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WO 01/85319 PCT/FROI/01397
"Procédé de préparation d'une émulsion double monodisperse".
L'invention concerne un procédé de préparation d'émulsions doubles
monodisperses, de type eau dans huile dans eau, par mise en oeuvre d'un
homogénéisateur haute pression.
L'intérêt des émulsions doubles est largement reconnu dans des
domaines aussi divers que les domaines pharmaceutiques, cosmétiques,
phytosanitaires, alimentaires et/ou des revêtements de type peintures.
Les émulsions doubles de type eau dans huile dans eau permettent
notamment l'encapsulation de substances actives variées au niveau de la phase
io aqueuse interne. Dans des conditions bien déterminées, il est en effet
possible
de provoquer le relargage des substances actives, encapsulées tout en
contrôlant leur cinétique de libération.
Dans la technique, les émulsions doubles monodisperses sont
particulièrement recherchées du fait de leur homogénéité : elles permettent
notamment un relargage régulier et contrôlable des matières actives.
On connaît différents procédés de préparation d'émulsions
monodisperses : un premier procédé est celui décrit dans EP 442 831 et EP 517
987. Ce procédé implique le fractionnement d'une émulsion primaire de départ,
polydisperse, par crémages successifs. II est long et fastidieux et pas
facilement
applicable à une échelle industrielle. Un second procédé est décrit dans FR 97
00 690. Il consiste à soumettre une émulsion primaire de départ
viscoélastique, à
un cisaillement contrôlé de telle sorte qu'un même cisaillement maximal soit
appliqué à l'ensemble de l'émulsion. Ce procédé présente différents avantages
et notamment permet un contrôle de la taille des gouttelettes de l'émulsion
monodisperse obtenue.
Lorsqu'on applique l'un ou l'autre de ces procédés à une émulsion double,
il est essentiel de ne pas induire la destruction de l'émulsion double, en
provoquant par exemple la coalescence des gouttelettes formant l'émulsion ou
la
fuite prématurée du principe actif.
Dans ces conditions, on comprend que la mise au point d'un procédé de
préparation d'une émulsion double de type eau dans huile dans eau
monodisperse, qui ne consiste pas simplement à appliquer l'un ou l'autre des
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procédés de la technique antérieure à l'émulsion double polydisperse
correspondante soit des plus souhaitables.
L'invention vise à résoudre ce problème en fournissant un procédé original
de préparation d'une émulsion double monodisperse par utilisation d'un
homogénéisateur haute pression.
Dans le contexte de la présente description, l'émulsion double de type eau
dans l'huile dans eau est constituée de gouttelettes (ou globules) d'une
émulsion
inverse, monodisperse, dispersées dans une phase continue aqueuse (oci phase
aqueuse exterr=:e), l'émulsion inverse étant elle-même constituée de
gouttelettes
io d'une phase aqueuse interne dispersées dans une phase huileuse.
Selon l'invention, le terme monodisperse caractérise les émulsions pour
lesquelles la distribution granulométrique des gouttelettes de phase dispersée
est très étroite.
On considère que la distribution est très étroite lorsque la polydispersité
est inférieure ou égale à 30%, et de préférence de l'ordre de 5 à 25%, par
exemple entre 10 et 20%.
Dans le cadre de l'invention, la polydispersité est définie comme le rapport
de !'écart-type de la courbe représentant la variation du volume occupé par la
matière dispersée en fonction du diamètre des gouttelettes au diamètre moyen
des gouttelettes.
Par "émulsion inverse", on entend, de façon générale, la dispersion d'une
phase aqueuse dans une phase huileuse.
L'expression "émulsion directe" désigne, quant à elle, la dispersion d'une
phase huileuse dans une phase aqueuse.
Ainsi, l'expression "émulsion inverse monodisperse" désigne une émulsion
de type eau dans huile constituée de gouttelettes d'une phase aqueuse
dispersées dans une phase huileuse, pour laquelle la distribution
granulométrique des gouttelettes de phase aqueuse est très étroite
(polydispersité inférieure à 30 %).
Le procédé de l'invention conduit à une émulsion double monodisperse,
c'est-à-dire une émulsion double dans laquelle la distribution granulométrique
des globules est égaiement très étroite (polydispersité inférieure à 30%).
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Plus précisément, l'invention concerne un procédé de préparation d'une
émulsion double monodisperse de type eau dans huile dans eau comprenant les
étapes consistant à :
a) soumettre une émulsion Ei de type eau dans huile, polydisperse,
~ comprenant de 50 à 99% en poids d'une phase aqueuse, à un cisaillement
contrôlé de telle sorte qu'un même cisaillement maximal soit appliqué à
l'ensemble de l'émulsion, de façon à obtenir l'émulsion inverse monodisperse
correspondante ;
b) ajouter à ladite émulsion, sans inversion de phase, la quantité
lo nécessaire d'une phase huileuse de dilution de façon à ce que la phase
aqueuse
de l'émulsion résultante représente moins de 50% en poids du poids total de
l'émulsion ; et
c) introduire l'émulsion résultante dans un homogénéisateur haute
pression, ensemble avec une phase aqueuse continue, les quantités respectives
is de ladite émulsion et de ladite phase aqueuse continue étant telles que
l'émulsion double monodisperse résultante comprend jusqu'à 50% en poids de
gouttelettes d'émulsion inverse (ou globules) par rapport au poids total de
l'émulsion, ladite phase aqueuse continue comprenant une concentration en
tensioactif hydrophile inférieure ou égale à 0,02 fois la concentration
micellaire
20 critique.
Ce procédé conduit à une émulsion double monodisperse constituée de
globules d'une émulsion huile dans eau dispersés dans une phase aqueuse
externe, les globules représentant au plus 50% du poids total de l'émulsion
double. Dans l'émulsion double obtenue, les globules sont constitués de
25 gouttelettes d'une phase aqueuse dispersée dans une phase huileuse, la
phase
aqueuse totale contenue dans les globules représentant au plus 50% du poids
total de tous les globules.
Le procédé de l'invention est mis en oeuvre au départ d'une émulsion Ei,
inverse, polydisperse, préparée de façon conventionnelle selon l'un quelconque
3o des procédés connus de l'état de la technique.
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L'émulsion Ei de départ comprend de 50 à 99% en poids d'une phase
aqueuse, mieux encore de 70 à 95 /o, par exemple de 80 à 90% en poids, par
rapport au poids total de l'émulsion Ei.
