes
1 ) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le
diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un large
excès
de diamine symétrique de formule générale R10-H dans laquelle R10 a la même
signification que dans la formule générale (I)f ;
2) couplage peptidique de la résine obtenue à l'étape 1) avec un acide aminé
de formule
générale HOOC-C(R11)(R12)-NH-Fmoc dans laquelle R11 et R12 ont la même
2o signification que dans la formule générale (I)f ;
3) clivage du groupe Fmoc de la résine obtenue à l'étape 2) ;
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4) réaction de la résine obtenue à l'étape 3) avec un isothiocyanate de
formule générale
R2-NCS dans laquelle R2 a la même signification que dans la formule générale
(I)f ;
5) clivage de la résine dans des conditions acides ;
6) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape S).
De préférence, pour le procédé ci-dessus, on utilisera pour avoir le large
excès de l'étape
1) de l'ordre de 10 à 20 équivalents de diamine R10-H. L'étape 1) s'effectuera
de
préférence à température ambiante. Le couplage peptidique de l'étape 2) est
effectué par
exemple dans le DMF avec des agents de couplage comme par exemple le
dicyclohexylcarbodümide (DCC), le düsopropylcarbodümide (DIC), un
1o mélange DIC/N-hydroxybenzotriazole (HOBt), fhexafluorophosphate de
benzotriazolyloxytris(diméthylamino)phosphonium (PyBOP), fhexafluorophosphate
de
2-(1H benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium (HBTLn ou le
tétrafluoroborate
de 2-(1H benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium (TBTLn. La réaction de
l'étape
2) s'effectue de préférence à température ambiante et pendant une durée de 1 à
24
heures. La déprotection de l'étape 3) peut être effectuée, par exemple, par un
mélange
de DMF contenant 20% de pipéridine. L'étape 4) sera de préférence effectuée
dans un
solvant tel que le diméthylformamide ou le dichlorométhane, l'isothiocyanate
étant de
préférence ajouté en une proportion de 5 à 10 équivalents par équivalent de
résine
obtenue à l'étape 3). Dans l'étape 5), les conditions acides peuvent par
exemple être
2o créées en utilisant un mélange dichlorométhane / acide trifluoroacétique à
50 %, lesdites
conditions acides étant de préférence maintenues pendant une durée de l'ordre
de 1 à 2
heures. Dans l'étape 6), les conditions basiques peuvent par exemple être
créées en
utilisant une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium ou par élution
sur une
cartouche d'alumine basique.
L'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les composés de
formules
générales (I) et (II) décrits précédemment ou leurs sels pharmacéutiquement
acceptables. Elle concerne aussi des compositions pharmaceutiques comprenant
lesdits
composés ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et leur utilisation
pour la
préparation d'un médicament destiné à traiter les états pathologiques ou les
maladies
3o dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est
(sont) impliqué(s).
En particulier, les composés de formules générales (I) et (II) décrits
précédemment ou
leurs sels pharmaceutiquement acceptables pourront être utilisés pour la
préparation
d'un médicament destiné à traiter les états pathologiques ou les maladies
choisis parmi
le groupe composé des états pathologiques ou des maladies qui suivent :
(acromégalie,
les adénomes hypophysaires, la maladie de Cushing, les gonadotrophinomes et
les
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prolactinomes, les effets secondaires cataboliques des glucocorticoïdes, le
diabète
insulinodépendant, la rétinopathie diabétique, la néphropathie diabétique, le
syndrome
X, le phénomène de Dawn, fangiopathie, fangioplastie, l'hyperthyroïdie, lé
gigantisme,
les tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndrome
carcinoïde, le
VIPome, finsulinome, la nésidioblastose, l'hyperinsulinémie, le glucagonome,
le
gastrinome et le syndrome de Zollinger-Ellison, le GRFome ainsi que le
saignement
aigu des varices oesophagiennes, les ulcères, le reflux gastrooesophagien, le
reflux
gastroduodénal, la pancréatite, les fistules entérocutanées et pancréatiques
mais aussi les
diarrhées, les diarrhées réfractaires du syndrome d'immunodépression acquise,
la
1o diarrhée chronique sécrétoire, la diarrhée associée avec le syndrome de
l'intestin irrité,
les diarrhées induites par la chimiothérapie, les troubles liés au peptide
libérateur de
gastrine, les pathologies secondaires aux greffes intestinales, l'hypertension
portale
ainsi que les hémorragies des varices chez des malades avec cirrhose,
l'hémorragie
gastro-intestinale, l'hémorragie de l'ulcère gastroduodénale, le saignement
des
vaisseaux greffés, la maladie de Crohn, les scléroses systémiques, le dumping
syndrome, le syndrome du petit intestin, l'hypotension, la sclérodermie et le
carcinome
thyroïdien médullaire, les maladies liées à fhyperprolifération cellulaire
comme les
cancers et plus particulièrement le cancer du sein, le cancer de la prostate,
le cancer
thyroïdien ainsi que le cancer pancréatique et le cancer colorectal, les
fibroses et plus
particulièrement la fibrose du rein, la fibrose du foie, la fibrose du poumon,
la fibrose de
la peau, également la fibrose du système nerveux central ainsi que celle du
nez et la
fibrose induite par la chimiothérapie, et, dans d'autres domaines
thérapeutiques, les
céphalées y compris les céphalées associées aux tumeurs hypophysaires, les
douleurs,
les désordres inflammatoires comme l'arthrite, les accès de panique, la
chimiothérapie,
la cicatrisation des plaies, l'insuffisance rénale résultant d'un retard de
croissance,
fhyperlipidémie, l'obésité et le retard de croissance lié à l'obésité, le
retard de
croissance utérin, la dysplasie du squelette, le syndrome de Noonan, le
syndrome
d'apnée du sommeil, la maladie de Graves, la maladie polykystique des ovaires,
les
pseudokystes pancréatiques et ascites, la leucémie, le méningiome, la cachexie
cancéreuse, l'inhibition des H pylori, le psoriasis, le rejet chronique des
allogreffes ainsi
que la maladie d'Alzheimer et enfin (ostéoporose.
De préférence, les composés de formules générales (I) et (II) décrits
précédemment ou
leurs sels pharmaceutiquement acceptables pourront être utilisés pour la
préparation
d'un médicament destinés à traiter les états pathologiques ou les maladies
choisis parmi
le groupe composé des états pathologiques ou des maladies qui suivent :
l'acromégalie,
les adénomes hypophysaires ou les tumeurs gastroentéropancréatiques
endocriniennes
dont le syndrome carcinoïde, et les saignements gastro-intestinaux.
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Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition
d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate,
bromhydrate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate,
fumarate,
tartrate, succinate, citrate, lactate, méthane sulfonate, p-toluènesulfonate,
pamoate,
oxalate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention,
lorsqu'ils
sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que (hydroxyde de
sodium ou de
potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on
peut se
référer à "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
La composition pharmaceutique peut être sous forme d'un solide, par exemple
des
poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des
suppositoires.
Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de
calcium, le
stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, (amidon,
la gélatine, la
cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la
polyvinylpyrrolidine et la cire. Les suspensions comprendront en particulier
les
suspensions de microparticules à libération prolongée chargées en principe
actif
(notamment des microparticules en polylactide-co-glycolide ou PLGA - cf. par
exemple
les brevets US 3,773,919, EP 52 510 ou EP 58 481 ou la demande de brevet PCT
WO 98/47489), lesquelles permettent l'administration d'une dose journalière
déterminée
sur une période de plusieurs jours à plusieurs semaines.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de (invention peuvent
aussi
se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions,
des
suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par
exemple,
l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même
que leurs
mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.
L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie
topique,
orale, parentérale, par injection intramusculaire, etc.
La dose d'administration envisagée pour médicament selon (invention est
comprise
entre 0,1 mg à 10 g suivant le type de composé actif utilisé.
Ces composés peuvent être préparés selon les méthodes décrites ci-après.
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PRÉPARATION DES COMPOSES DE L'INVENTION
I) Préparation d'a-bromocétones
PREMIERS MÉTHODE
Cette méthode s'inspire des protocoles décrits dans les publications suivantes
Macholan, L.; Skursky, L. Chem. Listy 1955, 49, 1385-1388 ; Bestman, H.J. ;
Seng, F.
Chem. Ber. 1963, 96, 465-469 ; Jones, R.G. ; Kornfeld, E.C. ; McLaughlin, K.C.
J. Am.
Chem. Soc. 1950, 72, 4526-4529 ; Nimgirawath, S. ; Ritchie, E. ; Taylor, W.C.
Aust. J.
Chem. 1973, 26, 183-193).
O
O O O
R3 CI
--~ ---~ --~ Br
ou CHN R3
R3 O O O R3
R'
R3 O O~
Un acide carboxylique est tout d'abord converti en un chlorure d'acide en
utilisant du
chlorure d'oxalyle ou de thionyle, ou en l'activant sous forme d'un anhydride
à l'aide
d'un chloroformiate d'alkyle (par exemple un chloroformiate d'isobutyle, cf.
Krantz, A. ;
Copp, L.J. Biochemistry 1991, 30, 4678-4687 ; ou un chloroformiate d'éthyle,
cf.
1o Podlech, J. ; Seebach, D. Liebigs Ann. 1995, 1217-1228) en présence d'une
base
(triéthylamine ou N-méthylmorpholine).
Le groupe carboxyle activé est ensuite transformé en diazocétone à l'aide de
diazométhane en solution éthérée ou d'une solution commerciale de
triméthylsilyldiazométhane (Aoyama, T. ; Shiori, T. Chem. Pharm. Bull. 1981,
29,
3249-3255) dans un solvant aprotique comme le diéthyléther, le
tétrahydrofuranne
(THF) ou facétonitrile.
La bromation est ensuite effectuée en utilisant un agent bromant comme l'acide
hydrobromique dans (acide acétique, l'acide hydrobromique aqueux dans le
diéthyléther
ou le dichlorométhane.
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Préparation 1
2-(4-bromo-3-oxobutyl)-IH isoindole-1,3(2H)-dione
(C i 2H i oBrN03, MM = 296,12)
1) (COCI)2
2) TMSCHNZ
3) HBr aq.
Br
O O
Du chlorure d'oxalyle (5,8 ml ; 66,7 mmol) est ajouté à Pht-~3-Ala-OH (9,968 ;
44,5 mmol) dissous dans du dichlorométhane (120m1) et 3 gouttes de
diméthylformamide (DMF). Le mélange est agité pendant 3 heures à température
ambiante. Après élimination du solvant, le solide blanc est repris dans un
mélange 1:1
de tétrahydrofuranne anhydre et d'acétonitrile (200 ml) puis 49 ml de solution
de
(triméthylsilyl)diazométhane 2M dans fhexane (97,9 mmol) sont ajoutés goutte à
goutte
1o à 0 °C. Les solvants sont éliminés après une nuit sous agitation à 0
°C. Le solide jaune
pâle est alors dissous dans du dichlorométhane (60 ml) et 12 ml d'acide
hydrobromique
acqueux (48%) sont ajoutés goutte à goutte à 0 °C. Le mélange est agité
jusqu'à ce que
la température remonte à 15 °C et 50 ml de solution saturée en
bicarbonate de sodium
sont ajoutés. La phase organique est lavée avec de la saumure puis séchée sur
du sulfate
de sodium. La cristallisation dans du diéthyléther permet d'obtenir un solide
blanc
(11,39 g ; rendement = 86%).
RMN 'H (DMSO D6, 100 MHz, 8) : 7,83 (s, 4H) ; 4,36 (s, 2H, CH2Br) ; 3,8 (t,
2H,
J = 7,1 Hz, NCH2) ; 2,98 (t, 2H, J = 6,9 Hz, CH2C0).
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Préparations 2-11
Les composés suivants ont été préparés de façon analogue à la procédure
décrite dans la
Préparation 1
Br
R3
Pré . R3 Rendt. % Pré . R3 Rendt.
\ ~* \ ~*
2* ~ / 78 7 ~ ~ , 67
O
\ CF3
3* I / ! 60 8 I ~ ~ * 51
/
4* %~~%~ 10 9 38
/ i
w y
5* ~ ~ N-~ 69 10 ~ , , * 22
v
0
i
67
6* ~ ~ 41 11
/ N~
* Composés déjà décrits dans la littérature.
DEUXIEME MÉTHODE
Le produit de départ est une arylméthylcétone ou une hétéroarylméthylcétone.
O O
Agent bromant
~ 'Br
R3 Rg
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L'arylméthylcétone ou fhétéroarylméthylcétone de départ est convertie en fa-
bromocétone correspondante en utilisant différents agents bromants
- CuBr2 (King, L.C. ; Ostrum, G.K. J. Org. Chem. 1964, 29, 3459-3461) chauffé
dans
de l'acétate d'éthyle ou du dioxane ;
- du N-bromosuccinimide dans CC14 ou de facétonitrile aqueux (Morton, H.E.;
Leanna,
M.R. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4481-4484) ;
- du brome dans de l'acide acétique glacial ou de l'acide sulfurique ;
- du tribromure de phényltriméthylammonium (Sanchez, J. P. ; Parcell, R. P. J.
Heterocyclic Chem, 1988, 25, 469-474) à 20-80 °C dans un solvant
aprotique comme le
1o THF ou du tribromure de tétrabutylammonium (Kajigaeshi, S.; Kakinami, T.;
Okamoto,
T.; Fujisaki, S. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1159-1160) dans un mélange
dichlorométhane/méthanol à température ambiante ;
- agent bromant sur un support polymère comme du perbromure sur une résine
Amberlyst A-26, poly(perbromure d'hydrobromure de vinylpyridinium) (Frechet,
J. M.
J. ; Farrall, M. J. J. Macromol. Sci. Chem. 1977, 507-514) dans un solvant
protique
comme le méthanol à environ 20-35 °C pendant environ 2-10 h.
Préparation 12
1-(1-benzofuran-2 yl)-2-bromo-1-éthanone
(CloH7Br02, MM = 239,06)
Br
/ Ö vÖ / Ö \v
O
2o A une solution de (benzofuran-2-yl)méthylcétone (2 g ; 12,5 mmol) dans du
méthanol
(40 ml) est ajouté un polymère de perbromure d'hydrobromure de pyridine (8,75
g ;
17,5 mmol ; 1,4 équivalent). Le mélange résultant est agité à température
ambiante
pendant 7 heures et la réaction est arrêtée par filtration. Le méthanol est
éliminé sous
pression réduite et une addition supplémentaire de diéthyléther permet la
cristallisation
du produit attendu (3,6 g ; rendement = 60%).
RMN 1H (DMSO D6, 100 MHz, 8) : 8,09 (s, 1H) ; 7,98 (d, 1H, J = 6,6 Hz) ;
7,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz) ; 7,58 (t, 1H, J = 8,4 Hz) ; 7,4 (t, 1H, J = 7 Hz) ;
4,83 (s, 2H, CH2Br).
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-53-
Préparations 8-12
Les composés suivants ont été préparés de façon analogue à la procédure
décrite dans la
Préparation 12
Br
R3
Prp. R3 Dure Rendt.
(%)
de raction
h
13* ~ ~ S 8 78
14* I ~ 2 62
15* Br S * 10 56
Me0
16* ~ , 2 53
Me0
OMe
*
17* ~ I w ~ 3 95
0
F
18 ~ , 8 27
F
* Composé déjà décrit dans la littérature.
II) Synthèse de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles via s3rnthèse sur uhase
solide
Préparation de la résine p-nitrophénylçarbonate de. Wang
~2
/OH CI O ~O~O
Solvant, base, t.â. r ~~O
N02
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-54-
Cette résine a été préparée à partir de résine de Wang, acquise auprès de
Bachem ou
Novabiochem avec une charge supérieure à 0,89 mmol/g, par une procédure
générale
bien décrite (cf. Bunin, B.A. The Combinatorial Index, Academic Press, 1998,
p. 62-63 ; Dressman, B.A. ; Spangle, L.A. ; Kaldor, S.W. Tetrahedron Lett.
1996, 37,
937-940 ; Hauske, J.R. ; Dorff, P. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1589-1592; Cao,
J. ;
Cuny, G.D. ; Hauske, J.R. Molecular Diversity 1998, 3, 173-179) : de la
N-méthylmorpholine ou de la pyridine comme base et du 4-
nitrophénylchloroformiate
sont successivement ajoutés à une résine de Wang pré-gonflée dans du
dichlorométhane
(DCM) ou du tétrahydrofuranne (THF) à température ambiante. Le mélange est
agité
1o pendant la nuit. La résine est alors lavée successivement avec du THF, du
diéthyléther
et du DCM puis séchée sous pression réduite à 50 °C pendant une nuit.
MÉTHODE A
Préparation de diamines symétriques monoprotégées
Diamine
/O O ~ symétrique ~ /O R~ N
O ~ / Solvant, t.a. O
N02
Procédure générale : comme déjà décrit dans la littérature (Dixit, D.M. ;
Leznoff, C.C.
J. C. S. Chem. Comm. 1977, 798-799 ; Dixit, D.M. ; Leznoff, C.C. Israel J.
Chem.
1978, 17, 248-252 ; Kaljuste K. ; Unden, A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 9211-
9214 ;
Munson, M.C. ; Cook, A.W. ; Josey, J.A. ; Rao, C. Tetrahedron Lett. 1998, 39,
7223-
7226), une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang est traitée avec un large
excès de
diamine symétrique (10-20 équivalents), dans un solvant aprotique comme le DCM
ou
le DMF, pour donner une résine diamine monoprotégée après agitation pendant la
nuit.
2o Préparation de résines thiourées
s
O R1e R2NCS O Rly~ ~R2
N Solvant, t.a. ~ ~ NN'' ~'N
Procédure générale : des isothiocyanates aromatiques et hétéroaromatiques
(5-10 équivalents) sont ajoutés (Smith, J. ; Liras, J.L. ; Schneider, S.E. ;
Anslyn, E.V. J.
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-55-
Org. Chem. 1996, 61, 8811-8818) à des diamines symétriques monoprotégées dans
un
solvant comme le DCM ou le DMF agité pendant la nuit à température ambiante.
Lavée
successivement avec du DMF et du DCM, la résine thiourée est isolée puis
séchée sous
pression réduite à 50 °C pendant une nuit.
Préparation 19
Résine de Wang carbamate de (phénylaminothioyl)éthyle
S
O N~~ \
~_N
O
A une résine de Wang N-carbamate d'éthylène diamine (2 g ; 1,72 mmol ; 0,86
mmol/g)
gonflée dans du DCM (50 ml) est ajouté du phénylisothiocyarlate (1 ml ; 8,5
mmol ;
5 éq.). Après agitation une nuit à température ambiante, la résine est lavée
successivement avec du DMF (5 x 20 ml) et du DCM (5 x 20 ml). La réussite du
couplage est suivie à l'aide du test ninhydrine de Kaiser (Kaiser, E. ;
Colescott, R.L. ;
Bossinger, C.D. ; Cook, P.I. Anal. Biochem. 1970, 34, 595-598). Une résine
jaune pâle
(1,79 g) est obtenue avec une charge de 0,648 mmol/g calculée à partir de
l'analyse
élémentaire du soûfre.
Synthèse de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles
R4
R3 R3 R4
S Br
1)
O R~N Ni R2 O R1-N S
Solvant, 80 °C
O 2) Etape de clivage
3) Traitement basique R2
Procédure générale : l'étape de cyclisation régiosélective (Korohoda, M.J. ;
Bojarska,
A.B. Polish J. Chem. 1984, 58, 447-453 ; Ragab, F.A. ; Hussein, M.M. ; Hanna,
M.M. ;
Hassan, G.S. ; Kenawy, S.A. Egypt. .L Pharm. Sci. 1993, 34, 387-400 ; Hassan,
H.Y. ;
El-Koussi, N.A. ; Farghaly, Z.S. Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 863-866) a lieu
dans des
solvants aprotiques comme le dioxane ou le DMF à 80 °C pendant
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2-3 heures entre la résine thiourée et fa-bromocétone (2-5 équivalents). La
résine est
alors lavée successivement avec du DMF, du méthanol et du DCM puis séchée sous
pression réduite. La résine 2-arylimino-2,3-dihydrothiazole est clivée dans
des
conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50%) pendant 1-2 heures puis
rincée
avec du DCM. Le solvant est évaporé et la base libre isolée après traitement
dans des
conditions basiques (solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium),
extraction
avec du DCM ou élution avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique
(S00 mg, Interchim).
Exemple 1
N (3-(2-aminoéthyl)-4-(4-chlorophényl)-1,3-thiazol-2(3H) ylidèneJaniline
(C1~H~6C1N3S, MM = 329,86)
N
CI
A la résine thiourée préparée ci-dessus (100 mg ; 64,8 p.mol ; charge de 0,648
mmol/g)
est ajoutée de la 2-bromo-4'-chloroacétophénone (30,2 mg ; 129 pmol ; 2 éq.)
dissoute
dans du DMF (1 ml). Le mélange est agité 2 heures à 80 °C. La résine
est alors
successivement lavée avec du DMF (3 x 2 ml), du méthanol (3 x 2 ml) et du DCM
(3 x
2 ml). L'étape de libération, effectuée dans 1 ml de mélange DCM/acide
trifluoroacétique à 50%, donne après une heure et demie d'agitation une huile
qui est
éluée avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique (500 mg,
Interchim). La
base libre est isolée de façon quantitative (21,3 mg) sous forme d'une huile
jaune ayant
une pureté mesurée par spectrophotométrie UV de 98% à 220 nm.
RMN'H (DMSO D6, 100 MHz) b : 7,55 (s, SH) ; 7,3 (d, 2H, J = 7,1 Hz) ; 6,99 (d,
2H,
J = 7,1 Hz) ; 6.21 (s, 1H, H azote) ; 3,74 (t, 2H, J = 6,2 Hz, NCH2) ; 3,32 (s
large, 2H,
NH2) ; 2.72 (t, 2H, J = 6,2 Hz, NCH2). SM/CL : m/z = 330 (M+H)+.
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Une série de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles a été synthétisée selon la
méthode A à
l'aide de notre système robotique (ACT MOS 496)
Groupes R1
N _ N
k
~'~N \ /
n = 1-6
\ ~.
