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WO 02/076506 PCT/FR02/01101
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UTILISATION DE LIPOAMINOACIDES COMME PROMOTEURS D'ABSORPTION DANS UNE
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE
Domaine technique
,La présente invention concerne ,le domainë des,
compositions pharmaceutiques et plus particulièrement
l'utilisation des lipoaminoacïdes dans des compositions
pharmaoeutiques comme promoteurs d'absorption.
Etat'de la technique antêrieure
Øne grande partie,.de. la recherche réalisée dans le
domaine pharmaceutique concerne la~,découverte de ,no'uvelles
molêcule~s actives,, appelês encore principes actifs:, Pendant
longtemps, la principale source de nouvelles molécules était
la nature. En effet, la' plupart des molécules étaient
extràites de plantes.
L'évolution des tecr11101cg~es '- a permis d.'utiiiser de
nouveaux moyens d'obtention de molécules. Le premiër dë ces
moyens est la synthèse chimique. Plus récemment; le "drug
design" et la chimie combinatoire ont permis d'accroître
forcément le nombre de molécules d'intérêt.
Toutefois, la recherche pharmaceutique ne se limite pas
25. seulement à la découverte de nôuvelles molécules. D'autres
axes de recherche se sont fortement développés. Un des
autres axes majeurs de recherche est celui de la galénique.
En effet, on sait maintenant que l'aotivité
pharmacologique d'un principe aotif ne dépend pas uniquement
de, sa structure chimique et donc de ses propriétés physico
chimiques, mais également de sa çapacité à rejoindre son
site actif, c'est à dire l'endroit où il agit et ceci en
quantité suffisamment importante. Cette propriété est
appelée "bïodïsponibïlité".
La biodisponibilité d'un principe actif dépend
fortement de la voie utilisée pour l'administrer. En effet,
selon la voie d'administration, le principe actif va subir
plus, ou moins de dégradations. Aussi, est-il important de
choisir la meilleure voie d'administration pour un principe
': actif dônné
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
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La voie d'administration la plus utilisée est la voie
orale. Ce choix s'explique de façon évidente par la facilité
à avaler un médicament et par le fait que le tractus
digestif représente un site d'absorption intéressant.
D'autres voies d'administration sont également
utilisées . la voie cutanée, la voie pulmonaire et la voie
concernant les muqueuses tels que la bouche, le nez, la
conjonctive (intérieur des paupières), le vagin ou le
rectum.
1o La voie cutanée est de plus en plus utilisée . C' est la
voie de choix pour les applications topiques de médicaments,
notamment sous forme de crèmes, de pommades, de gels ou de
patchs. Cette voie permet d'atteindre dans certain cas le
compartïment plasmatique à travers la barrière cutanée . on
parle alors de passage transdermique.
L'administration au niveau des muqueuses buccales,
nasales, conjonctives (intérieur des paupières), vaginale et
rectale est également intéressante. Ces muqueuses ont en
commun d'être constitués par une membrane tapissant les
cavités de l'organisme et qui se rattache directement à la
peau.
L'administration pulmonaire présente quant â elle
d'autres particularités. La constitution des alvéoles
pulmonaires est très particulière et permet le passage du
principe actif directement au niveau du sang, d'où l'intérêt
de la méthode. L'administration pulmonaire se distingue donc
des administrations au niveau des muqueuses telles que
précédemment évoquées, ainsi que des administrations
cutanées ou orales.
Toutefois, la biodisponibilité des principes actifs,
lorsque les médicaments sont administrés par ces voies, est
souvent limitée.
En ce qui concerne la voie orale, le tractus gastro
intestinal est le siège de nombreuses réactions
enzymatiques. Aussi, les principes actifs, au même titre que
les aliments, subissent des dégradations qui diminuent
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fortement leur concentration. Une étape importante dans ce
tractus est le passage de la barrière intestinale, appelé
résorption. La résorption des principes actifs dépend de
leurs caractéristiques physico-chimiques.