La phase huileuse n'est pas miscible à l'eau. Elle comprend une ou
~ plusieurs huiles distinctes, dont la nature n'est pas critique en soi.
Par huile, on entend selon l'invention, toute substance liquide hydrophobe
ou très peu soluble dans l'eau, susceptible d'être mise en émulsion aqueuse en
présence, ou non, d'un ou plusieurs tensioactifs appropriés.
Une telle substance hydrophobe et insoluble peut être par un exemple un
io polymère organique tel qu'un polyorganosiloxane, une huile minérale telle
que
l'hexadécane, une huile végétale telle que de l'huile de soja ou d'arachide ou
des
cristaux liquides (lyotropiques ou thermotropiques).
De manière préférée, la phase huileuse contient un hydrocarbure en Cg-
C,o aliphatique, cyclique et/ou aromatique. A titre d'exemple, la phase
huileuse
ls comprend du dodécane.
L'émulsion Ei comprend un tensioactif lipophile présentant un rapport
lipophile/hydrophile (valeur de HLB) inférieur à 10.
Le terme HLB (Hydrophilic-Lipophilic Balance) désigne le rapport de
l'hydrophilie des groupements polaires des molécules de tensioactifs à
20 l'hydrophobie de leur partie lipophile. Des valeurs de HLB sont notamment
rapportées dans différents manuels de base tels que le "Handbook des
excipients pharmaceutiques, The Pharmaceutical Press, London, 1994)".
Dans le cadre de l'invention, la nature du tensioactif utilisable pour la
stabilisation de l'émulsion est plus particulièrement choisie de façon à
pouvoir
25 assurer une bonne stabilité de l'émulsion.
A titre d'exemple de tensioactifs appropriés, on peut citer les esters
d'acide gras, de préférence en Cg-C22, du sorbitol tel que le span 80. Un
autre
type de tensioactif approprié est le polyricinoléate de poiyglycérol.
Le span 80 est un mélange moléculaire dérivé du sorbitol dont le
30 constituant principal est le monooléate de sorbitane.
Le polyricinoléate de polyglycérol répond à la formule :
R,O-(CH2 CH(ORz)-CH2O),-R3 (ll)
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où
n est un entier de 2 à 12 ;
R,, Rz et R3 représentent chacun, indépendamment, H ou un radical
dérivé de l'acide ricinoléique de formuie (lll), l'un au moins représentant ce
dérivé:
H-[O-CH((CH2)5CH3)-CH2-CH=CH-(CH2)1-CO]R; (III)
où
m est un entier de 2 à 10.
De préférence, n = 2-10 et m = 2-10 ; plus préférentiellement, n = 2-5 et
io m = 4-10.
Des exemples de polyricinoléate de polyglycérol du commerce sont Admul
Wol 1403 (Quest), Radiamuls Poly 2253 (Fina) et Grindsted PGPR 90 (Danisco).
Les polyricinoléates de polyglycérol préférablement utilisés selon
l'invention sont ceux par lesquels n varie entre 2 et 5 (et vaut par exemple
3) et
m varie entre 5 et 10 (et vaut par exemple 7).
Lorsque le polyricinoléate de polyglycérol est utilisé en tant que
tensioactif, la concentration en tensioactif de la phase huileuse de Ei varie
entre
60 et 99% en poids.
Dans certains cas, la phase huileuse peut être constituée du seul
tensioactif lipophile.
A l'étape a) l'émulsion inverse polydisperse, Ei, est transformée en
émulsion inverse monodisperse. La technique utilisée pour ce faire est celle
décrite dans la demande WO 97/38787.
Elle est rappelée ci-dessous :
Un moyen pour soumettre l'ensemble de l'émulsion à un même
cisaillement maximal consiste à soumettre l'ensemble de l'émulsion à un taux
de
cisaillement constant.
Cependant, l'invention n'entend pas se limiter à ce mode de réalisation
particulier.
De fait, le taux de cisaillement peut être distinct, à un temps donné, pour
deux points de l'émulsion.
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En variant la géométrie du dispositif utilisé pour générer les forces de
cisaillement, il est possible de moduler le taux de cisaillement appliqué à
l'émulsion dans le temps ou/et l'espace.
Pour autant que l'émulsion soit en écoulement lorsque soumise au
cisaiilement, chaque partie de l'émulsion peut être ainsi soumise à un taux de
cisaillement qui varie dans le temps. Le cisaillement est dit contrôlé lorsque
quelle que soit la variation dans le temps du taux de cisaillement, celui-ci
passe
par une valeur maximale qui est la même pour toutes les parties de l'émulsion,
à
un instant donné qui peut différer d'un endroit à l'autre de l'émulsion.
De manière préférée, de façon à contrôler le cisaillement, on introduit
l'émulsion double polydisperse dans un dispositif approprié.
Des dispositifs appropriés sont décrits dans la demande FR 97 00690 ou
dans la demande internationale WO 97/38787.
Brièvement, un dispositif approprié est une cellule de Couette dans
is laquelle le cisaillement est constant, la cellule de Couette étant
constituée de
deux cylindres concentriques en rotation l'un par rapport à l'autre.
Un second dispositif est une cellule constituée de deux plaques parallèles
en mouvement oscillant l'une par rapport à l'autre et entre lesquelles on
force
l'émulsion inverse polydisperse.
Un autre dispositif est une cellule constituée de deux disques
concentriques en rotation l'un par rapport à l'autre et entre lesquels circule
l'émulsion inverse polydisperse.
Ces cellules sont couramment utilisées dans des appareils commerciaux,
en particulier des rhéomètres permettant de mesurer les propriétés
viscoélastiques de liquides (par exemple : CARRIMED ou RHEOMETRICS).
La valeur maximale du taux de cisaillement auquel est soumise l'émulsion
primaire dépend de la fréquence de rotation, de la fréquence d'oscillation
et/ou
de l'amplitude d'oscillation du mouvement des plaques, cylindres et disques
des
dispositifs décrits ci-dessus.
De façon générale, on a constaté qu'une valeur élevée du taux maximal
de cisaillement conduit à la formation d'émulsions constituées de gouttelettes
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d'émulsion E; de très petite dimension et présentant une distribution
granulométrique très étroite.