* ~~o~N
N
N
Groupes R2
\~
/
[H, CI, Br, F, I, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, N02, CN, Me, Et, iPr, Ph]
\~
/
[CI, Br, F, I, OMe, SMe, CF3, OCF3, N02, CN, Me, Et, iPr, OCH2Ph]
\
[CI, Br, F, I, OMe, OEt, CF3, OCF3, NOZ, CN, Me, Et, iPr, nBu, tBu, NMe2,
NEt2]
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[CI, CF3, Me, O Me
~i ~/ ~/
/ /S [CI, CF3, Me, OMe]
[CI, OMe, Me, CF3, N02 ~ * Ci, Me]
[CI, Me
[CI, B r, F, O Me, Me /
[CI, B r, F, CF3, O Me, Me, N02]
\ \
[CI, B r, F, O Me, Me]
d, F, Me] N3 Ni ~~ O
* O
[H,CI, Br, F, Me] [CI, F, Me]
CI, Br, F, Me, O Me, CF3, O CF3, NOZ]
/
[CI, B r, F, Me, O Me, NO2, iPr, CF3 v
* OMe CI
* \ ~ * CI
\ \ ~ \~ ~ / ~ /
/ / N~ / ICI
~S~~
O O / CI
\
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O \ ~ * Me0 \
\ \ ~ ~/
/ ~ / O / Me0
OMe
O [O, S]
O \~
/ ( / [H, N02] \
F CI Et, Me]
F \ ~ * [H~ CI] \ ~ * \ ~
i
H F ~ / F CI ~ / ~ / M Et ' r NJ
[ , ] ~ [ e, ,iP]
[H, F] [H, CI]
Me, OMe]
\~ ~ \~ \~
/ / ~ /
[Me, CI, OMe]
[CI, Me, OMe]
Groupes R3
\~
/ ~ / CN
[H, OMe, NOZ, CI]
[OMe, N02, Br, F, CI, CN]
f
\
[Br, CI, F, OMe, Ph, Me, N02, N3, OCF3, CN, CF3, NEt2, nC4H9, nCSH~~, OCH2Ph]
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\ ~ -
* ~
* [OMe, Me] / [OMe, Me]
OMe
* * O
\ ~ [H, CI] ~ \ ( \ ~ I
/ ~ ~ S / [H, Et] O /
OMe
CI
\~ * \~ * O \~ * \
O N_ v I / I / CF I / CI
O O a
* * H, CF3]
CF3 I \ ~ / I \
/ \ I
[H, OMe]
CF3 [H, OMe]
O
I / \ ~ \ ~ \
~N I / N' I / S' I / 'N~
O J Br
O
O N~O
\ I / ~* \ \ ~ Br S
I / .N-~ I \ I / /
\\ * /
O
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-61-
\ \ \~ * O \~ * Me0 \~
/ O I / ~ I / Me0 I /
[CI, F]
[CI, F, N02, Me] OMe
\ \ ~'
\ \
/ / / /
R4 représente H, alkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique
éventuellement situé
sur le radical aryle ;
R3
ou alors le radical R4 représente un radical de formule générale
7i
dans laquelle i représente un entier de 1 à 3 ;
étant entendu que pour R4, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut
l'être de 1 à 5
fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux
choisis
indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical
alkyle
ou alkoxy.
MÉTHODE B
1o Préparation de résines de Wang carbamates à partir d'aminoalkylanilines
'0"O ~ Aminoalkylaniline O R~
N
O ~ ~ Solvant, t.a.
O
i
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Procédure générale : comme déjà décrit (Hulme, C. ; Peng, J. ; Morton, G. ;
Salvino,
J.M. ; Herpin, T. ; Labaudiniere, R. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7227-7230),
une résine
de Wang p-nitrophénylcarbonate est traitée avec un excès d'aminoalkylaniline
(5-10 éq.) dans du DCM ou du DMF et agitée à température ambiante durant une
nuit.
La résine est lavée successivement avec du DMF, du méthanol et du DCM puis
séchée
une nuit sous pression réduite à 50 °C.
Préparation 20
Résine de Wang carbamate de 4-aminophényléthyle
/ N
~O~N
A une résine de Wang p-nitrophénylcarbonate (4,05 g ; 3,47 mmol ; charge de
l0 0,857 mmol/g) pré-gonflée dans 50 ml de DMF anhydre est ajoutée une
solution de
2-(4-aminophényl)éthylamine (2,48 g ; 17,3 mmol ; 5 éq.) dans 30 ml de DMF
anhydre.
Le mélange est agité à température ambiante durant une nuit et filtré. La
résine est
lavée successivement avec du DMF (10 x 30 ml), du méthanol (5 x 30 ml) et du
DCM
(5 x 30 ml). 3,7 g de résine jaune (charge de 0,8 mmol/g calculée à partir de
l'analyse
élémentaire de l'azote), donnant un test ninhydrine de Kaiser positif, sont
isolés après
séchage une nuit sous pression réduite à 50 °C.
Préparation de résines thiourées avec des isothiocyanates aliphatiques
S
~O R~ R1 NCS
N ~O R2~ ~R1
Solvant, t.a. ~ N
O O
Procédure générale : des isothiocyanates aliphatiques (5-10 équivalents) sont
ajoutés à
une résine aminoalkylaniline dans un solvant comme le DCM ou le DMF et agités
à
2o température ambiante durant une nuit. Lavée successivement avec du DMF et
du DCM,
la résine thiourée est isolée et séchée sous pression réduite à 50 °C
pendant une nuit.
Préparation 21
Résine de Wang carbamate de 4-~~(phényléthylamino)carbothioylJamino)
phényléthyle
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-63-
N N
° I L¿ I
1
O N
ml de DMF anhydre et du phényléthylisothiocyanate (624 ~1, 4 mmol, 10 éq.)
sont
ajoutés sous atmosphère d'argon à la résine précédemment décrite (0,5 g ; 0,4
mmol ;
charge de 0,8 mmol/g). L'agitation durant une nuit à température ambiante
donne un test
ninhydrine de Kaiser négatif. La résine est alors successivement lavée avec du
DMF
5 (5 x 20 ml) et du DCM (5 x 20 ml). Un séchage sous pression réduite à 50
°C donne
488 mg de résine avec une charge de 0,629 mmol/g calculée à partir de
l'analyse
élémentaire du soufre.
Synthèse de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles
R4
R3 R4
Br ~ S
1)
O R2,~ / R1 O ~ ~ R3
Solvant, 80°C
R1
O 2) Etape de clivage
3) Traitement basique
Procédure générale : l'étape de cyclisation a lieu dans des solvants
aprotiques comme le
1o dioxane ou le DMF à 80 °C pendant 2 heures entre la résine thiourée
et l'a-bromocétone
(2-5 équivalents). La résine est alors successivement lavée avec du DMF, du
méthanol
et du DCM puis séchée sous pression réduite. La résine iminothiazole est
clivée par
traitement dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50%)
pendant 1-2
heures puis rincée avec du DCM. Le solvant est évaporé et la base libre isolée
après
extraction dans des conditions basiques (solution saturée en
hydrogénocarbonate de
sodium), extraction avec du DCM ou élution avec du méthanol dans une cartouche
d'alumine basique (500 mg, Interchim).
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-64-
Exemple 2
4-(2-aminoéthyl)-N ~4-(4-chlorophényl)-3 phénéthyl-1,3-thiazol-2(3H)
ylidèneJaniline
(C2sH24C1N3S, MM = 434,01)
N N CI
I ~¿ / ~ /
N
100 mg (62,9 mol, charge de 0,629 mmol/g) de résine thiourée et de la 2-bromo-
4'-chloroacétophénone (30 mg ; 125,8 mol ; 2 éq.) sont dissous dans 1 ml de
DMF et
chauffés à 80 °C pendant 2 heures. La résine est alors lavée
successivement avec du
DMF (5 x 1 ml), du méthanol (5 x 1 ml) et du DCM (S x 1 ml). La résine est
agitée dans
1 ml de mélange DCM/acide trifluoroacétique à SO% pendant une heure et demie à
température ambiante. La résine est rincée avec du DCM (5 x 1 ml) et le
filtrat évaporé
1o sous pression réduite. Le résidu, dissous dans du méthanol, est élué dans
une cartouche
d'alumine basique (500 mg, Interchim) pour donner quantitativement (27,3 mg)
le
produit attendu sous forme d'un solide (pureté UV de 97% à 220 nm).
RMN 1H (DMSO D6, 100 MHz) 8 : 7,9 (s large, 2H, NH2) ; 7,53 (d, 2H,
J = 8,5 Hz) ; 7,32-7,15 (m, 7H) ; 7,08-6,9 (m, 4H) ; 6,37 (s, 1H, H azole) ;
4,07 (m, 2H,
NCH2) ; 3,03 (m, 2H, NCH2) ; 2,88 (m, 4H). SM/LC : m/z = 435 (M+H)+.
Une série de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles a été synthétisée selon la
méthode B avec
notre système robotique (ACT MOS 496)
- Groupes R1
X~.* q~
p ~ ~ i
p=0-15
*
q = 0-4
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Di
t t
i
\ ~*
\ [H, CI, OMe, F, Me, Ph] O
~~ * i
MeO~~
\ \
I / CI F OMe Me Ph I / CI OMe Me0
[ , ~ , , ] [ , ]
i
[CI, OMe, Me]
\ v w \ \ \
I ~ i I ~ ~ I ~
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CI
I\ I\ I\ i
/ / /
[H, CI, Me]
[F, CI, OMe, Me, Ph] CI
\ I/
I ~* I \ I \ ~*
/ / /
[H, F]
I\
\ O \ ~*
I / ~ I / /
Me0 ~ Rome I
OMe \
Me0 I \ I \ OMe I \ OMe
/ OMe / OMe / OMe
OMe
I \ \ I \ \ i I \ O~
/ / / / * /
- Groupes R2
N N
* * * *
\ ~ \ ~ \
I / I / N I / N I /
- Groupes R3 et R4 comme ceux de la méthode A
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MÉTHODE C
Synthèse de 2-arylimino-1,3-thiazole-4(3H)-carboxamides
R4
R5
Br O O R4
S
1) O _
O R'~ ~ R2 R ~ ~ N
N ~ Solvant, 80°C ~S
O 2) Couplage peptidique
N
3) Étape de clivage ~R2
4) Traitement basique
Procédure générale : une étape de cyclisation régiosélective à l'aide d'acide
a-bromopyruvique (2-5 éq.) est effectuée à partir de la résine thiourée
préparée dans la
méthode A dans des solvants aprotiques comme le dioxane ou le DMF à 80
°C durant
2-3 heures. La résine est alors successivement lavée avec du DMF, du méthanol
et du
DCM puis séchée sous pression réduite. Le couplage peptidique (Knorr, R. ;
Trzeciak,
A. ; Bannwarth, W. ; Gillessen, D. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930) a
lieu dans
le DMF à température ambiante pendant 1-24 heures avec différents agents de
couplage
classiques (4-5 éq.) comme le dicyclohexylcarbodümide (DCC), le
düsopropylcarbodümide (DIC), un mélange DIC/N-hydroxybenzotriazole (HOBt),
fhexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris(diméthylamino)phosphonium
(PyBOP),
l'hexafluorophosphate de 2-(1H benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium
(HBTL~ ou le tétrafluoroborate de 2-(1H benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-
tétraméthyluronium
(TBTLJ) et des composés aminés (4-5 éq.). La résine 2-arylimino-1,3-thiazole-
4(3H)-
carboxamide est clivée par traitement dans des conditions acides (DCM/acide
trifluoroacétique à 50%) pendant 1-2 heures puis rinçage avec du DCM. Le
solvant est
évaporé et la base libre isolée après traitement dans des conditions basiques
(solution
saturée en hydrogénocarbonate de sodium), extraction avec du DCM ou élution
avec du
méthanol dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim).
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-68-
Exemple 3
3-(4-aminobutyl)-N benzhydryl-2-~(4-bromophényl)iminoJ-1,3-thiazole-
4(3H)-carboxamide
(C27H27BrN40S, MM = 535,51)
50 mg (27,5 pmol, charge de 0,55 mmol/g) de résine acide carboxylique est
activée
pendant 15 minutes avec 14,8 mg (0,11 mmol, 4 éq.) de N-hydroxybenzotriazole
et
35,3 mg (0,11 mmol, 4 éq.) de TBTU dans 800 ~l de DMF anhydre.
20,7 mg (0,11 mmol, 4 éq.) d'aminodiphénylméthane dissous dans 200 p1 de DMF
anhydre sont alors ajoutés et la résine est filtrée après agitation durant une
nuit à
1o température ambiante. Un lavage séquentiel avec du DMF (5 x 1 ml), du
méthanol
(5 x 1 ml) et du DCM (5 x 1 ml) donne une résine qui est traitée pendant une
heure et
demie dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50 %). La
résine est
rincée avec du DCM (5 x 1 ml) et le filtrat évaporé sous pression réduite. Le
résidu,
repris dans du méthanol, est élué dans une cartouche d'alumine basique (500
mg,
Interchim) pour donner un solide jaune pâle (8,2 mg ; rendement de 55,7 % ;
pureté UV
de 94 % à 220 nm).
RMN 1H (DMSO D6, 100 MHz, 8) : 9,6 (d ; 1H ; J = 8,6Hz ; NH) ; 7,49 (d ; 2H ;
J = 8,6 Hz) ; 7,35 (s ; 10H) ; 6,92 (s ; 1H ; H azole) ; 6,91 (d ; 2H ; J =
8,5 Hz) ; 6,27
(d ; 1H ; J = 8,5 Hz ; NHCH) ; 4,02 (m ; 2H ; NCHZ) ; 3,45 (m large ; 2H+2H ;
NH2 et
NCH2) ; 1,55-1,24 (m large ; 4H). SM/CL : m/z = 535 (M+H).
Une série de 2-arylimino-1,3-thiazole-4(3H)-carboxamides a été synthétisée
selon la
méthode C à l'aide de notre système robotique (ACT MOS 496)
- Groupes Rl et R2 déjà décrits dans la méthode A ;
- R3 = -CO-RS ;
-R4=H;
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WO 01/07424 PCT/FR00/02095
-69-
- Groupes RS
N~ N~ N~
N~* I \ I \ N
/ O /
n=1-6
[Me, OH, tBu]
[H, Me] N ~
I \ ~N~ I \ \ I \
N
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* p=0-15
[Me, Et, Ph, CHZPh] N ~ N ~
I \ I \ N ( \ OMe
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* -OMe
[H, Br, F, CI, Me, OMe] OMe
N~ N~
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/ /
[CI, F, OMe, Me]
N~ N~
I \ I \ [F, CI, Me, CF3, OMe, Me]
/ [F, CI, CF3, Me, OMe] /
[F, Ci, Me, OMe] [F, CI, Br, OMe, Me]
N~
I \ [Me, CI, F, OMe] I N\
[F, CI, CF3, OMe, Me] / / N ~
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-70-
N~ m
[H, F, Br, CI, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, Ph, Me]
I/
O N
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I / i N~ OMe
O
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N\ N N N ~
/ [F, CI, OMe, Me, CF3, OCF3, Ph] /
N~
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[CI, F, OMe, Me, CF3] / [CI, F, CF3, OMe, Me]
N~
[O, S
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[F, CI, OMe, SMe, Me, CF3, OCF3, Ph, OPh]
N
N I ~ ~N~ ~ ~N~N
N
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* i
~N
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I * ~ * N
Me0 / OMe [CH2Ph, C02Et]~N
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-71-
N~ * N~ * N~N~
[OMe, CF3, OEt, F, CI, Me]
~N
\ OMe ~ \ N ~ Me0 ~ \ N ~
/ OMe / [H, CI, OMe, OEt, Me, OPh] ~ OMe
CI, Me] N ~
N . ~ \ N~
/ [CI, Me] \ [OMe, Me, CI]
/ ~ /
[OMe, Br, Me, S02NH2, OEt, Et, OPh, F, Ph, Br, CI] [OMe, Me, CI]
O
N~ ~N~N \ N ~
N /N\/ ¿ I NJ
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[H, OMe] \ ~ \ \
[H, OMe] / [OMe, OEt, Br, Me, CI] / /
[Me, CI]
/ ~ ~N~N~ * \ \ N~ * N' O
\ NJ ~ / / N
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-72-
N~
N,~ HO~N
\ \ \ ~ \ wN N O * i
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/ / / \~O S =_ 2_g
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H, Br, OMe] ~
[H, OMe] \ N ~ * ~ \ N ~
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[H, Br, OMe]
[H, OMe]
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N \ N HO
N * / ¿ ~N
N~
N [H, OMe, Br] \
[Me, Et]~[O, S . N
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* [H, OMe] / [H, OMe] ¿
[Me, Et] [Me, Et] N i
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N
i * .~ N
N~ N~ N'es N~ N~
II
OH
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a
N~
\ CI [H, CF3, OMe] \
N I / I / ~N
OH i [H, OMe]
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S
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* [Me, Et]
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/ / I / OH ~ ~N
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* ~N ~ i * ~N
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N~ N~ N~
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r = 0-6
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[CH2, O, S]~ -' * ~N N --~ * ~ ~ N N -
HO-'
[CI, OH, OMe, Me, CF3]
N N -~ * [H, CF3, CN] ~ ~ N
-N
[H,F, CI, N02, Me, Et, OH, OMe, OEt, SMe, CN]
[F, CI, N02, OH, OMe, OEt, Me, CN, CF3] ~ ~ ~N
[Me, Et, nBu, CH2Ph, CH2CHZPh, COzEt, C02CH2Ph, CHO, COMe]- ~ -
~N~
~ * N
w
N \ NJ
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[CI, Me] / O
[CI, Me]
N'es [Me, Et]
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t = 0-4
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\ ~ \
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[H, F]
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N N-~ * ~ N-~ * N
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[Me, Ph, CHZPh, C02Et, C02CH2Ph, OH, CH20H, CONHZ] N
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O ~N~
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OMe
N N O N O
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N
N
N N ~ ~ ~*
[Me, CHZPh, COMe, CHO]
[Me, Et, nPr, nBu, iBu, iAm, CHzPh, CHZCHzPh]~N~[Me, Et, nPr, nBu, iBu, iAm,
CHzPh, CHzCH2Ph]
N N~* N N-~* ~ ~ N N-~*
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[CI, OMe]
N -~ * [Me, OMe, F] ~ ~ N N ---
U U
[CI, OMe] [Me, OMe, F]
N
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* [F, CI, Me, OMe, tBu]
N
N ~ ~ ~ N\ /N
* N /
[CONEt2, CONH2, Me]
CF3
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F ~ ~~
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[CF3, N02]
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H, CI, Me, OMe]
/ / ~ * \ . N~
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[Me, Et, Allyle] ~ \
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N~N ~ N--.
\ \ ~ \ [V'
/ / /
MÉTHODE D
Synthèse de 2-arylimino-1,3-thiazole-4(3H)-carboxamides
R4 O
R5
S Br ~ \O O R4
1) O
O R2,~N~N~R1 o R1-N S
Solvant, 80 C
O 2) Couplage peptidique
3) Étape de clivage
R2
4) Traitement basique
Procédure générale : une étape de cyclisation régiosélective à (aide d'acide
a-bromopyruvique (2-S éq.) est effectuée à partir de la résine thiourée
préparée dans la
méthode B dans des solvants aprotiques comme le dioxane ou le DMF à 80
°C durant
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-80-
2-3 heures. La résine est alors successivement lavée avec du DMF, du méthanol
et du
DCM puis séchée sous pression réduite. Le couplage peptidique (Knorr, R. ;
Trzeciak,
A. ; Bannwarth, W. ; Gillessen, D. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930) a
lieu dans
le DMF à température ambiante pendant 1-24 heures avec différents agents de
couplage
classiques (4-5 éq.) comme le dicyclohexylcarbodümide (DCC), le
düsopropylcarbodümide (DIC), un mélange DIC/N-hydroxybenzotriazole (HOBt),
fhexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris(diméthylamino)phosphonium
(PyBOP),
fhexafluorophosphate de 2-(1H benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium
(HBTI~ ou le tétrafluoroborate de 2-(1H benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-
tétraméthyluronium
(TBTL~ et des composés aminés (4-5 éq.). La résine 2-arylimino-1,3-thiazole-
4(31~-
carboxamide est clivée par traitement dans des conditions acides (DCM/acide
trifluoroacétique à 50%) pendant 1-2 heures puis rinçage avec du DCM. Le
solvant est
évaporé et la base libre isolée après traitement dans des conditions basiques
(solution
saturée en hydrogénocarbonate de sodium) suivi d'une extraction avec du DCM ou
élution avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique (500 mg,
Interchim).
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-81-
Exemple 4
(2Z)-2-~~4-(2-aminoéthyl)phénylJimino)-N (4-chlorobenzyl)-3-(2 phényléthyl)-
2,3-
dihydro-1, 3-thiazole-4-carboxamide
(C27H27C1N4OS, MM = 491,05)
N~N O
/ S,
N N
CI
A 200 mg (190 pmol, charge de 0,946 mmol/g) de résine aminée (voir préparation
20)
est ajouté du phényléthylisothiocyanate (310 mg ; 1,9 mmol ; 10 éq.) dans 3 ml
de
diméthylformamide. L'agitation durant une nuit à température ambiante donne un
test
ninhydrine de Kaiser négatif. La résine est alors successivement lavée avec du
DMF
(5 x 3 ml) et du DCM (5 x 3 ml) puis séchée sous vide pendant une heure avant
d'ajouter l'acide bromopyruvique (63,4 mg ; 380 pmol ; 2 éq.) préalablement
dilué dans
3 ml de diméthylformamide. Le mélange est agitée pendant 2,5 heures à
80°C. Filtrer et
laver la résine au DMF (5 x 3 ml), méthanol (3 x 3 ml) puis DCM (S x 3 ml). La
résine
acide carboxylique est préactivée pendant 1 heure avec 244 mg (0,76 mmol ; 4
éq.) de
TBTU dilué dans 2 ml de DMF anhydre. 110 mg (0,76 mmol ; 4 éq.) de 4-
chlorobenzylamine dissous dans 1 ml de DMF anhydre sont alors ajoutés et la
résine
est filtrée après une nuit d'agitation à température ambiante. Un lavage
séquentiel avec
du DMF (5 x 3 ml), du méthanol (3 x 3 ml) et du DCM (3 x 3 ml) donne une
résine qui
est traitée pendant une heure et demie dans des conditions acides (DCM/acide
trifluoroacétique à 50 %). La résine est rincée avec du DCM (5 x 1 ml) et le
filtrat
évaporé sous pression réduite. Le résidu, repris dans du DCM, est neutralisé
avec une
solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium pour donner après évaporation
un
solide (38,2 mg ; rendement de 41% ; pureté UV de 90% à 210 nm).
