Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
1
HIOHYDANTOòNES ET LEUR UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DU DIABETE
La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de la
thiohydantoïne
(ou 2-thioxo-4-imidazolidinone), leur procédé de fabrication et leur
utilisation en tant que
principes actifs pour la préparation de médicaments destinés notamment au
traitement du
diabète.
Art antérieur
La chimie des composés de type thiohydantoïne est connue depuis de nombreuses
années. Certains dérivés de cet hétérocycle ont été utilisés dans le domaine
de la
photographie, comme décrit par exemple dans US 2.551.134 ou JP 81.111.847, ou
dans le
domaine des pesticides, essentiellement des herbicides ou des fongicides,
comme décrit par
exemple dans US 3798233, dans les publications Indian J. Chem. 1982 Vol 21B p
162-
164, J. Indian Chem. Soc. Vol 58(10) p 994-995, Chem. Abst. 67, 82381v, Indian
J. Chem.
1979 vol 18B p 257-261, US 4 473.393. Plus récemment, des composés comprenant
le
cycle thiohydantôine ont été préparés dans le but d'obtenir des produits
actifs en
thérapeutique. Par exemple, US 3923994 décrit l'utilisation de 3-aryl-2-
thiohydantoïnes
pour leur activité antiarthritique. US 3 984 430 propose de nouvelles
thiohydantoïnes pour
traiter les ulcères. Indian J. Chem. (1978), Vo116B, p 71-72 décrit des
coumaryl-
thiohydantoïnes actives contre la tuberculose. US 4312 881 revendique des
acides et des
esters comprenant le cycle 2-thiohydantoïne et présentant une activité de type
prostaglandine. Chem. Pharm. Bull (1982), Vol 30, n° 9, p 3244-3254
décrit l'inhibition
des aldose-réductases par des composés de type 1-(phénylsulfonyl)-2-
thiohydantoïne. ll
Farmaco, Ed Scientiiico (1983), Vol 38, n° 6, p 383-390 propose
des 3-
dialkylaminopropyl-2-thiohydantoïnes en tant qu' agents antiarythmiques. W0
96%04248 A
décrit des dérivés de type amide ou sulfonamide de la 2-thiohydantoïne
antagonistes de
l'angiotensine II. W0 97/19932 A revendique l'utilisation de dérivés de la 2-
thiohydantoïne pour augmenter les taux de HDL. W0 98/33776 cite une banque de
composés obtenus par chimie combinatoire et testés pour leurs propriétés
antimicrobienne
ou antalgique. Enfin, WO 93/18057 et EP 584694 décrivent des acides ou des
esters
comprenant un cycle 2-thiohydantoïne qui sont inhibiteurs de l'agrégation
plaquettaire.
3o Des préparations de composés comprenant le cycle 2-thiohydantoïne sans
indiquer
l'utilité industrielle ont également été décrites par exemple dans J. Prakt.
Chem., Vol
333(2), p 261-266, Indian J. Chem (1974), vol 12, n° 6, p 577-579,
Chem. Abstr 68 (1968),
87240d et Organic Magn. Resonnance, vol 19, ( 1 ) p 27-30.
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
2
Objet de l'invention
La présente invention concerne de nouveaux composés comprenant dans leur
structure l'hétérocycle 2-thiohydantoïne (ou 2-thioxo-4-imidazolidinone) ainsi
que leur
procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique, notamment pour la
préparation
d'un médicament destiné au traitement du diabète, des maladies dues à une
hyperglycémie,
des hypertriglycéridémies, des dyslipidémies ou de l'obésité.
Description
Selon l'invention, on propose de nouveaux dérivés de la 2-thiohydantdine
choisis
parrru
a) les composés de formule
s
RW ~ ~Rz
N N
R3 R4 O 1
dans laquelle
Rl représente un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou
plusieurs atomes
ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en C1-C4
linéaire ou
ramifié, alkyle en Cl-C4 linéaire, ramifié ou cyclique, alkylthio en C1-C4
linéaire ou
ramifié, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy ou
/ ( CHz ,~ Rs
-N X
\(CHz7 2 Rs
RZ représente un atome d'hydrogène,
un groupe alkyle en C1-C~ linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement
interrompu par un
ou plusieurs atomes d'oxygène,
un groupe halogénoalkyle en C1-C3,
un groupe alcényle en C3-CS , linéaire ou ramifié,
un groupe alcynyle en C3-C4, linéaire ou ramifié,
un groupe hydroxyalkyle en CZ-C6,
un groupe aminoalkyle en Cz-C4,
un groupe cyanoalkyle en CZ-C3,
un groupe alkyle en C~-C3, linéaire ou ramifié, substitué par un ou plusieurs
substituants
R7, ou
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
3
un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou
groupes
d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en C1-C4 linéaire ou
ramifié,
alkyle en C1-C4 linéaire, ramifié ou cyclique, alkylthio en C,-C4 linéaire ou
ramifié, amino,
cyano, hydroxy, vitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy,
éthylènedioxy,
difluorométhylènedioxy, aminosulfonyle, diméthylamino, hydroxyalkyle en C1-C3,
acide
carboxylique, ester d'alkyle en C2-C3, méthanesulfonylamino,
benzènesulfonylamino, t-
butoxycarbonylamino, ou
/(CHZ m Rs
-~ X
( CHz ~ Rs
R3, RS et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un
groupe
1 o alkyle en C 1-C4 ,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe
hydroxy,
ou,
R3 et R4 forment ensemble un groupe méthylène, ou
RS et R6 forment ensemble un groupe éthylène -CHZ-CHZ-,
R~ représente un groupe acide carboxylique libre ou estérifié par un groupe
alkyle en C1-
C3, un noyau phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes
méthoxy,
phényle ou méthylènedioxy, un noyau 2-furyle, un noyau 2-, 3- ou 4-pyridinyle
ou un
groupe 4-morpholinyle,
m=2ou3
X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe sulfoxyde, un
groupe
sulfonyle, un groupe carbonyle, un groupe
~C/Rs
\Re
ou un groupe
~N-Rio
R$ représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe hydroxyalkyle
en C,-
C2, un groupe benzoyle ou un groupe COzCH3,
R9 représente un atome d'hydrogène ou forme, avec R8 un groupe éthylènedioxy,
Ra représente un groupe méthyle, un groupe hydroxyalkyle en CZ-C4, un groupe 1-
oxoalkyle en Cz-C4, un groupe S02N(CH3)Z, un groupe 2-pyridinyle ou un groupe
2-
pyrimidinyle,
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
4
à la condition que l'un au moins des substituants Rl et RZ représente un noyau
aromatique
substitué au moins par un groupe
/(CHz m Rs
-N X
\(CHz7 2 Rs
b) les sels d'addition des composés de formule I avec un acide, notamment les
sels
pharmaceutiquement acceptables.
L'invention comprend également, lorsque les substituants R3 et R4 sont
différents,
les composés de configuration R, les composés de configuration S et leurs
mélanges.
L'invention concerne également les composés de formule I ou leurs sels
d'addition
avec un acide pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en tant que
substance
1o pharmacologique active.
En particulier, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé selon
la
formule I ci-dessus en tant que principe actif pour la préparation d'un
médicament destiné
à une utilisation en thérapeutique, notamment pour lutter contre les maladies
dues à une
hyperglycémie, le diabète, les hypertriglycéridémies, les dyslipidémies ou
l'obésité.
Description détaillée
Dans la formule I représentant les composés selon l'invention, on comprend par
groupe alkyle en C1-C4 une chaîne hydrocarbonée saturée ayant de 1 à 4 atomes
de
carbone, linéaire, ramifiée ou bien encore cyclique. Des exemples de groupes
alkyle en
C1-C4 comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, 1-
méthyléthyle,
cyclopropyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle ou 1,1-diméthyléthyle. On
entend par
groupe alkyle en C1-C~ éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes
d'oxygène,
une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire, ramifiée ou comprenant un cycle,
ayant de 1 à
7 atomes de carbone, ladite chaîne étant susceptible de comprendre un ou
plusieurs atomes
d'oxygène non consécutifs entre 2 atomes de carbone. Des exemples de groupes
alkyles en
C1-C~ éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène
comprennent les
groupes précédemment cités ainsi que, notamment, les groupes pentyle, hexyle,
heptyle, 1-
méthyléthyle, cyclohexyle, cyclohexylméthyle, méthylcyclohexyle,
méthoxyéthyle,
éthoxyéthyle, éthoxyéthoxyéthyle ou encore tétrahydropyranyleoxyalkyle.
Lorsqu'un groupe phényle est substitué, le substituant peut se trouver en
position
ortho, méta ou para, la position para étant préférée.
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
Par groupe halogénoalkyle en C 1-C3, on comprend un groupe alkyle en C 1-C3
porteur d'au moins un atome d'halogène choisi parmi le fluor, le chlore ou le
brome,
préférentiellement le fluor, par exemple un groupe trifluorométhyle ou 2,2,2-
trifluoroéthyle.
5 Par groupe alcoxy en C1-C4 linéaire ou ramifié, on entend les groupes
méthoxy,
éthoxy, propoxy, butoxy ou 1-méthyléthoxy.
Par groupe alcényle en C3-C5, on entend une chaîne, linéaire ou ramifiée,
comprenant dans sa structure une double liaison entre 2 carbones.
Par groupe alcynyle en C3-C4, on entend une chaîne, linéaire ou ramifiée,
1o comprenant dans sa structure une triple liaison entre 2 carbones.
Par groupe hydroxyalkyle en C2-C6, on entend un groupe alkyle ayant de 2 à 6
atomes de carbone substitué par un groupe hydroxyle. Des exemples de groupe
hydroxyalkyle en CZ-C6 comprennent les groupes 2-hydroxyéthyle, 2-
hydroxypropyle, 3-
hydroxypropyle, 4-hydroxybutyle, 5-hydroxypentyle, ou 6-hydroxyhexyle.
Par groupe aminoalkyle en CZ-C4, on entend un groupe alkyle ayant de 2 à 4
atomes
de carbone, substitué par un groupe amino NH2, ledit groupe amino étant
susceptible d'être
protégé par un groupe d'atomes connus de l'homme de métier, par exemple un
groupe
alkylesulfonyle ou un groupe t-butoxycarbonyle (Boc).
Par groupe cyanoalkyle en C2-C3, on entend un groupe alkyle comprenant un ou
2o deux atomes de carbone, substitué par un groupe cyano.
Des exemples de noyau aromatique sont les noyaux phényle, 2- ou 3-thiényle, 2-
ou
3-furyle 2-, 3- ou 4-pyridinyle, 1- ou 2-naphtyle, indolyle, 1-H imidazolyle,
1-H
benzimidazolyle, benzotriazolyle, 1,3-dihydro-2-oxo-benzimidazolyle, 1,3-
dihydro-2-oxo-
indolyle, 2H 2-oxo-benzopyranyle, 2H 4H 3-oxo-1,4-benzoxazinyle.
Par halogène on comprend le fluor, le chlore ou le brome, les atomes
d'halogène
préférés dans les composés de formule I selon l'invention étant le fluor et le
chlore.
Les composés de formule I porteurs d'une fonction amine par la présence d'un
hétérocycle azoté ou par la présence d'un substituant aminé, peuvent être
salifiés par
réaction avec un acide non toxique et acceptable en thérapeutique. Parmi ces
acides, on
peut choisir les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique,
bromhydrique,
phosphorique et sulfurique, ou les acides organiques tels que les acides
méthanesulfonique,
benzènesulfonique, citrique, maléfique, fumarique, oxalique, lactique,
tartrique ou
trifluoroacétique.
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
6
Une famille préférée des composés de formule (I) de l'invention comprend
a) les composés de formule
s
RW ~ iR2
N N
Ra Ra O I
dans laquelle
Rl représente un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs
atomes ou
groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alkyle en C1-C4
linéaire ou
Rs
-N X
R6
R2 représente
un groupe alkyle en C1-C~ linéaire, ramifié ou cyclique,
1o un groupe alcényle en C3-C5 linéaire, ou
un noyau phényle, 2-thiényle ou 3-pyridinyle éventuellement substitué par un
ou plusieurs
atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en
C1-C4
linéaire ou ramifié, alkyle en C1-C4 linéaire, alkylthio en C1-C4 linéaire,
amino, hydroxy,
nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy ou
Rs
-N X
Rs
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 linéaire ou un
groupe
hydroxy,
R3, R5, et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un
groupe
alkyle en C1-C4 linéaire,
X représente un atome d'oxygène, un groupe sulfoxyde ou un atome de carbone
substitué
par un groupe hydroxyalkyle en C~-C2,
à la condition que l'un au moins des substituants Rt et R2 représente un noyau
aromatique
- . substitué au moins par un groupe
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
7
Rs
-N, X
~~Rs
b) les sels d'addition de composés de formule I avec un acide, notamment les
sels
pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les composés de l'invention, on préfère tout particulièrement les
composés
de formule I dans lesquels Rl représente un groupe phényle substitué au moins
en position
para par un groupe
/ ( CHZ m Rs
-N X
\(CH272 Rs
i
et parmi ceux-ci, ceux dans lesquels X représente un atome d'oxygène, m = 2 et
Rs
et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
On préfère également les composés de formule I dans lesquels R3 représente un
atome d'hydrogène et R4 représente un groupe méthyle.