De façon à augmenter la valeur du taux de cisaillement maximal, l'homme
du métier peut jouer sur plusieurs paramètres, à savoir la fréquence de
rotation,
~ la fréquence d'oscillation et/ou l'amplitude d'oscillation du mouvement des
plaques, cylindres et disques des dispositifs décrits ci-dessus, ainsi que sur
la
dimension des enceintes respectives de ces différents dispositifs dans la
direction perpendiculaire au sens de l'écoulement imposé par le mouvement de
la surface.
io On notera que le taux maximal de cisaillement varie de façon linéaire avec
l'amplitude d'oscillation etlou la fréquence du mouvement et de façon
inversement proportionnelle avec la dimension de l'enceinte dans une direction
perpendiculaire à l'écoulement.
On préfère, que le taux maximal de cisaillement soit compris entre 1 et
ls 1.105 s', de préférence entre 100 et 5000 s-', par exemple entre 500 et 5
000 s-'.
Il est important, selon l'invention, que l'écoulement de l'émulsion inverse,
polydisperse, de départ soit homogène (absence de fractures) lors de son
passage dans l'un quelconque des dispositifs décrits ci-dessus.
Plus précisément lorsque le cisaillement contrôlé est réalisé par mise en
20 contact de ladite émulsion avec une surface solide en mouvement, un
écoulement homogène est caractérisé par un gradient de vitesse constant dans
une direction perpendiculaire à la surface solide en mouvement.
Un moyen de contrôler l'écoulement consiste à jouer sur la dimension d
des enceintes dans la direction perpendiculaire au sens de l'écoulement imposé
25 par le mouvement de la surface.
On notera que, dans le cas du dispositif de Couette, cette dimension d est
définie par la différence (R3-R2) où R2 et R3 sont respectivement les rayons
des
cylindres interne et externe du dispositif de Couette.
Dans le cas de la cellule constituée de deux plaques parallèles en
30 mouvement oscillant l'une par rapport à l'autre, cette dimension d est
défini par la
distance séparant les deux plaques dans une direction qui leur est
perpendiculaire.
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Dans le cas de la cellule constituée de deux disques concentriques en
rotation l'un par rapport à l'autre, cette dimension est définie par la
distance.
séparant les deux disques dans la direction de l'axe de rotation du disque en
mouvement.
De façon générale, un écoulement hétérogène peut être rendu homogène
par réduction de la taille de l'enceinte et plus particulièrement par
réduction de sa
dimension dans la direction perpendiculaire au sens de l'écoulement.
Ainsi dans le cas des trois dispositifs mentionnés ci-dessus, la dimension
d est préférablement maintenue au-dessous de 200 pm, par exemple entre 50 et
io 200 pm, notamment environ 100 pm.
A l'issue de l'étape a), on obtient généralement une émulsion inverse dont
la taille des gouttelettes de phase aqueuse en dispersion est comprise entre
0,05
pm et 50 pm, de préférence entre 0,1 pm et 10 pm.
A l'étape b), l'émulsion inverse monodisperse obtenue à l'étape a) est
is diluée par addition d'une phase huileuse de dilution.
Pour ce faire, on peut utiliser une phase huileuse de même composition
que celle constituant l'émulsion Ei (ce qui est préféré), ou une phase
huileuse de
composition différente. La nature exacte de la phase huileuse de dilution
n'est
cependant pas cruciale selon l'invention.
20 De façon générale, la phase huileuse de dilution est telle que définie ci-
dessus pour la phase huileuse de l'émulsion Ei.
L'addition de la phase huileuse de dilution est réalisée de façon
conventionnelle sans inversion de phase. Une méthode simple consiste à ajouter
goutte à goutte ladite phase huileuse d'addition à l'émulsion inverse
25 monodisperse maintenue sous agitation modérée. A cette fin, un cisaillement
inférieur à 100 s-' est généralement approprié. Suivant la formulation de
l'émulsion inverse et, notamment, suivant la quantité de tensioactif présente,
on
pourra envisager d'autres méthodes d'addition telle que, par exemple,
l'addition
en une seule fois de la phase huileuse de dilution, à l'émulsion maintenue
sous
3o agitation.
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Après dilution, il importe que la fraction massique de phase aqueuse
(rapport du poids de la phase aqueuse au poids total de l'émulsion) soit
inférieure à 0,5, de préférence inférieure à 0,35, mieux encore inférieure à
0,20.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la viscosité de
l'émulsion inverse, telle que mesurée à 25 C, est inférieure à 0,1 Pa.s, de
préférence inférieure à 0,01 Pa.s.
A l'étape c), on traite l'émulsion résultant de l'étape b), qui est une
émulsion inverse monodisperse, dans un homogénéisateur haute pression.
L'homogénéisateur haute pression utilisable selon l'invention est du type
io communément utilisé pour la préparation d'émulsions stables à partir d'une
phase aqueuse et d'une phase huileuse.
De tels homogénéisateurs sont notamment tels que décrits par W. Clayton
dans The Theory of emulsions and their technical treatment, 5'h edition,
Churchill
Livingstone, London, 1954 ; ou par L.W. Phipps dans The high pressure dairy
homogenizer, the National Institute for research in dairying, 1985 ; ou par H.
Mulder et P. Walstra dans The milk fat globule, Centre for agriculturai
publishing
and documentation, Wegeningen, the Netherlands, 1974 ; ou bien encore par P.
Walstra dans Formation of emulsions, Encyclopedia of emulsion technology,
Paul Becher, vol. 1, p. 57-1.27, Marcel Dekker Ed., New York, 1983.
Dans ce type d'homogénéisateur, on force les liquides à très haute
pression (quelques centaines de bars, par exemple 100 à 400 bars) à passer à
travers une ouverture très étroite de taille millimétrique ou micrométrique.
Cette
ouverture est généralement placée dans un système de valve mais il peut s'agir
d'une fente ou d'un simple orifice circulaire. L'ouverture présente
généralement
un diamètre compris entre 10 pm et 1 mm. En passant à travers cette ouverture
étroite, l'émulsion subit une accélération violente de même qu'une subite
chute
de pression (la pression en aval de l'ouverture est de l'ordre de 1 bar). Les
forces
de cavitation, de cisaillement et les turbulences qui en résultent assurent
l'émulsification.