RMN IH (DMSO D6, 400 MHz, 8) : 9,1 (m, 1H) ; 7,39 (d, 2H, J = 8,4 Hz) ; 7,33
(d,
2H, J = 8,4 Hz) ; 7,25 (q, 2H, J = 6,8 Hz) ; 7,19 (q, 1H, J = 7,2 Hz) ; 7,11
(m, 4H) ; 6,8
(d, 2H, J = 8 Hz) ; 6,75 (s, 1H, H azole) ; 4,34 (d, 2H, J = 6 Hz) ; 4,27 (t,
2H, J = 6,8
Hz) ; 3,14 (m, 1H) ; 2,89 (t, 2H, J = 6,8 Hz) ; 2,73 (t, 1H, J = 7,2 Hz) ;
2,62 (m, 2H).
SM/CL : m/z = 491,24 (M+H)+.
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-82-
Une série de 2-arylimino-1,3-thiazole-4(3H)-carboxamides a été synthétisée
selon la
méthode D à l'aide de notre système robotique (ACT MOS 496)
- Groupes Rl et R2 déjà décrits dans la méthode B
- R3 = -CO-RS
- R4=H
- Groupes RS déjà décrits dans la méthode C.
MÉTHODE E
Préparation de résine diamine monoprotégée fonctionnalisée avec l'acide a-
bromopyruvique
R4 O
Br O O
O ~O~RS, Br
~O~R ~5
Couplage peptidique O O R4
Procédure générale : la résine diamine primaire ou secondaire symétrique
monoprotégée
(dont la préparation est déjà décrite dans la méthode A) est fonctionnalisée
par couplage
peptidique avec l'acide a-bromopyruvique (10 éq.), le DIC (10 éq.) et l'HOBt
(10 éq.)
dans un solvant tel que le DMF à température ambiante. La résine est
successivement
l0 lavée au DMF puis au DCM après 2 à 24 heures d'agitation avant d'être
séchée sous
vide. Le test ninhydrine de Kaiser négatif indique une fonctionnalisation
complète.
Préparation 22
Résine de Wang N=carbamate de 2-~(3-bromo-2-oxopropanoyl)aminoJéthyle
O
~O~N~N Br
~O O
L'HOBt (0,93 g, 6,88 mmol) et l'acide a-bromopyruvique (1,18 g, 6,88 mmol)
sont
dissous dans 28 ml de DMF (0,5 M). Le DIC (1,07 ml ; 6,88 mmol) est ensuite
additionné à la seringue pour activer l'acide. Le mélange est agité mélange
environ 15
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-83-
minutes à température ambiante avant de l'ajouter à la résine de Wang N-
carbamate
d'éthylène diamine (0,8 g ; 0,688 mmol ; taux de charge de 0,86 mmol/g). Après
3
heures d'agitation à température ambiante, le test ninhydrine de Kaiser étant
négatif, la
résine est filtrée et lavée successivement au DMF (5 x 20 ml) puis au DCM (5 x
20 ml)
avant d'être séchée sous vide. Une résine ocre (0,812 g) est obtenue avec un
taux de
charge de 0,525 mmol/g calculé à partir de l'analyse élémentaire du brome.
Synthèse de 2-arylimino-1,3-thiazole-4(3F~-carboxamides
1 ) Solvant, t.a. O
2) ~O R5 , Br
R1
O ~ ~N N O
R1 NH2 + R2NCS R2
Solvant, 80°C /
R5
3) Etape de clivage R4
4) Traitement basique
Procédure générale : la formation de la thiourée s'effectue dans un solvant
tel que le
DMF ou le dioxane en mélangeant une quantité équimolaire d'amine primaire et
d'isothiocyanate aromatique ou hétéroaromatique. Après 2 à 24 heures
d'agitation à
température ambiante, la thiourée (2 à 5 éq.) est additionnée à la résine
fonctionnalisée
puis chauffée à 80°C pendant 2 à 4 heures. La résine 2-arylimino-1,3-
thiazole-4(31~-
carboxamide est clivée par traitement dans des conditions acides (DCM/acide
trifluoroacétique à 50%) pendant 1-2 heures puis rinçage avec du DCM. Le
solvant est
évaporé et la base libre isolée après traitement dans des conditions basiques
(solution
saturée en hydrogénocarbonate de sodium), extraction avec du DCM ou élution
avec du
méthanol dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim).
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-84-
Exemple 5
(2Z)-N (2-aminoéthyl)-3-~2-(3,4-diméthoxyphényl)éthylJ-2-(phénylimino)-2,3-
dihydro-
1, 3-thiazole-4-carboxamide
(C22H26N4O3S, MM = 426, 54)
~~ N O
/ S
N
N
18 pl (105 pmol ; 2 éq.) de ~3-(3,4-diméthoxyphényl)éthylamine et 12,6 p,l
(105 p.mol ;
2 éq .) de phénylisothiocyanate sont agités dans 1 ml de DMF pendant 18
heures. La
thiourée est ajoutée à 100 mg (52,5 mol ; taux de charge de 0,525 mmol/g) de
résine
(préparation 22) et le mélange chauffé à 80°C pendant 3 heures. La
résine est alors
filtrée puis lavée successivement avec du DMF (5 x 1 ml), du méthanol (5 x 1
ml) puis
du DCM (5 x 1 ml). Sécher la résine sous vide avant d'ajouter 1 ml de mélange
l0 DCM/TFA 50%. On agite 1,5 heures à température ambiante, filtre et rince la
résine au
DCM. Le résidu récupéré après évaporation est ensuite élué avec du méthanol
dans une
cartouche d'alumine basique pour isoler 22,2 mg (rendement quantitatif ;
pureté UV de
93,4% à 230 nm) de solide marron correspondant à l'amine libre.
RMN 1H (DMSO D6, 100 MHz, 8) : 8,42 (m, 1H, NH) ; 7,32 (t, 2H, J = 7,1 Hz) ;
7,08
6,63 (m, 6H) ; 5,76 (s, 1H, H azote) ; 4,31 (t, 2H, J = 6,6 Hz) ; 3,72 (s, 6H,
OCH3) ;
3,32 (s large, 2H) ; 3,17 (m, 2H) ; 2,89 (m, 2H) ; 2,62 (m, 2H).
SM/CL : m/z = 427,17 (M+H)+.
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Une série de 2-arylimino-1,3-thiazole-4(31-carboxamides a été synthétisée
selon la
méthode E à l'aide de notre système robotique (ACT MOS 496)
- Groupes Rl
f f
\
I/
n = 1-6 [Me, tBu] p = 0-13
* [H, Me]
I \ I \ \ I \ ~* I \.
/ / / ~ / + *
O
[Me, Et, Ph, CH2Ph]
I N~ O I \
I / ~O /
[H, Br, CI, F, OMe, Me]
I N~ I \ [H, F, Br, CI, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, Ph, Me]
/ /
\ \
I / F CI OMe Me CF OCF Ph Me0 I / OMe
[ . . > > g~ g
OMe
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I~
(CI, F, OMe, Me, CF3] / [CI, F, CF3, OMe, Me]
I ~ [CI, Me, F, OMe] I
/ (CI, F, OMe, Me] / [F, CI, CF3, Me, OMe]
[F, CI, Me, OMe]
I ~ [F, CI, Me, CF3, OMe, Me] I ~ [Me, CI, F, OMe]
/ [F, CI, CF3, OMe, Me] /
[F, CI, Br, OMe, Me]
O
N ~ N~ N~~ N
U' * G
I ~ i [H, OMe] ~ * ~N/~~
_ I / y N
N * [H, OMe] N
~N~ ~N~~ * ~Me, iPr]
O J i O J [Me, iPr]~N~~
[Me, Et]
,N N ~ ~N
[Me, Et]
i
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I~ i
GN [CHZPh, C02Et] N
(OMe, CF3, OEt, F, CI, Me]
I~
/ I~
Me0 / OMe
I \ I ~ OMe
/ [OMe, OEt, Br, Me, CI] / OMe
[Me, CI]
I \ i I ~ [OMe, Me, CI]
/ [H, ICI, OMe, OEt, Me, OPh] /
[OMe, Me, CI]
CI, Me]
* / ~ Me0
~N i I i
I \ NJ * / OM~ I / i
/ [CI,*Me]
[OMe, Br, Me, SOzNH2, OEt, Et, OPh, F, Ph, Br, CI]
O
w1
* i
w
~~ * I i ~ ~ '~~ ~~
[H, CH3]
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WO 01/07424 PCT/FR00/02095
_88_
H, CH3]
[H, OMe] / / I
I * ~ ~O
w ~ i i w
* ~ N o
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~*
r = 0-6
o ~ I ~ i I ~ v i
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H, Me]
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''
/ [H, OMe] / [H, OMe]
f
O~ i ~ [H, CF3, OMe] I ~ ¿
* * [H, OMe] /
CI
I ~ ~ i I ~
/ / * /
CI
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f o
I ~ ~*
[Me, Et]~5~~ * / O
* I~~v ~_
O
/ O N * * ~
N~~ * [Me, Et]~[Me, Et]
/ / ~ * O
f
I~
/ / /
- Groupes R2 déj à décrits dans la méthode A
- R3 = -CO-RS
- R4=H
- Groupes RS
N N
Non N
N N
n = 1-6
~N
N~O~N ~ * I / ¿
* N N~
N
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-90-
~' N!~%%~N * ~ N ~' NON
U
METHODE F
Préparation des résines diamines monoprotégées fonctionnalisées avec des
acides
aminés N-protégés (Fmoc)
O O
O- _R10 N~fmoc
R11 R12
Procédure générale : le couplage peptidique des résines diamines monoprotégées
avec
des acides aminés N-Fmoc (4 à 10 éq.) commercialement disponibles (Bunin, B.A.
The
Combinatorial Index, Academic Press, 1998, p. 77-82) s'effectue dans le DMF à
température ambiante pendant 1 à 24 heures avec différents agents de couplage
classiques (4 à 10 éq.) tels que le dicyclohexylcarbodümide (DCC), le
düsopropylcarbodümide (DIC), un mélange DIC/N-hydroxybenzotriazole (HOBt),
l0 l'hexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris(diméthylamino)phosphonium
(PyBOP),
l'hexafluorophosphate de 2-(1H benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium
(HBTLT) ou le tétrafluoroborate de 2-(1H benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-
tétraméthyluronium
(TBTL)]. La résine est ensuite successivement lavée avec du DMF et du DCM. La
séquence de couplage peut être répétée (1 à 2 fois) jusqu'à ce que le test
ninhydrine de
Kaiser soit négatif.
Préparation 23
Résine de Wang N carbamate de 4-((~~(9H fluoren-9-
ylméthoxy)carbonylJamino)acétyl)aminoJbutyle
O O
O~N~N~N~fmoc
4
L'acide Fmoc-Gly-OH (2,36 g, 7,94 mmol) est activé avec de l'HOBt (1,07 g,
7,94
mmol) et du DIC (1,25 ml, 7,94 mmol) dans 22 ml de DMF pendant 5 minutes avant
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d'additionner le mélange à la résine de Wang N-carbamate de butylamine (1 g,
taux de
charge de 0,794 mmol/g) prégonflée dans 10 ml de DMF. Après 18 heures
d'agitation à
température ambiante, la résine est lavée successivement au DMF (5 x 20 ml)
puis au
DCM (5 x 20 ml) avant d'être séchée sous vide. 1,27 g de résine jaune pale est
ainsi
obtenu présentant un test ninhydrine de Kaiser négatif.
Préparation des résines thiourées
O O O
r0_ _R10 N~~ 1) DN~/pipéridine 20%
R11 R12 2) ~, Solvant ~O R10
R11 R12
Procédure générale : une résine décrite ci-dessus est déprotégée avec un
mélange
DMF/pipéridine à 20%. Après une heure d'agitation à température ambiante, la
résine
est filtrée et lavée successivement au DMF puis au DCM. La séquence de
déprotection/lavage est répétée une seconde fois et la résine est séchée sous
vide. Cette
dernière est prégonflée dans un solvant tel que le DMF ou le DCM puis un
isothiocyanate aromatique ou hétéroaromatique (5 à 10 éq.) est ajouté. Le
mélange est
agité 2 à 24 heures à température ambiante avant de filtrer et laver la résine
successivement au DMF puis au DCM. La résine est alors séchée sous vide et un
test
ninhydrine de Kaiser négatif confirme que la réaction de substitution est
complète.
Préparation 24
Résine de Wang N carbamate de 4-~((~(1-
naphthylamino)carbothioylJamino)acétyl)aminoJbutyle
0 0
~N N
~o N 4N
S /
1,27 g de résine ci-dessus (voir préparation 23) sont déprotégés avec 14 ml de
DMF/pipéridine à 20%. Le mélange est agité une heure à température ambiante.
La
résine est alors filtrée puis lavée au DMF (5 x 30 ml) puis au DCM (S x 30
ml). La
séquence de déprotection/lavage est répétée une fois avant de sécher sous vide
la résine.
0,781 g de résine jaune pale a ainsi été obtenue avec un taux de charge de
0,758 mmol/g
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calculé d'après l'analyse élémentaire du soufre. A 0,3 g (0,22 mmol) de cette
résine
thiourée sont additionnés 416 mg (2,2 mmol, 10 éq.) de 1-
naphthylisothiocyanate dilués
dans 6 ml de DMF. Le mélange est agité 18 heures à température ambiante. La
résine
est filtrée puis lavée successivement au DMF (5 x 20 ml) puis au DCM (S x 20
ml). 310
mg de résine jaune pale sont isolés après séchage sous vide avec un taux de
charge de
0,66 mmol/g calculé d'après l'analyse élémentaire de l'azote.
Synthèse de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles
O
gr R11 R10
R3
O O S~N~R2 1 ) R4 R12
N R2~N~ N O
~O~R10 Solvant 80°C
R11 R12 ' . ~ ~ R3
2) Etape de clivage
R4
3) Traitement basique
Procédure générale : l'étape de cyclisation régiosélective s'effectue dans des
solvants
aprotiques comme le dioxane, le DMF ou la N-méthylpyrrolidinone à 80 °C
pendant
l0 2 à 3 heures entre la résine thiourée et fa-bromocétone (2 à 5 éq.). La
résine est alors
lavée successivement avec du DMF, du méthanol et du DCM puis séchée sous
pression
réduite. La résine 2-arylimino-2,3-dihydrothiazole est clivée dans des
conditions acides
(DCM/acide trifluoroacétique à 50%) pendant 1 à 2 heures puis rincée avec du
DCM.
Le solvant est évaporé et la base libre isolée après traitement dans des
conditions
1s basiques (solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium) suivi d'une
extraction
avec du DCM ou élution avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique
(500 mg, Interchim).
Exemple 6
N (4-aminobutyl)-2-((2Z)-4-(4-chlorophényl)-2-(1-naphthylimino)-1,3-thiazol-
3(2H)-
yl)acétamide
(C2sH2sC1N40S, MM = 465,02)
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N
N
\ oJi
\ N~N
I S ~ ~ ~ CI
80 mg (52,8 p,mol, taux de charge de 0,66 mmol/g) de résine thiourée
(préparation 24)
et 25,1 mg (105,6 mmol, 2 éq.) de 2-bromo-4'-chloroacétophénone sont dilués
dans 1
ml de DMF. Le mélange est chauffé à 80°C pendant 2 heures. La résine
est filtrée puis
lavée avec du DMF (5 x 1 ml), du méthanol (S x 1 ml) puis du DCM (5 x 1 ml)
avant
d'être séchée sous vide. On ajoute 1 ml de mélange DCM/TFA 50% et on agite
pendant
1,5 heures. La résine est filtrée et rincée au DCM. Le filtrat est évaporé
puis redilué
dans du méthanol pour élution sur alumine basique. 20,6 mg (rendement de 84% ;
pureté UV de 94,2 % à 220 nm) de solide jaune sont ainsi isolés après
évaporation
correspondant à la base libre.
1o RMN 1H (DMSO D6, 100 MHz, 8) : 8,36 (t, 1H, J = 4,7 Hz, NH) ; 8,12 (dd, 1H,
J = 2,1
et 7,3 Hz) ; 7,87 (dd, 1H, J = 2,7 et 6,3 Hz) ; 7,63-7,34 (m, 8H) ; 7,13 (dd,
1H, J = 1,6 et
6,7 Hz) ; 6,33 (s, 1H, H azote) ; 4,44 (s large, 2H) ; 3,14 (m, 2H) ; 2,7 (m,
2H) ; 1,5 (m,
4H). SM/CL : m/z = 465,21 (M+H)+.
Une série de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles a été synthétisée selon la
méthode F à
(aide de notre système robotique (ACT MOS 496)
- Rl = -C(R11R12)-CO-R10
- Groupes R2, R3 et R4 déjà décrits dans la méthode A
- Groupes R10
N~N N - N N~O~/N ~
n i ~ ~ N N *
n = 1-6 * ~ ~l
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N~ N~
f ,.
\ N N N
/ i
* N N N
N N
- Rl 1 = H
- Groupes R12
Me
* * \
I
[H, OH, F, Br, CI, I, OMe, Ph, Me, N02, CN] / [H, F, Br, CI]
[H, F, Br, CI]
~S\/~ * /~OH /\/~ * %\
i i
* ~ ~
f
I \ \ I \ s~~. * , /
/ N / S
f
\ \ ~~ ~O'S~ ~ \
I \ I ~ * ~ / ~* ~ I
/ S / /
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/ ~*
~ ~ I ~ i I ~ ° \ I ~ ~ ~*
/ ~ / * ~ / /
EXEMPLES
Ci-après sont repris dans des tableaux des exemples obtenus selon les méthodes
A, B,
C, D, E et F décrites ci-dessus. Ces exemples sont présentés pour illustrer
les
procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une
limite à la
portée de l'invention.
Les composés obtenus ont été caractérisés grâce à leur temps de rétention (tr)
et à la
spectrométrie de masse (M+H)+.
Les chromatogrammes sont obtenus à partir d'un appareil de chromatographie
liquide
haute performance (Hewlett-Packard 1100) équipé d'un détecteur UV à balayage.
Les
l0 conditions suivantes ont été employées pour les mesures des temps de
rétention par
chromatographie liquide haute performance, sachant que la longueur d'onde
d'extraction de chacun des chromatogrammes est de 220 nm
t min. A % B
0 90 10
6 15 85
8 15 85
Eluant A : eau + 0,02% d'acide trifluoroacétique ; éluant B : acétonitrile.
Débit : 1 ml/min ; volume injecté : 5 ~,1 ; température : 40 °C.
Colonne : Uptisphère
3p,m ODS, 50 x 4,6 mm i.d. (Interchim)
Les spectres de masse sont obtenus à partir d'un spectromètre de masse simple
quadripôle équipé d'une source électrospray (Micromass, Platforme II).
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N HZ
R2~ ~ N
S~R3
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) UNI+Hj+
w
7 I \ ~'~ 91,2 3,09 304,2
8 I \ ~ ~ 93,1 3,38 338,2
\ _r ~ \ \
9 I / ~ / ~ 94 3,56 352,2
\ ~ w \ ~ .
~ ~ 93,3 3,42 338,2
11 I \ ~~ ~ ~ \ ~' ~ 96,6 3,25 342,2
F
12 ~ ~ / 96,4 3,46 365,2
Ns
13 ~ ~ N ~ ~ 91,9 3,86 393,2
G
\ ,~ . \ _,
14 ~ ~ 96,4 3,44 358,2
ci
\ _i ~ o \ ~i
~ ~ 95,6 3,34 382,2
0
16 ~ \ g,. / S \ -. 94,5 3,7 408
17 I \ ~~ 54,43 2,9 305,2
N
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NH2
R2~ ~N
--- R3
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
\ ~~ * \ 'w
18 ~ I 50,4 3,14 339,2
i /
N
\ ~~ > \
19 ~ ~ / t 48,9 3,38 535,2
i
N
\ ~ ~ \ ~ *
20 ~ ~ 39,3 3,26 339,2
i /
N
21 ~ ~ ~I ~ ~ \ ~' * 49,5 3,06 343,2
N F
22 ~ ~ ~ / 42,3 3,29 366,2
N
N 3
23 ~ \ N ~ ~ 43,4 3,7 394,3
G
N
24 I \ ~I ~ ~ ~' w 56,7 3,16 359,2
ci
N
\ ~i w O \ ~i
25 ~ ~ 45,3 3,09 383,2
i
N O
26 ~ \ g~ / S \ --. 45,7 3,3 409
N
* ,k
27 I ~ ~' ~' 96,8 3,41 332,3
~* \ y
28 I \ I 92,8 3,7 366,3
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_98_
NHz
R2~ ~N
S~R3
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
* \
29 I \ ~ / t 90,6 3,84 380,3
* *
30 I \ I \ 93,7 3,76 366,3
* \
31 I ~ 94,4 3,63 370,2
/ F
* \ ~ *
32 I ~ 89,1 3,82 393,2
/ N3 /
*
33 I \ N ~ ~ 90,1 4,12 410,2
/ G
\ /~
34 I ~ 96,7 3,83 386,2
c~
\ ~ * ~ ~ ~i
35 I j ~ ~ / 95,8 3,67 410,2
0
36 I \ ~~ * g~ / S \ -. 93,4 4,17 436,1
/
,~
37 ~ , ' 88,4 3,64 329,25
CN
38 ~ , ' ~ I \ \' 91,8 4,03 363,2
CN
39 ~ , ~ / t 88,6 4,15 377,2
CN
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_99_
NH2
R2~ ~N
-- R3
~S
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
40 ~ , I \ ~~ x 94,1 4,22 363,2
CN
ii ~ ~ iI x
41 ~ , ~ 95,2 4,1 376,2
cN
92,8 4,35 390,2
42 ~
N3
CN
43 ~ ~ I ~ N ~ i /' ' 94,1 4, 54 418,2
CN
\ ~ w
44 ~ , ~ 95 4, 34 383,1
ci
CN
.. O \ ~I
45 ~ , I 95,1 4,06 407,2
CN O
46 ~ ~ g~ / S \ -. 93 4,7 433,1
CN
47 I ~ '~ '~ 96,4 3,32 332,3
i
~i
48 I ~ '~ I 92,9 3,62 366,3
\ w
49 I ~ '~ ~ ~ , i 95,6 3,76 380,3
i
w
50 I ~ '~ ~ I \ 95,6 3,64 366,33
i
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NHZ
R2~ ~N
--- R3
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+H)+
*
51 I ~ '~ ~ 96 3,51 370,2
/ F /
52 I ~ '~ ~ / ~I * 87 3,69 390,2
N
3
53 ~ ~ '~ ~ N ~ ~ 80,9 4,04 421,3
/ G
54 I ~ '~ ~ 97,1 3,7 436,1
/ ci
o ,,
55 I ~ '~ ~ ~ ~ \ 94,6 3,59 410,2
/ o
56 I ~ ~ ~ gr / S \ -. 95,6 3,92 436,1
/
ci ~ *
57 I ~ ~ ~ 82,1 3,66 368,2
oi
ci ~ ,. * \ ~
58 ~ I 90,7 3,94 402,2
o~
ci ~ ' \ \
59 I ~ ~ / t 85,5 4,06 416,2
i *
0
ci ~ ~ * \ ~ w
60 ~ ~ 94,4 4,09 402,2
o~ /
ci ~ ~ * ~ ,, *
61 ~ ~ 95,1 3,99 406,2
/ O/ F /
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N H2
R2~. ~N
S~R3
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
ci \ ~ * \ ,. *
62 I ~ / 93,6 4,21 429,2
Na
O
CI \ ~ ' I \ ~ .