Les composés de formule I peuvent être préparés selon un premier procédé
général
A consistant à
1 ) faire réagir un aminoacide de formule
~COOH
R3 R' (II)
dans laquelle
R~ représente un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou
plusieurs
atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en
C1-C4
linéaire ou ramifié, alkyle en C~-C4 linéaire, ramifié ou cyclique, alkylthio
en C1-C4
linéaire ou ramifié, vitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy
ou
/ ( CHZ m Rs
-N X
\ ( CHZ ~ Rs
m représente 2 ou 3,
X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe
sulfoxyde, un groupe sulfonyle, un groupe carbonyle, un groupe
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
8
~C/Rs
\Re
ou un groupe
/N-Ri o
R3, R4, RS et R6 représentent chacun indépendamment un atome
d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4,
R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe
hydroxyalkyle en C1-C2, un groupe benzoyle ou un groupe C02CH3,
R9 représente un atome d'hydrogène ou forme, avec Rg un groupe
éthylènedioxy,
Rlo représente un groupe méthyle, un groupe hydroxyalkyle en C2-C4, un
groupe 1-oxoalkyle en Cz-C4, un groupe S02N(CH3)z, un groupe 2-pyridinyle ou
un
groupe 2-pyrimidinyle,
avec un isothiocyanate de formule
RZ-N=C=S (III)
dans laquelle R2 représente
un groupe alkyle en C1-C~ linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement
interrompu par un
ou plusieurs atomes d'oxygène,
un groupe halogénoalkyle en C1-C3,
un groupe alcényle en C3-CS , linéaire ou ramifié,
un groupe alcynyle en C3-C4, linéaire ou ramifié,
un groupe hydroxyalkyle en C2-C6,
un groupe aminoalkyle protégé en C2-C4,
un groupe cyanoalkyle en CZ-C3,
un groupe alkyle en C~-C3, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par
un ou
plusieurs substituants R~, ou
un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou
groupes
d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en C1-C4 linéaire ou
ramifié,
alkyle en C1-C4 linéaire, ramifié ou cyclique, alkylthio en C,-C4 linéaire ou
ramifié, cyano,
hydroxy, vitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy,
éthylènedioxy,
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
9
difluorométhylènedioxy, aminosulfonyle, diméthylamino, hydroxyalkyle en C1-C3,
acide
carboxylique, ester d'alkyle en C2-C3, méthanesulfonylamino,
benzènesulfonylamino, t-
butoxycarbonylamino, ou
/(CHz m Rs
-N X
\(CHz72 Rs
dans un solvant tel que par exemple l'acétonitrile ou le dichlorométhane, en
présence d'une
base aprotique telle que notamment la triéthylamine, à une température
comprise
entrel0°C et la température de reflux du solvant, pendant 2 à 4 heures
, pour obtenir le
composé de formule I
s
RW ~ iRz
N N
R3 ~ 4 ~ ô
dans laquelle Rl, R2, R3, R4 conservent la même signification que
précédemment, étant
entendu que l'un au moins des groupes Rl et RZ contient dans sa structure un
noyau
aromatique substitué au moins par le groupe
/(CHz m Rs
-N
(CHz7 z Rs
tel que défini ci-dessus.
2) si nécessaire, obtenir le sel d'addition du composé de formule I ci-dessus
avec
un acide organique ou minéral.
Selon un second procédé E de préparation d'un composé selon l'invention, on
met
en oeuvre les étapes consistant à
1) faire réagir un ester d'aminoacide de formule (IIa)
Ri ~COORa
3 R' (IIa)
dans laquelle R1, R3 et R4 ont une signification analogue à celle des
substituants
Ri, R3 et R4 notés pour le composé de formule II décrit dans le procédé A et
Ra
représente un groupe alkyle en C~-C3, préférentiellement le groupe éthyle,
avec un isothiocyanate de formule
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
Rz-N=C=S (111)
telle que décrite précédemment pour le procédé A,
dans un solvant tel que par exemple le toluène et en présence d'un acide
faible tel
que l'acide acétique, à une température comprise entre 50°C et la
température de
5 reflux du solvant, pendant 2 à 25 heures, pour obtenir le composé de formule
I
s
RW ~ ~Rz
N N
R3 R4 O
(I)
dans laquelle Rl, Rz, R3, R4 conservent la même signification que
précédemment, étant
entendu que l'un au moins des groupes Rl et Rz contient dans sa structure un
noyau
aromatique substitué au moins par le groupe
/iCHz m Rs
-N X
\~CHz~Rs
tel que défini ci-dessus.
2) si nécessaire, obtenir le sel d'addition du composé de formule I ci-dessus
avec
un acide organique ou minéral.
En variante de l'étape 1) du procédé E décrit ci-dessus, les composés de
formule IIa
peuvent être mis en réaction selon un procédé F consistant à mélanger
intimement les 2
composés IIa et III, sans solvant, et à porter le mélange à une température
d'environ 110 à
130 °C, pendant 0,5 à 3 heures, pour obtenir le composé de formule I
dans laquelle Rl, Rz,
R3 et R4 conservent la même signification que dans les produits de départ.
Selon une seconde variante M de l'étape 1) du procédé E décrit ci-dessus, les
composés de formule IIa et III peuvent être mis en réaction selon un procédé
consistant à
mélanger intimement les composés IIa et III dans un tube ou un réacteur en
PTFE en
présence d'une faible quantité d'acide acétique et chauffer le mélange pendant
1 à 15 mn
au moyen d'un rayonnement micro-ondes, pour obtenir le composé de formule I
dans
laquelle Rl, Rz, R3 et R4 conservent la même signification que dans les
produits de départ.
Les composés de formule 1I peuvent être obtenus par réaction d'une amine de
formule
R~-NHz (
dans laquelle R1 représente la même signification que précédemment, avec un
acide
halogéné de formule
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
11
Ha%' _COOH
R3 RQ
dans laquelle Hal représente un halogène, préférentiellement le brome, R3 et
R4
représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en
C1-C4,
préférentiellement en l'absence de solvant et en présence de bicarbonate de
sodium, à une
température comprise entre 60 et 140 °C, pendant 0,5 à 10 heures, pour
obtenir l'acide de
formule
Rl NH\ /COOH
R ~ ~R
(II)
dans laquelle Rl, R3 et R4 conservent la même signification que dans les
produits de départ,
Les composés de formule IIa peuvent être obtenus par réaction d'une amine de
1 o formule
Ri-NHz (N)
dans laquelle Rl représente la même signification que précédemment, avec un
ester a-
halogéné de formule
Hal COORa
\ /
R ~ ~R
' ~I)
dans laquelle Hal représente un halogène, préférentiellement le brome, Ra
représente un
groupe alkyle en C1-C3, préférentiellement un groupe éthyle, R3 et R4
représentent chacun
indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4,
dans un solvant tel que l'éthanol, en présence d'acétate de sodium, à une
température
2o comprise entre 50 °C et la température de reflux du solvant, pendant
2 à 20 heures pour
obtenir le composé de formule
R-~ COORa
\ /
R~ \R4
(IIa)
dans lequel Rl, Ra, R3 et R4 conservent la même signification que dans les
produits de
départ.
Les composés de formule III
RZ-N=C=S (III)
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
12
sont généralement des produits commerciaux ou peuvent être préparés en suivant
des
modes opératoires connus de l'homme de l'art, par exemple par réduction d'un
composé
nitré R2-N02 de façon à obtenir l' amine primaire R2-NH2 que l' on fait
ensuite réagir par
exemple avec le thiocarbonyldümidazole pour obtenir l'isothiocyanate
correspondant.
Les composés de formule I dans lesquels R4 représente un groupe hydroxy
peuvent
être obtenus à partir des composés de formule (I) dans lesquels R4 est un
atome
d' hydrogène, par oxydation ménagée au moyen d' oxygène de l' air dans un
solvant comme
par exemple le diméthylsulfoxyde (DMSO).
Les composés de formule I dans lesquels l'un des groupes Rl ou R2 comprend un
substituant amino primaire ou secondaire peuvent être obtenus selon un procédé
analogue
aux procédés A et E décrits ci-dessus, en utilisant des composés de départ
porteurs du
groupe amino protégé par un groupe amino-protecteur tel que par exemple le
groupe Boc
(t-butyloxycarbonyl), ledit groupe protecteur étant éliminé par des moyens
connus de
l'homme de l'art après obtention du composé cyclisé de structure centrale 2-
thioxo-4-
imidazolidinone.
Les composés de formule I dans lesquels X représente un groupe S=O peuvent
être
obtenus au départ des composés de formule IIa dans lesquels X représente un
atome de
soufre, par oxydation ménagée au moyen par exemple du complexe urée/peroxyde
d'hydrogène, en effectuant la réaction dans un solvant comme par exemple le
méthanol, en
présence d' anhydride phtalique, puis réaction de l' ester ainsi obtenu avec
un isothiocyanate
de formule III conformément à l'enseignement du procédé E décrit ci-dessus.
La plupart des composés selon l'invention comportent un ou plusieurs atomes de
carbone présentant une asymétrie. Dans la présente description, si aucune
indication n'est
précisée dans la nomenclature, le composé est un composé racémique, c'est à
dire
contenant les isomères R et S en quantités sensiblement égales. Dans les cas
de composés
dont le (ou les) carbones) asymétriques) est (sont) sous une configuration
déterminée, la
configuration R ou S est indiquée en correspondance avec la position du
substituant
introducteur du centre asymétrique.
Dans les exemples qui suivent, on désigne par "préparation" les exemples
décrivant
la synthèse de composés intermédiaires et par "exemple" ceux décrivant la
synthèse de
composés de formule (I) selon l'invention. Ces exemples ont pour but
d'illustrer
l'invention, et ne sauraient en aucun cas en limiter la portée. Les points de
fusion sont
mesurés au banc Koffler et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique
Nucléaire sont
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
13
caractérisées par le déplacement chimique calculé par rapport au TMS, par le
nombre de
protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singulet, d pour
doublet, t pour
triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet). La fréquence de travail et le
solvant utilisé
sont indiqués pour chaque composé.
PRÉPARATION I
N-[4-(4-morpholinyl)phényl]alanine, éthyl ester
On prépare une solution de 100 g (0,56 M) de 4-(4-morpholinyl)aniline dans 3 1
d'éthanol absolu et on ajoute 69 g (0,84 M) d'acétate de sodium, puis 109 ml
(0,84 M) de
2-bromopropionate d'éthyle. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 16
heures à
reflux du solvant. Après refroidissement, le mélange est filtré et le filtrat
est concentré sous
pression réduite. Le résidu est repris par 1,5 1 d'acétate d'éthyle et la
solution obtenue est
lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. La phase organique est
séchée sur
sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est
repris dans 0,81
d'éther isopropylique et le solide obtenu est isolé par filtration puis séché.
On obtient ainsi
108 g du produit attendu sous forme d'un solide fin beige (rendement = 69 %).
F=90°C.
PRÉPARATION II
N-[4-(4-morpholinyl)phényl]alanine, dichlorhydrate
On prépare une solution de 20 g (71,9 mM) de l'ester obtenu selon la
préparation I
dans 200 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 84 ml d'une solution normale de
lithine dans
l'eau. Le mélange est agité pendant 2 heures à température ambiante puis le
solvant est
éliminé sous pression réduite. La phase aqueuse résiduelle est lavée 3 fois
pâr 100 ml
d'éther éthylique puis refroidie et acidifiée par 21,6 ml d'acide
chlorhydrique 10N. Le
mélange est concentré sous pression réduite jusqu'à l'apparition de cristaux.
Ce solide est
séparé par filtration et lavé sur le filtre avec de l' acétone. Après séchage,
on obtient 25,6 g
du produit attendu sous forme d'un solide rose (le produit contient un peu de
chlorure de
lithium).
R1VIN IH (DMSO d6, 300MHz) : 1,38 (d, 3H) ; 3,48 (m, 4H) ; 4,05 (m, 4H) ; 4,07
(q,1H) ;
6,75 (d,2H) ;7,53 (d,2H).
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
14
PRÉPARATION III
3-[4-[(1,1-diméthyléthogycarbonyl)amino]phényl]-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-5-
méthyl-2-thiogo-4-imidazolidinone
On mélange 450 mg (1,6 mM) de l'ester obtenu selon la préparation I et 410 mg
d'isothiocyanate de 4-[(1,1-diméthyléthoxycarbonyl)amino]phényle dans 10 ml de
toluène
et on ajoute 0,4 ml d'acide acétique. Le mélange est agité à température de
reflux du
solvant pendant 5 heures puis refroidi à 10-1 S °C. Le précipité blanc
formé est séparé par
filtration, rincé avec 2 ml de toluène froid puis séché sous pression réduite.
On obtient
ainsi 720 mg du produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 80
%).