Selon l'invention, on force, dans la valve d'homogénéisation ou dans
l'orifice, l'émulsion inverse obtenue à l'issue de l'étape b) et une phase
aqueuse,
dite continue. Ladite phase aqueuse continue constituera la phase aqueuse
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externe de l'émulsion double sortant de l'homogénéisateur haute pression. II
doit
être entendu que la phase aqueuse continue est une solution aqueuse.
Un exemple d'homogénéisateur approprié est un homogénéisateur de
type Gaulin tel que le modèle commercialisé par LabPlant Limited. De façon
préférée, ce modèle ne nécessite pas de prémélange des phases. L'émulsion
inverse obtenue à l'issue de l'étape b) et la phase aqueuse sont initialement
contenues dans deux réservoirs cylindriques distincts surmontés de deux
pistons, situés en aval d'une chambre d'homogénéisation. En poussant sur les
pistons, une presse force les deux liquides à pénétrer simultanément dans la
io chambre d'homogénéisation avant de les faire passer à travers l'orifice
circulaire
de sortie.
Dans ce type particulier d'homogénéisateur, les conditions opératoires
avantageuses sont :
- une vitesse d'injection de la phase aqueuse et de l'émulsion inverse
monodisperse variant entre 100 et 500 m/s, mieux encore entre 150 et 350 m/s ;
- une pression dans la chambre où s'effectue le contact de l'émulsion
inverse et de la phase aqueuse continue comprise entre 100 et 400 bars (de
0,1.108 Pa à 0,4.108 Pa) ;
- un orifice circulaire en sortie de la chambre d'homogénéisation de 0,1 à
1 mm.
C'est la section relative des réservoirs cylindriques disposés en amont de
la chambre d'homogénéisation qui détermine la fraction de globules dans
l'émulsion double finale.
En sortie de l'homogénéisateur haute pression, on récupère une émulsion
double monodisperse de type eau dans huile dans eau.
Cette émulsion est caractérisée par:
- le fait que les globules (ou gouttelettes d'émulsion inverse
monodisperse) représentent au plus 50% du poids total de l'émulsion ;
- la phase aqueuse totale contenue dans les globules représente au plus
50% du poids total de tous les globules.
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De façon avantageuse, la phase aqueuse continue utilisée à l'étape c) ne
comprend pas d'épaississant. Elle peut contenir un ou plusieurs tensioactifs.
hydrophiles.
L'émulsion finale est produite après un seul passage dans
l'homogénéisateur haute pression.
Un deuxième passage risquerait de provoquer une diminution
considérable du nombre de gouttelettes internes contenues dans les globules
(par coalescence). II en résulterait une fuite prématurée du principe actif
dans la
phase aqueuse externe.
Ainsi, un deuxième passage dans l'homogénéisateur haute pression est-il
fortement déconseillé.
La concentration en tensioactif hydrophile de la phase aqueuse continue
de l'étape c) est inférieure à 0,02 fois la concentration micellaire critique
; de
préférence, elle est inférieure à 0,01 fois la concentration micellaire
critique.
La concentration micellaire critique (CMC) est définie comme la
concentration au-delà de laquelle les molécules tensioactives s'associent pour
former des amas sphériques appelés micelles (voir par exemple "Galenica 5,
agents de surfaces et émulsions", vol. 5.1, page 101, éditeur : Techniques et
Documentation (Lavoisier)).
Dans le cadre de l'invention, la concentration en tensioactif hydrophile de
la phase aqueuse continue peut être nulle. Dans ce cas, il est fortement
souhaitable d'ajouter à l'émulsion double monodisperse sortant de
l'homogénéisateur haute pression, en tant que stabilisateur, un tensioactif
additionnel et avantageusement, le plus rapidement possible à la sortie de
l'homogénéisateur haute pression.
Le tensioactif additionnel utilisable, en tant que stabilisateur de l'émulsion
double monodisperse, est du même type que celui éventuellement présent dans
la phase aqueuse de dilution ; c'est un tensioactif hydrophile.
Ce tensioactif additionnel, ainsi que celui éventuellement présent dans la
phase aqueuse de dilution de l'étape c) peut être non ionique, ionique,
zwitterionique ou amphotère.
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Le tensioactif hydrophile de la phase aqueuse de dilution de l'étape c)
présente avantageusement un rapport lipophile-hydrophile (valeur de HLB)
supérieur à 20, de préférence supérieur à 30.
De manière préférée, la valeur de HLB est d'environ 40.
s Le tensioactif additionnel quant à lui présente préférablement une valeur
de HLB supérieure à 12.
A titre de tensioactif non ionique hydrophile, on peut mentionner:
- le produit de condensation d'un alcool gras aliphatique, de préférence en
Ce-C22, avec un oxyde d'alkylène en CZ C3. L'oxyde d'alkylène en CZ C3 peut
être
io l'oxyde d'éthylène, l'oxyde de propylène, ou bien un mélange d'oxyde
d'éthyiène
et d'oxyde de propylène dans des proportions quelconques. Un exemple de tels
tensioactifs est le produit de condensation de l'alcool laurylique (ou alcool
n-
dodécylique) avec 30 moles d'oxyde d'éthylène;
- le produit de condensation d'un alkylphénol dans lequel la chaîne alkyle
15 est en CB-C22 avec un oxyde d'alkylène en Cz C3. Là encore, les produits de
condensation avec l'oxyde d'éthylène, l'oxyde de propylène ou bien un mélange
d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène dans des proportions quelconques
sont également avantageux. A titre d'exemple de tels tensioactifs, on peut
citer le
produit de condensation du n-nonylphénol avec 10 moles d'oxyde d'éthylène;
20 - le produit de condensation d'un acide gras de préférence en C,-C2z avec
un oxyde d'alkylène en CZ-C3, par exemple l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de
propylène ou un mélange d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène dans des
proportions quelconques. Ces produits de condensation présentent une chaîne
alkoxylée au niveau de la fonction hydroxyle du groupe carboxylique. Des
25 tensioactifs préférés de ce groupe sont les produits de condensation
obtenus à
partir de l'acide oléique, de l'acide palmitique et de l'acide stéarique;
- le produit de condensation d'un glycéride d'acide gras en Ce-C,2 avec un
oxyde d'alkylène en CZ C3 tel que l'oxyde d'éthylène et/ou l'oxyde de
propylène.