63 ~ N~ 93,6 4,39 457,2
~/ G
0
cl \ ,~
64 I ~ 96 4,22 422,1
/ ~ cl
0
ci \ ~ ' o
65 ~ ~ 91,6 3,96 446,2
/ o/ o
66 cl I . \ ~~ * g~ / S \ ~~ 94,5 4,65 472
/
0
67 ~ I \ ~~ ~ ~ 97 3,07 348,2
0
O \ ~i \
68 ~ ~ I * 93,6 3,36 382,2
o /
\ w
69 ~ I \ ~~ ~ / i 93,4 3,54 396,2
o /
70 ~ I \ ~~ I \ ~~ * 94,7 3,41 382,1
o u
71 ~ I \ ~~ ~ \ ~ * 96,3 3,24 386,2
O U F
\ W \ ,s .
72 I ~ / 94,5 3,44 409,1
Na
O
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N H2
R2~ ~N
S~R3
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) (M+H~+
\ ,, .
73 ~ I ~ ~~ N ~ ~ 93,4 3,83 437,2
o ~ G
74 ~ I ~ ~ ~ ~I w 95,4 3,41 402,1
~ci
o u
0
75 ~ I ~ ~~ ~ I \ ~ 95,7 3,32 426,2
o ~ o
76 ~ ~ ~~ / \ -. 92,4 3,64 452,2
Br S
O
77 I I ~ ~ ~ ~ ~ 98,1 3,66 324,2
i
78 I \ ~ -~ ~ I \ \a * 91,2 3,98 388,2
I ~ /
I
79 I ~ -~ ~ ~ / t 81,9 4,09 402,2
i
*
80 I ~ -~ ~ I \ 96,1 4,12 388, 2
I
w /' .
81 I ~ -~ ~ ~ \ 96,1 4,03 392,2
I ~ F i
82 I ~ -~ ~ ~' ' 94,2 4,24 415,2
I
/ 3
83 I I ~ -~ ~ N ~ ~ 93,3 4,39 443,3
G
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N HZ
R2~ ~N
~R3
S
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
w
84 I I ~ -~ ~ 96,3 4,28 408,1
i ci
I ~ o ~ ,.
85 w -~ I 94,2 4.0 432,2
i o
I / \ 95,6 4,7 458,1
86 I w -' ~ Br
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NH2
R2~ ~N
R3
S
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
87 I ~ ~ ~ ~ ~ ~I w 97 3,35 338,2
\ y
88 I ~ I ~ 94 3,51 352,3
89 ~ ~ ~~ w ~ ~ ~ 94 3,58 352,3
\ ~ ~ w ~ .
90 ~ 97 3,42 356,2
F
F ~ \ ~~ 86 4,01 422,2
91
~i
F O '''
~~ .
92 I ~ N ~ i 96 3,99 407,3
G
93 I ~ ~ / \ 7 3,65 391,3
H
94 I ~ \ ~ ~ _~ 92 4,11 378,2
0
0
95 I ~ ~~ ~ ~ ~ N ~ 95 3,43 435,2
o
96 I \ Br / S \ ~~ 97 3,91 422,1
97 ~ ~ ~ ~ I ~ ~~ rt 43 3,19 339,2
N
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NH2
R2~ ~N
R3
S
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+H~+
,~ . \ ~
98 ~ ~_ I 32 3,33 353,2
N
w ~ *
99 ~ ~ I 39 3,45 353,2
N
\ ~~ *~ \ ~~
100 ~ ~ 39 3,28 357,2
N/ F
101 ~ ~ F F I \ ~~ 42 3,8 423,2
N F O
102 ( ~ rt N ~ i ~ 41 3,89 408,2
N G
103 ~ ~ ~ w \ / \ 14 3,43 392,2
N
N H
104 ~ ~ ~I w \ ~ ~ _~ 39 3,62 379,2
0
N
0
105 I ~ ~ ~ ~ , N~ 28 3,2 436,2
0
N
106 ~ ~ ~' w g ~ / \ ~~ 35 3, 56 423,1
S
N
107 I ~ ~ w I ~ ~~ ~ 95 4,65 464,1
i
108 I ~ ~ I 89 4,64 478,2
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
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NHZ
N~N
R2~
--- R 3
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
109 I ~ ~' w I \ ~~ x 82 4,88 478,1
I
110 I ~ ~ w I \ ~ ~ 92 4,76 482,1
1 F
111 I ~ ~ w F F I \ ~ 90 5,41 548,1
I F O
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112 ~ ~ ~I ~ ~ , 86 5,13 533,2
GN
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N
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114 I ~ \ ~ ~ __ 95 5,49 504,1
0
I
0
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o .''
I
116 ~ ~ gr / \ ~~ 89 5,4 548.0
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I
117 ~ ~ ~ ~F I ~ ~~ ~ 96 4,85 422,2
O \ _F
F
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118 ~ ~ / I 91 4,86 436,2
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F
119 ~ ~ ~ I ~ ~' ~ 88 5,08 436,2
O' \ ' F
F
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NH2
R2~ ~N
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130 I ~ ~~ ~ \ 98 3,67 384,2
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F
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306 F I ~ ~ " I ~ * 92,8 5,39 414,2
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F F
F
F
310 F I ~ '' * ~ ~ ~~ 97,2 5,47 441,1
F / F
~i
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N H2
R2~ ~N
R3
S
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) (M+H]+
F
311 F I ~ ~I ~ \ ~~ * 97 5,52 478,1
F F
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312 F I ~ F N ~ i 93,3 5,99 469,2
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F F F
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315 I \ \ -~ ~ ~ 98,7 4,12 340,3
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316 I \ -~ I * 93,4 4,66 374,2
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320 I ' \ ~ ~ \ ~~ * 97,2 4,9 401,2
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N3
321 I I \ -~ r ~ \ ~~ * 98,8 5,09 438,1
i
Br
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N HZ
N N
R2~
S~R3
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
322 I I ~ -~ ~ , 95,8 5,07 429,3
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F
F F
324 I I ~ -' I j 97,5 4,59 418,2
0
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N HZ
R2~ ~N
S~R3
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
325 I ~ ~ w ~~ 93 3,71 358,2
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F
327 I ~ ~ w F F I ~ ~ 69 + 31 4,5 + 4,6 462,2
F 0
328 I ~ ~ ~ I ~ o ~ ~ 66 + 27 4,7 + 4,8 484,3
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o.
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0
332 I ~ ~' ~ I \ ~~ 64 + 30 3,5 + 3,6 447,3
O N
333 I ~ ~~ ~ \ ~ ~ 65 + 30 4,7 + 4,9 418,2
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334 I ~ ~ ~ ~ 68 + 29 3,8 + 3,9 372,3
w
335 I ~ ~ ~ , 69 + 29 4,2 + 4,3 410,2
F
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NHZ
R2~ ~N
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338 I o~ ~ i 66 + 30 4,55 + 4,71 471,2
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339 I ~ ~ ~N ~ ~ ~ 68 + 29 4,46 + 4,58 555,2
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341 I ~ ~I ~ I \ ~~ 67 + 24 4,09 + 4,14 450,3
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343 I \ ~ ~ ,~ 67 + 31 4,82 + 5,02 432,2
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344 ~ \ ~ ~ 66 + 31 4,14 + 4,39 404,3
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345 ~ \ ~ ~ 65 + 31 4,74 + 4,94 442,2
S F
346 ~ \ ~ % F F I \ ~ 65 + 31 5,25 + 5,47 508,2
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S F O
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NHZ
R2~ ~N
S~R3
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3
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357 ~ j I ~ o I ~ 58 + 26 5,08 + 5,25 525,3
N~ i
3
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N HZ
R2~ ~N
S~R3
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358 ~ \ ~~ ~ i 62 + 29 4,98 + 5,19 498,2
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3
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Br
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Br
F F F O
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368 ~ , F ~\N ~ ~ 26 + 69 6,73 + 6,76 687,1
Br
F F O~ Br
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NHZ
R2~ ~N
R3
S
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NH2
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Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]+
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N
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Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
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412 ~ ' I 94,9 5,4 515,97
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NHz
N
R3
S
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NHZ
N
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S
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
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Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
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cl O N
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I
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Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~~/I+Hj+
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Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) (IVI+H]+
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Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
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N
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Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj'
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Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+Fi]+
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Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
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S
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Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+HJ+
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CF3
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CF
3
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N
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839 ~ ~ ~ ~ I ~ /I * 83,5 5,91 504,41
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S ,--R3
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1009 ~t I ~ N-~ 75,1 3, 92 435,16
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1015 / ~ I ~ \ ~ 86,8 3,88 404,17
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R1
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Ex. R1 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+H~+
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1026 I \ * I ~ -~ 90 5,08 412,10
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0
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R1
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Ex. R1 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
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R1
\ N~N
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F F
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cI
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R1
\ N~N
R3
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Ex. R1 R3 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
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1143 I ~ : ~ ~ 84 4,75 513,16
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I O
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N
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\ N~N
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N
R1
\ N~N
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S
Ex. R1 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
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ci
1165 I ~ ~ ~ , ~ 78,2 5,81 468,10
ci
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N
R1
\ N~N
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Ex. R1 R3 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
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1187 ~~ * ~ ~ ~~ 82,2 4,58 400,10
CI
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- 208 -
N
R1
N N
R3
/ S
Ex. R1 R3 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
O Br ~~
1188 ~~ * I ~ 78,6 4,86 444,09
O ,. .
1189 ~~ * ~ ~ I 70,5 5,3 442,17
O
1190 ~ ~ * I ~ -' 76, 8 5 406,13
0
O o
1191 ~~ * ~ ~ N~ 80,5 4,1 463,19
o
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- 209 -
N
R2~ ~N O
S ~ R5
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+H)+
N~
1192 ~ ~ ~ ' 28,3 3,61 373,15
I
1193 I ~ ~ N N 64,3 2,55 396,15
/ \ N
1194 ~ ~ ~ \o ~ , ~ 66,8 3,58 425,13
s
1195 I ~ ~~ ~ ~ ~~N 51,9 3,47 387,07
I
1196 I ~ ~ ; 75,8 4,43 471,21
I
~_ N
1197 I ~ ~~ ~N 66,4 2,38 399,15
N ~'
1198 I ~ ~ N~ ~ ~ 42,6 3,11 474,14
ô s.,o
N_
1199 I ~ ~~ ~ 45,3 4,39 457,18
I
1200 I ~ ~~ ~ N'~ 64 4,62 485,21
cl
1201 I ~ ~~ I v 55,1 4,09 429,12
\ ~N
1202 I ~ ~~ F F I i ! 75 4,22 449,13
F
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N
R2~ ~N O
R5
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]+
F
1203 I ~ ~~ I ~ N 67,9 3,64 417,11
~ F
N
y
1204 I ~ ~ 31,7 + 17,3 4,65 + 4,8 429,24
1205 ~ ~ I i N~ 41,8 3,86 407,14
1206 ~ ~ ~ I o ; 67,8 4,58 487,20
N~
1207 I ~ '' 33,2 4,31 415,20
i
I
1208 I ~ -' N N 60,9 3,29 438,21
N
1209 ~ ~ w ~ , ~ 58 4,29 467,18
I ~ o
s
1210 I ~ -' ~ ~ j 51,9 4,21 429,15
I ,
1211 I ~ ~ ; 70 5,03 513,24
i
N~N
1212 I _ -~ ~N 22,9 3,17 441,19
i
N~
1213 w -~ N~ ~ / 71,8 3,81 516,16
I s
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N
R2~ ~N O
R5
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+H~+
1214 I w -~ I ~ N~ 35,4 5,03 499,23
i
1215 ~ -~ ~ I ~ N ~ 64 5,18 527,25
I
i ~I
CI ~ N~
1216 I ~ -' ~ I / 68,2 4,71 471,19
i
\ ~N
1217 I ~ ~ F I i ~ 76,5 4,84 491,18
F
F
1218 I w -' I ~ ~ 67,6 4, 35 459,16
F
N~
1219 I w -~ 28,7 + 14,2 5,27 + 5,4 471,30
i
1220 I ~ ~ ~ i N~ 66,9 4,52 449,21
i
1221 ~ ~ ~; 64,1 5,17 529,21
I ' ~ j
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1222 I ~ ~ 49,7 4,55 423,19
i i
I
1223 I \ ~~ N N 78,8 3,41 446,17
i i '_
O \ N
1224 I w w o ~ , j 76,2 4,48 475,15
i i
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N
R2~ ~N O
S ~ R5
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) (~+H]+
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1225 I \ \ ~ ~ j 68,3 4,42 437,12
i i
' w
1226 I \ \ I ~ ~ 79,6 5,24 521,17
i i ' I
N --~
1227 I \ v ~N~N 49,1 3,29 449,20
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Ny
1228 \ ~ N~ I , 72,2 4 524,15
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N -
1229 \ \ ~ 69,7 5,22 507,20
I i i
1230 \ v _ N\1 75 5,42 535,20
I
cl
1231 \ \ I Y 78 4,93 479,13
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N
1232 I \ \ F I i y 79,1 5,04 499,16
F
' F
1
1233 \ \ ~ ~ ~ 82,6 4,56 467,13
' F
' N~
1
i
1234 I \ \ 45 + 24,6 5,53 + 5,7 479,26
i i
1235 \ v I i N~ 77 4,75 457,18
I
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N
R2~ ~N O
R5
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
I
1236 w w _ ~ ~ 70,4 5,41 537,18
I i i I
N
1237 ~ \ \' 47,7 4,38 407,12
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1238 ~ \ N N 71,3 3,27 430,12
ci
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1239 ~ ~ , ~ 70,2 4,35 459,10
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1240 ~ \ ~ ~ ~ 68,1 4,27 421,06
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1243 ~ N~ ~ ~ 74,2 3,86 508,08
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1244 I \ ~ * ~ ~ N ' 43 5,16 491, 08
I
ci
I
1245 I \ ~ * ~ N~~ 71,8 5,38 519,12
ci
\~.cl
1246 ~ I v 69,9 4,85 463,05
ci
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N
R2~ ~~N O
R5
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]+
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1247 I \ / F F I i ! 79,2 4,96 483,10
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F
1248 I \ ~ ~ ",' 77,9 4,45 451,07
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cl
1250 I \ ~ i N~ 70 4,65 441,11
cl
1251 I \ ~ ~ I o ; 72 5,36 521,12
I ~ '
cl
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F F
S
N
1255 i ~ \ ~ ~ 64,5 4,79 455,08
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F F
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1256 ~ ~ ; 72,2 5,55 539,16
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F F
~N
1257 i ~ ~ 27,2 3,59 467,16
N
F
F F
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N
R2~ ~N O
R5
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
~~ _ w
1258 ~ ~ N~ ~ ~ 38,6 4,38 542,12
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F F O O
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F F
1260 i ~ I / N'~ 60,6 5,73 553,20
F ~ I
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1261 i ~ I 67,7 5,27 497,13
F
F F
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F
F F F
F
1263 ~ i ~ ~ ",' 78 4,92 485,13
F
F
F F
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1264 ~ i 28,5 + 14,4 5,87 + 6,0 497,26
F
F F
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1265 i ~ ~ i N~ 60,5 5,13 475,16
F
F F
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1266 ~ i o ; 65,7 5,73 555,14
F
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F F /
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N
R2~ ~N O
S ~''~~R5
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) yVl+Hj+
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1267 ~ ~ I 60 3,86 439,18
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N
1269 I ~ ~ i!~ ~ 89,1 3,83 389,20
\ N
1270 I ~ ~ N~ / i 94,3 2,41 396,14
\ ,I ~N~N~~
1271 ~ 94 2,33 418,20
0
N ~' O
1272 I ~ ~ I \ S I \ 80,3 4,05 533,17
1273 I ~ ~~ ; 93 4,33 485,23
~I
N
1274 ~ ~ 90,5 4,27 471,22
\ 'I \ N
1275 ~ ~ i 82,4 3,94 423,20
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1276 I ~ ~ ~ / 92,8 4,07 487,10
Br
~N
1277 ~ ~ ~ I ~ '_ 92,3 4,09 463,16
F
F F
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N
R2~ ~N O
S
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Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~~/I+Hj+
_ ~N
1278 ~ ~ ~ ~ ~' 90,6 2,9 430,20
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1279 I ~ ~ I i F y 94,7 3,69 431,14
F
~ N
1280 ~ ~ I ~ ~ ~ 90,6 4,37 471,21
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1281 I ~ ~ ~ ~ ~ , 86,4 4,51 501,20
0
~N
1282 ~ ~ ~ c~ I i ~ 93,1 4,16 463,09
F
F F ~ N ~~
1283 ~ ,- ' ~ * 63,6 5, 58 541,11
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1284 ~ ,- 82,4 4,23 580,17
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F
F F \ N
1286 I ~ ,~ ' N~ / i 91,5 4,03 498,13
F
F F ~N~N~
1287 I ~ .- ' Iro/~\ / ~ 89,5 3,91 520,13
F N ~ O
F F
1288 ~ _~ ~ S ~ 82,2 5,61 635,14
I i I i I i
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N
R2~ ~N O
S",Jj' \R5
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
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F F
1289 I ~ _. ' ~ ; 92,3 5,9 587,14
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1292 ~ _- " ~ 90,9 5,73 589,02
Br
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F. F ~ ~ ~ N
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F
F F
1294 I ~ .- ' c'~ ~' 89,4 4,72 532,13
F
F F \ ~N
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F
F F \ ~N
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F N
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F
F F \
1298 I ~ -~ ' c~ ~ i ! 90,3 5,79 565,00
c. ~ c~
\ NW
1299 ~ ~ ~ ~ / 63,6 4,65 515,20
i OMe
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N
R2~ ~N O
S ~~~R5
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]+
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1302 ~ I ~ N~ , i 85,4 3,41 472,20
/
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I
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I ~ ~ I
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1307 ~ I ~ ~ ~ i 84,8 4,75 499,23
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N
1308 ~ I I I~ I ~ '_ 89 4,89 539,15
F
F F
I
1309 ~ I ~~ ~~ ~' 85,9 3,76 506,23
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/ I . w N
1310 ~ I ~ ~ i F ~ 88, 5 4, 59 507,17
/
F
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N
R2~ ~N O
S
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Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
N
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0
I ~ w N
1313 ~ I ~~ c~ ~ i ! 89,7 4,99 539,10
i
ci
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OMe
1315 ~ I ~ /' I ~ N~N\' 86,7 3,82 584,25
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N
1316 ~ I I ~ ~ 87,6 4,81 495,24
0
N
1317 ~ I ~ N~ , ~ 91 3,63 502,20
I o
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1320 , I I
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~o ' I
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1321 , I I ~ ~ N ~ 90 5,19 577,22
~o _ I
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N
R2~ ~N O
S ~~~RS
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
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1322 ~ ~ , i 87,9 4,87 529,22
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1325 , I ~ ~ ~ N ~' 89,7 4 536,23
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\ ~~ \ ~ N
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\ ~N
1327 , I I ~ I \ ~ ~ 89,6 5,24 577,24
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1328 ~ I ~ ~ I 86,7 5,33 607,24
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\ N
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° ci
\ ~ ~ ~ N~
1330 ~ , ~ / 62,1 4,17 467,23
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1331 ~ , ' ~ ~ \ Ny 92,8 3,23 506,28
N
w ,. _ N
1332 ~ , a 81,3 4,14 417,24
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N
R2~ ~N O
S ~''~~~RS
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~~VI+Hj+
\ ,. _ \ N
1333 I , NI / i 91,9 2,95 424,19
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1334 I , 91,8 2,87 446,24
0
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\ ~i
1335 ~ , \ S \ 78,7 4,31 561,19
I ~
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1336 I , ~ ; 89,5 4,58 513,25
I
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1337 I , ~ 91,3 4,54 499,24
I
\ ~~ ~ \ N
1338 I , ~ , j 80,3 4,24 451,23
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1339 I , ~ / 77,6 4,37 515,12
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\ ~ \ N
1340 ~ , I ~ . '_ 85,7 4,37 491,18
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F F
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1342 I , I i F ~ 90,8 4,05 459,19
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\ ~ ~ \ ~N
1343 I , I \ ~ ! 79,9 4,63 499,25
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N
R2~ ~N O
S,'~R5
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
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0
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1345 ~ i ci I i ~ 91,9 4,45 491,13
ci
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N
R2~ ~N O
RS
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
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F
1347 I ~ '~ ~ F / \ ~N-~ 64,6 + 24,4 4,98 + 5,1 526,30
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1350 I ~ '~ ~ ~ \ ~ . 65,4 + 27,8 4,9 + 5,0 503,31
/
F