F = 224-226 °C
PRÉPARATION IV
Isothiocyanate de 3-(trifluorométhoxy)phényle
On prépare une solution de 3,46 g (19,5 mM) de 3-(trifluorométhoxy)aniline
dans
150 ml de diméthylformamide et on refroidit à 0 °C. On ajoute ensuite
goutte à goutte une
solution de 3,83 g (21,45 mM) de thiocarbonyldümidazole dissous dans 60 ml de
diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité à température ordinaire
pendant 1
heure 30 minutes, puis versé sur 300 ml d'eau, extrait par deux fois 100 ml
d'éther
éthylique. Ces phases organiques sont lavées par deux fois 50 ml d'eau,
séchées sur sulfate
de magnésium puis concentrées sous pression réduite. Ce résidu est purifié par
2o chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide du mélange
cyclohexane/acétate
d'éthyle (95/5 ; v/v). On obtient ainsi 2,1 g de produit attendu sous forme
d'un liquide
jaune-vert (rendement = 50 %).
1RMN 1H (CDC13, 300MHz) : 7,38 (t, 1H) ; 7,15 (m, 3H)
PRÉPARATION V
N-[4-(4-morpholinyl)-2-méthylphényl]alanine, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de la 4-(4-
morpholinyl)-
2-méthylaniline, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune
(rendement =
78 %).
3o F = 70 °C
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
PREPARATION VI
N-[3,5-diméthyl-4-(4-morpholinyl)phényl]alanine, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 3,5-diméthyl-4-
(4
morpholinyl)aniline, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile
beige (rendement
s = 91 %).
RMN IH (CDC13, 300MHz) : 6,25 (s, 2H) ; 4,20 (m, 3H) ; 4,07 (m, 1H) ; 3,75
(t,4H) ; 3,02
(t,4H) ; 2,25 (s,6H) ; 1,49 (d, 3H) ; 1,28 (t, 3H).
PREPARATION VII
N-[3,5-dichloro-4-(4-morpholinyl)phényl]alanine
1o On prépare un mélange de 1,66 g (6,72 mM) de 3,5-dichloro-4-(4-
morpholinyl)aniline, 2 g (23,5 mM) de bicarbonate de sodium et 1,25 ml (13,44
mlVn
d'acide 2-bromopropanoïque et on agite le mélange réactionnel à 100 °C
pendant 4 heures.
Le mélange est ensuite refroidi puis repris dans 60 ml d'acétate d'éthyle et
40 ml d'eau,
puis amené à pH légèrement acide à l'aide d'une solution N d'acide
chlorhydrique. La
15 phase aqueuse séparée est extraite par de l'acétate d'éthyle et les phases
organiques
rassemblées sont lavées avec une solution de chlorure de sodium puis séchées
sur sulfate
de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le produit brut ainsi
obtenu est utilisé
sans purification complémentaire pour les synthèses suivantes.
PREPARATION VIII
N-[4-(2S,6S-diméthyl-4-morpholinyl)phényl]alanine, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 4-(2S,6S-
diméthyl-4-
morpholinyl)aniline, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile
jaune (rendement
= 87 %).
RMN 1H (CDC13, 300MHz) : 6,81 (d, 2H) ; 6,63 (d, 2H) ; 4,15 (m, SH) ; 3,9
(m,lH) ; 3,08
(2d,2H) ; 2,75 (2d,2H) ; 1,48 (d, 3H) ; 1,32 (d, 6H) ; 1,30 (t, 3H).
PREPARATION IX
N-[4-(2R,6S-diméthyl-4-morpholinyl)phényl]alanine, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 4-(2R,6S-
diméthyl-4
morpholinyl)aniline, on obtient le produit attendu sous forme d'une pâte jaune
pâle
(rendement = 84 %).
RMN 1H (CDC13, 300MHz) : 6,82 (d, 2H) ; 6,59 (d, 2H) ; 4,17 (q, 2H) ; 4,07(m,
1H) ; 3,85
(m, 3H) ;3,25 (d, 2H) ; 2,33 (t, 2H) ; 1,45 (d, 3H) ; 1,24 (t, 3H) ; 1,23 (d,
6H).
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
16
PRÉPARATION X
2-méthyl-N-[4-(4-morpholinyl)phényl]alanine, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 2-bromo-2-
méthylpropanoate d'éthyle, on obtient le produit attendu sous forme de
cristaux beiges
(rendement = 70 %).
F = 78 °C
PRÉPARATION XI
1-(4-nitrophényl)-4-pipéridineméthanol
On prépare une solution de 1,4 g (10 mM) de 4-fluoro-1-nitrobenzène dans 20 ml
de diméthylsulfoxyde et on ajoute 2,5 g (22 mM) de 4-pipéridineméthanol. Le
mélange
réactionnel maintenu sous agitation pendant 1 heure à 80 °C puis
refroidi et versé sur
200 ml d'eau. Le précipité jaune formé est séparé par filtration, lavé à l'eau
et séché. On
obtient ainsi 2,3 g du produit attendu sous forme d'une poudre blanche
(rendement = 99 %).
F =161 °C
PRÉPARATION XII
1-(4-aminophényl)-4-pipéridineméthanol
On prépare une solution de 2,3 g du composé obtenu selon la préparation XI
dans
150 ml de méthanol et on ajoute 200 mg de charbon palladié à 10 %. Le mélange
est agité
sous atmosphère d'hydrogène pendant 1 h 30, à pression atmosphérique et
température
ambiante. Le catalyseur est ensuite séparé par filtration et le filtrat est
concentré sous
pression réduite. On obtient ainsi 2 g du produit attendu sous forme d'une
poudre beige
(rendement = 99 %).
F = 105 °C
PRÉPARATION XIII
N-[4-[4-(hydroxyméthyl)-1-pipéridinyl]phényl]alanine, dichlorhydrate
On prépare une solution de 1,95 g du composé obtenu selon la préparation XII
et 2
ml d'acide 2-bromopropanoïque et on ajoute 2,78 g (33,2 mM) de bicarbonate de
sodium.
Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 30 minutes à
100°C, puis
3o refroidi et solubilisé dans 100 ml d'eau. La solution est acidifiée jusqu'à
pH 1 à l'aide
d'acide chlorhydrique et cette phase aqueuse est lavée par 50 ml de
dichlorométhane puis
concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 3,9 g de l'acide attendu
non purifié, sous
forme de cristaux beiges utilisés directement dans l'étape suivante sans autre
purification.
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
17
PREPARATION XIV
N-[4-(4-thiomorpholinyl)phényl]alanine, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 4-(4
thiomorpholinyl)aniline, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre
blanche
(rendement = 48 %).
F = 240 °C
PREPARATION XV
N-[4-(4-thiomorpholinyl)phényl]alanine, éthyl ester, S-oxyde
On prépare une solution de 0,13 g (1,36 mM) du composé d'addition
urée/peroxyde d'hydrogène dans 4 ml de méthanol et on ajoute 0,05 g (0,34 mM)
d'anhydride phtalique, puis 0,2 g (0,68 mM) de l'ester obtenu selon la
préparation XIV. Le
mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 1 heure 30 minutes à
température
ambiante, puis versé sur SO ml d'eau. Le mélange est extrait par 2 fois 50 ml
d'acétate
d'éthyle puis les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau puis
séchées sur sulfate
de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par
chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange
dichlorométhane/méthanol (99/1 ; v/v). On obtient ainsi 80 mg du produit
attendu
(rendement = 38 %).
PREPARATION XVI
2o N-[4-(4-morpholinyl)phényl]glycine, dichlorhydrate
On mélange intimement 10 g (57 mM) de 4-(4-morpholinyl)aniline et 16,5 g de
bicarbonate de sodium. On ajoute 9,4 g (67 mM) d'acide bromoacétique. Le
mélange est
agité à 120 °C pendant 6 minutes puis refroidi et versé sur 100 ml
d'eau. La phase aqueuse
obtenue est lavée avec 50 ml de dichlorométhane puis acidifiée lentement
jusqu'à pH 1
avec de l' acide chlorhydrique. La phase aqueuse est concentrée sous pression
réduite et le
résidu solide est trituré avec 100 ml d'un mélange dichlorométhane/méthanol
(80/20 ; v/v).
Le mélange est filtré et le filtrat concentré sous pression réduite permet
d'obtenir 16 g de
cristaux marron qui sont utilisés sans purification complémentaire pour
l'étape suivante.
Les préparations XVII à LXXX relatives à des nouveaux intermédiaires utiles
pour
la synthèse de composés de formule (I), généralement obtenues selon des modes
opératoires analogues à ceux des préparations précédentes ou selon des
procédés décrits
ultérieurement (comme la méthode P), sont regroupées dans le tableau II situé
plus loin.
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
18
Exemple 1
3-(4-méthoxyphényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-
imidazolidinone
On prépare une solution de 45 g (0,16 M) du composé obtenu selon la
préparation I
dans 400 ml de toluène et on ajoute 36,3 g (0,22 M) de 4-(isothiocyanato)-
anisole, puis
20 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel est ensuite maintenu à reflux
pendant
16 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et le
résidu est purifié
par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange
toluène/acétate
d'éthyle (80/20 ;v/v). On obtient ainsi 53 g du produit attendu sous forme
d'un solide jaune
pâle (rendement = 82,5 %).
F = 181 ° C
Exemple 2
5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de
phényle,
on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune pâle (rendement =
77 %).
F = 214 °C
Exemple 3
5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone,
chlorhydrate
On dissout 1 g (2,72 mM) du composé obtenu selon l'exemple 2 dans S ml de
dichlorométhane. On refroidit la solution à 0 °C puis on ajoute 1,3 ml
d'une solution
éthylique saturée de chlorure d'hydrogène. Le précipité blanc est séparé par
filtration, lavé
avec un peu d'éther éthylique et séché sous pression réduite. On obtient ainsi
1,1 g du
produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 99 %).
F = 212 °C
Exemple 4
3-(4-hydroxyphényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 4-(isothiocyanato)-
phénol, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche
(rendement = 52 %).
F = 220 °C
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
19
Exemple 5
S-méthyl-3-(3-méthoxyphényl)-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3-
méthoxyphényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges
(rendement =
58 %).
F = 175 °C
Exemple 6
3-(4-éthoxyphényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 4-
éthoxyphényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs
avec un
rendement de 48 %.
F =180-182 °C
Exemple 7
3-(4-chlorophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-
imidazolidinone
On dissout 0,6 g (2 mM) de l'acide obtenu selon la préparation II dans 5 ml de
dichlorométhane et on ajoute 0,1 g de triéthylamine et 0,68 g (4 mM)
d'isothiocyanate de
4-chlorophényle. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 20
heures à
température ambiante, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est
purifié par
chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange
dichlorométhane/acétate
d'éthyle (96/4 ; v/v). On obtient ainsi 0,37 g du produit attendu sous forme
d'une poudre
blanche (rendement = 46 %).
F = 212 °C
Exemple 8
3-(3-chlorophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3-
chloro-
phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges
(rendement = 54 %).
F = 137-138 °C
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
Exemple 9
3-(2-chlorophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 7, au départ d'isothiocyanate de 2-
chlorophényle on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaunes
(rendement =
5 35 %).
F=116°C
Exemple 10
3-(4-fluorophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 4-
l0 fluorophényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs
(rendement =
52 %).
F = 188-190 °C
Exemple 11
3-(3-fluorophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-
imidazolidinone
15 En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3-
fluorophényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux couleur
crème
(rendement = 74 %).
F = 196-198 °C
Exemple 12
2o 3-(2-fluorophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 2-
fluoro-
phényl, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaunes (rendement
= 58 %).
F = 186-188 °C
Exemple 13
5-méthyl-3-(3-méthylphényl)-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3-
méthyl
phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges
(rendement = 46 %).
F = 160-162 °C
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
21
Exemple 14
5-méthyl-3-(2-méthylphényl)-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 2-
méthyl-
phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs
(rendement = 9 %).
F =143-145 °C
Exemple 15
5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-(4-nitrophényl)-2-thioxo-4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 4-
nitro-
phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaunes
(rendement = 88 %).
F = 208-210 °C
Exemple 16
3-(4-aminophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-
imidazolidinone
500 mg du composé obtenu selon la préparation III sont dissous dans 90 ml de
dichlorométhane, on ajoute 10 ml d'acide trifluoroacétique puis on agite ce
mélange
pendant une heure à 20 °C. Le mélange réactionnel est ensuite concentré
sous pression
réduite et le résidu est repris en suspension dans 100 ml d'une solution
saturée de
bicarbonate de sodium. Cette suspension est extraite par du dichlorométhane et
la phase
organique obtenue est concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié
par
chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange
dichlorométhane/méthanol (96/4 ; v/v). On obtient ainsi 400 mg du produit
attendu sous
forme de cristaux blancs (rendement = 95 %).
F = 269-270 °C
Exemple 17
5-méthyl-3-[4-(méthylthio)phényl]-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 4-
(méthylthio)phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux
couleur crème
(rendement = 77 %).
F = 168-170 °C
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
22
Exemple 18
5-méthyl-3-[4-(1-méthyléthoxy)phényl]-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 4-(1-
méthyléthoxy)phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre
couleur
crème (rendement = 60 %).