Parmi ceux-ci, le palmitate de glycérol éthoxylé est préféré;
30 - le produit de condensation d'un ester d'acide gras en Ce-C,2 du sorbitol
avec un oxyde d'alkyiène en C2-C3 qui peut être l'oxyde d'éthylène, l'oxyde de
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propylène ou leurs mélanges. Ces composés sont des polysorbates. Un exemple
préféré est vendu sous la dénomination Tween 80 ;
- un polyacrylonitrile ;
- un polylakylèneglycol, de préférence un polyalkylèneglycol dans lequel la
partie oxyalkylène est en C2-C3 ;
- un copolymère séquencé hydrosoluble d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de
propylène. De préférence, un copolymère répondant à la formule (I) :
H-(OCH2CH2)à (O-CH(CH3)-CH2)h (OCH2CH2)a-OH (I)
dans laquelle :
a est un entier compris entre 50 et 120, de préférence entre 70 et 110 ; et
b est un entier compris entre 20 et 100, de préférence entre 30 et 70.
De tels polymères sont commercialisés par la Société ICI sous la marque
Synperonic PE .
Parmi ceux-ci, on sélectionnera avantageusement ceux présentant une
masse molaire comprise entre 2000 et 15000 g/mol, de préférence entre 5000 et
14000 g/mol, de préférence entre 8000 et 12000 g/mol.
La viscosité cinématique des polymères de type Synperonic PE est de
préférence comprise entre 150 et 1200 mm2.s- à 100 C, mieux encore entre 500
et 1100 mm2.s-'.
On préfère plus particulièrement le Poloxamer 188 de formule (I) ci-dessus
dans laquelle a = 75 et b = 30.
Des exemples appropriés de tensioactifs anioniques hydrophiles sont
- les alkylesters sulfonates de formule R-CH(S03M)-COOR', où R
représente un radical alkyle en C8-C20, de préférence en C10-C16, R' un
radical
alkyle en C1-C6, de préférence en C1-C3 et M un cation alcalin (sodium,
potassium, lithium), ammonium substitué ou non substitué (méthyl-, diméthyl-,
triméthyl-, tetraméthyiammonium, diméthylpiperidinium ...) ou dérivé d'une
alcanolamine (monoéthanolamine, diéthanolamine, triéthanolamine ...). On peut
citer tout particulièrement les méthyl ester suifonates dont le radical R est
en
C14-C16 ~
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- les alkylsulfates de formule ROSO3M, où R représente un radical alkyle
ou hydroxyalkyle en C10-C24, de préférence en C12-C20 et tout
particulièrement.
en C12-C18, M représentant un atome d'hydrogène ou un cation de même
définition que ci-dessus, ainsi que leurs dérivés éthoxylénés (OE) et/ou
propoxylénés (OP), présentant en moyenne de 0,5 à 6 motifs, de préférence de
0,5 à 3 motifs OE et/ou OP ; parmi ceux-ci on préfère le dodécylsulfate de
sodium ;
- les alkylamides sulfates de formule RCONHR'OSO3M où R représente un
radical alkyle en C2-C22, de préférence en C6-C20, R' un radical alkyle en C2-
C3, M représentant un atome d'hydrogène ou un cation de même définition que
ci-dessus, ainsi que leurs dérivés éthoxylénés (OE) et/ou propoxylénés (OP),
présentant en moyenne de 0,5 à 60 motifs OE et/ou OP ;
- les sels d'acides gras saturés ou insaturés en C8-C24, de préférence en
C14-C20, les alkylbenzènesulfonates en Cg-C20, les alkylsuifonates primaires
ou secondaires en C8-C22, les alkylglycérol sulfonates, les acides
polycarboxyliques sulfonés décrits dans GB - A - 1 082 179, les sulfonates de
paraffine, les N-acyl N-alkyltaurates, les alkylphosphates, les
alkyliséthionates,
les alkylsuccinamates les alkylsuifosuccinates, les monoesters ou diesters de
suifosuccinates, les N-acyl sarcosinates, les sulfates d'alkylglycosides, les
pofyéthoxycarboxylates, le cation étant un métal alcalin (sodium, potassium,
lithium), un reste ammonium substitué ou non substitué (méthyl-, diméthyl-,
triméthyl-, tetraméthylammonium, diméthyipiperidinium ...) ou dérivé d'une
alcanolamine (monoéthanolamine, diéthanolamine, triéthanolamine ...) ;
- les phosphates ou alkylphosphates esters ; et
- les alginates.
A titre de tensioactif cationique hydrophile, on peut utiliser :
- les sels d'ammonium quaternaire tels que le bromure de
tétradécyltriméthylammonium et
- les sels d'addition d'amines grasses avec des acides. Par amine grasse,
on entend les amines à longues chaînes hydrocarbonées, c'est-à-dire
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comprenant de 8 à 24 atomes de carbone. Un exemple d'amine grasse préférée
est la dodécylamine.
D'autres tensioactifs sont les tensioactifs hydrophiles amphotères et
zwitterioniques :
- ceux de type bétaïne comme les bétaïnes, les sulfo-bétaïnes, les
amidoalkylbétaïnes, les suifo-bétaïnes, les alkylsuitaïnes, les
alkyltriméthylsuifobéta ï nes,
- les produits de condensation d'acides gras et d'hydrolysats de proteines,
- les alkylampho-propionates ou -dipropionates,
- les dérivés amphotères des alkylpolyamines comme I'AMPHIONIC XL
commercialisé par RHONE-POULENC, AMPHOLAC 7T/X et AMPHOLAC 7CIX
commercialisés par BEROL NOBEL,
- les cocoamphoacétates et cocoamphodiacétates.
De façon particulièrement avantageuse, le tensioactif présent dans la
Is phase aqueuse continue de l'étape c) est choisi parmi un ester d'acide gras
du
sorbitol ; le produit de condensation d'un ester d'acide gras du sorbitol avec
un
oxyde d'alkylène ; un alkylsulfate ou un dérivé éthoxyléné et ou propoxyléné
de
celui-ci ; un sel d'ammonium quaternaire ; et leurs mélanges.
Par ailleurs, on préfère que le tensioactif hydrophile additionnel ajouté à
l'émulsion double finale sortant de l'homogénéisateur soit choisi parmi un
ester
d'acide gras du sorbitol ; le produit de condensation d'un ester d'acide gras
du
sorbitol avec un oxyde d'alkylène ; un copolymère séquencé hydrosoluble
d'oxyde d'éhylène et d'oxyde de propylène ; et leurs mélanges.