1351 ~ i ~ / \ ~N_~ 64,5 + 25,5 5,6 + 5,7 536,35
F
1352 ~ ~ ~ ~ N N N-~ 86,8 3,3 509,30
i U
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64,1 + 29,8 5,02 + 5,1 537,26
1353
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1354 I ~ '~ I \ ~ ~ 60,8 + 32,2 5,37 + 5,5 543,32
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1355 I ~ '~ ~ ~ o ~ / ¿ 59,6 + 31,5 5,24 + 5,3 545,30
/
F 0 Me
1356 I \ ~ ~ Meo ' ~ N~' 61,6 + 24,8 4,69 + 4,8 527,31
/
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- 225 -
N
R2~ ~N O
RS
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+H]+
F ~~ I ~
1357 ~ '~ ~ ~N~i 88,7 3,8 536,36
~N
F
1358 I ~ '~ ~N~ 87,5 3,8 528,38
N
F N
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1359 I ~ '~ 58 + 25,2 4,12 + 4,3 417,27
i
F
I
1360 I ~ '~ N 68,1 + 24,5 5,22 + 5,3 529,31
F
N ~
1361 I ~ ~ ~, ~, 64,8 + 23,1 5,12 + 5,2 535,19
I
F P
1362 F I ~ ~ ~N -~ 61,g + 21,6 5,46 + 5,5 535,23
F
F F
F
1363 F I ~ ~ F ~ ~ NVN-~ g0,4 6,06 644,33
F
F F
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1364 F I ~ ~I ~ ~ ~~ 89,7 5,31 548,24
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F F
F F
1365 F I ~ ~ ~N~N~ 84,3 4,5 608,34
F
F F
F F N
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1366 I ~ ~ ~ ~ 95,2 6,06 621,27
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F F
F F
1367 F i , ~~ / \ ~N-~ 90,9 6,6 654,4
F V
F F
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N
R2~ ~N O
RS
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+hi]+
F F
1368 F I ~ N~ VN-~ 84,2 4,41 627,29
F F
F F
F ' ' F
1369 F I , ~ ~~ N 92,8 6,12 655,27
F I ~ i
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F F ~ N.~
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F
F F
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1372 F I ~ ~ Meo I ~ N.~ 87,3 5,9 645,32
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F F
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F F
F F
1374 F FI , ' ~~N~~ 84,8 4,7 646,38
F F
F F N
1375 F I ~ ' 71,8 5,53 535,23
F
F F
F F
I
1376 F I , N 94,2 6,28 647,32
F I
F F
F F
N
1377 F I , ~I ~ ~~ 91,6 6,25 653,22
F
F F
~I
1378 ~ , N -' 63 + 26,1 3,98 + 4,2 441,30
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N
R2~ ~N O
RS
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1379 ~ ~ F / \ VN-~ 64,5 + 28 4,8 + 5,0 550,36
W
1380 ~ ' 65,1 + 26,9 3 93 + 4,1 454,30
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1381 ~ , ~"~"\~ 56,6 + 30,1 3,54 + 3,6 514,40
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1382 ~ , I w w 64,8 + 30,3 4,64 + 4,9 527,34
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1383 ~ ~ ~ ~ NON-- 64,3 + 28,3 5,33 + 5,6 560,39
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1384 ~ , ~ N~ \ N ~N-~ 64,5 + 24,8 3,5 + 3,6 533,35
F
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1385 ~ , ~N 62,9 + 27,5 4,77 + 5,0 561,29
I
\ ~ \ N~
1386 ~ , I \ ~ 48,5 + 20,8 5,08 + 5,3 567,36
i
\ ,. i \
1387 ~ ~ w ~ o ~ ~ ¿ 61,2 + 27,5 4,98 + 5,2 569,33
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\ ~i
1388 I / Me0 I ~ N~ 58 4 + 22,7 4,5 + 4,7 551,36
\ -' ~ I
1389 ~ , "~ 65,1 + 26,4 3,92 + 4,0 560,38
~N
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N
R2~ ~N O
RS
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
w -'
1390 ~ , ~~N 63,6 + 26,1 3,92 + 4,1 552,43
N
1391 ~ i 64 + 27,3 4,01 + 4,2 441,30
w ,~ I
1392 ~ , N 66,2 + 28,9 4,96 + 5,2 553,35
I
1393 ~ i ~ ~, N ~, 62,8 + 26,6 4,84 + 5,0 559,23
I
I ~
1394 S I ~ '' * l 'N ~ 59,4 + 26,3 3,95 + 4,1 445,26
1395 S I ~ '' F ~ ~ ~N-~ 63,7 + 28,7 4,89 + 5,1 554,28
I
1396 S~~ ' 62 + 27,9 3,9 + 4,1 458,27
I ~ W
N
1397 S I ~ '' * ~N~ '~ 58,9 + 28,7 3,48 + 3,5 518,35
N'
1398 S I ~ '' * ~ ~ ~ 62,9 + 29,3 4,75 + 5,0 531,28
I
1399 S I ~ '' * / \ ~Ni 63,2 + 28,4 5,46 + 5,7 564,32
U
1400 S ~ ~ * N~ ~ r~N-~ 58,3 + 30,4 3,39 + 3,5 537,30
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N
R2~ ~N
RS
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]+
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1401 S I ~ '' t ~ i : 61,8 + 28,3 4,88 + 5,0 565,23
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1402 S I ~ ~ ~ I ~ 61,5 + 27,9 5,2 + 5,4 571,28
I ~ w N
1403 S ( ~ '' w ~ o ~ ~ i 62,2 + 29,5 5,09 + 5,3 573,28
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1404 S I ~ '~ ' Meo I ~ N~ 60,6 + 26,7 4,54 + 4,7 555,30
1405 S ~ '' ~ ~"'l~¿~ 59,2 + 31,8 3,86 + 4,0 564,32
~N~v
1406 S I ~ '~ ~ ~ 59,3 + 31,2 3,86 + 4,0 556,37
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I N
1407 S I ~ '~ 49,3 + 21,7 4 + 4,2 445,26
/
1408 S I ~ ~ _ N 64,4 + 29,7 5,07 + 5,3 557,28
I
I ~ -'
1409 S I ~ ' ~, ~, 61,7 + 27,9 4,96 + 5,1 563,20
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1410 \ ~ ~ / N -~ 62,4 + 25,4 5,24 + 5,4 552,27
s
1411 o~N \ ~ ~ % ~ F ~ \ ~N-~ 63,6 + 28,1 5,91 + 6,0 661,33
s
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N
R2! ~N O
RS
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
1412 o~N ~ ~ ~ \ rv N 60,5 + 30,2 5,14 + 5,2 565,25
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1413 Z ~ ~ ~ \ ~N~N~~ 87,2 4,43 625,36
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1414 ~ ~ ~ \ ~ ~ 60,9 + 31,9 5,88 + 6,0 638,30
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1417 ~ ~ I ~ N 66,6 + 25,7 5,96 + 6,0 672,28
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1418 o~N \ ~ ~ % ~ I ~ I ~ 65,1 + 25,4 6,25 + 6,3 678,35
s
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1419 o N ~ I I \ ~ ~ a ~ ~ ¿ 63 + 27,5 6,13 + 6,2 680,32
s
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1420 \ ~ ~ ~ ~ 54,7 + 29,8 5,75 + 5,8 662,33
s
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1421 \ I I / ~Ny 91,7 4,71 671,38
S
1422 o~N \ ~ I ~ ~~ 89,3 4,72 663,41
s
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N
R2~ ~N O
RS
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]'
N
1423 o N ~ ~ S ~ i ~ ~ i 49 + 23,9 5,34 + 5,4 552,26
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I ! y
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1425 x ~ ~ ~ ~ 62,3 + 27,3 6,13 + 6,2 670,25
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N
N~N O
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RS
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
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1426 I ~ '' ~ 78,4 4,58 463,27
i
_ ~ N,~
1427 I ~ '' I 53,4 4,48 471,23
1428 I ~ '' ~ \ ~ ~N~~ 86,2 3,67 526,29
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1429 I ~ '' ~ / ~ N~N-' 86 4,58 542,25
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1430 I ~ ~ VN ' 84,9 4,98 546,21
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1431 I ~ '' 0 J j 42,9 3,26 494,27
N~
1432 I ~ ~ ~ ~N~ 84,4 4,14 522,26
0
~ I
1433 ~ '' ~ ~"~~ 83,2 4,72 570,25
I ~ ~ J
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/, ~ 87,1 4,04 530,22
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0
N
1435 ~ '' ~ ~N~ 45,6 3,16 464,25
I
F
1436 I ~ '' ~ : 85,6 4,4 475,20
i
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N
R2~ ~N O
RS
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+Fi]+
F \ N
84,2 4,96 541,18
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I ~ F o
F
1438 I ~ ~ ~ - ~N~N-~ 87,2 3,88 554,28
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1439 ~ ~ ~: 84,5 4,39 437,23
F F
1440 I ~ ~ ~ F ~ ~ ~ 33,8 5,34 593,17
F
F F
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1441 I ~ ~ 9,5 4,7 463,24
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1442 I ~ '~ ! 78,8 5,11 499,20
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1443 I ~ I 46,9 4,98 507,17
ci
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1444 I ~ '~ ~ I ~N~ 87,9 3,88 562,19
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1445 I ~ ' ~ ~ / \ ~ 85,6 4,95 578,19
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1446 I ~ ~/N 84,9 5,3 582,14
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OMa
~N~N
1447 I ~ o J ~ 49 3,45 530,19
m
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N
R2~ ~N D
RS
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
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1448 I ~ ~ ~N~ 81,4 4,62 558,18
c.
OMa
1449 I ~ ~ ~"~~ 83 5,06 606,20
CI
OMa
1450 I ' ~ / i ~N/~ 84,9 4,42 566,15
CI 0
OMa
1451 I r ~N~~',~ 40,7 3,5 500,19
CI
OMa
1452 I , ~ ~ ~ ~' 85,1 4,87 511,13
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CI
OMa
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1453 I ~ F~o~~ 87'4 5,33 577,13
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1454 I ~ - ~/N ~ 85,6 4,08 590,24
CI
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1455 I ~ ' ~: 54,9 4,92 473,21
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1456 I ~ F ~ ~ : 43 5,66 629,13
F
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1457 I ~ ~ 17,2 5,2 499,20
CI
0
1458 < ~ 77,6 4,3 479,20
0
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N
R2~ ~N O
R5
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
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1459 < ~ I v 55,3 4,2 487,18
0
1460 <o I \ ~ ~N~ 85,2 3,32 542,22
\ N
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1462 < I \ ~~ ~N 85,9 4,64 562,14
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1466 < I /, ~ 85,5 3,66 546,16
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N
1469 ~ I ~ ~~ ~F ~ , j 83,7 4,71 557,14
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N
R2~ ~N O
RS
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) yV1+H]+
1470 ~ I \ ~ ~ ~/N ~ 82,2 3,59 570,24
0
1471 o I \ ~ ~ : 66,1 4,11 453,19
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F F
1472 ~ I \ ~~ F ~ ~ : 29, 5 5,12 609,14
F
F F
N ~
0
1473 ~ ~ 9,9 4,44 479,20
0
1474 I ~ ~ 82,8 5,36 491,28
N~
1475 I ~ ~ I 58,2 5,29 499,26
1476 I ~ ~ \ ~ ~N~~ 86,5 4,37 554,27
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1477 I ~ ~~ / \ ~N-, 86,6 5,33 570,26
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/ \
1478 I \ / N\~N-~ 84,1 5,67 574,20
ci
~N~N
1479 ~ \ 0 J j 70,3 3,89 522,29
N~~
1480 I \ ~~N~ 84,2 4,94 550,28
0
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R2~ ~N O
RS
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1481 I \ ~~ ~ ~"~~ 84,5 5,44 598,26
0
i~ ~ N,.
1482 I /, ~ 86 4,84 558,24
0
N
1483 I \ ~ ~",~ 50,1 3,93 492,29
F
1484 I \ ~ ~ : 82,5 5,23 503,25
F \ N
1485 I \ ~ ~ , ¿ 79,3 5,68 569,19
F~0 ,
_ n
1486 I \ N~/N-~ 87,3 4,51 582,31
\ /
,.
1487 I \ ~ ~ 79,7 5,22 465,25
F F
1488 ~ \ ~ F ~ ~ : 26,1 6,06 621,20
F
F F
N
1489 I \ 16,1 5,51 491,28
F ~ * N .~
1490 I ~ 77 5,02 453,22
F \ ~i * \ N ~
1491 I I v 48,4 4, 88 461,16
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N
R2~ ~N O
RS
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
1492 F I \ ~ * ~ ~ ~N~~ 83,3 3,74 516,22
Q."J
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F
1493 I ~ / \ ~Ni 84,6 4,85 532,2
/ V
1494 F I \ ~ * / \ \-/N 84,4 5,23 536,15
ci
F ~ ~ * ~N~N
1495 ~ o J ~ 69,9 3,29 484,23
F ~ * N ,a
1496 I j ~ ~"~ 79,5 4,51 512,22
0
1497 F I \ ~' * ~ I o ~"~ 81,9 4,96 560,17
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0
F ~ *
1498 I ~ ~ ~"'' 85,5 4,29 520,16
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*
1499 F ~ \ ~N~",~ 67,7 3,32 454,19
F
F
1500 ~ \ ~ ~ N 82,7 4,78 465,14
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F ~ ~~ * F ~ N
1501 I ~ , ¿ 82,1 5,26 531,13
F 0
F
*
1502 F I ~ N\-/N ~ 84,8 3,95 544,22
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N
R2~ ~N O
RS
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]+
F \ ~~ * ni
1503 ~ ~ ~ 77,5 4,83 427,16
F F
F
1504 I \ ~ * F i ~ ~ 24 5,6 583,11
F
F F
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F
1505 I \ 17,7 5,12 453,21
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N
R2~ ~N O
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Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
1506 I ~ ~ -' ~ ~ ~ / 89,7 5,52 596,26
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/ 87,2 5,37 562,23
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F / ~ _ / ~
1512 ~ -' 88 5,12 474,19
CI
1513 F / \ -' OzN ~ \ ~-~ 90,5 5,09 519,14
CI
1514 F 0 / \ ~ -' 91,2 5,7 505,1
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1515 ~ -' 88 3, 74 475,17
CI
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1516 / ~ 86,7 5,58 487,20
CI
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N
R2~ ~N O
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R5
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
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1520 I ~ ~' ~ , ~N \ ~ 87,8 3,58 478,28
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R5
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
1521 / \ -' / \ ~-' 90,4 5,2 478,28
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N _, 91 3,88 479,26
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N
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R5
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1536 I ~ ~ / ~ ~-' 93,4 3,21 453,21
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1537 I ~ ~ / ~ 91,2 5,04 465,22
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1542 I ~ ~ \ / - 90,9 4,84 459,18
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R5
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N
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R5
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R5
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R2~N~ O
R5
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R5
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1588 I ~~ N ~ 84, 3 4,71 517,16
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1598 I ~ ~ 85,1 5, 08 529,16
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R5
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Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
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1611 I ~ F~o I ~ ! 92,8 4,49 493,25
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R2'N~N
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1622 I I w -' w I / v 64,2 4,55 445,26
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N
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R2'N~N
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F
F F
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N
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R2'N~N
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Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
1641 I , ~ / i 83,5 3,86 423,29
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N
O
R2'N~N
S ~ \R5
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
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1652 I , I i ~ 80 4,46 491,21
cl
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N
O
R2'N~N , ,
S ~ \R5
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
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1661 I I \ -' ~ / ~ 36,9 4,42 445,25
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N
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R2'NYN
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1667 I I \ -~ ~ ~ ~ ~ 23 4,74 479,23
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1669 I I \ -' ~ / i 35,5 4,51 490,27
i
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1670 I \ -~ ~ / i 47,1 4,74 479,23
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1671 I I \ -' F~o ~ / i 37,1 5,04 529,25
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F F
1673 I I \ -' * F ~ ~ : 82,8 5,34 581,23
F
F F
1674 I I \ -' ~ ~ ~ ~' 20,5 4,91 495,27
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N
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i
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i
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~N
O
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S ~ \R5
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1687 ~ ~ ~ ~ ~ ' HN I ~ 53,2 4,34 489,30
i
c~
1688 ~ ~ ~ ~ ~ ' HN I ~ 59,2 4,51 505,27
i
Br
1689 ~ ~ ~ ~ ~ HN I ~ 74,7 4,57 549,21
i
1690 \ ~ ~ ~ ~ 82 4, 84 547, 34
HN I ~
1691 ~ ~ ~ ~ ~ HN I ~ 68,8 4,49 485,32
i
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~N
O
R2'N~N
S ~ \R5
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) [M+H]'
I
1692 ~ ~a ~ ~ HN I ~ ~ 73,4 4,25 501,37
i
F\ /F
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1693 ~ ~. ~ ~ 'hIN I ~ ° 75,0 4,83 555,27
1694 ~ ~- \ ~ HN I ~ F 44,5 4,39 489,30
CI
1695 ~ ~ ' ~ ~ HN I ~ 42,7 4,57 505,25
i
I
1696 \ ~, ~ ~ 'HN I ~ ~ 79,8 4,97 547,32
1697 ~ ~ ~ ~ HN ~ ~ 78,9 4,56 499,39
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1698 \ ~f ~ ~ HN I ~ °~ 70,8 4,27 531,36
F
1699 ~ ~ ~ ~ HN ~ ~ 77,5 4,35 507,33
F
F
1700 ~ ~ ~ ~ ~ HN I ~ 78,9 4,34 507,33
F
F
1701 \ ~ ~ ~ ! HN I ~ 75,8 4,27 507,32
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1702 ~ ~ ~ ~ ~ ! HN ~ ~ F 74,9 4,41 507,32
i
F
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~N
O
R2'N~N
S ~ \R5
Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]+
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F
CI
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i
1705 \ ~ A ~ ~ ' HN I I ~ 82,9 4,7 521,31
i
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/ ~ N O
S
R5
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w
1707 ~ ~/N 86,0 4,3 482,24
a
1708 / ~ N~ 90,0 2,4 370,24
I
N
1709 t ~ ~ 76,6 3,88 387,26
'~ N
1710 ~' NI , p 53,2 3.0 394,2
/~ N
1711 t ~ ~ N~N-~ 91,2 2,3 449,29
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1712 ~ ~ ~ 87,7 4,13 443,29
I i i
1713 ~ I ~ N~~ 88,3 3,7 419,28
~N
1714 ~ ~ , 1 70,8 3,5 437,25
0
I
1715 ~ ~~ ' 87,0 4,4 469,30
' I
/~ ~ Ny
1716 ~ ~ / 82,5 4,12 485,20
Br
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N~ N O
S
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0II
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i
1718 ~' ~ / ~~ 88,7 2,8 490,35
F
F
1719 ~ ~ ~ '' 79,0 4,68 529,23
F F
F
N
1720 ~ ~ j 78,0 3,94 399,29
/off
1721 i ~ ~ N ~N-~ 87,4 3,7 480,32
/off / \
1722 i ~N ~ 83,1 4,14 514,28
ci
o
1723 / ~ t N~ 89,1 2,44 402,24
I
N
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1724 i ~~ 81,5 3,73 419,3
/off w N
1725 i NI ~ ~ 56,1 3.0 416,2
/~'~ N /~
1726 i ~ ~ N N-~ 90,1 2,3 481,33
/off N~ .
1727 i I w w 87,3 3,96 475,31
i i
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R1
/ ~ N O
S
R5
Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]+
ion ~N~\/Ny
1728 i 75,2 2,9 448,3
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0
1729 / ~ I ~ N~ 85,7 3,61 451,29
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1730 ~ ~ ~1 74,5 3,37 469,28
0
/off I \
N~_
1731 i ~ - 83,7 4,22 501,32
' I
/off ~ N~
1732 t ~ 86,7 3,95 517,20
~ /
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1733 ~ ~N~N 80,6 2,61 460,32
_.
/°~
1734 t ~ ~ ~~ 80,8 2,8 522,35
/°~ F F
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1735 t ' 74,0 4,48 561,23
F F
F
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1736 t ~~ 81,2 3,8 431,31
1737 ~ / t ~ \ N N-~ 87,1 4,76 546,27
cI ' ~/
g5,5 5,16 580,24
1738 ~ / i / \ ~
cI ci
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/ ~ N O
S
R5
Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
\
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CI / '
1740 ~ , t ~ ~ 82,1 4,74 485,29
cl v -
\ \ N
1741 ~ / i N~ / i 80,7 3,04 492,24
cl v
\ N
1742 ~ / ¿ ~ ~ N~N-~ 87,7 3,4 547,28
CI
N ~~
\ \
1743 ~ i w w 81,9 4,96 541,23
cl ~ '
\ ~ ~N~Ny
1744 ~ / ~ ~ 55,2 2,9 514,27
cl '
1745 ~ , t ~ \ N~ 87,2 4,7 517,25
cl
\ ~ i\ N
1746 ~ ~ t o~i 73,7 4,39 535,21
cl
1747 ~ / i I
84,3 5,22 567,25
cl
\ ~ v Ny
1748 ~ , ~ ~ / 74,7 4,9 583,16
CI Br
0II
1749 ~ , t ~N~N 76,8 3,53 526,28
cl
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R1
N~ N O
\ S
N R5
Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
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1750 ~ , ~ ~ ~ lNJ 84,3 3,7 588,34
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1753 ~ ~ ~ - ~ \ NnN-~ 83,4 4,53 516,2
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1758 ~ ~ ~ * ~ ~ N~N-~ 85,0 3.0 517,30
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I
~N~/Ny
1760 ~ ~ ~ * 0~ 82,1 2,8 484,3
i
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R1
N~ N O
S
R5
Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+H]+
F
1761 ~ ~ ~ ' I ~ N 84,4 4,44 487,27
i
N
1762 ~ ~ ~ - ~o ~ ~ i 52,0 4,3 505,23
F
1763 ~ ~ ~ ~ ~~ ' 84,5 5,12 537,28
i ~ i
F v Ny
1764 ~ ~ ~ - ~ / 81,5 4,93 553,17
Br
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i
F
1766 ~ ~ \i ' ~ ~ ~J~ 85,9 3,5 558,31
i
F F F
1767 ~ ~ ~ - F ~ ~ ~~ 53,4 5,39 597,22
F F
F
F
N
1768 ~ ~ ~ ' ~~ 81,6 4,81 467,29
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1769 ~ / i ~ ~ N~N-~ 83,5 3,5 540,32
U
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1770 ~ / ¿ ~N 82,4 5,01 574,27
ci
1771 ~ / ¿ I~N' 80,9 3,72 462,30
N
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N~ N O
S
N R5
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\ \ N
1773 ~ / ¿ N~ , ~ 79,3 3,11 486,32
\ N
1774 ~ / v . ¿ ~ ~ N~N-~ 85,0 3,4 541,35
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1775 ~ / ¿ I w w 85,3 4,9 535,31
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1776 ~ / t 0J 74,9 3.0 508,34
\i \
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1778 ~ / t \o ~ , j 69,1 4,4 529, 3
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1780 ~ ~ ~ / 81,8 4,9 577,23
Br
0
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1781 ~ / ~ ~N~N 83,6 3,64 520,34
i
1782 ~ , ~ ~ ~ lNJ'' 80,9 3,7 582,4
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R1
N~ N O
\ S
N R5
Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.)