F = 120-122 °C
Exemule 19
5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-3-[3-(trifluorométhoxy)-phényl]-
4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3-
(trifluorométhoxy)phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une
poudre marron
(rendement = 56 %).
F = 84-88 °C
Exemule 20
5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-3-[3-(trifluorométhyl)-phényl]-4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple l, au départ d'isothiocyanate de 3-
(trifluorométhyl)phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux
couleur
crème (rendement = 70 %).
F = 163-165 °C
Exemule 21
3-(3,4-diméthoxyphényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3,4-
(diméthoxy)phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide
floconneux jaune
pâle (rendement = 35 %).
F = 214-216 °C
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
23
Exemple 22
3-(2,4-diméthoxyphényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple l, au départ d'isothiocyanate de 2,4
(diméthoxy)phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux
oranges
(rendement = 31 %).
F = 110 °C
Exemple 23
5-méthyl-3-(3,4-méthylènedioxyphényl)-1 [4-(morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3,4-
(méthylènedioxy)phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide
floconneux
jaune (rendement = SS %).
F = 223-225 °C
Exemule 24
3-(4-méthoxy-2-nitrophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 4
méthoxy-2-nitrophényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux
beiges
(rendement = 56 %).
F = 178-180 °C
Exemple 25
3-(4-méthoxy-2-méthylphényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 7, au départ d'isothiocyanate de 4-
méthoxy-2-
méthylphényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux couleur
crème
(rendement = 12 %).
F = 144-146 °C
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
24
Exemple 26
3-(3,4-difluorophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3,4-
difluorophényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche
(rendement
= 62 %).
F = 164-165 °C
Exemple 27
5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-(3-pyridinyl)-2-thioxo-4-
imidazolidinone
1o En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3-
pyridinyle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux couleur crème
(rendement
= 15 %).
F = 152-154 °C
Exemple 28
~ 5 5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-(2-thiényl)-2-thioxo-4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple l, au départ d'isothiocyanate de 2-
thiényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige
(rendement = 35 %).
F = 184-185 °C
Exemple 29
20 3-éthyl-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phénylJ-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate
d'éthyle, on
obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune (rendement = 61 %).
F=126°C
Exemple 30
25 5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-(2-propényl)-2-thioxo-4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 2-
propényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanc cassé
(rendement =
54 %).
F=106°C
3o Exemeele 31
3-(cyclopentyl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de
cyclo-
pentyle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement
= 41 %).
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
F = 148-149 °C
Exemple 32
5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)-2-méthylphényl]-3-phényl-2-thioxo-4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon
la
5 préparation V, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige
(rendement =
36 %).
F = 180 °C
Exemple 33
1-[3,5-diméthyl-4-(4-morpholinyl)phényl]-3-(4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-thioxo-
4-
10 imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester obtenu selon
la
préparation VI, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanc
cassé
(rendement = 48 %).
F = 240 °C
15 Exemple 34
1-[3,5-dichloro-4-(4-morpholinyl)phényl]-5-méthyl-3-phényl-2-thioxo-4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 7, au départ de l'acide obtenu selon
la
préparation VII, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche
(rendement
20 = 16 %).
F = 255 °C
Exemple 35
1-[4-(2S,6S-diméthyl-4-morpholinyl)phényl]-5-méthyl-3-phényl-2-thioxo-4-
imidazolidinone
25 En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu
selon la
préparation VIII, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre
blanche
(rendement = 80 %).
F=184°C
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
26
Exemple 36
1-[4-(2R,6S-diméthyl-4-morpholinyl)phényl]-5-méthyl-3-phényl-2-thioxo-4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon
la
préparation IX, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche
(rendement
= 85 %).
F = 200 °C
Exemple 37
1-[4-(2R,6S-diméthyl-4-morpholinyl)phényl]-3-(4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-
thioxo-
l0 4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester obtenu selon
la
préparation 1X, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune
pâle
(rendement = 63 %).
F = 210 °C
Exemple 38
1-[4-(2R,6S-diméthyl-4-morpholinyl)phényl]-3-(3-fluorophényl)-5-méthyl-2-
thioxo-4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 37, au départ d'isothiocyanate de 3-
fluorophényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche
(rendement
= 96 %).
F = 217 °C
Exemule 39
5,5-diméthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon
la
préparation X, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige
(rendement =
23 %).
F = 206 °C
Exemple 40
5,5-diméthyl-3-(4-méthoxyphényl)-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester obtenu selon
la
préparation X, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche
(rendement =
30 %).
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
27
F = 225-230 °C
Exemple 41
5,5-diméthyl-3-(3-fluorophényl)-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 11, au départ de l'ester obtenu selon
la
préparation X, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige
(rendement =
60 %).
F = 219 °C
Exemple 42
l0 3-(3-chlorophényl)-5,5-diméthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 8, au départ de l'ester obtenu selon
la
préparation X, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs
(rendement =
32 %).
F = 220 °C
Exemple 43
5,5-diméthyl-3-(3,4-méthylènedioxyphényl)-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-
4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 23, au départ de l'ester obtenu selon
la
2o préparation X, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs
(rendement =
24 %).
F = 202 °C
Exemple 44
1-[4-[4-(hydroxyméthyl)-1-pipéridinyl]phényl]-3-(4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-
thioxo-4-imidazolidinone
On prépare une solution de 1 g (3,6 mM) de l'aminoacide obtenu selon la
préparation XIII dans 20 ml d'acétonitrile et on ajoute 0,75 ml (5,4 mM)
d'isothiocyanate
de 4-méthoxyphényle, puis 2 ml (14,4 mM) de triéthylamine. Le mélange
réactionnel est
maintenu sous agitation pendant 2 heures à température ambiante puis concentré
sous
3o pression réduite. Le résidu est repris par 50 ml d'eau et 100 ml de
dichlorométhane. La
phase organique séparée est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée
sous pression
réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant
à l'aide d'un
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
28
mélange dichlorométhane/méthanol (95/5 ; v/v). On obtient ainsi 370 mg de
produit
attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 25 %)
F = 88-90 °C
Exemple 45
5-hydroxy-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-phényl-2-thioxo-4-
imidazolidinone
On prépare une solution de 1,7 g (4,3 mM) du composé obtenu selon l'exemple 2
dans 85 ml de diméthylsulfoxyde et on ajoute 8,5 ml d'eau. Le mélange
réactionnel est
maintenu pendant 22 heures à 100 °C, avec une introduction d'air
comprimé. La solution
0 est ensuite refroidie, versée sur 850 ml d'eau et le mélange obtenu est
extrait plusieurs fois
à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une
solution de
chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous
pression
réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant
à l'aide d'un
mélange dichlorométhane/éther éthylique (90/10 ; v/v). Les cristaux obtenus
sont lavés
avec du cyclohexane puis séchés. On obtient ainsi 0,54 g du produit attendu
sous forme de
cristaux crèmes (rendement = 54 %).
F = 242-244 °C
Exemule 46
5-méthyl-3-phényl-1-[4-(4-thiomorpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone,
S-
oxyde
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon
la
préparation XV, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs
(rendement =
55 %).
F = 230 °C
Exemule 47
3-(3,4-diméthoxyphényl)-5,5-diméthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-
imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 39, au départ d'isothiocyanate de 3,4-
diméthoxyphényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs
(rendement
= 7 %).
F=180°C
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
29
Exemple 48
5-hydroxy-3-(4-méthoxy-2-méthylphényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)-phényl]-2-
thioxo-4-imidazolidinone
On mélange 1 g (2,67 mM) de l'aminoacide obtenu selon la préparation II avec
0,83 ml (5,34 mM) d'isothiocyanate de 4-méthoxy-2-méthylphényl et 1,1 ml de
triéthylamine dans 30 ml de dichlorométhane et on ajoute 30 ml de méthanol. Le
mélange
réactionnel est agité 24 heures à température ambiante puis concentré sous
pression
réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant
à l'aide d'un
mélange dichlorométhane/éther éthylique (80/20 ; v/v).. On obtient ainsi 0,23
g du produit
l0 attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 21 %).
F = 205 °C
Exemule 49
1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone
On mélange 8 g de l'acide obtenu selon la préparation XVI, 8 ml (68 mM)
d'isothiocyanate de phényle et 19 ml de triéthylamine dans 100 ml
d'acétonitrile et on
agite le mélange pendant 16 heures à température ambiante. Le milieu
réactionnel est
ensuite concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par
chromatographie sur
gel de silice en éluant par un mélange toluène/acétate d'éthyle (60/40 ; v/v).
On
obtient ainsi 250 mg du produit attendu sous forme de cristaux beiges
(rendement = 2 %).
F = 250 °C
Exemple 50
3-[4-(4-morpholinyl)phényl]-5- méthyl-1-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester éthylique de
la N
phénylalanine et de l'isothiocyanate de 4-(4-morpholinyl)phényl, on obtient le
produit
attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 64 %).
F=201 °C
Les structures chimiques des composés selon l'invention décrits ci-dessus sont
résumées dans le tableau I.
Les autres composés nouveaux, intermédiaires ou composés selon l'invention,
obtenus selon des procédés analogues à ceux décrits ci-dessus, sont regroupés
dans les
tableaux suivants dans lesquels on peut retrouver la structure chimique,
certaines
caractéristiques physiques, le rendement de la réaction (noté « rdt ») et la
méthode
d'obtention. Le point de fusion (F) est exprimé en °C.
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
Le tableau III regroupe d'autres exemples de composés selon l'invention,
généralement obtenus selon des méthodes analogues à celles décrites
précédemment.
Dans le cas de composés salifiés, HCI signifie chlorhydrate, HBr signifie
bromhydrate, Sulf signifie sulfate, Ms signifie méthanesulfonate, Tfa signifie
5 trifluoroacétate.
Les composés figurant dans ces tableaux sont obtenus au moyen de méthodes
analogues à celles des préparations ou exemples décrits précédemment (procédé
A
analogue à l'exemple 7, procédé E analogue à l'exemple 1) ou selon des
procédés décrits
ci-après (procédé M avec micro-ondes, procédé F par fusion sans solvant,
procédé S avec
1o genèse in situ de l'isothiocyanate et procédé P de préparation d'un
aminoester).
Modes opératoires d'obtention des intermédiaires ou des composés de formule I
Méthode M : (procédé général)
On place dans un réacteur en PTFE, 1 mmole d'ester de formule (IIa) et 1,2
mmole
15 d'isothiocyanate R2-NCS (III) et on ajoute 2 gouttes d'acide acétique. Le
réacteur est
ensuite placé dans une four à micro-ondes domestique et irradié pendant 2 à 10
mn (par
exemple 2 mn lorsque R3 = CH3 et R4 = H et 10 mn lorsque R3 = R4 = CH3), sous
une
puissance de 700 à 900 W. Après irradiation , le réacteur est refroidi et le
mélange
réactionnel est repris avec environ 20 ml d'éther éthylique. Si le produit
attendu cristallise,
20 le mélange est filtré et le composé attendu est isolé. Si le produit
attendu ne cristallise pas
ou est obtenu impur, on effectue une purification par chromatographie sur gel
de silice afin
d'obtenir le produit pur. Les rendements sont indiqués dans le tableau
récapitulatif des
composés selon l'invention.
25 Méthode F (Exemple 62)
Le composé obtenu selon la préparation XXII (0.5 g ; 1.71 mM) est intimement
mélangé
avec 0.35 g (2.05 mM) d'isothiocyanate de 2,5-difluorophényle. Après addition
de 5
gouttes d'acide acétique, le mélange réactionnel est porté à une température
de 120 °C
(bain d'huile) durant 1 h 30. Le produit de la réaction est directement
purifié par
30 chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange
dichlorométhane/acétate
d'éthyle (97/3 ; v/v). Après cristallisation dans l'éther isopropylique, le
produit attendu est
obtenu sous forme d'un solide blanc (rendement : 80 %).
F = 148°C. . _ .
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
31
Méthode P ( Préparation LXIII)
On prépare une solution de 0,3 g (1,27 mM) de 2,6-diméthyl-4-(4-morpholinyl)
nitrobenzène dans 15 ml d'éthanol dans un flacon de Parr. On ajoute
successivement et
sous atmosphère d'azote 0,217 g (1,27 mM) de sulfate de sodium, 0,56 m1(1,27
mM) de
pyruvate d'éthyle et enfin 30 mg de charbon palladié à 10%. Le mélange obtenu
est
hydrogéné sous agitation et sous une pression de 3400 hPa à température
ambiante pendant
5 h. Le mélange réactionnel est ensuite filtré et le filtrat est concentré
sous pression réduite.
Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en
éluant à l'aide
d'un mélange hexane (acétate d'éthyle (80/20 ; v/v). Le produit attendu est
obtenu sous
forme d'une huile jaune (rendement : 57 %).