La concentration en tensioactif additionnel est à ajuster par l'homme de
l'art de façon à garantir l'encapsulation du principe actif et éviter la
rupture de
l'émulsion. A titre indicatif, si le HLB du tensioactif hydrophile est
supérieure à 30,
alors la concentration dudit tensioactif sera préférentiellement inférieure à
1 fois
sa CMC. Si le HLB du tensioactif hydrophile est, inférieure à 20, alors la
concentration dudit tensioactif sera préférentiellement inférieure à 100 fois
sa
îo CMC.
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Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, la
phase aqueuse de l'émulsion de départ Ei comprend au moins une substance
active hydrosoluble.
De telles substances actives sont préférablement sous forme de sels ou
de polymères hydrosolubles.
Néanmoins, il peut s'agir de n'importe quel type de substance active
généralement utilisée dans l'un ou plusieurs des domaines pharmaceutique,
cosmétique, phytosanitaire, alimentaire et/ou des peintures.
Elle peut ainsi être choisie parmi les vitamines (E, C), enzymes, insuline,
io agents antalgiques, antimitotiques, anti-inflammatoires ou
antigiaucomateux,
vaccins, agents anti-cancéreux, antagonistes narcotiques, agents de
détoxication
(salicylates, barbiturates), agents dépilatoires, agents correcteurs ou
masqueurs
de goût, sels hydrosolubles, acides, bases, vinaigre, glucose, colorants,
conservateurs ou leurs mélanges.
Lorsque la substance active n'est pas sous la forme de sel organique ou
minéral ou de polymère hydrosoluble, il est avantageux d'ajouter à ladite
phase
aqueuse interne un sel tel qu'un chlorure de métal alcalin (NaCI ou KCI) ou un
polymère hydrosoluble tel qu'un alginate, de l'hydroxyéthylcellulose, de la
carboxyméthylcellulose ou un acide poly(acrylique) ou bien encore un glucide
monosaccharidique tel que le fructose, le lyxose, l'arabinose, le ribose, le
xylose,
le glucose, l'aitrose, le mannose, l'idose, le galactose, l'érythrose, le
thréose, le
sorbose, le fucose ou le rhamnose, le glucose étant nettement préféré.
La concentration en substance active dépend de la nature de la substance
active et de l'application envisagée.
Lorsque l'émulsion Ei comprend une telle susbtance active, il est
souhaitable que la phase aqueuse continue de l'étape c) comprenne un ou
plusieurs agents d'équilibrage de la pression osmotique.
A titre d'agents d'équilibrage utilisables selon l'invention, l'homme du
métier pourra mettre en oeuvre l'un quelconque des agents d'équilibrage
couramment utilisés dans la technique.
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Des exemples particulièrement préférés en sont le sorbitol, le glycéroi et
les sels minéraux tels que les sels d'ammonium et les sels de métaux alcalins
ou
alcalino-terreux.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, on utilise un glucide
monosaccharidique, tel que le fructose, le lyxose, l'arabinose, le ribose, le
xylose,
le glucose, l'altrose, le mannose, l'idose, le galactose, l'érythrose, le
thréose, le
sorbose, le fucose ou le rhamnose, le glucose étant nettement préféré.
L'homme du métier fixera facilement la concentration en agent
d'équilibrage de la pression osmotique en fonction de la concentration en
lo substance active présente dans la phase aqueuse interne.
Plus précisément, la concentration en agent d'équilibrage sera déterminée
de façon à assurer l'équilibre osmotique entre la phase aqueuse interne de
l'émulsion double finale et la phase aqueuse continue externe de l'émulsion
double. Elle dépend de l'osmolalité de la ou des substances actives
hydrophiles
is (présentes dans la phase aqueuse interne) ainsi que de l'osmolalité dudit
agent
d'équilibrage dans la phase aqueuse continue.
Le procédé de l'invention permet de préparer des émulsions doubles dont
la taille des globules varie entre 1 et 50 pm, notamment dans l'intervalle 2
et 20
pm, mieux encore entre 2 et 10 pm.
20 La valeur du diamètre des gouttelettes de l'émulsion Ei peut être mesurée
par mise en oeuvre de l'une quelconque des méthodes connues de l'art antérieur
deux de ces méthodes sont couramment utilisées dans la technique.
La première est la microscopie à contraste de phase, la seconde est la
granulométrie laser. Une troisième méthode appropriée au cas d'émulsions
25 constituées d'au moins 65% en poids de phase dispersée consiste à remplir
de
l'émulsion double une cellule permettant la transmission d'au moins 80% de la
lumière incidente. En envoyant un faisceau laser à travers la cellule et en
plaçant
un écran sur le trajet après la cellule, on remarque un anneau de diffusion
dont la
position donne directement le diamètre moyen 2a des gouttelettes en utilisant
la
co formule classique :
2a = ;~.(n.sin8/2)''
9 étant l'angle formé par la position de l'anneau et le faisceau initial,
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~, étant la longueur d'onde de la lumière, et
n étant l'indice de réfraction du milieu.
La concentration en tensioactif présente dans la phase aqueuse continue
de l'étape c) détermine la taille des globules dans l'émulsion double finale.
Plus cette concentration est élevée, plus le diamètre des globules de
l'émulsion double finale est faible.
Une autre façon de contrôler la taille des globules de l'émulsion double
finaie passe par le contrôle de la quantité totale de tensioactif lipophile
présente
dans la phase huileuse de l'émulsion inverse monodisperse préparée à l'étape
io b). Cette quantité ne correspond pas exactement à la somme du tensioactif
lipophile initialement présent dans l'émulsion inverse Ei et du tensioactif
lipophile
éventuellement présent dans la phase huileuse de dilution ajoutée à l'étape
b),
mais lui est inférieure.
De fait, une partie du tensioactif est adsorbée à l'interface huile-eau, c'est-
à-dire à la surface des gouttelettes de phase aqueuse.