F
F ~ N
1783 ~ , ~ ~ ' ' 68,0 5,34 621,28
F F
F
N
1784 ~ , ~ ~i 76,3 4,85 491,36
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R1
~ N O
S ~~ J/
R5
Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+H]+
\ N~
1785 ~ / ¿ 77,9 4,44 435,25
\ !~ N
1786 ~ / ¿ ¿ 78,8 4,83 437,30
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1787 ~ ~ ~N-~ 79,5 3,13 464,27
N
N
\ ~ i Yy
1788 ~ / ¿ \ ~ N 80,3 3,28 526,38
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1791 ~ / ¿ °~"~ 81,7 3,99 508,34
0
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F
\ \ F F
1793 ~ j ~N 86,4 4,85 511,27
* I ~ i
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\ ~ ~ N
1796 ~ ~ ~ , j 82,3 4,66 471,3
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R1
~ N O
\ S ~~ J~
R5
Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
\ F \ N
1797 ~ / ¿ ~ i t 86,3 4,41 461,31
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1799 ~ / ~ ~ s NnN-~ 76,0 3,5 532,3
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\ \ _.
N
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1801 ~ 68,62 3,96 387,33
N
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0
1803 ~ N-~ 81,2 2,57 416,32
N
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1806 ~ " ~ 70,2 2,5 410,3
N~
1807 ~ ~ N~ 73,3 3,6 460,37
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0
1808 ~ / ~ NVN-' 75,0 5,01 478,39
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R1
N ~ N~ N O
S ~~ J/
R5
Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
F F F
1809 ~~ I ~ N 70,3 4,45 463,31
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N
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\ N
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1815 ~ ~ NnN_~ 67,7 3,1 484,3
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1816 ~ \ 62,7 4,44 435,33
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1817 I \ ~ 85,7 5,02 471,33
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1818 I w \ ¿ 70,2 5,31 473,37
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0
1819 I \ \ N-~ 86,6 3,59 500,35
N
~ _ / N,v
1820 I \ \ \ ~ NJ 83,8 3,7 562,4
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R1
N / N\ N O
S ,, J/
R5
Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+H]+
1821 I w w OzN ~ ~ N~N-~ 88,5 5,04 579,32
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1822 I w ~ " ~ 39,8 3,3 494,3
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1824 I w w / ~ N~N-r 86,4 5,78 562,36
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1825 I ~ ~ ~ ~ N 84,3 5,27 547,25
i
1826 w w ~ : 69,7 5,58 569,32
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1827 I w w N~ ~ , 70,3 4,17 572,27
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1829 I ~ ~ ~ ~ 1 82,3 4,91 497,28
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1830 I ~ ~ I ~ 82,4 5,41 541,29
N ,_
1831 I \ w ~ NnN~ 79,4 3,8 568,3
U
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N
1832 ~ ~ ~ 86,9 5,31 519,33
I ~ i ~ i
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R1
N / N\ N O
S ~~ J~
R5
Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
\
1833 ~ , 86,3 4,99 455,27
cl
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1834 ~ , ¿ 84,5 5,3 457,30
cl
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\ ~ ~ Ny
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\
1837 ~ , O,N ~ ~ N N-~ 88,8 4,91 563,24
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cl
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cl °
\
1840 ~ ~ / ~ N~N-~ 90,4 5,68 546,30
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1842 ~ , ~ : 68,2 5,57 553,28
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1843 ~ , N~ ~ , 72,4 4,11 556,21
cl ,5,~
0 0
\ ~ \ N
1844 ~ ~ ~ , ¿ 83,9 5,15 491,29
cl
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R1
N / ~ N O
S ~~ J~
R5
Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) [M+Fi]+
\ ~~ F I \ N
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Ny
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I ~ v N
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1853 ~ ~ . 0,N ~ ~ NON-~ 87,7 4,28 559,29
I
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I
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1855 I ~ ~ . o~"~ 84,4 3,83 524,32
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1856 I ~ ~ . / ~ N~N-~ 87,0 5.0 542,36
i
CA 02382940 2002-O1-17
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R1
N / ~ N O
S ~~~~~
R5
Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
OMe
1857 I ~ ~ - F~ \F N 82,6 4,73 527,28
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1859 ~ ~ \~ - N~S ~ , 76,4 3,49 552,26
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N
1860 I ~ ~ - ~ , j 80,4 4,54 487,35
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N,~
OMe
1863 I ~ ~ - ~ ~N_~ 77,5 3,2 548,3
V
OMe
N
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I
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~ N O
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1872 I ~ * ~ ~ ~ 35,7 4,48 435,20
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1874 I * ~ N'~ 87,1 5,41 533,29
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1875 I ~° I ~ N 89,5 5,14 513,22
/
1876 I \' * ~ i N~ 47,8 4,82 455,24
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- 278 -
R1
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R5
Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
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1885 I - 79,4 5,54 547,28
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1886 I ~ 80,8 5,3 479,34
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1887 I / ( ~ ~N~ 88,9 3,6 570,24
N
\ S
1888 I ~ ~ ~ ~ 30,2 4,53 463,23
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- 279 -
R1
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Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj'
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1900 ~ / ¿ F ~ \ N~N-~ 80,1 4,5 576,3
Me0
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- 280 -
R1
~ N O
N \ S ,~~/~
R5
Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
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1901 ~ / ~ ~ 72,3 5,17 593,30
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1903 ~ / ¿ ~ \ ~ ~N~ 80,5 3,3 616,3
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1905 ~ / ¿ N~--/N ~ 81,3 3,6 576,2
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1912 ~ / ¿ F ~ ~ N~' 49,3 4,7 585,26
Me0
CA 02382940 2002-O1-17
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- 281 -
R1
/ ~ N O
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R5
Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj'
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cl
cl
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cl
cl
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cl
cl
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cl
cl
1924 I ~ ~ ~ i N~ 86,4 5,44 523,13
cl
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- 282 -
R1
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Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
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1934 ~' ~ 79,6 5,06 431,33
1935 i ~ ~ ~N~ 84,6 3,4 522,30
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1936 ~ ~ ~ i 54,6 4,2 415,21
CA 02382940 2002-O1-17
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- 283 -
R1
~ N O
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Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
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1943 t N ~ 76,1 4,08 375,28
F F
1944 ~ F ~ ~ N~' 81,1 4,9 491,28
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
-284-
R1
N~ N O
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Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj'
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1952 ~ / ~ ~/N 87,7 4,49 526,27
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1953 ~ / ~ N~N~N-~ 62,5 3,66 567,26
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\ / \ n
1956 ~ / t N~ ~N-' 82,4 2,7 513,28
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
- 285 -
R1
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N R5
Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
1957 ~ i \~N ~ 87,7 4,31 557,23
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1966 I ~ /-~ ~N-' 86,9 3,1 527,25
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/ \
1968 I N\-/N-~ 87,6 4,54 540,27
CA 02382940 2002-O1-17
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- 286 -
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Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.)
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1980 ~ / ¿ F / \ N N-~ 86,6 4,47 544,24
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CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
- 287 -
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~ N O
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1992 ~ / t I ~ 63,2 4,82 549,26
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OMe
CA 02382940 2002-O1-17
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R1
N O
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N R5
Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
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2016 ~ ~/N ~ 81,9 4,96 588,26
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
- 290 -
R1
N O
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N R5
Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
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I ~ , _ I
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
- 291 -
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CA 02382940 2002-O1-17
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Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
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2048 ~ I i ~NnN-~ 73,2 4,25 629,27
I
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N O
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Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]+
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79,1 4,45 471,35
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2156 '~N I ~ NHz I ~ ~ 79,1 4,72 519,34
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2177 ~N I ~ NHZ I , I ~ ; 88,3 4,27 489,35
2178 ~N I ~ NHz I , ~ ~ F\ j I / y 86,3 5,41 541,29
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2179 ~N I ~ NHZ I , w I ~ 79,7 5,36 533,36
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2181 ~N I ~ NHz I ~ ~ ~ ~ / y 74,0 4,99 563,34
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i 79,8 4,89 485,38
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F F CI
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R1
R2~N~N O
S ~~
R5
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R2~N~N O
S ~~
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F F OZN
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F F
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R1
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~R 1
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1
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Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]+
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2280 ~ I ~ ~ ~ ~ 80,2 6,43 617,19
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1
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ci ~ ci
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R1
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I
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1
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1
~N ~ O
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2364 ~ I \ / ~ ~ * 82,5 4,01 441,22
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2365 N\\~%~N ~ 80,6 4,98 467,28
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2366 ~ I ( , ~ 82,7 4,72 517,25
N~\J~~N B~ Me0
* \
2367 N\\~%~N I ~ ~ 83,6 5.0 501,26
* F
2368 ~ I ~ ~' ~ ~ ~ ~ 84,3 4,9 505,23
N~\J~~N g
*
2369 ~ F ~ i 82,5 5,48 541,19
N~~~~~N e I i F F
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- 321 -
1
iN ~ O
R2
R5
Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
* F F
~F
2370 N\\~%~N ~ ~ ~ '- 86,6 5,5 557,19
i
2371 f ~ ~ _ 85,4 5,53 549,24
N~\~~~N B~ I
2372 ~ ~ ~ \a * 82,3 4,9 479,30
N~~r~~N
* . F w
2373 ~ ~ ~ ~ i 81,5 5,26 509,21
N'~..%~N B~ F
2374 ~ ~ I ° ~ -' / ~ ' * 83,4 4,23 469,37
N~~.~~N I /
* / I i~~/~/ '~
2375 N\\~%~N ~ ° I ~ -' 82,3 4,94 495,40
* w
2376 ~ ~ I ° ~-' ~ , y 88,1 4,73 545,36
N~~~~~N ~ , Me0
* / ~ 'w
2377 N N ~ I ° I ~ ° I / 90,4 4,99 529,39
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* / F
2378 N N ~° I w -' ~ ~ ~ 90,6 4,92 533,35
* / ~ '.
2379 ~ ~ I ° ~ -' F~ ~ i 85,2 5,62 569,33
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F
* / ~F
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2380 i \/ ~ ° ~ -' ~ 84,2 5,6 585,33
2381 N N ~ I ° I ~ -' _ ~ 85,0 5,54 577,38
I
* /
2382 N N ~ I ° I ~ -' 80,6 4,87 507,41
/
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-322-
1
iN ~ O
R2
R5
Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]+
* ~I F
2383 N N ~ ° I ~ ° ~ i 85,9 5,42 537,34
F
F
F F
2384 N' N ~ - ~/~ ~ 74,2 5,32 455,34
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2385 ~N I ~ ~ ~ Me0 I ~ y 92,3 5,1 505,32
i
F
F F y
2386 ~N ~ ~ J- ~ I / 78,4 5,23 489,33
F F F F
2387 N N I ~ - ~ ~ ~ 71,3 5,12 493,32
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F
F F \ W
2388 N N ~ J- ~' F~ ~ i 74,4 5,32 529,27
I F/I
F
F F F IF'F
~F 68,8 5,29 545,25
2389 ~N I w-
I
F F F
I
2390 N' IN I ~ - _ , 77,7 5,44 537,33
I
F
F F
2391 N N ~ -- ~ * 80,7 5,24 467,36
I
F F F F ~ W
2392 N N I ~ -- ~ i 63,3 5,04 497,30
F
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2393 ~N I ~ * 87,4 4,16 420,33
i
_ N02
2394 ~N I ~ ~ ~/~\a 82,7 5,12 446,38
i
_ NO2
2395 N N'- I w -' ~ , i 82,4 4,88 496,35
Me0
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1
R2
R5
Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min.) [M+H]'
N02
* \ 'w
2396 ~N I ~ ~\J~ 78,0 5,04 480,37
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2397 ~N ~~ I ~ '~ * ~ ~ y 75,9 4,9 484,33
/
NOZ
2398 ~N~ I ~ '~ * F ~ i 71,5 5,16 520,29
/ F F
N 02
F
2399 ~N I ~ '~ * ~~~ 65,4 5,12 536,30
/ I
_ NOZ I
2400 t'! iN I ~ '' * ~ _ 76.0 5,28 528,33
/ I
NOZ
2401 ~N ~ I ~ '~ ~ \a * 93,8 5,03 458,38
/
NOz F
2402 ~N ~ I ~ '~ * ~ i 69,2 4,88 488,30
/ F
68,3 3,88 439,23
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2404 N
70,8 4,89 465,28
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2405 N N ~ ~ ~ , ~ 76,2 4,72 515,23
B~ Me0
~i B I ~ ~ \
2406 N' IN 76,5 4,88 499,27
i /
F
2407 N N ~ ~ ~ ~ 90,1 4,88 503,26
e i i
_ w
2408 N N~ ~ ~ * F ~ i 78,8 5,36 539,19
F u
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1
iN ~ O
R2
R5
Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
_ F
2409 N N ~ ~F 76,1 5, 31 555,17
-,
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2410 N\ IN ~ ' _ 80,5 5,29 547,22
I
2411 N N ~ ~ \' * 68,2 4,86 477,30
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_ * F
2412 N N ~ \ ~ ~ i 55,7 5,1 507,20
e
F
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2413 N\ N ~ ° I ~ ° * 69,2 4,12 467,36
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2414 N' IN ~ ° I w -' 73,6 4,85 493,41
/
/I
2415 N N \ ° ~ ~ r Me0 I ~ ~ 73,9 4,72 543,36
y
2416 N\ N ~ ° I ~ ° ~ / 73,4 4,87 527,39
/
F
/~ ~ /I
2417 N\ N ~ ° I ~ -' I ~ ~ 90,6 4,92 531,36
/
/~ /I w
2418 N N'~ ~o I ~,. F ~ , 71,6 5,5 567,32
F
~F
2419 ~N ~ ~ I ° I ~ ~' I ~J'~F-, 60,5 5,4 583,32
_ , I w
2420 N N ~ ~ I ° I ~ ~' ~ ~ 60,8 5,29 575,36
I
/~ ~ /I
2421 N\ N ~ ° I ~ ~' ~ * 58,8 4,82 505,39
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R1
R2~N / O
R5
Ex. ~ R5 ~ R2 ~ R1 ~ Pureté (%) ~ tr (min.) ~ [M+H]+
/~ _. ' ~ F w
2422 N\ N ~ ° ~ % ° I ~ 54,7 5,29 535,31
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N Chiral
O
~R10
R2~N~~R3
S /
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
HZN~N
2423 i I ~ ~- 79,8 3,66 476,30
HZN~N I " ~ ..
2424 y I ~ I ~ 59,3 3,68 496,26
HzN~N
2425 j I F\F I % 60,5 4,2 580,22
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HzN~N \ ~ ~ O \ *
2426 ~ ~ 52,7 3,68 554,24
0
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2427 j ~ , '' 72,3 3,87 490,30
H2N~N
2428 i i , I ~ 63,8 3,85 510,26
HzN~N
2429 i ~ ~ F\ j ( \ 63,0 4,34 594,23
FCO
2430 HzN ~ i , ~ ~ \ ~~ * 54,1 3,82 568,25
O
HzN~ N ,k
2431 j I ~ '' 76,9 3,72 490,30
HzN~N
2432 ~ I ~ I ~ ~~ w 70,7 3,73 510,26
*
HzN~N
2433 ~ I ~ F\ j ~ 69,1 4,23 594,24
FCO
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2434 ~ I ~ ~ 52,7 3,72 568,24
o i
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N Chiral
O
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R2~N~~R3
S /
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+Hj+
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2435 ~ ~ , ~~ 76,6 3,92 504,32
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2436 ~ ~ , ' I ~ ~ 64,8 3,9 524,28
2437 HzN~ j ~ , ~ ~ F F I \ ~ 66,2 4,37 608,24
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2438 HzN~ j i , '~ ~ \ ~ r 59,3 3,86 582,27
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2439 ~N I ~ ~~ ~ 74,3 3,9 544,32
NHz
2440 ~N I I ~I ~ 65,4 3,91 564,29
NHz
2441 ~N I ~ F F I ~ 63,8 4,41 648,30
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2442 ~N~ ~ ~ ~ ~ 57,6 3,92 622,31
0
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2443 ~N i ~ ~~ 77,8 4,09 558,34
N HZ
2444 ~N ~ , ~ I ~ ~ ~ 65,5 4,08 578,30
N Hz
2445 ~N ~ , 'I F\ i I \ ~~ 64,3 4,5 662,31
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2446 ~N i ~ ~ \ 47,6 4,04 636,36
i
O
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- 328 -
N Chiral
O
''~~R10
R2~N~~R3
S /
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
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2447 ~ ~ I ~ '' 78,6 3,88 538,28
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2448 ~N I / I I ~ ~ 61,2 3,9 558,24
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2449 ~ ~ i I ' F F I 59,8 4,38 642,27
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2450 ~ / i ~ ~ ~~ \ 48,4 3,88 616,30
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w _
2451 ~N I , y ~ ~ ~ ~~ 79,9 4,06 552,28
N ~ N
2452 ~ ~ ~ i ~ , ~ ~ ~ ~ ~ 59,4 4,04 572,25
HzN I ~ ,~
2453 ~ i ~ , F ~ 61,4 4,52 656,29
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HzN ~ N » O
2454 ~ / ~ ~ , ~ \ 50,0 4,02 630,31
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N ~ w
2455 ~N ~ w I ~ 76,1 3,74 488,29
N
2456 ~ N ~ ~ I I ~ ~ 88,3 3,72 508,25
N
2457 ~ N ~ w I F'' I \ ~ 84,2 4,21 592,22
FCO
N
2458 ~N ~~ rt ~ 82,1 3,71 566,24
0
CA 02382940 2002-O1-17
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-329-
N Chiral
O
R10
R2~N~~R3
S /
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
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2459 ~ N ~ w ~ , ~~ 72,4 3,96 502,32
2460 ~ ~~ ~ i , ' I ~ ~ w 88,5 3,89 522,27
N
2461 ~ N ~~ ~ i , ~ I ~ ~~ 86,6 4,37 606,26
/
N ~ w ,. ., o ,. .
2462 ~ N ~~ w ~ , ~ \ 77,2 3,8 580,26
O
Chiral
/ /
O
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R2~N~~R3
S /
Ex. R10 R2 R3 Pureté tr (min.) [M+H]+
HzN~N " '"~
2463 j ~ ~ ~~ 86,6 3,96 487,31
HzN~N ~ ~~ w ~ i
2464 j ~ 58,7 4 507,27
2465 H2N N I ~ ~~ 'FI I ~ ~ 64,9 4,48 591,22
F~O /
HZN~N \ " p
2466 r ~ 40,3 4 565,25
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H2N~N ~ .~ w
2467 ~ i , ~ 91,3 4,12 501,31
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- 330 -
N Chiral
O
R10
R2~N~~R3
S /
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
HzN~N _ ~ w '"
2468 ~ i , I ~ ~ 61,2 4,14 521,25
hizN~N _ -' y
2469 * i , F ~ \ 62,4 4,62 605,25
F O
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2470 HzN i i , ' o ~ \ ~~ * 33,1 4,13 579,27
0
H2N~ N .x
2471 ~ I ~ ~~ 87,3 4,01 501,31
*
HzN~ N
2472 j I ~ I ~ ~ ~ 54,0 4,05 521,25
*
HzN~N
2473 ~ I ~ F F I \ ~~ 69,1 4,51 605,26
F' -O
2474 HzN~N I ~ ~ \ 35,4 4,04 579,27
HzN~N _ '- ..
2475 y i , ~~ 88,4 4,18 515,31
FizN~N ' ~ ,.
2476 j ~ , ~ 68,0 4,19 535,28
IizN~N y
2477 x i ~ F ~ 72,9 4,64 619,25
F O
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2478 ; i , ~ \ 32,6 4,17 593,28
O
N H2
2479 ~N\' I ~ ~~ ~ 92,7 4,18 555,33
CA 02382940 2002-O1-17
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- 331 -
N Chiral
O
R10
R2~N~~R3
S /
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
NH2
2480 ~N I I ~~ ~ 59,4 4,24 575,29
N H2
2481 ~N I ~ F F ~ \ ~~ 71,8 4,72 659,33
F~O
NHz
,r O \ *
2482 ~ I ~ ~ 36,4 4,2 633,44
N~
O
NHz
w
2483 ~N i , ~~ 92,4 4,36 569,34
N H2 w
2484 ~N i , I ~ ~ ~ 62,9 4,38 589,32
N H2
w
2485 ~N i , F' j ~ \ ~ 71,9 4,82 673,33
i
F O
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2486 ~N ~ ~ ~ \ ~ * 32,2 4,36 647,19
i
O
HzN ~ N ~
2487 ~ , y ~ ~ ~ 90,2 4,14 549,28
*
N ~ N
2488 ~ ~ ~ i ~ ~ ~ ~ ~ w 59,7 4,22 569,24
HzN ~ N
2489 ~ ~ ; I ~ F'F ~ ~ ~ 66,6 4,7 653,25
F~O-
F'~zN ~ N ~ O ~
2490 ~ ~ ~ I ~ ~ \ 34,5 4,22 627,27
o~
HzN I ~ N i ~ ~ w ~ ~ 91,3 4,32 563,30
2491 ~y
*
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N Chiral
O
R10
RZ~N~~R3
S /
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
2492 ~N ~ , N i , '~ I ~ ~~ ~ 60,8 4,35 583,26
N ~ N
2493 ~ ~ ~ i i ~ F F ~ \ ~~ 73,3 4,8 667,27
F~O
HZN ~ N
2494 I , ' ~ , ~~ \ 32,9 4,34 641,29
0
N ~ '' .. ,w.
2495 ~ N ~ w ~ ~ ~~ 60,4 3,94 499,30
N
2496 ~ N ~ w I I ~~ ~ 87,0 3,92 519,24
N
2497 ~ N ~ w I ~ F F ~ \ ~ 84,4 4,41 603,24
F' -O
N
2498 ~ N ~ rt ~ 81,4 3,94 577,26
~ o
N~ _ ,~ w
2499 ~ N ~ w i , ~~ 73,9 4,12 513,31
N ~ '"
2500 ~ ~ ~ i , I ~ 91,5 4,09 533,26
N _
2501 ~ N ~ ~ i ~ F' F ~ ~ ~ 89,6 4,54 617,26
FCO
N " O
2502 ~ ~~ w i , ~~ ~ 85,4 4,09 591,27
0
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Chiral
O
~R10
R2
~
N
~~
R3
S
Ex.R10 R2 R3 Puret tr [M+H]+
(%) (min.)