De même, dans le cas des préparations transdermiques,
les principes actifs doivent franchir les différentes
couches de l'épiderme. Cette absorption est une étape
limitante qui est à l'orïgine d'une biodisponibilité plus ou
moins importante.
Le mode d'administration par voie mucosale, c'est à
dire au niveau des muqueuses directement rattachées à la
peau, présente des particularités supplémentaires par
rapport à l'application cutanée. Les pH au niveau des
muqueuses sont différents. Des enzymes différentes
susceptibles de dégrader certains produits actifs sont
également présentes.
Quant à la voie pulmonaire, la prêsence d'enzymes
spëcifiques et de cellules mucosales en grand nombre,
impliquent une galénique particulière pour permettre au
principe actif d'être absorbé.
Il en ressort que, quelle que soit la voie
d'administration, seule une fraction de 'la quantité de
principe actif administré se retrouve dans le sang et
rejoint son site d'action. Parallèlement aux problèmes
intrinsèques à la voie d'administration, interviennent
d'autres facteurs qui influent sur la biodisponibilité du
médicament. La fonction hépatique est un facteur important.
En effet, le foie, qui joue dans l'organisme un rôle de
filtre, intervient fortement dans la transformation des
molécules. Ainsi, la fraction de principe actif qui arrive
au foie par le système circulatoire, sous forme libre ou
liée à des molécules plasmatiques, est souvent plus
importante que celle qui en sort. L'action du médicament
s'en trouve d'autant plus limitée.
On a pensé depuis bien longtemps à combiner dans une
formulation les principes actifs avec d'autres composés,
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appelés excipients, permettant de mettre en forme le
médicament, mais également de protéger le principe actif
afin de limiter au maximum sa dégradation.
L'évolution des technologies a permis de mettre en
place de nouvelles voies de recherche. Ainsi, on est passé
de la simple combinaison d'excipients et de principes
actifs, à la mise au point de systèmes plus complexes,
comportant plusieurs phases aux propriétés physico-chimiques
différentes.
La plupart de ces recherches ont pour but d'améliorer
la solubilité de molécules faiblement solubles. En effet,
dans le cas de principes actifs administrés par voie orale,
la résorption ne peut s'effectuer convenablement que lorsque
la molécule est dissoute dans le tractus digestif. La
formulation joue un rôle prépondérant car elle permet de
choisir des composés qui, associés au principe actif, vont
améliorer sa solubilité.
Plusieurs approches ont été envisagées pour améliorer
la solubilité des composés faiblement solubles.
La première approche a consisté en l'association de
composés tensioactifs à l'état solide ou liquide (tels que
le lauryl sulfate de sodium « SLS » ou le Polysorbate 80)
avec des principes actifs à l'état solide, en quantité très
variable, dans des comprimés ou des gélules. Mais ces
associations ne permettent d'améliorer que faiblement la
solubilité de ces composés et nécessitent de grandes
quantitês de tensioactif. De tels systèmes peuvent conduire
à une mauvaise tolérance locale.
Une seconde approche a consisté en l'administration,
directement sous une forme liquide, de composés très
faiblement solubles déjà solubilisés, organisés dans des
systèmes émulsionnés préférentiellement du type huile dans
eau. Ces systèmes développés à l'origine pour assurer une
nutrition parentérale (systèmes du type Intralipid°, brevet
japonais N°55.476) ont été étendus à la voie orale, pour la
solubilisation de composés actifs insolubles hydrophobes.
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De tels systèmes concernent surtout les molécules
actives lipophiles et présentent l'inconvénient d'être
difficilement adaptables à des présentations unitaires
orales.