Méthode S (Exemple 303)
On prépare une solution de 1 g (5,6 mM) de thiocarbonyldümidazole dans 20 ml
de
dichlorométhane et on ajoute goutte à goutte une solution de 1 g (5,6 mM) de 4-
(4-
morpholinyl)aniline dans 10 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est
ensuite
agité pendant 1 heure à température ambiante. On ajoute ensuite 1,09 g (5,6
mM) de N-(4-
méthoxyphényl)alanine dans 10 ml de dichlorométhane et ensuite 0,78 ml (5,6
mM) de
triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 h puis concentré
sous pression
réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de
silice en éluant
à l'aide d'un mélange dichlorométhane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v). Le
produit attendu
est obtenu sous forme de cristaux blancs (rendement : 54 %).
F = 202°C.
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
32
TABLEAU I
s
RW ~ ~Rz
N N
R3 R4 O
EX R, RZ Rs Ra
ocH3 CH3 H
o N ~ ~ ~ ~ CH3 H
3 * o N ~ ~ ~ ~ CH3 H
o N ~ ~ ~ ~ oH CH3 H
OCH3
° N / \ ~ ~ CH3 H
O-CzHs CH3 H
CH3 H
c1
g ° N / \ CH3 H
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
33
C1
9 ° N / \ CH3 H
o N ~ ~ ~ ~ F CH3 H
F
11 ~ / \ ~ ~ CH3 H
F
12 ~--~ / \ ~ ~ CH3 H
CH3
13 ~--~ / \ ~ ~ CH3 H
CH3
14 o N / \ CH3 H
° N / \ / \ No2 CH3 H
16 ° N ~ ~ ~ ~ ~2 CH3 H
1 ~ o N ~ ~ ~ ~ s-cH3 CH H
3
CH3
18 ~ ~ ~ ~ ~ o-cH CH3 H
\CH3
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
34
O-CF3
19 '--\ ~ ~ ~ ~ CH3 H
CF3
20 /--~ ~ ~ ~ ~ CH3 H
O N
OCH3
21 ~ / \ ~ ~ CH3 H
0 N OCH3
OCH3
22 ~ CH3 H
O N ~ ~ ~ ~ OCH3
O
23 ~ CH3 H
OzN
24 ~--~ / \ ~ ~ CH3 H
O N OCH3
H3C
25 ~---~ / \ ~ ~ CH3 H
O N OCH3
F
26 ° N / \ CH3 H
F
N
27 ° N / \ / \ CH3 H
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
28 ° N / \ ~ ~ CH3 H
s
29 ° N / \ -C2H5 CH3 H
30 ° N / \ -CH2-CH=CH2 CH3 H
31 ° N / \ CH3 H
CH3
32 %~ ~ ~ ~ ~ CHs H
O N
H3C
33 ~ / \ ocH3 CH3 H
H3C
C1
34 ~ ~ ~ CH3 H
C1
H3C
35 ~ CH3 H
,:
H3C
H3C
36 ° N / \ CH3 H
H3C
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
36
H3C
37
0 N ~ ~ OCH3
CH3 H
H3C
H3C F
38
O N
CH3 H
H3C
39 ° N ~ ~ ~ ~ CH3 CH3
4~ O N ~ ~ ~ ~ OCH3 CH3 CH3
F
41 ~ / ~ CH3 CH3
C1
42 ~ / ~ CH3 CH3
0
43 ° N / \ ~ ~ CH3 CH3
HO-CHZ N ~ ~ ~ ~ OCH3 CH3 H
45 ° N / \ / \ CH3 OH
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
37
46 o-S N ~ ~ ~ ~ CH3 H
OCH3
47 ~--~ / \ ~ ~ CH3 CH3
O N OCH3
CH3
48 ~--~ / \ / ~ CH3 OH
O N OCH3
49 ~ / \ / \ H H
50 / \ ~ ~ N ° CH3 H
* : chlorhydrate de l'exemple 2
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
38
TABLEAU II
Prépl~aroation Structure C Aspect Rdt Mét* ode
0
~N ~ ~ N 0
XVII 0 107 ~â~é 66 I
~N ~ ~ N O
Poudre
XVIII O ~ 98 beige 67 I
Ac VN ~ ~ N Solide
X~ O~ 123 beige 53 I
--.~ ~O
O~ ~ Poudre
XX ~ / 98 89 XI
NOz jaune
O~ ~ Huile
XXI ~N ~ ~ NH ~ 97 XII
violette
~N N O ~ Huile
O
XXII ~ \ ~ /~ RMN marron 64 I
O clair
~N N O
XXIII O~ ~ ~ ~ Huile 88 I
jaune
O
~N N O
O ~ ~ Huile
jaune 91 I
O
(*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation dont le
numéro est indiqué
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
39
Préparation F Rdt Méthode
No.. Structure oc Aspect
CH3
i
Poudre
$~N ~ i N 81 marron 100 IV
H
XXVI $~N ~ ~ NN > 260 P°udre 30
/ jaune
~N N O
p ~ ~ Huile
XXVII ~ %'~ RMN jaune 79 I
O
HO~ ~
N O Huile
XXVIII ~O RMN marron 59 I
HO
\~N Huil
\ e
marron 52 I
N~O~Et
'I0
HO
N
XXX I \ 60-70 gomme 84 I
N O~Et
O
HO
~I N \ ~ Huile I
noire 7
N O~Et
O
HO
l
N
XXXII I \ ~ Huile 91 I
noire
N O~Et
O
(*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation dont le
numéro est indiqué
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
PrépVo tion Structure C Aspect Rdt Mét* ode
H
~~V N I ~ 61 Cristaux 62 I
Blancs
N~O~Et
O
H
Cristaux
~~1 N ~ 92-94 blancs 57 I
N O~Et
O
H
Cristaux
XX~~VII N W 90-92 blancs 57 I
N O~Et
O
H
XX~~VIII N I ~ 58-60 Cristaux 46 I
beiges
N O~Et
O
~O
O ~ Solide
XXXIX N I ~ 81 marron 76 I
O clair
N ~Et
O
~O
O 1
N \ 60 Solide 72 I
jaune
N O~Et
O
(*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation dont le
numéro est indiqué
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
41
Préparation F Rdt Méthode
No. Structure oC Aspect o~o
~O
O
~I N I ~ ~ Huile 63 I
jaune
N O~Et
O
~N \ zH5 Solide
XLIII 6~ violet 92 I
N ~ N O~Et
H
O
~N ~ ~ Huile 90 ~I
violette
N
NHz
S
XLV ~N I ~ zH5 ~ Huile ~2 I
N / O~ violette
Et
O
O
tBu -
N
XLVI ~ violette 100 XII
I
N /
NHz
O
tBu -
N
XLVII ~ Huile 92 I
molette
\ ~ 5
N v _N CO
H zCzHs
O
Poudre
XLVIII I / ~~ \ 146 rose 60 XII
I violacé
N
NHz
(*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation dont le
numéro est indiqué
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
42
Préparation F Rdt Méthode
No. Structure oC Aspect % ~*~
O
~N \ ~ Huile ~2 I
violette
Nv _N COCH
H 22s
O
L N I \ 159 Sb~ne 65 XII
NH2
O
LI N \ 93 Solide 49 I
O beige
N ~ ~ Et
O
O
LII N \ ~ Solide 42 I
~/~ collant
_N O~Et
Ö
O
LIZI N \ ~ Solide 42 I
collant
N O~Et
O
S~ C
LIV 1N O C02CH3 ~ Huile g IV
brune
H3Ç O ~ Poudre
LV N-S- ~N ~ ~ NH2 160 rosée ~1 ~I
HsC O
O
H3Ç N-S-N N N Huile I
LVI H3C ~ ~/ ~ ~ C02C2Hs ~ claire 63
C H
2 s
(*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation dont le
numéro est indiqué
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
43
Préparation F Rdt Méthode
No. Structure oc Aspect % ~*)
Poudre
LVII H3C02C N ~ / NH2 74 87 XII
violette
H
HCOC N ~ ~ N
LVIII 3 2 ~C02C2H5. RMN Huile 52 I
C2Hs
C1 H
H3C~N
~N
LIX ~ N 124 Solide 100 VII
Cl H OH marron
H3C
O
N /
CH ~ solide 71 Pre I
LX ~ ~ N O~ s beige p
H3C_ \'
O
~N CH.,
/ ~ 'CH3
N O ~ jaune 60 Prep I
CH3 O'
1ICH3
O H3C\
LXII N ~ ~ O O RMN op~ge 17 Prep I
N CH3
Hs
O ~ ~ N O
L~H ~ Huile 57 P
CH3 H3C O jaune
C
CH3
(*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation. dont le
numéro est indiqué
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
44
Préparation Structure F As ect Rdt Méthode
No. °C p
~ H3
O
L~ O CH3 9~ Poudre ~ pre I
marron p
O~ ~ ~ N CH3
F
Hs
N O Huile
LXV RMN 66 Prep I
orange
O
CH3
O /
j,S N ~ / N OJ Gomme
LXVI O ~ %~ RMN 40 Prep I
rose
O
LXVII O N ~ ~ N O~ ~ Huile g3 Prep I
orange
O
LXVIII N ~ ~ N O ~ Huile 66 Prep I
nome
O
N~ ~ Huile
LXIX ~N \ / N O ~ brune 61 P
L~ N N~ ~ ~ Solide ~5 p
.N \ / N O jaune
' O
_ Solide
LXXI N N~ N+O 170 jaune 99 Prep XI
O
(*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation dont le
numéro est indiqué
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
Préparation Structure F Aspect Rdt Mét* ode
No. C /o
Solide
LXXII N N~ N+O 135 jaune 92 Prep XI
Ö
\ Cristaux
LXXIII ~ / \ ~ blancs 30 Prep IV
S- -N N
\ N
LXXIV I ~O 260 Poudre 90 Prep IV
/ N beige
S- -N
\ N~
LXXV I / ~N 196 P~u~e 76 Prep IV
S- -N N
\ Cristaux
LXXVI I / ~O 224 marron 78 Prep IV
S- -N N
LXXVII ~ / ~O ~ Cristaux 47 Prep IV
S- -N N jaunes
S- -N
LXXVIII ~~~/~\ isolé Prep IV
(*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation dont le
numéro est indiqué
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
46
TABLEAU III
S
Ri N~IV~R2
R3 ' O
Ra
Ex R~ RZ R3 Ra F Aspect Rdt Méthode
°C
Solide
51 ~N ~ \ ~ S ~ CHzCH3 H 164 blanc 27 F
Poudre
52 O~ N ~ ~ ~ S ~ (CHZ)2CH3 H 136 rosée 23 E
218 Poudre
53 D~N~ ~ / ~> CH3 H - grisâtre 75 F
~N 220
188 Poudre
54 ~N ~ ~ ~ j ~> CHZCH3 H - blanche 67 F
~N 190
Poudre
55 VN ~ ~ ~~ ~ ~> (CHZ)ZCH3 OH 264 grisâtre 46 F
~N
Poudre
56 ~ S ~ ~~ ~ ~ CHZCH3 H 222 grisâtre 13 F
Solide
57 Ac ~N ~ ~ ~ ~ CHZCH3 H 128 jaunâtre 63 F
F
O -
58 ~ ~ ~ ~ CH3 H 171 Solide 13 E
blanc
F
o~ - Poudre
59 ~N~ ~ ~ CHZCH3 H 138 blanche 52 E
1 /
F
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
47
TABLEAU III (suite)
Ex Rl Rz R3 R4 F Aspect Rdt Méthode
°C
o Solide
60 ~ ~ \ ~ (CHZ)zCH3 H 120 jaune 20 F
F pâle
Solide
61 N ~ \ ~ CH3 CH3 1 S8 blanc 60 F
F
F Solide
62 ~N ~ - CH3 H 148 blanc 80 F
1 / \ /
F
F Poudre
63 ~N ~ - CHZCH3 H 131 blanche 43 E
\ /
F
o F Solide
64 ~N ~ - (CHZ)ZCH3 H 148 blanc S 1 F
\ /
F
F Poudre
65 ~N ~ - CHZCH3 H 109 jaune 86 F
1 / \ /
F
F Solide
66 ~N ~ - (CHz)ZCH3 H 13S jaune S6 F
\ / - pâle
F 1SO
F Solide
67 N -. CH3 H 122 blanc 64 F
F
F 8S Mousse
0
68 ~N ~ CHZCH3 H - jaune 6S F
\ / F 90
o~ F Solide
69 ~N ~ (CHZ)ZCH3 H 1S0 jaune 49 F
\ / âle
P
o~ Solide
70 ~N ~ \ / cH3 CH3 H 144 blanc 89 F
1 /
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
48
TABLEAU III (suite)
Ex Rl RZ R3 R4 F Aspect Rdt Méthode
°C
Poudre
71 ~N ~ ~ / CH3 CHZCH3 H 126 blanche 66 F
o Solide
72 ~N ~ \ ~ CH3 (CHZ)zCH3 H 135 jaune 25 E
pâle
o~ Poudre
73 ~N ~ \ ~ OCH3 CHZCH3 H 147 blanche 92 F
Solide
74 ~N ' \ ~ OCH3 (CHz)ZCH3 H 138 beige 57 F
clair
0
75 ~ ' \ ~ CH3 H 131 Solide 89 F