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2503~F I ~ ~~ 77,7 3,8 471,39
2504HZN~N I ~ ' I ~ ~- ~ 37,7 3,82 491,34
HZN N
2505~ i I ~ 79,7 4,09 525,28
H2N N
2506~ i I ~ I ~ ~ 58,5 4,23 541,33
i
2507HZN~N i ~ ~ ~~ ~ 84,6 4.0 485,38
HzN N
2508~ i i , I ~ 73,2 4.0 505,34
H2N N
2509~ i i , ~ 82,3 4,25 539,29
C I'
HN N
w *
510~ i ~ , I ~ ~ 4,2 ,37 55,34
i
HZN~N ".
w
511j I ~ ~ 7,5 ,56 17,32
HzN~N ..
2512; I ~ I ~ ~ w 66,9 3,56 437,27
HzN~N
2513; I ~ ~ \ ~ * 69,0 3,85 471,26
~
* CI
HzN~ N
2514~ I ~ I ~ ~ ~ 71,1 4.0 487,33
*
* ~ i
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- 334 -
Chiral
O
~R10
R2 ~ N ~~ R3
S
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
HzN~N y '- ..
2515 y ~ , ~~ 76,4 3,76 431,34
HZN~
2516 y ~ , ~ I ~ ~ 67,8 3,75 451,30
2517 HzN~N ~ , ~ ~~ \ ~~ * 75,2 4,02 485,27
* ~ CW
H2N~
2518 ~ ~ , ~ I ~ ~ ~ * 70,4 4,16 501,32
* ~ /
Chiral
O
''~~R10
R2~N~~R3
S
Ex. R10 R2 R3 Pureté tr (min.) [M+H]+
H2N N
2519 ~i I ~ ~~ 76,4 3,73 471,38
2520 HzN~N I ~ ~ I ~ ~~ ~ 67,9 3,76 491,33
HZN N \ ~ w
2521 ~ i ~ ~ 75,0 4,04 525,28
C
H2N N
2522 ~i I ~ I ~ ~ ~ * 71,2 4,17 541,34
/ /
HzN N _ ~~ w
2523 ~ i ~ , ~ 87,9 3,94 485,39
*
H2N N ' _ ~ /-
2524 ~ i ~ , I ~ 72,2 3,94 505,34
CA 02382940 2002-O1-17
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- 335 -
Chiral
O
-R10
R2~N~~R3
S
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
2525 H2N~N ~ ~ -' ~~ \ ~ * 82,1 4,2 539,30
HZN N
2526 ~ i ~ , I ~ ~ 80,9 4,33 555,34
i i
HzN~\./~ N _ ,*
2527 ~ I ~ ~~ 70,7 3,51 417,32
HzN~N
\ ~ ~ \
2528 j 50,3 3,52 437,28
* I ~
HzN~N
2529 ~ I \ ~I \ 72,4 3,8 471,26
' ~ c~
HzN~N
2530 ~ I ~ I ~ ~ ~ * 74,5 3,96 487,32
* ~/
HzN~\/~N ~ w .w.
2531 * ~ , ~~ 84,4 3,72 431,32
2532 HZN~ j ~ ~ ~ I \ ~~ ~ 68 3,71 451,29
*
HzN~/\/~N _ ~ w \ ~ *
2533 ; ~ , ~ 89,6 3,98 485,26
C
HzN~
2534 ~ ~ , '~ I ~ ~ ~ * 77,9 4,12 501,32
* ~ i
Chiral
O
'' ~~ R 10
R2 ~ N ~~ R3
S
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
- 336 -
Chiral
O
~R10
R2~N~~R3
S
Ex. R10 R2 R3 Puret tr (M+H]+
(%) (min.)
Ex. R10 R2 R3 Puret tr [M+H]+
(min.)
H2N N ~ ~ ,t
2535~ i I ~ ~ 84,7 3,83 505,34
HZN N
2536~ I I ~ ~ w 75,2 3,89 525,30
HN N
2537z ~i I ~ ~~ \ ~' 75,9 4,17 559,25
x
C I' v
2538H2N~N ~ ~ ~~ ~ ~ ~ ~ 70,4 4,29 575,30
~
i
HZN N
2539~i i , ~~ 90,9 4,03 519,35
HZN N _ ~i
2540~ i i ~ I ~ ~ rt 71,5 4,04 539,31
H2N N
2541~i i , ~ \ 79,2 4,31 573,25
H2N N _ ~~ ~ /. "
2542~ i ~ , I ~ ~ 80,6 4,43 589,33
i i
HzN~N
w ~
543 j I ~ 7,2 ,62 51,30
HZN~N
~
2544~ I ~ I ~ ~ 69,9 3,65 471,27
HzN~N ,.
w
545 ~ ~ ~ ~ 4,8 ,92 05,22
C
HzN~N
2546; I ~ I ~ ~ ~ 66,7 4,06 521,26
~ w
* / i i
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
- 337 -
Chiral
O
~R10
R2
~
N
~~
R3
S
Ex.R10 R2 R3 Puret tr [M+H]+
(%) (min.)
HzN~N _ ~~ w ,w
2547y i , ~~ 83,5 3,82 465,31
2548HzN~ i i , ~ I ~ ~~ rt 72,9 3,82 485,28
2549HzN~ j i , ~ ~~ \ ~ * 33,1 4,1 519,23
W
C
2550HzN~ jl i , ~ I ~ ~ ~~ 51,2 4,22 535,28
*
OH
Chiral
O
R10
R2~N~~R3
S
Ex.R10 R2 R3 Puret tr [M+H]+
(min.)
HZN N
2551~ i I ~ ~ 79,8 3,45 521,33
HZN N
I w
552~ i I 2,6 ,14 41,29
HZN N ~ " ~
2553~i I ~ ~~ \ 63,7 3,79 575,24
W
C
H2N N
2554~; I ~ I ~ ~ ~~ 73,8 3,93 591,31
*
i ~
HZN N
2555~ i ~ , '~ 91,2 3,65 535,35
CA 02382940 2002-O1-17
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- 338 -
Chiral
O
~R10
R2 ~ N ~~ R3
S
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H)+
HzN N
2556 ~ i i , ~ ~ 75,6 3,66 555,29
2557 HZN~N i , ~ ~~ \ ~I * 78,3 3,94 589,26
cW
H2N N _ ~ ~
2558 ~i i , I ~ ~ 69,7 4,06 605,35
i i
HzN~N ,t
2559 ; I ~ ~~ 69,1 3,22 467,29
HzN~N
2560 ; I ~ I ~ ~ ~ 73,7 3,26 487,27
HzN~N
2561 ; I ~ ~ \ ~ * 79,6 3,56 521,20
HzN~N ..
2562 y I ~ I ~ ~ ~ * 73,5 3,72 537,27
IizN~N ~ ~ w
2563 * ~ , ~~ 86,1 3,42 481,31
2564 HZN~ jI i , ~ I ~ ~~ ~ 77,1 3,43 501,29
HzN~N i ~ ~ *
2565 ; ~ , ~ 83,0 3,73 535,22
c~
HzN~ N ..
2566 ~ ~ , I ~ ~ ~ * 71,9 3,86 551,28
CA 02382940 2002-O1-17
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- 339 -
Chiral
O
R10
R2 ~ N ~~ R3
S
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
Chiral
O O
Y 'R10
R2~N~~R3
S
Ex. R10 R2 R3 Pureté tr (min.) [M+H]+
H2N N
2567 ~i I ~ ~~ 82,0 3,99 535,3
H2N N ~- "
2568 ~ i I ~ I ~ ~ ~ 40,6 4,04 555,31
2569 HzN~ I ~ ~ \ ~ * 47,5 4,31 589,26
' ~ C ~~
H2N N
2570 ~i ~ ~ I ~ ~ ~ * 37,4 4,43 605,33
i i
H2N N
2571 ~i ~ , ~~ 79,3 4,18 549,35
HZN N _ ~ w '~ .~
2572 ~i ~ , I ~ 38,8 4,19 569,30
H2N N _ ~ w ~ ~ *
2573 ~ i i , ~~ 51,6 4,46 603,28
CW
HzN N ' ~ w
2574 ~é i , I ~ ~ ~ * 36 4,55 619,35
i
HzNW/\/~ N
2575 ~ I ~ ~~ 61,4 3,77 481,30
CA 02382940 2002-O1-17
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-340-
Chiral
O
R10
R2~N~~R3
S
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
HzN~N
2576 ~ I ~ I ~ ~I ~ 37,9 3,81 501,28
w \ /'
H2N~N
2577 j ~ 45,6 4,08 535,21
CI
HzN~ N
2578 ~ I ~ I ~ \ ~~ * 34,9 4,2 551,27
*
HzN~ N
2579 ; ~ , ~~ 66,2 3,95 495,31
HzN~
2580 N i , ~ I ~ ~ ~ 44,8 3,96 515,25
2581 HZN~N ~ , ' ~~ \ ~ * 54,4 4,23 549,24
* ~ C I'
HzN~N _ ~ ..
2582 k i ~ I ~ ~ ~ * 36,5 4,34 565,28
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
- 341 -
Chiral
O
-R10
R2~N~~R3
S
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
2583 H2N i I ~ ~ ~ ~~ * 52,2 3,91 465,24
HzN~N
2584 ~ I ~ ~ 55,9 4 529,14
Br
HzN~\/\/\N ' ~ ,.'
2585 i I , ~~ 51,3 3,9 445,29
w
2586 HzN j I , I \ ~ * 57,4 3,9 510,24
fizN~N _ ~ *
2587 ~ I , I ~ 54,3 4,04 479,28
2588 HzN j I , r! ~ \ ~~ * 61,7 4,12 543,15
Br
HzN \
80,0 3,82 465,25
2589 I i Ny
HzN I \ \ ~ w O2N \ ~ .
2590 ~N,, I I 61,6 3,85 530,20
w ~
2591 H N I i N~ I ~ I ~ 61,1 3,97 499,25
H=N \
2592 I i N y ~ ~ ~ ~
61,3 4,06 563,1
Br
HzN \ '- ..
2593 I / Ny I ~ ~~ 84,2 3,96 479,29
HjN I \ ' '- .. OzN \ /. .
2594 ~N.~ I , I 58,8 3,98 544,20
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
- 342 -
Chiral
O
~R10
R2~N~~R3
S
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
HN
i ~ \ ~ » \ ~ .
2595 ~N.~ i , I 61,5 4,1 513,26
\ '- .. \ ~ ,.
HiN
2596 ~N.~ i , ~ 65,5 4,19 577,1
Br'
Chiral
~S O
R10
R2~N~~R3
S
Ex. R10 R2 R3 Pureté tr (min.) ~M+Hj'
HzN~N .~ . 02N W .
2597 i I ~ I ~ 28,6 3,7 514,16
2598 HzN ¿ I ~ I \ ~~ w 39,0 3,83 483,24
2599 HzN y I ~ ~ \ ~ ~ 39,9 3,92 547,1
Br
HzN~N
2600 ~ i , ~~ 53,5 3,8 463,26
2601 HzN N ~ ~ -' ~ OzN I ~ ~ 28,8 3,83 528,19
2602 HzN y ~ ~ ~ I ~ ~~ ~ 31,0 3,96 497,24
2603 HzN y i , ~ ~~ \ ~ ~ 34,0 4,05 561,1
Br'
HAN ~ ''
2604 I i Ny ~ ~ ~~ 64,5 3,72 483,24
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
-343-
Chiral
O
R10
R2~N~~R3
S
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj'
HN I ~ \ w ~ N \ *
2605 ~N.~ I I 25,4 3,78 548,12
/~
2606 H N I i N,, I ~ I \ 36,8 3,9 517,20
2607 HAN ~ i Ny ~ ~ \ ,~ "
31,2 4 581,1
Br
HAN
2608 I i N.~ I ~ ~ 72,8 3,86 497,24
2609 HZN ~ i N.r I i ~ ~zN ~ ~
31,7 3,9 562,17
HN
2610 z ~ i Ny I
40,1 4,02 531,21
HN
2611 ~ I i N.~ I ~ ~ \ ~'
38,2 4,12 595,1
Br'
Chiral
OH O
~R10
R2~N~~R3
S
Ex. R10 R2 R3 Pureté tr (min.) (M+Hj'
H2N~N ' ~
2612 ~ I ~ ~~ 45,2 3,49 419,24
HzN ~ ~ w
2613 I i N~ I ~ ~ 56,6 3,39 439,21
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
-344-
Chiral
O
~R10
R2~N~~R3
S
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]'
H2N \ _ ,~ " ".
2614 ~ i N.~ I ~ ~ 58,6 3,56 453,23
Chiral
O
,,
R10
R2 ~ N ~~ R3
S /
Ex. R10 R2 R3 Pureté tr (min.) (M+H]+
H2N~N
2615 i ~ ~ ~ 65,5 3,96 479,28
HZN~N ~ O N *
2616 I ~ I ~ 50,5 4 544,19
2617 H2N N I ~ ~~ I \ ~ * 55,7 4,11 513,26
H2N/~/~\N \ " \ /'
2618 y ~ 55,5 4,2 577,13
Br
H2N~\/\/\N _ ,~ w
2619 ' I , ' ~ 67,1 4,09 493,30
HzN~N ~ ~ ~ O N ~
2620 y I , I ~ 53,7 4,11 558,20
HsN~\/\/\N
2621 ~ I ~ I ~ ~ 55,5 4,22 527,27
2622 H2N N I ~ -' ~ \ ~ * 72,1 4,3 591,13
Br'
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
- 345 -
Chiral
O
-R10
R2~N~~R3
S
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
HsN \
2623 I i N~, ~ ~~ 81,1 4,02 513,26
HAN I \ \ '~ ,. OzN \
2624 ~N~. I I 51,0 4,08 578,18
\
HZN
54,1 4,17 547,21
2625 I i Ny \
i ~ i
HzN \
2626 I i N., ~ ~ I \
~ 65,2 4,26 611,11
Br'
HiN \ _ ,~ '"
2627 I i N.~ I ~ ~~ 83,9 4,16 527,27
H N \ ~ O N ~i
2628 I i N~~ I ~ I \ 60,2 4,18 592,21
HAN \ '- w
2629 I i N ~ i ~ ~ ~
63 4,3 561,21
HsN I \ ~ ~~ ~ \ W
2630 ~N,, I , ~ 74,0 4,36 625,11
Br'
Chiral
/ /
O
,,
R10
R2~N~~R3
S /
Ex. R10 R2 R3 Pureté tr (min.) ~M+H]+
HZN~N ~~
2631 y ~ \ - ~ 83,1 4,06 515,26
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
- 346 -
Chiral
O
~R10
R2~N~~R3
S
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj'
HzN~N \ ~ ,~ OzN \ ~ .
2632 y ~ 57,8 4,13 580,20
2633 HzN N I ~ ~ I \ ~ x 37,4 4,22 549,23
'
HZN~N ~ '"
2634 ~ I \ ~ 43,3 4,31 613,12
Br
H2N ~\/~/~ N
2635 é I , ~ 86,7 4,18 529,27
2636 HzN j I , ' I \ ~ ~ 64,3 4,22 594,19
2637 HZN y I , ~ I \ ~ * 37,0 4,32 563,25
2638 H2N i I , r ~ \ ~ w 44,3 4,4 627,15
Br
HzN ~ '' w ,k
2639 I i Ny I \ ''~ 86,9 4,14 549,23
HzN ~ ~ \ w O N \
2640 ~N.~ I I 53,4 4,23 614,17
w
2641 H N I i N~ I \ I ~ 37 4,3 583,21
w ' ,.
2642 H N I i N~ ~ ~ ~~ \ 45,7 4,4 647,11
Br'
HzN \ ' ,~
2643 ~ / Ny I ~ ~ $$,9 4,24 563,25
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
- 347 -
Chiral
O
~R10
R2~N~~R3
S
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
z \
57,3 4,3 628,19
2644 H N I / N y
HAN I \ _ ~ ~~ \
2645 ~N.~ i , I 39,4 4,39 597,22
H2N I \ \ '' .. \ ~
2646 ~N~ ~ , ~~ 44,1 4,48 661,15
Br'
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
- 348 -
OH
O
Chiral
-R10
R2~N~N
R3
S
Ex.R10 R2 R3 Puret tr (M+Hj+
(%) (min.)
2647HN NHz I ~ ~~ w I ~ ~ 25,6 3,18 495,23
0
I
2648HN NHz I ~ ~ ~ I , ' 33,1 3,59 533,15
CF3
2649HN~NHz ~ ~ 27,0 3 490,2
NC
0
w
650N NH2 ~ ~~ ~ I ~ ~'~ 3,6 ,14 62,16
o
_
2651HN~NHz I ~ I r l 27,2 3,36 509,21
0
I
2652HN NHz I ~ ' ~ I , ~~ 32,5 3,76 547,16
CF
3
2653HN~NHz I ~ I ~ ~ 29,7 3,2 504,2
NC
0
2654HN NHz I ~ ' w ~ ~ "'~ 34,8 3,32 576,21
2655'~ N~ ( ~ ~I w I , 73,7 2,93 439,15
NH o
0
w
2656~ ~ ~ ~ ~ I i 60,6 3,37 477,14
NH ~
cF~
2657~ N ~ I ~ ~ ~~ 65,1 2, 434,1
~NH ~/ _ 7
NC
0
2658~ N~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ N~ 69,3 2,92 506,14
~NH ~ o
2659~ N~ I , I , ~ 72,5 3,14 453,17
~NH
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WO 01/07424 PCT/FR00/02095
- 349 -
OH O Chiral
R10
R2~N~N R3
S
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
2660 ~ N~ I , ' w I ~ !~ 77,2 3,55 491,14
NH cF3
y _ ~~ y \
2661 ~ I , ~ 66,4 2,9 448,1
NH NC
w o
2662 ~ N~ I , ~ ~ N~ 65,9 3,14 520,15
NH o -f
O Chiral
R10
R2~N~~R3
S
Ex. R10 R2 R3 Pureté tr (min.) [M+H]+
2663 'HN NH2 I ~ ~~ ~ I ~ ~ 63,3 3,82 555,21
0
I
2664 HN NHZ I ~ ~~ ~ I ~ I 85,8 4,24 593,19
C F3
2665 HN NHz I ~ ~ I \ ~ g7,5 3,8 550,2
NC
0
2666 'HN NHz I ~ ~ ~ "'~ 75,1 3,78 622,22
2667 HN~NHz I r I ~ ' 66,1 3,98 569,21
0
2668 , HN NH2 I ~ ~ ~ I ~ J g7,2 4,35 607,21
CF
3
i! w
2669 , HN~NHz I ~ I \ 82,9 3,9 564,2
NC
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
-350-
OH O Chiral
~R10
R2~N~N R3
S
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~(~+Hj+
0
2670 'HN NHZ I ~ ~ ~ ~ ~ N~ 79,1 3,94 636,25
o ,
2671 ~ N~ I ~ ~I ~ I , !~ 82,0 3,55 499,18
NH o0
2672 '~ N ~ ~ ~ ~' ~ i i r' 82,2 3,93 537,14
NH cF3
2673 ~ ~ ~ ~ ( \ 86,4 3,4 494,2
NH ~ NC
0
2674 ~ N~ ~ ~ ~' ~ ~ ~ N~ 90,4 3,52 566,15
~NH ~/ o _
2675 ~ ~ ~ , I , 88,0 3,72 513,19
NH
2676 !~ N ~ I r ~ ~ i , ~ 88,8 4,08 551,15
NH c F3
2677 ~ N~ I , ~ ~ \ ~~ 88,9 3,6 508,2
NH ~ NC- v
0
w
2678 ~~ N~ I , ~ ~ N~ 93,6 3,7 580,17
~NH ~ o
O Chiral
~R10
R2~N~~R3
S /
Ex. R10 R2 R3 Pureté tr (min.) ~M+H)'
2678 'HN NHZ I ~ ~~ ~ I ~ ~ 59,5 4 569,20
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
- 351 -
OH
O
Chiral
~R10
R2~N~N
~
R3
S
Ex. R10 R2 R3 Puret tr (M+Hj+
(%) (min.)
2680HN NHz I ~ ~~ ~ I , II 82,6 4,37 607,21
C F3
2681HN NHZ I ~ I ~ ~~ 74,9 3,9 564,2
NC ~
0
2682HN NHZ I ~ ~~ ~ ~ ~ ~'~ 70,6 3,94 636,26
o
,.
2683HN~NHz I ~ I ~ ' 55,3 4,14 583,24
0
w- w w
2684HN~NHz I ~ I , 85,3 4,49 621,22
C F3
w
2685HN~NHi I ~ I ~ ~~ 86,1 4,1 578,2
NC
0
2686HN NHZ I ~ '' ~ ~ ~ ~'~ 72,7 4,09 650,26
o
2687~ N~ I ~ ~I ~ I , ' 87,5 3,74 513,20
NH 1o
2688~ N ~ I ~ ~ ~ I ~ J 86,1 4,1 551,16
NH cF3
2689~ N~ I ~ ~ \ ~ 87,4 3.6 508,2
~NH ~/ NC
0
2690~ N~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ N~ 87,9 3,73 580,18
~NH ~ o
w
2691~ N~ I , I ~ ~ 87,2 3,89 527,21
~NH
W
2692~ ~ I , I r 88,3 4,24 565,15
NH cF3
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
- 352 -
OH
O
Chiral
~R10
R2~N~N~
R3
S
--'
Ex.R10 R2 R3 Puret tr ~M+Hj'
(%) (min.)
w ~~ .. \
2693~ I , ~ 89,8 3,8 522,2
NH NC
0
2694!~ N~ I ~ ' ~ ~ ~ N~ 92,5 3,86 594,17
~
~NH o _
O
Chiral
~R10
R2~N~~R3
S
Ex.R10 R2 R3 Puret tr ~M+H]'
(min.)
2695HN NHZ I ~ ~~ ~ I ~ ~ 69,9 4,14 605,25
2696HN NHZ I ~ ~~ ~ i , ~ 81,8 4,55 643,21
C F3
2697HN NHz I ~ ~ I ~ ~~ 65,3 4,1 600,2
NCI
0
26ggHN NHi I ~ ~ w i , ~'~ 69,2 4,11 672,25
o
.
_.
2699'HN~NH2 I ~ I ~ 74,0 4,28 619,24
w _ _.