S Récemment, des systèmes plus élaborés, constituant un
« pré-concentré » de tensioactifs et de co-solvant ont été
mis au point . Ces systèmes forment in situ avec les fluides
gastriques, des émulsions fines qui permettent d'administrer
par voie orale, des principes actifs faiblement solubles
dans l'eau, présentés sous forme unitaire. Ces systèmes
comme les SEDDS~( Self Emulsifying Drug Delivery System ) ou
les SMEDDS~ ( Self Micro-Emulsifying Drug Delivery System,
brevet européen EP-A-0 670 715) existent indifféremment à
l'état solide ou liquide. Ces systèmes sont essentiellement
destinés â améliorer la solubilité de principes actifs
hydrophobes, en formant une émulsion fine avec les fluides
gastriques.
Un des inconvénients de tels systèmes réside dans le
fait que les composés actifs sont susceptibles d'interagir
avec les fluides gastro-intestinaux (effets du suc
gastrique, du pH, des sels biliaires, du sang, des lipases
pancréatiques).
D'autres systèmes d'encapsulation, semi-solides à
solides, ont été élaborês, afin d'amêliorer la protection
des principes actifs dans le milieu gastro-intestinal. Il
s'agit de systèmes micro ou nano particulaires appelés
liposomes. Ces systèmes sont formés par un empilement d'une
à plusieurs couches de phospholipides, qui contiennent soit
dans leur centre, soit dans l'ensemble de la structure, le
ou les principes actifs. De tels systèmes n'augmentent pas
la solubilité des principes actifs mais peuvent améliorer
l'absorption de ces derniers.
I1 a été constaté qu'après une absorption orale, ces
systèmes peuvent être sensibles au pH, des lipases
pancréatiques et des sucs digestifs. Ils deviennent alors
perméables et laissent diffuser des couches externes, le ou
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les principes actifs. Leur utilisation semble difficile sous
une forme unitaire, adaptée à la voie orale. Elle s'est plus
particulièrement développée pour la voie injectable ou
topique.
D'autres systèmes dispersés, du type huile dans eau,
forment des particules lipidiques solides qui ëvitent les
fuites de principe actif. En effet par leur composition
essentiellement lipidique et leur caractère solide, ces
structures sont moins perméables et limitent donc les
processus de diffusion. Compte tenu de leur composition
principalement lipidique, la quantité de molécules
solubilisées est relativement faible. Cette caractéristique
limite les applications aux molécules lipophiles. Elle peut
également entraîner une diminution de la vitesse
d'absorption des principes actifs. De telles compositions
semblent peu adaptées à la forme unitaire orale, étant donné
la nature aqueuse de la phase dispersante.
Le brevet américain US-A-5,897,876 présente des
systèmes émulsionnés de type H/L c'est à dire constitués
d'une phase hydrophile dispersée dans phase lipophile. Ces
systèmes permettent une protection des principes actifs
contre l'action déstabilisante des enzymes protéolytiques et
des fluides gastro-ïntestinaux. Toutefois, ces systèmes ne
permettent d'améliorer l~absorption des principes actifs. En
effet la proportion réduite de la phase dispersée
(inférieure à 10%) limite la quantité de principe actif
susceptible d'être solubilisé. De plus, la présence
d'éthanol dans la partie hydrophile peut conduire à une
déstabilisation du système et entraîner des effets irritants
au niveau cellulaire.
Il en résulte que la composition de ces systèmes n'est
pas suffisamment adaptée pour permettre l'amélioration de
l'absorption des molécules actives.
En ce qui concerne la voie cutanée, certains systêmes
qui ont été mis au point sont constitués d'un véhicule
préférentiellement huileux dans lequel le principe actif est
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solubilisé et d'une partie adhésive assurant un contact
cutané prolongé de la partie huileuse. Du fait de leur
structure, ces systèmes ne s'appliquent qu'à des molécules
actives à faibles doses et traversant facilement la barrière
cutanée. D'autres systèmes utilisent les lipo aminoacides ou
acyl aminoacides. Aïnsi, dans la demande EP 0552405A1, les
acylaminoacides sont utilisés comme promoteurs d'absorption
cutanée dans des compositions pharmaceutiques. Ces
promoteurs d'absorption ne sont pas utilisés dans des
systèmes dispersês, mais directement mélangés à la
composition. Pour améliorer l'absorption des compositions
comprenant ces promoteurs d'absorption, les auteurs
utilisent une bande adhésive qui est appliquée directement
sur la peau.