cozCH3 blanc
o -
76 ~N ' \ ~ CHZCH3 H 138 Poudre 78 F
blanche
COzCH3
77 ~N ~ \ ~ (CHz)zCH3 H 107 Solide 30 F
COZCH3 rosé
o
78 ~N ~ \ ~ CH3 CH3 118 Mousse 91 F
1 / co2cH3 rose
O
79 ~ ' \ ~ CH3 H 190
Solide 59 F
1 / Co2H beige
o
80 ~N \ \ ~ CH2CH3 H 198 Solide 36 F
/ crème
C02H
o Solide
81 ~N ~ \ ~ (CHZ)zCH3 H 110 vitreux 30 F
jaune
CO2H 145
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
49
TABLEAU III (suite)
Ex Rl RZ R3 R4 F Aspect Rdt Méthode
°C
ÇH3
82 0~ ~ I ~ N CH3 H 200 poudre 86 F
\
202 blanche
CH
83 0~ ' / ~ N 3 CHZCH3 H 169 Poudre 86 F
i /N _
171 blanche
CH
84 ~N ' / N (CHz)zCH3 H 138 Poudre 59 F
140 blanche
\ H Poudre
85 0~ ~ ~ N CH3 H 158 jaune 67 F
\ / pâle
175
230 Poudre
86 ~N ~ ~ ~ N CHzCH3 H - beige 71 F
232 clair
228 Poudre
87 ~N ~ ~ \ ~ (CHz)zCH3 H - jaune 58 F
/ N 230
\ / pâle
\ N
/ N CH3 CH3 250 Solide 38 F
88 \ / blanc
89 Ho~N ~ I ~ CH3 H 173 Poudre 75 M
blanche
i
90 Ho~N ~ I i CZHS H 194 Poudre 47 M
blanche
91 Ho~N ~ I i C3H~ H 80- Mousse 66 M
90 blanche
i
HO
92 ~N ~ I ~ CH3 H 70 Poudre 65 M
blanche
i
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
TABLEAU III (suite)
Ex Rl R2 R3 R4 F Aspect Rdt Méthode
°C
HO'
93 ~lN ~ I ~ CzHS H 97 Cristaux 30 M
F beiges
i
HO
94 ~N w I ~ C3H~ H 103 Cristaux 54 M
F beiges
i
HO F
95 ~N ~ ~ CH3 H 100 Mousse 70 M
blanche
F
HO F
96 ~N w ~ CzHs H 98 Poudre 52 M
blanche
F
HO F
97 ~N ~ ~ C3H~ H 161 Poudre 38 M
blanche
F
HO ~ F
9g ~N ~ I i CH3 H 60 Poudre 17 M
blanche
F
HO ~ F
99 ~N w ~ / C2H5 H ~ô Poudre 51 M
beige
F
HO ~ F
100 ~N ~ I ~ C3H~ H 99 Poudre 47 M
blanche
F
HO F
Poudre
101 ~N w ( CH3 H 60 67 M
i blanche
i
F
HO F
80- Poudre
102 ~N W ~ CZHS H 38 M
i 90 blanche
i
F
HO F
Poudre
103 ~N ~ ~ C3H~ H 100 61 M
i beige
i
F
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
51
TABLEAU III (suite)
Ex R1 R2 R3 R4 F Aspect Rdt Méthode
°C
HO
OMe Poudre
104 ~N w I CH3 H 90 57 M
I blanche
HO
OMe
105 ~N ~ I CZHS H 80- Poudre 29 M
I 90 beige
HO
Poudre
106 ~N w I C3H~ H 149 54 M
I blanche
HO
CH3
107 ~N ~ ~ CH3 H 60 Poudre 69 M
I blanche
HO
CH3
108 ~N ~ I CzHS H 80- Poudre 41 M
I 93 blanche
HO
CH3
109 ~N w ~ C3H~ H 163 P°udre 64 M
I beige
HO
Poudre
110 ~N w ( CH3 H 152 16 M
I marron
COOH
HO
Mousse
111 ~N w ~I CH3 H 105 77 M
I ~coocH blanche
3
HO
Poudre
112 ~N w ~I CzHs H 104 11 M
I ~cooCH beige
3
HO
Cristaux
113 ~N w ~I C3H~ H 80 37 M
I ~cooCH beiges
3
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
52
TABLEAU III (suite)
Ex Rl RZ R3 R4 F Aspect Rdt Méthode
°C
HO
114 ~N \ \ N CH3 H 130- Poudre 44 M
~ N 140 blanche
HO
115 ~N \ \ Nv CzHs H 120- Poudre 16 M
~ N 130 blanche
HO
116 ~N \ \ N~ C3H~ H 154 Poudre 11 M
/ ~ N blanche
HO CH
117 ~N \ ~ N'N CH3 H 130 Poudre 21 M
blanche
HO \
118 ~N ~ ~ CH3 H 192- Cristaux 70 F
I 194 blancs
HO \
119 ~" w ~ / CzHS H ~8 Cristaux 66 F
blancs
HO~
120 I~~// 1 ~ C H H 120- Cristaux 55 F
/ 3 ' 122 blancs
I i
HO~
121 w CH H 168- Cristaux 46 F
F 3 170 blancs
HO \
122 ~N w ~ , CZHS H ï g Cristaux 53 F
F blancs
i
HO~
123 w C H H 116- Cristaux 51 F
F 3 ' 118 blancs
HO~ F
124 CH H 168- Cristaux 46 F
I ~ 3 170 blancs
F
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
53
TABLEAU III (suite)
Ex Rl RZ R3 R4 F Aspect Rdt Méthode
°C
HO F
125 ~N \ ~ C H H 146- Cristaux 52 F
z s 148 blancs
F
HO F CIlSiâüX
126 /~N \ ~ C3H~ H 110- faune 57 F
112 pale
F
HO \
127 ~N \ I ~ CH3 H 162- Cristaux 44 F
164 blancs
F
F
HO \
128 /~N \ I / CzHs H 110- Cristaux 46 F
112 beiges
F
HO \ F
129 ~N \ I i C3H~ H 112- Cristaux 23 F
114 blancs
F
F -
HO
130 ~N \ ~ ~ CH3 H 166- Cristaux 37 F
168 blancs
i
F
F
HO
131 ~N ~ ~ ~ CzHS H 140- Cristaux 63 F
142 blancs
F
F
HO Cristaux
132 /~N \ ~ C3H7 H 130- Jaune 40 F
i 132
i pâle
F
HO OMe
133 /~N \ ~ CH H 182- Cristaux 81 F
184 blancs
HO OMe
134 /~N \ ~ C H H 130- Cristaux 66 F
z s 132 blancs
HO OMe
135 ~N \ ~ \ C3H~ H 90- Cristaux 44 F
92 blancs
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
54
TABLEAU III (suite)
Ex Rl R2 R3 R4 ~ Aspect Rdt Méthode
°C
HO ~ CH3
136 /~" ~ ~ CH3 H 160- Cristaux 78 F
162 blancs
HO ~ CH3
137 /~N ~ I CzHs H 164- Cristaux 57 F
166 blancs
i
HO ~ CH3
138 /~N ~ ~ C3H~ H 134- Cristaux 49 F
136 blancs
HO
139 /~" w ~ \ CH3 H 134- Cristaux 20 F
136 beiges
COOH
HO
140 ~" w ~~ CZHS H 118- Cristaux 16 F
I ~cooH 120 beiges
HO
141 ~" ~ ~~ C3H~ H 140- Cristaux 5 F
I ~cooH 142 beiges
HO
142 ~" w I ~ CH3 H 106 Cristaux 50 F
coocH3 blancs
HO
143 ~" w ~~ C H H 138- Cristaux g0 F
I ~coocH 2 5 140 blancs
3
HO
144 ~" ~ ~~ C H H 7~ Cristaux 44 F
I ~coocH 3 ' 72 beiges
3
HO
145 ~" w ~ N CH H 168- Cristaux 41 F
170 blancs
i
146 Ho~" ~ ~ N C H H 134- Cristaux 55 F
i s 136 blancs
i
H
147 Ho~" \ ~ N~ C H H 134- Cristaux 34 F
' 136 jaunes
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
TABLEAU III (suite)
Ex Rl R2 R3 R4 F Aspect Rdt Méthode
°C
CH3
148 Ho~" \ ~ N~ CH H 232- Cristaux 16 F
234 roses
CH3
149 Ho~" w \ N~ C H H 102- Cristaux 11 E
z s 104 beiges
0
150 \JiN \ ~ CZHS H 199 Solide 50 F
beige
0
151 \!iN \ I C3H~ H 52 Solide 41 F
/ amorphe
O
152 \!iN \ ~ CzHS H 170- Solide 49 F
F 190 beige
0
153 \IiN ~ I C3H~ H 4g Solide 44 F
F amorphe
o F
154 ~N ~ \ CzHs H 174 Solide 41 F
beige
F
O F
155 \!iN w \ C3H~ H 47 Solide 48 F
amorphe
~ F
O F
156 "' N ~ ~ \ C H H Solide
~ z s 188 beige 48 F
F
O F
157 \liN w ~ C3H~ H 55 Solide 72 F
i amorphe
i
F
O
\ OMe
158 ~N ~ ~ C3H~ H 45 Solide 25 F
amorphe
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
56
TABLEAU III (suite)
Ex RI R2 R3 R4 F Aspect Rdt Méthode
°C
0
CH3
159 ~N ~ ~ CzHS H 126- Solide 39 F
142 beige
0
CH3
160 ~N ~ ~ C3H, H 53 Solide 54 F
amorphe
0
~I Solide
161 ~N w ~ , C3H~ H 59 32 F
I ~cooH amorphe
0
CzHS H 110- Solide 37 F
162 ~" w , 128
I ~coocH blanc
3
O
163 ~N w ~ , C3H~ H 60 Solide 58 F
I ~cooCH amorphe
3
164 H~~/N / \ ~ , CHzCH3 H 145 malrron 9 F
Chlorh drate
0
Solide
165 ~N ~ ~ / CZHS H 155 blanc 81 F
~o
° ~ Solide
166 ~N I \ ~ ~ C3H~ H 157 blanc 90 F
~o
CH3 H 176 Solide 76 F
167 ~N F beige
<' o
Solide
168 °~N \ I ~ F CZHS H 146 beige 66 F
I
~o
169 °~N \ I ~ C3H~ H 140 Solide 61 F
beige
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
57
TABLEAU III (suite)
Ex Rl Rz R3 R4 F Aspect Rdt Méthode
°C
F
0
170 °~ I ~ ~ ~ CH3 H 125 Solide 58 F
" F beige
o F
Solide
171 °~N I \ ~ ~ CZHS H 167 marron 75 F
F
Clair
F
° Solide
172 ~N I \ I ~ C3H~ H 157 jaune 25 F
F pâle
F
0
173 °~N \ ~ ~ CH3 H 176 Solide 72 F
beige
i
F
° F
° ~ Solide
174 ~N ~ I ~ CZHS H 141 42 F
jaune
F
F
O
Solide
175 ~N \ ~ ~ C3H~ H 167 jaune 71 F
pâle
F
° ~ OMe Solide
176 ~N ~ / CH3 H 192 jaune 90 F
pâle
° ~ OMe Solide
177 ~N I / CZHS H 114 jaune 65 F
I , pâle
° ~ OMe Solide
178 ~N \ ~ / C3H~ H 107 blanc 50 F
0
Solide
179 ~N \ ~ / CH3 H 164 jaune 76 F
pâle
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
58
TABLEAU III (suite)
Ex Rl R2 R3 R4 F Aspect Rdt Méthode
°C
° ~H3 Solide
180 ~N \ ~ / CZHS H 188 jaune 88 F
I , pâle
o CHa
Solide
181 ~N ~ / C3H~ H 170 blanc 82 F
I \
~o
\ Solide
182 o~N ~ ~ , CH3 H 98 98 F
COOCH3 orange
0
\ Solide
183 ~N \ ~ ~ CZHS H 146 marron 81 F
COOCH3 Clair
~o
° \ Solide
184 ~N ~ I ~ Co H C3H' H 144 beige 12 F
OC 3
o ~i
0
185 ~N \ I \ N~N C3H~ H 250 blance 22 F
I~ i
~o \ F
° Solide
186 ~N ~ I i CH3 H 170 marron 61 F
( , ~ clair
o \ F
° Solide
187 ~N ~ I ~ CZHS H 147 beige 51 F
I , ~ marron
o \ F
0
188 ~N \ I ~ C3H~ H 167 blance 87 F
I
\
189 ~N w ~ CzHs H 171 Poudre 43 F
I blanche
/ F
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
59
TABLEAU III (suite)
Ex Rl RZ R3 R4 F Aspect Rdt Méthode
°C
190 ~" ~ ~ CzHs H 147 Poudre 54 F
blanche
N / ~ F
0
ceu
110 Solide
191 ~~ ~ , CzHS H - vitreux 60 F
F 124 b~
Poudre
192 ~ ~ " ' ~ ~ , F CzHs H 188 rosée 85 F
N /
98
193 ~" w ~ ~ CzHS H - Poudre 10 F
~ ~ 110 verdâtre
F
194 ~" w I i CZHS H 125 Solide 49 F
beige
F
F
195 ~" w I i C3H~ H 4g Solide 52 F
amorphe
i
° co cH Solide
196 ~" w ~ ~ Z ' CzHS H 120 vineux 57 F
~ i jaunâtre
197 Hc _~_ n ~ CzHs H 188 blanche 67 F
3 N i ~" ~ ~ ~ F
i O
_ ~ Poudre
198 /~ ~ CZHS H 128 51 F
H3COzC~N ~ ~ i F jaune
~/S 190
199 ~ ~ ~N ~ w CzHs H - veordâtre 7 F
192
CzHS H 220- Cristaux 80 F
~N
200 I w 221 beiges
F
201 ~ ~ ~ \ C H H 202- Poudre 66 F
z s 203 beige
H3C
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
TABLEAU III (suite)
Ex Rl Rz R3 R4 F Aspect Rdt Méthode
°C
105 Poudre
202 ~N ~ I ~ CHZCH3 H blanche 56 F
~ nneo
203 ~N I \ CH C H H 166 Solide
2 HZC 3 blanc 81 F
/ F
O
204 ~N ~ I , CHZCHZCH3 H 174 Solide 68 F
I ~ H3c blanc
Poudre
205 ~N ~ I , CHZCHZCH3 H 105 jaune 92 F
Me0 pâle
o~
~ - Cristaux