2700HN~NHZ I ~ I r 69,3 4,67 657,24
C F3
2701HN NHZ I
NC I ~ 75,9 4,3 614,2
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
- 353 -
OH O Chiral
~R10
R2~N~N R3
S
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~Nj+Hj'
' o
2702 HN NHz I ~ I ~ N~ 84,8 4,27 686,27
° 'o
2703 ~ N~ I ~ ~~ ~ I r ' 86,6 3,91 549,16
NH o1
2704 ~ N~ I ~ ~~ ~ I ~ ' 77,7 4,26 587,13
NH cF3
2705 ~ N~ I I ~ ~ 69,4 3,8 544,1
~NH ~ NC_
0
2706 ~ N~ I ~ ~' ~ I ~ N~ 88,0 3,9 616,19
~NH ~/ ° -
2707 ~ N~ I ~ ~ ~ I r ' 79,9 4,06 563,18
~NH ~ o
2708 ~ N~ I , I i 75,9 4,38 601,14
~NH cF3
2709 ~ N~ I , ' ~ ~ ~~ 62 3,9 603,2
~NH ~ NC_
2710 ~ N~ I ~ I ~ i ~ N~ 87,7 4,05 630,21
NH o -f
H
N
O Chiral
~R10
R2~N~~R3
S /
Ex. R10 R2 R3 Pureté tr (min.) ~~+Hj'
2711 HN NHz I ~ ~~ ~ I ~ '~ 56,8 3,85 594,20
0
I
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
-354-
OH
O
Chiral
~R10
R2~N~N
R3
S
Ex.R10 R2 R3 Puret tr ~M+Hj'
(%) (min.)
2712HN NHZ I \ ~~ ~ I , ' 69,7 4,18 632,22
C F3
2713HN NHz \
62,2 3,7 589,2
0
2714HN NHi I ~ ~~ ~ ~ , "'~ 79,2 3,76 661,23
o
_
2715HN NHZ I ~ ~ ~ I ~ ~ 56,8 4 608,23
1 _.
2716HN~NHZ I ~ ~ ~ 70,5 4,31 646,23
C F3
2717HN NH2 I ' '~ ~ ~~ 62 3,9 603,2
NC
0
2718HN NH2 I ~ ~ ~ ~ ~ "'~ 76,g 3,92 675,26
o
_
2719~ N~ I \ ~ ~ I ~ ' 75,5 3,63 538,18
~NH ~/
2720~ N ~ I \ ~~ ~ ~ ~ ' 79,4 3,96 576,13
NH
cF3
\ ~~ ~ \ ~
2721~ ~ ~ 73 3,5 533,2
NH ~
NC
0
2722~ N~ I \ ~ ~ ~ ~ N~ 87,0 3,56 605,17
~
~NH / o _
2723~ ~ I , I ~ ~ 81,8 3,8 552,18
NH
2724~ N ~ I ~ ' ~ ~ , ~ 80,1 4,11 590,15
~NH ~
cF
3
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
-355-
OH
O
Chiral
~R10
R2~N~N
R3
S
Ex.R10 R2 R3 Puret tr ~M+Hj'
(%) (min.)
2725~ N~ ~ , ' I ~ ~~ 79,4 3,6 547,2
~
~NH NC_
2726~ N~ ~ ~ ~ N~ 86 3 619
'! ~ 3 73 18
NH , -f , , ,
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
- 356 -
H Chiral
N
O
N NH
U
R2~N~~R3
S /
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
2727 I ~ ~ ~ ~ ~ 73,7 4,7 488,3
2728 I ~ ~I I ~ ~I 87,1 4,2 508,2
2729 I ~ ~ I \ \' 90,3 4,3 522,3
_ _
2730 I ~ ~ ~ , ~ 78,2 4,5 586,1
Br
2731 I ~ ~ i , ~~ 73 4,1 533,2
CN
2732 I ~ ~~ ~ \ ~~ 86,4 4,5 542,2
/ c~
2733 I ~ /~ F F ~ i 77,7 4,6 576,2
F
y.
2734 I ~ ~~ F/F I ~ ~~ 80 4,7 592,2
/ FCO
F F
2735 I ~ ~ F ~ ~ ' 76,4 4,9 644,2
/ F
F F
2736 I ~ ~ I ~ ~ ~ 81,4 4,6 558,2
2737 ~ ~ ~~ ,~ 79,8 4,4 502,3
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
- 357 -
H
Chiral
N
O
N
NH
U
R2~N~N
R3
S
Ex. R2 R3 Puret (%) tr (min.)(M+Hj+
w ~ w
2738~ ~ 87,5 4,4 522,3
\ ~ ~ W
2739~ ~ I 91,4 4,5 536,3
w ~ w
2740~ ~ ~ ~ 83,3 4,6 600,1
Br
2741~ ~ ~ , 82 4,3 547,2
CN
2742~ ~ ~ \ ~ 83,9 4,6 556,2
C~
2743~ ~ F F i i 85,4 4,7 590,2
F
2744~ ~ F/F I ~ ~ 85,2 4,8 606,2
t
FJ~O- v
F F
F I ~ ~i
745 ~ ~ 2 ,3 58,2
F
F F
2746~ ~ I ~ ~ ~ 86,7 4,7 572,2
,.
2747~ , 1~ 31,6 4,3 506,3
,.
F
2748~ , I ~ ~ 71,1 4,3 526,2
F
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
- 358 -
H Chiral
N
O
N NH
U
R2~N~N
R3
S
Ex. R2 R3 Puret tr (min.)~M+Hj+
(%)
\ -~ \
2749~ , I 89,5 4,4 540,2
F
2750~ ~ ~ , '~ 59,6 4,5 604,1
F Br
2751~ ~ ~ ~ 51,3 4,2 551,2
F CN
\ ' \
2752~ ~ ~ 62,2 4,5 560,2
F CI
\ ~ ~ ~i
2753I ~ F F ~ i 59,6 4,7 594,2
F F
2754~ , ~ F F ~ ~ ~ 63 4,7 610,2
~
F
F O
F F
\
755 ~ , F ~ ~ ' 2,5 ,9 62,2
F
F F F
2756~
67,8 4,6 576,1
F
~i
2757~ ~ 81 4 516
1 6 3
, ~ , , ,
2758~ , ~ I ~ ~~ 85,8 4,5 536,3
w ~ \
2759~ , I 85,4 4,7 550,3
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
-359-
H Chiral
N
O
N NH
R2~N~N R3
S
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) (~VI+Hj+
\ ~ _ _.
2760 ~ , ~ , 76,6 4,7 614,1
Br
\ ~ _ ~i
2761 ~ , ~ , 77,2 4,4 561,2
CN
2762 ~ , ~ \ ~' 85,4 4,7 570,2
C~
\ ~ \ ~
2763 ~ ~ F F ~ i 79,7 4,8 604,2
F
2764 ~ , '' F F I ~ ~ 81,1 4,9 620,2
F~O
F F
\ ~ F
2765 ~ , ~ ~ 79,2 5,1 672,2
F
F F
2766 ~ \ '' ~ ~ ~ 82 4,8 586,3
i
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
-360-
Chiral
N
~ O
R10
R2~N~~R3
S /
Ex. R2 R10 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H)+
HZN~NH _ ,~ ..
2767 I ~ w i i 64,3 3,91 530,20
ci
HZN~NH
2768 I ~ i ~ , 58,3 3,57 521,22
CN
"' HzN~NH
2769 I ~ ~ y ~ ~ 66,7 4,03 564,20
F
F F
~ ,. H2N~NH w
2770 I ~ t i i 65,1 3,71 541,19
N o2
H2N~NH
2771 I ~ ~ ~ \ 56,1 3,58 521,21
NC
HzN~NH
2772 I ~ ~ i ~ i 42,1 3,93 544,19
ci
HzN~NH
2773 I ~ ~ i ~ , 34,6 3,59 535,22
CN
~ " H2N~NH w
2774 I ~ i i ~ 46,9 4,05 578,21
F
F F
HZN~NH
2775 I ~ ~ i ~ i 33,3 3,73 555,19
N 02
HzN~NH
2776 ~ r ~ 33,4 3,6 535,22
NC
FizN ~ N Fi
2777 I ~ i ~ i 39,6 3,97 558,22
c~
HZN~NH
2778 I ~ ' ~ ~ 47,5 3,63 549,23
CN
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
- 361 -
H Chiral
N
~ O
R10
R2~N~~R3
S /
Ex. R2 R10 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
I " HzNW/\/~NH w
2779 I \ i i ~ 50,3 4,09 592,23
F
F F
~i w HzN~NH w
2780 I \ i i i 40,6 3,76 569,,19
N o2
\ ~ ~ H2N~NH \ ~i
2781 ~ ~ ~ 42,7 3,63 549,25
NC
H2N~NH
2782 I \ ~ i i i 35,5 4.0 572,17
c~
" HzN~NH
2783 I ~ ~ i i , 33,2 3,69 563,26
CN
" HzN~NH w
2784 I \ i i ~ 45 4,1 606,27
F
F F
" H2N~NH
2785 I \ ~ i i ~ 36,0 3,82 583,23
N oz
~ ~ HzN~NH
2786 I ~ i ~ \ 27,1 3,7 563,26
NC
HZN~NH
2787 ~ , ~ i i 73,6 3,98 530,19
ci
HZN~NH
2788 ~ , w ~ , 62,5 3,64 521,21
CN
H2N~NH ~
2789 ~ , i ~ ~ 74,8 4,09 564,2
" F
F F
HzN~NH 1
2790 i , * i ~ 67,7 3,77 541,20
N 02
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
- 362 -
Chiral
N
~ O
R10
R2~N~N R3
S
Ex. R2 R10 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
HZN~NH
2791 I ~ i ~ \ ~' 71,3 3,65 521,21
NC
H2N~NH
2792 I ~ i I , 52,4 4.0 544,18
ci
HzN~NH
2793 I , i I r 47,0 3,65 535,22
CN
2794 I ~ ~ HzN ~ H i ~ 54,7 4,11 578,22
i
' F
F F
HZN~NH
2795 I , i I i 43,7 3,79 555,20
N OZ
HZN~NH ~
2796 I , i ~ \ 44,6 3,67 535,22
NC
H2N~NH
2797 I , i I i 53,7 4,03 558,20
c~
HZN~NH
2798 I , i I , 51,0 3,69 549,23
CN
HzN~NH ~
2799 I , i ~ ~ 56,5 4,15 592,23
' F
F F
H2N~NH
2800 I r i I i 48,9 3,83 569,20
N 02
H2N~NH
2801 I , i ~ \ 46,0 3,7 549,24
NC
H2N~NH
2802 I , i I i 41,2 4,1 572,21
ci
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
- 363 -
H Chiral
N
/ O
R10
R2~N~~R3
S /
Ex. R2 R10 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+Hj+
HZN~NH
2803 i , i i , ' 36,7 3,76 563,26
CN
HZN~NH i _ ~
2804 ~ , i ~ 47,4 4,2 606,26
' F
F F
H2N~NH I 1
2805 i , i ~ 37,0 3,89 583,22
N o2
HiN~NH
2806 i , i ~ \ 37,3 3,76 563,26
NC
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
-364-
H Chiral
N
O
N NH
U
R2~N~N R3
S
Ex. R3 R2 Pureté (%) tr (min.) ~M+H~+
_.
2807 I , I ~ ~ 52,1 3,65 547,22
CN
~~
2808 I , ~ ~ 61,7 3,61 563,24
0
CN I
w
2809 I , I ~ 54,1 3,91 561,26
CN
\
2810 I , I i 56,7 3,69 563,23
CN ~0
2811 I ~ ~ I ~ ~ 54,7 3,65 547,23
CN
I \
2812 ~' I 63,6 3,96 561,25
CN
\ ~~ \ ~ *
2813 I , ~ , 66,1 4,13 575,26
CN
\ *
2814 I , ~ ~ 34,9 4,29 589,29
CN
I \ ,.
2815 ~ I \ 69,3 3,66 563,24
\ i
CN 0
w
2816 ~ ~ 47,6 3,66 547,23
NC
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
-365-
Chiral
N
O
N NH
U
R2~N~N~ R3
S--'
Ex. R3 R2 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
2817 ~ ~ I ~ ' 41,4 3,61 563,23
0
NC I
w
2818 ~ ~ I ~ 28,5 3,97 561,24
NC
~i w
2819 ~ ~ I ~ 56,4 3,71 563,23
N ~ o
C
2820 NC ~ ~ ~ I ~ ~ 45,6 3,65 547,22
i
2821 ~ ~ I ~ ~~ 62,6 3,99 561,24
NC
2822 ~ ~ I
42,0 4,17 575,26
NC- v
I .
2823 I ~ I ~ 45,7 4,32 589,28
NC
2824 ~ ~ ~ \ ~ * 23,5 3,65 551,21
F_
NC
2825 ~ ~ ~ ~ ~ * 70,9 3,67 563,22
NC O
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
-366-
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES DES PRODUITS DE
L'INVENTION
Les composés de la présente invention peuvent et ont été testés en ce qui
concerne leur
affinité pour différents sous-types de récepteurs de la somatostatine selon
les procédures
décrites ci-après.
Étude de l'a~nité pour les sous-types de récepteurs de la somatostatine
humaine
L'affinité d'un composé de (invention pour les sous-types de récepteurs de la
somatostatine 1 à 5 (sstl, sst2, sst3, sst4 et ssts, respectivement) est
déterminée par la
mesure de l'inhibition de la liaison de [l2sl-Tyrll]SRIF-14 à des cellules
transfectées
1o CHO-K1.
Le gène du récepteur sstl de la somatostatine humaine a été cloné sous forme
d'un
fragment génomique. Un segment PstI-XmnI de 1,5 Kb contenant 100 pb de la
région
5' non transcrite, 1,17 Kb de la région codante en totalité, et 230 bp de la
région 3' non
transcrite est modifié par l'addition du linker BglII. Le fragment d'ADN
résultant est
souscloné dans le site BamHI d'un pCMV-81 pour donner le plasmide d'expression
chez
les mammiieres (fourni par Dr. Graeme Bell, Univ. Chicago). Une lignée de
cellules
clonées exprimant de façon stable le récepteur sstl est obtenue par
transfection dans des
cellules CHO-K1 (ATCC) grâce à la méthode de co-précipitation calcium
phosphate.
Le plasmide pRSV-neo (ATCC) est inclus comme marqueur de sélection. Des
lignées
2o de cellules clonées ont été sélectionnées dans un milieu RPMI 1640
contenant 0,5
mg/ml de 6418 (Gibco), clonées en cercle, et multipliées en culture.
Le gène du récepteur sst2 de la somatostatine humaine, isolé sous forme d'un
fragment
génomique d'ADN de 1.7 Kb BamHI-HindIII et souscloné dans un vecteur
plasmidique
pGEM3Z (Promega), a été fourni par le Dr. G. Bell (Univ. of Chicago). Le
vecteur
d'expression des cellules de mammiferes est construit en insérant le fragment
BamHl-
HindII de 1,7 Kb dans des sites de restriction endonucléase compatibles du
plasmide
pCMVS. Une lignée de cellules clonées est obtenue par transfection dans des
cellules
CHO-K1 grâce à la méthode de co-précipitation calcium phosphate. Le plasmide
pRSV-
neo est inclus comme marqueur de sélection.
CA 02382940 2002-O1-17
WO 01/07424 PCT/FR00/02095
-367-
Le récepteur sst3 est isolé comme fragment génomique, et la séquence codante
complète
est contenue dans un fragment BamHIlHindIII de 2,4 Kb. Le plasmide
d'expression
chez les mammiferes, pCMV-h3, est construit par insertion du fragment NcoI-
HindIII
de 2,0 Kb dans le site EcoRl du vecteur pCMV après modification des
terminaisons et
addition de linkers EcoRl. Une lignée de cellules clonées exprimant de façon
stable le
récepteur sst3 est obtenue par transfection dans des cellules CHO-K1 (ATCC)
par la
méthode de co-précipitation au phosphate de calcium. Le plasmide pRSV-neo
(ATCC)
est inclus comme marqueur de sélection. Des lignées de cellules clonées ont
été
sélectionnées dans un milieu RPMI 1640 contenant 0,5 mg/ml de 6418 (Gibco),
1o clonées en cercle, et multipliées en culture.
Le plasmide d'expression du récepteur sst4 humain, pCMV-HX, a été fourni par
le
Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). Ce vecteur contient le fragment génomique
codant
pour le récepteur sst4 humain de 1,4 Kb NheI-NheI, 456 pb de la région 5' non
transcrite, et 200 pb de la région 3' non transcrite, cloné dans les sites
XbaIlEcoRl de
PCMV-HX. Une lignée de cellules clonées exprimant de façon stable le récepteur
sst4
est obtenue par transfection dans des cellules CHO-K1 (ATCC) par la méthode de
co
précipitation au phosphate de calcium. Le plasmide pRSV-neo (ATCC) est inclus
comme marqueur de sélection. Des lignées de cellules clonées ont été
sélectionnées
dans un milieu RPMI 1640 contenant 0,5 mg/ml de 6418 (Gibco), clonées en
cercle, et
2o multipliées en culture.
Le gène correpondant au récepteur ssts humain, obtenu par la méthode PCR en
utilisant
un clone génomique ~, comme sonde, a été fourni par le Dr. Graeme Bell (LTniv.
Chicago). Le fragment PCR résultant de 1,2 Kb contient 21 paires de bases de
la région
5' non transcrites, la région codante en totalité, et 55 pb de la région 3'
non transcrite.
Le clone est inséré dans un site EcoRl du plasmide pBSSK(+). L'insert est
récupéré
sous la forme d'un fragment HindIII-XbaI de 1,2 Kb pour sousclonage dans. un
vecteur
d'expression chez les mammiferes, pCVMS. Une lignée de cellules clonées
exprimant
de façon stable le récepteur ssts est obtenue par transfection dans des
cellules CHO-Kl
(ATCC) par la méthode de co-précipitation au phosphate de calcium. Le plasmide
3o pRSV-neo (ATCC) est inclus comme marqueur de sélection. Des lignées de
cellules
clonées ont été sélectionnées dans un milieu RPMI 1640 contenant 0,5 mg/ml de
6418
(Gibco), clonées en cercle, et multipliées en culture.
Les cellules CHO-K1 exprimant de façon stable l'un des récepteurs sst humain
sont
cultivées dans un milieu RPMI 1640 contenant 10% de sérum foetal de veau et
0,4
mg/ml de généticine. Les cellules sont collectées avec de fEDTA 0,5 mM et
centrifugées à 500 g pendant environ 5 min à environ 4 °C. Le
centrifugat est re-
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suspendu dans un milieu tampon SO mM Tris à pH 7,4 et centrifugé deux fois à
500 g
pendant environ 5 min à environ 4 °C. Les cellules sont lysées par
sonication et
centrifugées à 39000 g pendant environ 10 min à 4 °C. Le centrifugat
est re-suspendu
dans le même milieu tampon et centrifugé at 50000 g pendant 10 min à environ 4
°C et
les membranes dans le centrifizgat obtenu sont stockées à - 80 °C.
Des tests d'inhibition compétitive de liaison avec ~l2sl-Tyrll]SRIF-14 sont
effectués en
double à l'aide de plaques en polypropylène de 96 puits. Les membranes
cellulaires
(10 ~g protéine/puits) sont incubées avec [l2sl-Ty,t ~]SRIF-14 (0,05 nM)
pendant
environ 60 min à environ 37 °C dans un milieu tampon 50 mM HEPES (pH
7,4)
1o comprenant 0,2% BSA, 5 mM de MgCl2, 200 KILJ/ml de Trasylol, 0,02 mg/ml de
bacitracine et 0,02 mg/ml de fluorure de phénylméthylsulphonyle.
La [l2sl-TyrII~SRIF-14 liée est séparée de la [l2sl-TyrIIJSRIF-14 libre par
filtration
immédiate à travers des plaques filtres en fibre de verre GF/C (Unifilter,
Packard)
préimprégné avec.0,1 % de polyéthylènimine (P.E.L), en utilisant un Filtermate
196
(Packard). Les filtres sont lavés avec du tampon 50 mM HEPES à environ 0-4
°C
pendant environ 4 secondes et leur radioactivité est déterminée à l'aide d'un
compteur
(Packard Top Count).
La liaison spécifique est obtenue en soustrayant la liaison non spécifique
(déterminée en
présence de 0,1 ~M SRIF-14) de la liaison totale. Les données relatives à la
liaison sont
2o analysées par analyse en régression non-linéaire assistée par ordinateur
(MDL) et les
valeurs des constantes d'inhibition (Ki) values sont déterminées.
La détermination du caractère agoniste ou antagoniste d'un composé de la
présente
invention est effectuée à l'aide du test décrit ci-après.
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Test fonctionnel : Inhibition de la production d'AMPc intracellulaire
Des cellules CHO-K1 exprimant les sous-types de récepteurs de la somatostatine
humaine (SRIF-14) sont cultivées dans des plaques à 24 puits dans un milieu
RPMI
1640 avec 10% de sérum foetal de veau et 0,4 mg/ml de généticine. Le milieu
est
changé le jour précédant l'expérience.
Les cellules à raison de 105 cellules/puits sont lavées 2 fois avec 0,5 ml de
nouveau
milieu RPMI comprenant 0,2 % BSA complété par 0,5 mM de 3-isobutyl-
1-méthylxanthine (IBMX) et incubées pendant environ 5 min à environ 37
°C.
La production d'AMP cyclique est stimulée par (addition de 1 mM de
forskoline (FSK) pendant 15-30 minutes à environ 37 °C.
L'effet inhibiteur de la somatostatine d'un composé agoniste est
mesuré par l'addition simultanée de FSK (lp,M) , SRIF-14 (10-~2 M to 10-6 M)
et du
composé à tester (10-1~ M à 10-5 M).
L'effet antagoniste d'un composé est mesuré par l'addition simultanée
de FSK (1~M), SRIF-14 (1 to 10 nM) et du composé à tester (10-lc M to 10-5 M).
Le milieu réactionnel est éliminé et 200 ml de HCl 0,1 N sont ajoutés. La
quantité
d'AMPc est mesurée par un test radioimmunologique (Kit FlashPlate SMPOOIA, New
England Nuclear).
Résultats
2o Les tests effectués selon les protocoles décrits ci-dessus ont permis de
montrer que les
produits de formule générale (I) définie dans la présente demande ont une
bonne affinité
pour au moins l'un des sous-types de récepteurs de la somatostatine, la
constante
d'inhibition K; étant inférieure au micromolaire pour certains des composés
exemplifiés,
et en particulier pour les produits repris dans le tableau ci-après.
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Formule du com osé K; (nlVl)
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