Dans la demande EP 0418642A1, les acylaminoacides sont
utilisés comme promoteurs d'absorption dans le cadre d'une
application transvaginale. Dans ce cas également, il ne
s'agit pas de systèmes dispersés.
Dans le domaine de la voie orale, qui représente la
voie d'administration principale, les systèmes précédemment
cités focalisent leur approche sur l'amélioration d'un seul
paramètre. En effet, certains systèmes n'agissent que sur la
stabilité des principes actifs en limitant l'effet
déstabilisant des sucs gastriques et des sels biliaires.
D'autres se concentrent sur l'amélioration de la solubilitë
ou l'absorption des principes actifs.
Les demandes EP 0552405A1 et EP 0418642A1 ne
s'appuient que sur l'effet du lipoaminoacide améliorant le
passage transmembranaire du principe actif. De telles
compositions ne présentent pas de résistance aux
dégradations enzymatiques.
Aucune composition n'est employée pour une utilisation
pulmonaire.
Cependant et malgré leurs intérêts, de nombreuses
molécules ne peuvent être utilisées en tant que principes
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actifs dans ces systèmes du fait de leurs médiocres
propriétés physico-chimiques (solubilité, réactivité...).
Exposé de l'invention
Le but de la présente invention est donc de fournir un
système orïginal mettant en oeuvre un composé capable
d'améliorer l'absorption des principes actifs médicamenteux
dans une composition pharmaceutique, pouvant être administré
notamment par voie orale, par voie transdermique, ou
pulmonaire. Cette amélioration s'observant notamment lorsque
le composé est intimement incorporé à d'autres constituants,
formant ainsi un système, selon la présente invention.
De façon plus précise, l'invention concerne
l'utilisation dans une composition pharmaceutique comprenant
au moins un principe actif, d'au moins un lipoaminoacide
constitué par l'association entre un acide gras et un
aminoacide, l'acide gras comprenant de 4 à 40 atomes de
carbone et l'aminoacide pouvant être un acide aminé naturel,
synthétique ou modifié, pouvant se présenter sous forme
native ou salifiée ; le lipoaminoacide étant soit un
promoteur d'absorption intestinale, soit un promoteur
d'absorption pulmonaire, selon que la composition est
respectivement sous une forme galénique adaptée à une
administration orale ou sous une forme galénique adaptée à
une administration au niveau du poumon.
Un autre objet de l'invention est un système dispersé
à usage pharmaceutique comprenant .
- au moins un principe actif,
- au moins un lipoaminoacide constitué par l'association
entre un acide gras et un aminoacide, en tant que
promoteur d'absorption,
- une phase dispersante,
- une phase dispersée non miscible à la phase dispersante,
- au moins un agent émulsionnant, et
- un acide gras libre ou estérifié ;
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l'acide gras associé à l'acide aminé comprenant de 4 à 40
atomes de carbone et l'aminoacide pouvant être un acide
aminé naturel, synthétique ou modifié, pouvant se présenter
sous forme native ou salifiée ; le lipoaminoacide étant soit
un promoteur d'absorption intestinale, soit un promoteur
d'absorption pulmonaire, selon que le système dispersé est
respectivement sous une forme galénique adaptée à une
administration orale ou sous une forme galénique adaptée à
une administration au niveau du poumon.
L'invention a pour fonction principale d'améliorer
l'absorption des principes actïfs dans l'organisme
consécutivement à une administration orale, à une
administration pulmonaire ou à une application cutanée.