206 v N I \ F I / CH3 CH3 228 beiges 62 F
Poudre
207 ~N ~ ~ CHZCH3 H 141- beige 57 F
I 142
F rosée
Poudre
208 ~N ~ ~ / CHZCHZCH3 H 148 beige 79 F
I
F rosée
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
61
TABLEAU III (suite)
xempl R1 R2 R3 R4 F Rdt Méthode
209 , ~ CH3 H 140 10 A
N
c
210 ~ ~ I CH3 H 213 63 E
211 ~ ~ ~ CH2 192 13 E
0
~N
212 ~ ~ ~ CH3 HO 148 30 Ex 45
o~
N
213 ~ ~ ~ I CH3 H 234 100 SEL
HBr
N
214 ~ ~ CH3 H 130 92 SEL
Ms
o~
N
215 ~ ~ ~ ' CH3 H 160 50 SEL
Sulf
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
62
TABLEAU III (suite)
~N~ \
N /
216 ~ ~ CH3 H 177 94 HC1
0
217 I \ ~ CH3 H 196 72 F
~o
N
218 1 / ~ ~ CH3 H 192 g 1 SEL
HCl
o~
N /
219 ~ ' 1 \ ~ CH3 H 252 56 E
CHIRAL
O
220 , ~N / \ ~ CH3 H 130 34 E
a
N
O
221 ~ ~ ~ CH3 H 270 12 A
a
222 \ ~ ~ CH3 H 210 43 E
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
63
TABLEAU III (suite)
o l o /
N / ~ o
223 ~ ~ ~ \ ~ CH3 H 213 38 E
o'
o~ o
N / O
224 ~ ~ ~ ' N~ CH3 H 224 80 E
~N /
225 v ~ \ ~ CH3 H 202 78 E
w
o~ °"
l 'N / i
226 ~ ~ ~ \ ~ CH3 H 22 E
0 ô
'N / i
227 ~ \ ~ \ ~ CH3 H 112 30 E
H
0
228 ~N / ~ ~ o%S~o CH3 H 220 60 Ex 16+
RS02C1
F F
O F
N /
229 ~ ~ / ~ CH3 H 110 55 E
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
64
TABLEAU III (suite)
0I
'N
230 v \ ~ CH3 H 136 25 E
0
N O
231 ~N / ~ ~ ~ '~S~ CH3 H 260 60 Ex 16+
° ~ RS02C1
232 ~--~ ~ ~ ~ CH3 H 150 39 E
233 ~--~ ~ ~ ~ CH3 H 178 63 E
o~
234 ~N ~ ~ CH3 H 112 40 E
o~
Q N
235 ~ ~ / \ ~ o CH3 H 167 23 E
F F
N ~ ~F
i
236 ~ / ° CH3 H 164 38 E
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
TABLEAU III (suite)
F F
F
237 ~N ~ ~ CH3 H 206 80 E
1 ~ \ ~ F
F F
i
~N ~ \
238 ~ / o~ CH3 H 140 42 E
Ho
0
239 N \ ~ CH3 H 90 25 A
1,
o~ ~ ô
240 ~ 1 / ~ CH3 H 147 62 E
Q F
N / / F
241 ~ ' 1 \ ~ F CH3 H 177 86 E
0
242 ~N ~ 1 \ ' CH3 H 240 35 A
0
o l ~o
I N / I \
243 ~/ ' 1 ~ CH3 H 203 20 A
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
66
TABLEAU III (suite)
0
N ~ ~O
244 ~ / NH CH3 H 93 92 E
Nhlz
N
245 ~ ~ / ~ CH3 H 223 75 2'l'Fa
o'
0
1 'N
246 ~ ~ / ° CH3 H N 68 E
o~
N
247 ~ ~ / CH3 H N 67 A
0
248 ~ / ~ CH3 H 260 30 A
/
F
N , ~ I
249 ~ / CH3 H 148 23 A
F
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
67
TABLEAU III (suite)
F
F
_ i
~" \ /
250 ~ / CH3 H 154 40 A
F
F
N~
N
251 ~ 1 / ~ CH3 H 158 30 A
N ~ I'F
252 ~ / F F CH3 H 136 15 S
o~
.N i
253 ~ ~ / ~ CH3 H 148 40 A
N
254 ~ \ ' CH3 H 156 16 E
~ ô
255 ~ / \ ~ CH3 H 170 47 E
256 ~ / ~ o CH3 H 53 A
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
68
TABLEAU III (suite)
oH
o~
N H S
57 ~ ~ / H3 1
o~
N H S
58 ~ ~ / ~ H3 0
.N
259 ~ ~ / CH3 H 13490 M
260 ~N ~ / ~ CH3 H 12068 M
F
O~ I
~ / O
261 _N ~ CH3 H 16377 A
~/ ~ /
~
O~ F I
w i O
262 .N ~ CH3 CH316149 M
~ ~ /
~
o'
p
1
N H M
63 ~ ~ / H3 4
o'
o~
N H M
64 ~ ~ / H3 2
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
69
TABLEAU III (suite)
a
O N
265 ~ ~ / \ CH3 H 110 73 M
a
o~
N
266 ~ ~ / CH3 H 91 68 M
0
W
N ~ CH
267 ~ / ~ CH3 H 70 S
ai
268 U ~ ~ ~ CH3 H 104 52 SEL
2TFa
269 ~--~ ~ ~ o o CH3 H 24 A
aim
0
270 O N / ~ I CH3 CH3 216 57 E
CHIRAL
i
O
271 \ ,N ~ ~ F CH3 CH3 200 77 E
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
TABLEAU III (suite)
~/ N \
272 ~ / CH3 H 190 77 M
a
0
.N
273 ~ ~ / ~ ~ °~ CH3 H 208 94 M
N
O
N
274 ~ ~ / ~ CH3 H 244 84 M
275 °~---~N ~ ~ CH3 H 200 80 A
o _
~i
276 ~ ~ ~ CH3 H 50 S
ai
277 ~--~ ~ ~ ~~~ CH3 H 123 25 S
278 ~--~ ~ ~ o CH3 H 161 58 M
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
71
TABLEAU III (suite)
0
0
279 ~--~ ~ ~ CH3 H 140 80 M
~N ~ \ I
280 ~ / CH3 H 193 78 M
281 ~ / \ 1 CH3 H 172 92 M
I ov
282 1 ~ C2H5 H 96 50 E
o~
N
283 ~ 1 \ 1 C2H5 H 194 57 E
o l ~o
'N
284 ~ \ 1 X\iNJ CH3 H 70 61 E
~o
N
285 ' 1 °~ CH3 H 92 E
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
72
TABLEAU III (suite)
o I
~N
286 ~ / CH3 H 84 83 M
O \ / iN
N
287 ~ ~ / \ ~ CH3 H 254 88 M
o l
'N ~ /
288 ~/ ~ / ~ ~ CH3 H 148 83 M
o'
0
~N ~ I \ o
289 \ ~ ~ CH3 H 154 80 E
0
/
~N ~
290 v ~ ~ CH3 H 183 46 E
o'
0
~N ~ ~ \
291 ~ CH3 H 90 69 E
o~
o, ~N ~ /
292 ~ ~ CH3 H 140 18 E
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
73
TABLEAU III (suite)
HIC1.~N \ \
o
293 11\\//I ~ ~ CH3 H 92 57 M
ai
o~
N
294 ~ ~ / CH3 H 12 S
a~
o~ _
N
295 ~ ~ / CH3 H 15 S
o'
0
N \ i F
296 ~ / ~ ~ CH3 H 211 73 A
0
J
297 ~N \ / ~ I CH3 H 140 44 A
w
0
298 ~N ~ ~ ~ ° CH3 H 260 86 E
w a~
01 0
~N
299 v \ ~ ~ ~ °H CH3 H 242 80 E
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
74
TABLEAU III (suite)
o~
300 ~--~ \ ~ CH3 H 105 71 M
301 VN \ / °~ CH3 H 90 A
0
~N ~
302 N o CH3 H 68 E
H
303 ~ 1 ~ ~ CH3 H 203 54 S
o~
N
304 ~ / ~ ~N~ CH3 H 180 73 SEL
2TFa
HO~
\1~' 1N
305 ~ CH3 H 190 75 M
N
306 1 / CH3 H 144 22 A
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
TABLEAU III (suite)
/N
CH3 H 120 94 SEL
307 \ / 2HC1
o~
1 'N
308 ~ ~ / / CH3 H 90 64 M
o a
N ~ O\
309 ~ / ~ ~ CH3 H 180 29 A
a
o\
N
310 , ~ CH3 H 173 12 E
\/
311 ~ / CH3 H 183 71 M
1 'N
312 ~ ~ / CH3 H 58 M
F
\
313 o CH3 CH3 190 21 M
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
76
TABLEAU III (suite)
o~
N N
314 / ~ ~~ CH3 H 32 A
~N
315 / ~ /~ CH3 H 76 A
o~ _
N
316 \ ~ ~ CH3 H 208 72 E
o~
317 N \ ~ ~ ~ CH3 H 214 58 E
0 1 0
N ~ O
318 ~ ~ / CH3 H 170 68 M
N
O
~N
319 ~ / CH3 H 95 62 M
0' 0
~N \ / S~~
320 v ~ / ~ ~ ~o CH3 H 195 75 M
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
77
TABLEAU III (suite)
F F
O
N ~ / O
321 I / I CH3 H 174 22 S
F
~I
322 ~ / ~ CH3 H 145 50 A
F
O
N ~ ~t'-H
323 CH3 H 220 56 E
0
l 'N \ O
324 ~/ I / ~ S CH3 H 88 23 M
0
o l o
~N
325 ~ / ~ o\ CH3 H 6 E
V
326 ~--J ~ ~ ~ ~ F CH3 CH3 188 63 M
N
327 U ~ ~ ~ ~ CH3 CH3 183 66 M
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
78
TABLEAU III (suite)
o~ ~ o
N
\ I H CH3 CH3 290 32 M
328
o~ o
~N /
329 ~ \ I HO CH3 240 10 Ex 45
~s
~N i
330 ' 1 ~ CH3 CH3 204 73 M
0
0
~N i
331 '' \ ~ °~ CH3 CH3 260 80 M
/ ° x 1 +dmso
332 ~N ~ ~ ~ CH2 224 9 reflux + air
8h
I ~
N
333 N ~ ~ CH3 H 180 44 M
334 ~ ~ ~ ~ ~ CH3 H 168 83 M
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
79
TABLEAU III (suite)
335 \--~ \ / \ / ° CH3 CH3 178 40 M
U \
336 ~ \ ~ \ / \ CH3 H 191 74 M
F
337 \--J \ / F CH3 CH3 170 51 M
\ /
F
338 N I \ ~ ~ CH3 H 140 82 M
w
/N
N
N
339 IN W I CH3 H 206 61 M
/
/N
N
N
340 ~ I ~ I CH3 H 221 80 M
\ N
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
TABLEAU III (suite)
° H
N ~ / I Nv
341 ~ ~ ~ N CH3 CH3 170 14 A
o~
-\
342 ~ N / I ~ ~ CH3 CH3 260 13 S
i
/ o~
~N
343 ~ CH3 H 158 59 M
F
344 ~--~ ~ ~ C2H5 H 161 12 M
N/
~N w ~ \
345 , / i N CH3 CH3 228 50 A
~N ~ ~ N
346 ~ / H ° CH3 CH3 174 17 A
°1 ' ' l ~ HN
~N ~ N
347 ~ / N% CH3 CH3 260 81 A
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
81
TABLEAU III (suite)
N
N
348 ~ / \ ~ CH3 H 85 79 M
' N
F
N
349 ~ ~ ~ ~ CH3 H 150 45 M
N
O
C~-N~
350 N N \ / CH3 H 217 76 M
~N
F
N N
351 ~N \ ~ \ ~ CH3 H 196 75 M
i
352 ~N ~ ~ ~ C3H H 90 79 M
F
353 ~N ~ / ' / C3H7 H 90 93 M
N -N
354 N N ~ ~ ~ ~ CH3 H 241 66 M
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
82
TABLEAU III (suite)
I
355 N~N ~ ~ ~ CH3 H 192 54 M
F
356 ~--~ ~ ~ C3H H 60 52 M
357 ~--~ ~ ~ ~ ~ C3H H 179 46 M
F
358 U ~ ~ HO CH3 100 44 Ex 45
~N / /
359 H CH3 CH3 144 12 S
360 / \ ~ ~ ~--~ C2H5 H 189 64 A
~ 0
0
N
361 ~ ' 1 ~ ' NH CH3 CH3 172 14 M
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
83
TABLEAU III (suite)
0
o~
N ~ I / N\
362 ~ I CH3 CH3 158 12 M
N 0
N \ \
363 ~ / o~ CH3 CH3 260 100 A
F
364 ~--~ ~ ~ / ~ CH3 H 150 78 F
365 ~--~ ~ ~ ~ CH3 H 186 SO M
F
366 ~--~ ~ ~ ~ CH3 H 88 98 F
F
F
367 SAN ~ ~ \ I CH3 H 176 70 F
F
O O
368 S~--JN ~ ~ ~ CH3 H 98 87 F
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
84
TABLEAU III (suite)
I o
369 ~--~ ~ ~ \ CH3 H 250 93 F
ai
370 HO-C N ~ / ~ ~ CH3 H 60 69 M
HO F
N \
371 ~ CH3 H 60 67 M
F
F
F
372 ~ ~ ~ CH3 H 60 17 M
F
'N \ /
373 ~ ~ / ~ ~ CH3 H 70 65 M
0
ai
N ~ _
374 I / \ / CH3 H 258 83 A
~N
375 \ ~ ~ CH3 H 176 74 A
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
TABLEAU III (suite)
F
~N
376 ~ / ~ ~ CH3 H 150 98 A
F
F
377 N ~ \ ~ ~ F CH3 H 156 37 A
F
N
37g I / ~ ~ CH3 H 144 38 A
o /
0
N
379 ~ / \ / CH3 H 88 A
F _
380 / \ ~ ~ U C2H5 H 182 71 F
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
86
Les composés non cristallisés figurant dans les tableaux précédents ont été
caractérisés par leur spectre RMN proton dont les valeurs (glissement chimique
, forme et
intensité du signal) sont reportées ci-après
PRÉPARATION XXI
RMN IH (DMSO d6, 300 MHz) : 1,86 (m, 2H) ; 3,39 (m, 4H) ; 3,55 (m, 2H) ; 3,66
(m, 2H)
4,30 (s, 2H) ; 6,50 (m, 4H).