Une bonne approximation de la quantité de tensioactif résiduel (non
adsorbé) restant dans la phase continue huileuse de l'émulsion inverse
monodisperse obtenue à l'issue de l'étape b) est donnée par l'équation :
20 `i=liT -
ao R(1 - 0) Na
dans laquelle :
C est la concentration résiduelle cherchée en tensioactif ;
25 CT est la concentration totale du tensioactif lipophile dans l'émulsion
inverse, à savoir la somme du tensioactif initialement présent dans l'émulsion
Ei
et du tensioactif lipophile présent dans la phase huileuse de dilution ajoutée
à
l'étape b) ;
0 est la fraction volumique des gouttelettes de phase aqueuse, à savoir le
3o rapport du volume de la phase aqueuse de l'émulsion inverse sur le volume
total
de l'émulsion inverse ;
R est le rayon moyen des gouttelettes d'eau ;
Na est le nombre d'Avogadro ;
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ao est la surface occupée par le tensioactif adsorbé à l'interface huile-eau ;
ao peut être obtenu à partir de la courbe donnant l'évolution de la tension
interfaciale eau/huile en fonction de la concentration du tensioactif
lipophile en
utilisant l'équation de Gibbs (la méthode de calcul est bien connue dans la
technique ; elle est notamment décrite dans Physical Chemistry, fifth edition,
P.W. Atkins, Oxford University Press, 1994).
En variante, il est possible d'ajuster, expérimentalement et a posteriori, la
quantité de tensioactif demeurant dans la phase huileuse de l'émulsion inverse
:
quantité qui ne prend pas en compte le tensioactif adsorbé à l'interface eau-
lo huiie.
Pour ce faire, il suffit d'échanger la phase huileuse de l'émulsion inverse
dont la concentration exacte en tensioactif lipophile est inconnue avec une
phase
huileuse de remplacement de concentration en tensioactif connue.
Cet échange est réalisé simplement par l'homme du métier, par exemple
par mise en oeuvre des étapes suivantes de traitement :
i) centrifugation de l'émulsion inverse monodisperse à une force centrifuge
appropriée de façon à éviter toute coalescence des gouttelettes de phase
aqueuse et jusqu'à décantation des phases. De préférence, la force centrifuge
est maintenue au-dessous de 15000 g (où g est l'accélération de la pesanteur,
à
savoir environ 9,8 ms-2). Habituellement, cette centrifugation est mise en
oeuvre
pendant moins de 30 minutes. A l'issue de la centrifugation, on obtient deux
phases : une première phase constituée de gouttelettes de phase aqueuse et
une phase huileuse ; dans la plupart des cas, la phase huileuse est la phase
surnageante, la phase sédimentée étant constituée de gouttelettes de phase
aqueuse;
ii) séparation de la phase huileuse de façon connue en soi et, par
exemple, par prélèvement à la pipette ;
iii) addition d'une phase huileuse de remplacement de formulation connue
et notamment dont la concentration en tensioactif lipophile est connue ;
iv) redispersion de l'émulsion sous un cisaiilement approprié de façon à
éviter un fractionnement ultérieur de l'émulsion inverse. Une agitation
mécanique
modérée est généralement appropriée. Pour ce faire, on utilisera par exemple
un
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vibreur mécanique. En variante, on peut laisser l'émulsion au repos pendant
plusieurs heures. Une simple agitation manuelle permet ensuite de la
redisperser.
De façon particulièrement avantageuse, on réitère plusieurs fois et dans
l'ordre cette séquence de traitement constituée des étapes i) à iv), la phase
huileuse ajoutée à l'étape iii) étant identique à chaque séquence.
Généralement, cette séquence est répétée au moins deux fois.
La connaissance de la concentration exacte (désignée concentration
réelle) en tensioactif de la phase huileuse permet une maitrise parfaite de la
taille
io des globules de l'émulsion double finale.
Le procédé de l'invention trouve des applications dans de nombreux
domaines tels que les domaines pharmaceutiques, cosmétiques, le domaine des
détergents, le domaine de l'affichage à cristal liquide, le domaine du
phytosanitaire et des peintures à l'eau. Les émulsions de l'invention sont
également utiles dans le traitement des surfaces.
Les exemples suivants lesquels font référence aux figures 1 à 4, illustrent
plus avant l'invention.
Pour tous les exemples, le dispositif utilisé pour la préparation d'émulsions
inverses monodisperses à partir d'émulsions correspondantes polydisperses est
la cellule de Couette représentée à la figure 1 : celle-ci est constituée de
deux
cylindres concentriques 2 et 3 en rotation constante l'un par rapport à
l'autre. Sur
la figure 1, le cylindre interne 2 est immobile alors que le cylindre externe
3 est
animé d'un mouvement de rotation uniforme par rapport à un axe d'entraînement
15. Les cylindres concentriques 2 et 3 délimitent une enceinte 4 annulaire.
Aux
extrémités supérieure et inférieure de l'enceinte 4 sont disposés deux
roulements
à billes étanches 5 et 6 annulaires. Un couvercle 7 dont les dimensions
correspondent à celles du cylindre externe 3 ferme la partie supérieure du
dispositif 1.
Les cylindres 2 et 3 concentriques sont décalés l'un par rapport à l'autre
3o dans le sens de la longueur de telle sorte que la partie inférieure 8 du
cylindre
interne repose sur un support plan 9.
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La cellule de Couette 1 représentée sur la figure 1 comprend également
un conduit d'alimentation 10 en émuision polydisperse qui traverse le support
9
et débouche dans la partie supérieure 11 de l'enceinte 4. L'autre extrémité du
conduit d'alimentation est reliée à un réservoir 12 contenant l'émulsion
polydisperse. Le débit d'alimentation en émulsion polydisperse est contrôlé
par
un piston 13. La partie inférieure de l'enceinte 4 diamétralement opposée au
point 11 est munie d'une conduite d'évacuation 14 de l'émulsion monodisperse
laquelle traverse le support plan 9.
Le dispositif de la figure 1 permet la préparation en continu de l'émulsion
to monodisperse cible. En cours de production, l'enceinte 4 est alimentée en
continu en émulsion polydisperse par la conduite 10. L'émulsion polydisperse
circule dans l'enceinte 4 tout en étant soumise à des forces de cisaillement
engendrées par la rotation uniforme du cylindre externe 3 sur lui-même.
Dans un tel dispositif l'émulsion polydisperse est soumise à un taux de
cisaillement constant, le taux de cisaillement étant défini ici comme le
rapport de
la vitesse linéaire au point de contact avec la surface du cylindre externe 3
à la
différence (R3-R2) où R2 et R3 sont respectivement les rayons des cylindres
interne 2 et externe 3.
La taille des gouttelettes d'émulsion E; a été déterminée dans tous les cas
par microscopie à contraste de phase et par granulométrie laser.