Le caractère inattendu de l'ïnventïon réside dans le
fait que les lipoaminoacides peuvent être utilisés dans des
systèmes dispersés sans pour autant perdre leur propriété de
promoteurs d'absorption. Un autre caractère inattendu est
que ces lipoaminoacides, lorsqu'ïls sont constitués de 4 à
40 atomes de carbone peuvent également servir de promoteurs
d'absorption au niveau pulmonaire et surtout au niveau
intestinal.
Description dêtaillée de l'invention
Plus précisément la demanderesse a observé que les
lipoaminoacides constitués par l'association d'un acide
aminé et d'un acide gras comprenant de 4 à 40 atomes de
carbone, préférentiellement de 4 à 22, constituaient des
promoteurs d'absorption particulièrement intéressants dans
le cas d'une absorption intestinal ou d'une absorption
pulmonaire. Ces promoteurs d'absorption peuvent donc être
utilisés dans le cadre d'une composition pharmaceutique
destinée à une administration orale ou pulmonaire. On peut
les utiliser directement mélangés au principe actif, la
composition pharmaceutique se présentant alors sous forme
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d'une phase homogène. La galénique de la composition est
adaptée au mode d'administration.
Ces lipoaminoacides ci peuvent également être utilisés
comme promoteurs d'absorption dans des systèmes dispersés à
5 usage pharmaceutique comprenant .
- au moins un principe actif,
- au moins un de ces lipoaminoacides,
- une phase dispersante,
- une phase dispersée non miscible à la phase dispersante,
10 - au moins un agent émulsionnant, et
- un acide gras à l'état libre ou estérifié.
L'avantage comparé à une composition homogène, est que les
systèmes dispersés permettent de protéger le prïncipe actif
des attaques enzymatiques, notamment au niveau pulmonaire et
surtout au niveau intestinal. En revanche, dans les systèmes
dispersés décrits par l'art antérieur le principe actif est
protégé des attaques enzymatiques, mais le passage du
principe actif au niveau du tissu est diminué, malgré
parfois la présence d'un promoteur d'absorption ; ainsi le
passage transmembranaire se fait moins facilement que dans
une composition homogène. Or la demanderesse a observé que
les lipoaminoacides conservent leurs propriétés d'absorption
au sein d'un système dispersé. Les systèmes dispersés selon
la présente invention permettent donc de cumuler les
avantages d'une résistance aux. dégradations enzymatiques
accrue et d'un passage transmembranaire élevé.
Les effets de promoteurs d'absorption des
lipoaminoacides étant conservés ou améliorés à l'intérieur
des systèmes dispersés, des systèmes dispersés comprenant
ces lypoaminoacides peuvent être notamment utilisés pour des
administrations orales et pulmonaires, mais encore cutanées
et mucosales, c'est à dire concernant les muqueuses
buccales, nasales, conjonctives (intérieur des paupières),
vaginales et rectales. Pour chacune de ces administrations,
le système dispersé doit être présenté sous une forme
galénique appropriée à chaque administration.
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Pour une administration orale, le système dispersé
sera sous la forme de gellules ou d'un sirop. Le
lipoaminoacide est dans ce cas utilisé comme un promoteur
d'absorption intestinale.
Dans le cas d'une administration pulmonaire, le
système dispersé pourra notamment être administré sous forme
d'un spray. Le lipoaminoacide est dans ce cas utilisé comme
un promoteur d'absorption au niveau du poumon.
Pour les applications cutanées ou au niveau des
muqueuses, telles que la bouche, le nez, la conjonctive
(intërieur des paupières), le vagin ou le rectum, on pourra
utiliser le système dispersé sous la forme de crème ou de
gel. Le lipoaminoacide est dans ce cas utilisê comme un
promoteur d'absorption au niveau de ces muqueuses.
Dans les compositions homogènes comme dans les
systèmes dispersés, l'aminoacide constituant le
lipoaminoacide est compris dans le groupe des acides aminés
naturels synthétiques ou modifiés. Dans le groupe des acides
aminés naturels, on peut citer à titre d'exemple, l'acide
aspaitique, l'acide glutamique, l'alanine, l'arginine, la
carnitine, la choline, la cystéine, la glycine, l'histidine,
l'isoleucine, la leucine, la lysine, la méthionine, la
phénylalanine, la proline, l'ornithine, la taurine, la
thréonine, le tryptophane, la tyrosine, la sérine ou la
val ine .
Sont également concernés par l'invention les sels de
lipoaminoacides. Par sels de lipoaminoacides, on entend,
tout dérivé résultant de l'interaction ionique entre une
molécule organique ou inorganique avec une ou plusieurs
fonctions réactives portées par le lipoaminoacide.
Dans le cas d'un système dispersé, le lipoaminoacide
est présent dans une proportion comprise entre 0,01 à 50
en poids.
Dans le système dispersé, la phase lipophile comprend
au moins un composé lipophile d'origine naturelle,
synthétique ou modifiée. A titre d'exemple on peut citer,
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les huiles végétales et minérales, les cires, les acides
gras et leurs dérivés, les alcools gras et leurs dérivés, le
cholestérol et ses dérivés, les lécithines, les
phospholipides, les dérivés de condensation de corps gras
avec des sucres, des polyols et de l'oxyde d'éthylène et ou
de propylène. Ce composé lipophile est préférentiellement
constitué par un acide gras libre ou estérifié, présent dans
une proportion comprise entre 0,1 à 70 % en poids. Selon sa
composition cette phase lipophile se présente sous un état
liquide, semi-solide ou solide à température ambiante.
De même, la phase hydrophile comprend au moins un
composé hydrophile d'origine naturelle, synthétique ou
modifiée. A titre d'exemple on peut citer, l'eau, les
alcools, les composés hydrophiles tels que les dérivés du
propylène glycol, du glycérol, des glycols, des polyols, les
polymères dérivés de la condensation de l'oxyde d'éthylène
ou de l'oxyde de propylène, les hydrocolloïdes. Selon sa
composition cette phase hydrophile se présente sous un état
liquide, semi-solide ou solide à température ambiante.
Le système dispersé comprend au moins un agent
émulsionnant, d'origine naturelle, synthétique ou modifiée.
A titre d'exemple on peut citer, le groupe des dérivés du
Sorbitan, des alkylpolyglycosides, des dérivés d'huiles de
ricin éthoxylées, des esters de glycérols et d'acide gras,
des esters de glycols et d'acides gras, des esters de
polyéthylène glycol et d'acide gras, des esters de
polyglycérol et d'acide gras, des éthers de polyéthylène
glycol et d'alcool gras, des polymères à base d'oxyde
d'éthylène et de propylène, des polymères acryliques,
vinyliques.
Les exemples 1 à 8 décrivent des formulations de
systèmes dispersés comprenant un ou plusieurs
lipoaminoacides (en gras) et leur procédé de préparation.
Ces systèmes dispersés sont plus particulièrement de type
eau dans huile (exemples 2 à 7) , c'est à dire avec une phase
dispersée hydrophile et une phase dispersante lipophile.
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Alors que l'exemple 8 décrit un système dispersé de type
huile dans eau, c'est à dire avec une phase dispersée
lipophile et une phase dispersante hydrophile.
Quatre de ces compositions ont fait l'objet d'une
étude de permêation in vitro. I1 s'agit des systèmes
comprenant la progestérone, l'aciclovir et la ciclosporine
A.
Ces études ont été réalisées à partir du modèle le
plus communément utilisé en étude de permêation in vitro. Il
s'agit de la cellule de Franz constituée de deux
compartiments séparés d'une membrane .