EXEMPLE 1
Préparation d'une émulsion double monodisperse
Dans cet exemple on simule la présence d'une substance active dans la
phase aqueuse interne en introduisant dans celle-ci du chlorure de sodium.
Dans un premier temps on prépare une émulsion inverse polydisperse,
eau dans monooléate de sorbitane (SPAN 80), ce constituant joue à la fois le
rôle de l'huile et du tensioactif. Cette émulsion inverse est préparée en
introduisant une solution aqueuse 0,4M de chlorure de sodium dans une phase
continue, maintenue sous agitation constante et constituée de monooléate de
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sorbitane. La quantité de solution aqueuse ajoutée est telle que la phase
aqueuse dispersée représente 85% de la masse totale de 1'émulsion.
Cette émulsion inverse est ensuite cisaillée à un taux de cisaillement de
1890 s-' dans un dispositif de Couette caractérisé par un entrefer de 100pm.
L'émulsion inverse obtenue Ei est monodisperse, le diamètre moyen des
gouttelettes de phase aqueuse interne étant de 0,35pm.
L'émulsion inverse Ei est ensuite diluée dans le dodécane, de manière à
ce que la phase aqueuse dispersée représente 20% environ de la masse totale
de l'émulsion. Cette opération de dilution consiste à ajouter progressivement
le
io dodécane à l'émulsion inverse Ei , tout en maintenant une agitation faible
et
constante.
L'émulsion inverse obtenue est lavée de manière à connaitre la
concentration en tensioactif lipophile dans la phase continue huileuse. On
effectue pour cela trois cycles de centrifugation ou l'on remplace la
phase huileuse surnageante par une solution constituée de dodécane et de 2%
en poids de monooléate de sorbitane .
L'émulsion inverse diluée est stable et possède les caractéristiques
suivantes :
= Composition de la phase continue : Dodécane et 2% en poids de
monooléate de sorbitane ;
= Composition de la phase dispersée : Solution aqueuse de chlorure de sodium
à 0,4M ;
= Rapport du volume de la phase dispersée aqueuse sur le volume total de
l'émulsion inverse : environ 20% ;
= Diamètre moyen des gouttes de solution aqueuse : 0,35pm ;
= Polydispersité de la distribution volumique des tailles des gouttelettes de
solution aqueuse: environ 25%, la polydispersité étant définie comme le
rapport de l'écart type de la courbe représentant la variation du volume
occupé par la matière dispersée en fonction du diamètre des gouttelettes au
diamètre moyen des gouttelettes de phase aqueuse.
La distribution granulométrique de l'émulsion inverse diluée est
représentée à la figure 2.
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L'homogénéisateur haute pression comprend 2 cuves pour l'introduction
d'une phase aqueuse continue d'une part, et de l'émulsion inverse diluée
d'autre
part. L'émulsion inverse précédente est introduite dans l'une des cuves et la
phase continue aqueuse de l'émulsion double finale (phase aqueuse continue)
dans l'autre. La phase aqueuse continue est constituée d'eau, de 10,5% en
poids de glucose (cette quantité de glucose a été choisie pour équilibrer les
pressions osmotiques avec la phase dispersée aqueuse de l'émulsion inverse,
constituée de sel à 0,4M) et de dodécylsulfate de sodium à 0,005 fois la
concentration micellaire critique. Les deux fluides sont ensuite émulsifiés
dans la
io chambre de mélange de l'homogénéisateur, à une pression d'environ 300 bar.
Le diamètre de l'orifice de sortie choisi est de 0,62mm.
En sortie du dispositif de l'homogénéisateur haute pression, on ajoute
immédiatement du dodécylsulfate de sodium de manière à obtenir une
concentration de 0,1 fois la concentration micellaire critique dans la phase
1s continue aqueuse de l'émulsion double.
L'émulsion double finale est stable et possède les caractéristiques
suivantes :
= Composition de la phase continue aqueuse : eau, 10,5% en poids de
glucose et dodécylsulfate de sodium à 0,1 fois la CMC ;
20 = Composition de la phase dispersée : composition de l'émulsion inverse
précédente ;
= Rapport du volume de la phase dispersée d'émulsion inverse sur le volume
total de l'émulsion double : environ 50% ;
= Diamètre moyen des globules d'émulsion inverse : 3,5pm ;
25 = Polydispersité de la distribution volumique des tailles des globules
d'émulsion
inverse : environ 25%, la polydispersité étant définie comme le rapport de
l'écart type de la courbe représentant la variation du volume occupé par la
matière dispersée en fonction du diamètre des globules au diamètre moyen
des globules d 'émulsion inverse.
30 La figure 3 représente la distribution granulométrique de l'émulsion
double finale.
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EXEMPLE 2
Etude de l'influence de la concentration en monooléate de sorbitane
dans la phase continue huileuse de l'émulsion inverse et de la
concentration en sodium dodécyl sulfate dans la phase continue aqueuse
de l'émulsion double sur le diamètre des globules de l'émulsion double.
L'émulsion inverse est lavée en opérant comme dans l'exemple 1 avec
lo une phase continue constituée de dodécane et de monooléate de sorbitane à
1% et 2% en poids. On obtient ainsi deux émulsions inverses à deux
concentrations en monooléate de sorbitane dans la phase continue huileuse.
Pour chacune de ces émulsions inverses, on prépare 4 émulsions doubles
à partir de phases continues aqueuses à différentes concentrations en
dodécylsulfate de sodium dans la phase continue aqueuse : 0, 0,003, 0,005 et
0,02 fois la CMC. Pour chacune des émulsions doubles obtenues on mesure le
diamètre moyen des globules. La figure 4 présente I'évolution de ce diamètre
en
fonction de la concentration en dodécylsulfate de sodium dans la phase
continue
aqueuse de l'émulsion double pour deux concentrations en monooléate de
sorbitane dans la phase continue huileuse de l'émulsion inverse. On notera
qu'en
abcisse SDS/CMC représente le rapport de la concentration en dodécylsulfate
de sodium sur la concentration micellaire critique.
On observe une diminution de la taille des globules de l'émulsion double
avec la concentration en dodécylsulfate de sodium.
Par ailleurs, pour une concentration en dodécylsulfate de sodium, on
constate que la taille des globules de l'émulsion double est d'autant plus
petite
que la concentration en monooléate de sorbitane est importante (voir figure
4).