- un compartiment donneur dans lequel est déposée la
composition à étudier,
- une membrane préalablement imprégnée d'une solution
lipidique, constituée d'un mélange de phospholipides,
- un compartiment récepteur contenant une solution
aqueuse tamponnée à pH 7.4 sous constante agitation, dans
laquelle on récupère le principe actif, à des temps
réguliers. Selon le cas, la composition du milieu peut
varïer en fonction des caractéristiques physico-chimiques de
la molécule.
Ces études de perméation ont été réalisées en
comparant chaque système dispersé comportant le ou les
lipoaminoacides, avec une solution simple de principe actif.
Les résultats de ces études sont présentés sous forme
de tableau comparatif, à la suite des formulations des
systèmes dispersés.
La perméation exprime une quantité de principe actif
qui diffuse au travers d'une membrane par unité de surface
et de temps (~.g/cm2/h) .
Les exemples présentés ci-dessous ne sont nullement
limitatifs.
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- Exemple 1 Procédé de préparation des systèmes
dispersés
Les systèmes dispersés présentés dans les exemples 2 à
7 sont préparés selon le principe d'une émulsion inverse.
L'exemple 8 est quant à lui préparé selon le principe d'une
émulsion directe.
Les deux phases sont préparées indépendamment .
- Une phase hydrophile constituée d'au moins un composé
hydrophile et du ou des principes actifs, chauffée entre 40
et 80°C,
- Une phase lipophile constituée d'au moins un composé
lipidique, de l'émulsionnant hydrophïle/lipophile ou
tensioactif, généralement une huile végétale, naturel ou
modifié, chauffée entre 40 et 80°C.
Suivant les températures de fusion des phases on
obtient préférentiellement
- une dispersion liquide/liquide
- une dispersion solide/liquide
- une dispersion solide
tel que ces différentes dispersions sont préparées selon des
procédés classiques d'émulsïficatïon.
Exemple 2 . Système dispersé comprenant un composé
anti-acné, isotrétinoïne
- Isopropyl myristate 31,5%
- Acide oléique 4,5%
- Oléique lysine 4~
- Monopropylène glycol 35~
- Eau déminéralisée 3~
- NaOH 32% 2,5%
- Sulfate de magnésium 1~
- isotrétinoïne 5~
- PEG 30 polyhydroxystéarate 13,5%
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Exemple 3 . Système dispersé destiné à la voie orale,
comprenant une hormone, la progestérone
- Isopropyl myristate 9%
- Monopropyléne glycol 50%
5 - Acide palmitique 2,5%
- Undécylénique glycine 10%
- NaOH 32% 6,3~
- Progestérone 0,2~
- Sulfate de magnésium 1%
10 - Polyglycéril-2 polyhydroxystéarate 15%
- Eau déminéralisée 6%
Résultats de l'étude de perméation .
Permation (~,g/cmz
/h)
Temps (heures) Systme dispers Principe actif
0 0 0
1 1, 5 0, 2
2 2,75 0,4
3 4,25 0,8
Exemple 4 . Système dispersé destiné à la voie
transdermique, comprenant une hormone, la progestrone.
- Huile de soja 31,4%
- Acide olique 10%
- lauroyl mthionine 5%
- Monopropylne glycol 30%
- progestrone 0,5%
- NaOH 32~ 3,1%
- Sulfate de magnsium 1%
- PEG 30 polyhydroxystarate 15%
- Eau dminralise 4~
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Résultats de l'étude de perméation
Permation (~,g/cm2
/h)
Temps (heures) Systme dispers Principe actif
0 0 0
1 1,45 0,25
2 2,75 0,43
3 3,12 0,85
- Exemple 5 Système dispersé destiné à la voie orale,
comprenant un anti-viral, l~aciclovir
- Huile de soja 20,3%
- Acide oléique 3,5%
- Capryloyl glycine 6,5%
- Monopropyléne glycol 45%
- Aciclovir 0,5%
- Sulfate de magnésium 0,7ô
- PEG 30 polyhydroxystéarate 14,5%
- NaOH 32% 4~
- Eau déminêralisée 5~
Exemple 6 . Système dispersé destiné à la voie
topique, comprenant un anti-viral, l'aciclovir.
- Acide oléique 1,8%
- Capryloyl glycine 12%
- Monopropyléne glycol 9,5%
- Aciclovir 0,5%
- Sulfate de magnésium 0,
- PEG 30 polyhydroxystéarate 4,5%
- NaOH 32% 21%
- Eau déminéralisée 50%
CA 02441824 2003-09-24
WO 02/076506 PCT/FR02/01101
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Résultats de l~étude de perméation .
Permation (~,g/cm2/h)
Temps (heures) Systme dispers Principe actif
0 0 0
1 4,4 2,35
2 7,6 4,65
3 10,4 5,80
Exemple 7 . Système dispersé destiné à la voie orale,
comprenant un immunosuppresseur, la ciclosporine A
- Huile de sêsame 6,3%
- Acide oléique 4,5%
- Capryloyl glycine 3,5~
- Monopropyléne glycol 40%
- Sulfate de magnésium 0,5%
- sirop de glucose 15~
- Alpha tocophêrol 0,05%
- Ciclosporine A 2%
- PEG 30 polyhydroxystéarate 25%
- Eau déminéralisée 1~
Hydroxyde de sodium solution à 32% 2,15%
- Exemple 8 Système dispersé de type huile dans eau
destinée à la voie orale, comprenant un immunosuppresseur,
la ciclosporine A
- Capryloyl glycine 15%
- Acide oléique 5%
- Monopropyléne glycol 50~
- Ciclosporine A 2%
- NaOH 3 2
- polysorbate 80 6,5%
- Eau déminéralisée 12,5%
CA 02441824 2003-09-24
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Résultats de l'étude de perméation
Permation (~tg/cm2/h)
Temps (heures) Systme dispers Principe actif
0 0 0
1 3,65 1,5
2 5,4 2,35
3 7,3 4,25
- Analyse des résultats de l'étude de perméation
On constate que, quel que soit le principe actif testé,
la perméation est significativement supérieure lorsque le
principe actif est contenu dans un système dispersé
comprenant un ou plusieurs lipoaminoacides.
Ces résultats permettent donc de conclure qu'un
lipoaminoacide préférentiellement formulé dans un système
dispersé permet d'améliorer le passage transmembranaire d'un
principe actif et son absorption. Un tel composé peut donc
étre utilisé comme promoteur d'absorption intestinale ou
pulmonaire. I1 peut également être utilisé dans un système
dispersé tout en conservant ses propriétés de promoteur
d'absorption.
T1 est probable que les lipoaminnoacides viennent
s'organiser à l'interface hydrophile-lipophile des émulsions
du fait de leur propriëté amphihpile.
De plus la nature de l'aminoacide ( fonction acide
libre ou basique ) mis en jeu dans le lipoaminoacide, peut
favoriser la formation de liaisons ioniques avec des
fonctïons portées par les principes actifs, ce qui permet de
renforcer la stabilité du système, mais également de
contribuer â la solubilisation des principes actifs.
L'utilisation d'un système dispersé permet d'éviter
l'action déstabilisante des lipases pancréatiques et des
sucs digestifs, les fuites et la dégradation de principes
actifs. En effet, et dans certains cas, la phase huileuse
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externe du système dispersé empêche la migration des sucs
gastro-intestinaux à travers celui-ci, pour venir dégrader
le principe actif et déstabiliser le système dispersé.
D'autre part la cohésion de ces systèmes dispersés,
permet un contact intime avec les cellules intestinales,
pulmonaire ou dermiques ce qui améliore la mise à
disposition la phase discontinue, dans laquelle est organisé
le principe actif.