PRÉPARATION XXII
RMN'H (DMSO d6, 250 MHz) : 1,15 (t, 3H) ; 1,32 (d, 3H) ; 1,86 (m, 2H) ; 3,41
(m, 4H) ;
3,55 (m, 2H) ; 3,67 (m, 2H) ; 3,91 (m, 1 H) ; 4,06 (q, 2H) ; 5,16 (d, 1 H) ;
6,47 (m, 2H) ;
6,56 (m, 2H).
PRÉPARATION XXIII
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,00 (t, 3H) ; 1,24 (t, 3H) ; 1,81 (m, 2H) ; 2,00
(m, 2H) ;
3,51 (m, 4H) ; 3,70 (m, 3H) ; 3,79 (m, 2H) ; 3,89 (m, 1H) ; 4,18 (q, 2H) ;
6,61 (m, 4H).
PRÉPARATION XXIV
RMN 1H (DMSO d6, 300 MHz) : 0,89 (t, 3H) ; 1,14 (t, 3H) ; 1,40 (m, 2H) ; 1,66
(m, 2H) ;
1,87 (m, 2H) ; 3,40 (m, 4H) ; 3,55 (m, 2H) ; 3,66 (m, 2H) ; 3,82 (m, 1H) ;
4,06 (q, 2H) ;
5,13 (d, 1 H) ; 6,48 (m, 2H) ; 6,55 (m, 2H).
PRÉPARATION XXVII
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,22 (t, 3H) ; 1,45 (s, 6H) ; 2,00 (m, 2H) ; 3,53
(m, 4H) ;
3,68 (m, 3H) ; 3,80 (m, 2H) ; 4,15 (q, 2H) ; 6,58 (m, 2H) ; 6,70 (m, 2H).
PRÉPARATION XXVIII
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,00 (t, 3H) ; 1,24 (t, 3H) ; 1,80 (m, 2H) ; 2,61
(t, 2H); 2,68
(m, 4H) ; 3,07 (m, 4H); 3,66 (t, 2H); 3,92 (m, 2H); 4,17 (q, 2H); 6,60 (m,
2H); 6,82 (m,
2H).
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
87
PRÉPARATION XXXI
RMN 1H (DMSO d6, 300 MHz) : 0,94 (t, 3H); 1,14 (t, 3H); 1,48 (m, 2H); 1,73 (m,
4H);
2,59 (m, 2H); 3,24 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 4,40 (q, 2H); 4,60 (s,
1H); 5,37 (d,
1 H); 6,49 (d, 2H); 6,71 (d, 2H).
PRÉPARATION XXXII
RMN 1H (DMSO d6, 300 MHz) : 0,89 (t, 3H); 1,16 (t, 3H); 1,43 (m, 4H); 1,69 (m,
4H);
2,54 (m, 2H); 3,24 (m, 2H); 3,52 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 4,37 (q, 2H); 4,60 (s,
1H); 5,37 (d,
1 H); 6,46 (d, 2H); 6,71 (d, 2H).
PRÉPARATION XLI
RMN 1H (DMSO d6, 250 MHz) 0,89 (t, 3H) ; 1,17 (t,3H) ; 1,39 (m, 2H) ; 1,59 (m,
6H) ;
3,00 (t, 4H) ; 3,82 (m, SH) ; 4,06 (q, 2H); 7,40 (d, 1H); 6,47 (d, 2H); 6,74
(d, 2H).
PRÉPARATION XLIV
2o RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 2,67 (m, 4H) ; 3,27 (s, 2H) ; 3,77 (m, 4H) ; 6,54
(d, 1H) ;
6,98 (dd, 1 H) ; 7,78 (d, 1 H).
PRÉPARATION XLV
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,01 (t, 3H) ; 1,25 (t, 3H) ; 1,82 (m, 2H) ; 2,68
(m, 4H) ;
3,76 (m, 5H) ; 3,86 (m, 1H) ; 4,18 (m, 2H) ; 6,55 (d, 1H) ; 6,95 (dd, 1H) ;
7,73 (d, 1H).
PRÉPARATION XLVI
RMN'H (CDC13, 300 MHz) : 1,23 (m, 9H) ; 1,96 (m, 2H) ; 3,46 (m, 2H) ; 3,60 (m,
2H) ;
3,76 (m, 4H) ; 6,42 (d, 1 H) ; 6,97 (dd, 1 H) ; 7,73 (d, 2H).
PRÉPARATION XLVII
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,01 (t, 3H) ; 1,22 (s, 9H) ; 1,27 (t, 3H) ; 1,80
(m, 2H) ; 1,96
(m, 2H) ; 3,45 (m, 2H) ; 3,60 (m, 3H) ; 3,80 (m, 4H) ; 4,17 (m, 2H) ; 6,44 (d,
1H) ; 6,95
(dd, 1 H) ; 7,68 (d, 1 H).
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
88
PRÉPARATION XLVIII
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,00 (t, 3H) ; 1,25 (t, 3H) ; 1,81 à 1,95 (m, 6H) ;
2,91 (m,
2H) ; 3,43 (m, 1H) ; 3,73 (m, 1H) ; 3,88 (m, 1H) ; 4,16 (m, 4H) ; 6,64 (d, 1H)
; 6,96 (dd,
1H) ; 7,45 à 7,59 (m, 3H) ; 7,74 (d, 1H) ; 7,96 (m, 2H).
PRÉPARATION LIV
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 3,89 (s, 3H) ; 6,17 (d, 1H) ; 7,14 (d, 1H).
1o
PRÉPARATION LVI
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,0 (t, 3H) ; 1,24 (t, 3H) ; 1,82 (m, 2H) ; 2,85 (s,
6H) ; 3,07
(m, 4H) ; 3,39 (m, 4H) ; 3,94 (m, 2H) ; 4,17 (q, 2H) ; 6,60 (d, 2H) ; 6,82 (d,
2H).
PRÉPARATION LVIII
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,0 (t, 3H) ; 1,24 (t, 3H) ; 1,73 à 2,01 (m, 6H) ;
2,40 (m, 1H)
2,67 (m, 2H) ; 3,42 (m, 2H) ; 3,70 (s, 3H) ; 3,93 (m, 2H) ; 4,17 (q, 2H) ;
6,59 (d, 2H) ;
6,85 (m, 2H).
PRÉPARATION LX
RMN 'H (CDC13, 300 MHz) : 1,24 (t, 3H) ; 1,44 (d, 3H) ; 1,52 (m, 2I~ ; 1,70
(m, 4H) ;
2,98 (m, 4H) ; 4,05 (q, 1 H) ; 4,15 (q, 2H) ; 6,58 (d, 2H) ; 6,86 (d, 2H).
PRÉPARATION LXI
RMN 'H (CDC13, 300 MHz) : 1,20 (t, 3H) ; 1,32 (d, 3H) ; 2,22 (s, 3H) ; 2,26
(s, 3H) ; 3,82
(rn, 2H) ; 3,96 (m, 2H) ; 3,85 (m, 4H) ; 4,11 (q, 2H) ; 4,54 (q, 1H) ; 6,71
(d, 2H).
PRÉPARATION LXII
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,27 (t, 3H) ; 1,45 (d, 3H) ; 2,56 (t, 4H) ; 3,42
(t, 4H) ; 4,08
(q, 1 H) ; 4,20 (q, 2H) ; 6,62 (d, 2H) ; 6,89 (d, 2H).
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
89
PRÉPARATION LXIII
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,23 (d, 6H) ; 1,24 (t, 3H) ; 1,44 (d, 3H) ; 2,32
(d, 2H) ; 3,25
(d, 2H) ; 3,82 (m, 2H) ; 4,08 (q, 1H) ; 4,16 (q, 2H) ; 6,61 (d, 2H) ; 6,85 (d,
2H).
PRÉPARATION LXV
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,01 (t, 3H) ; 1,28 (t, 3H) ; 1,81 (m, 2H) ; 3,98
(m, 1H) ;
4,21 (q, 2H) ; 6,37 (m, 3H) ; 7,08 (q, 1H).
PRÉPARATION LXVI
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,26 (t, 3H) ; 1,46 (d, 3H) ; 3,13 (m, 4H) ; 3,62
(m, 4H) ;
4,07 (q, 1H) ; 4,21 (q, 2H) ; 6,59 (d, 2H) ; 6,82 (d, 2H).
PRÉPARATION LXVII
RMN'H (CDC13, 300 MHz) : 1,17 (t, 3H) ; 1,30 (d, 6H) ; 1,49 (s, 6H) ; 2,34 (m,
2H) ; 3,28
(d, 2H) ; 3,80 (m, 2H) ; 4,14 (q, 2H) ; 6,64 (d, 2H) ; 6,77 (d, 2H).
PRÉPARATION LXVIII
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,28 (t, 3H) ; 1,44 (d, 3H) ; 1,53 (m, 4H) ; 1,81
(m, 4H) ;
3,41 (m, 4H) ; 4,17 (m, 3H) ; 6,53 (m, 4H).
PRÉPARATION LXIX
RMN 1H (DMSO d6, 250 MHz) : 1,13 (t, 3H) ; 1,32 (d, 3H) ; 1,93 (m, 2H) ; 3,28
(t, 4H) ;
3,45 (t, 4H) ; 3,77 (m, 2H) ; 3,90 (m, 1H) ; 4,05 (q, 2H) ; 5,15 (d, 1H) ;
6,52 (m, 6H) ; 7,43
(m, 1 H) ; 8,03 (m, 1 H).
PRÉPARATION LXX
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,23 (t, 3H) ; 1,43 (d, 3H) ; 2,06 (q, 2H) ; 3,43
(t, 2H) ; 3,56
(t, 2H) ; 3,67 (t, 2H) ; 3,98 (m, 3H) ; 4,16 (q, 2H) ; 6,44 (t, 1H) ; 6,62 (q,
4H) ; 8,17 (d,
2H).
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
PRÉPARATION LXXIII
RMN 1H (CDC13, 250 MHz): 6,56 (m, 1 H) ; 7,10 (d, 1 H) ; 7,28 (m, 1 H) ; 7,38
(d, 1 H);
7,55 (d, 1H); 8,27 (s, 1H).
5
PRÉPARATION LXXVII
RMN'H (DMSO d6, 250 MHz) : 3,11 (s, 3H) ; 3,57 (s, 2H) ; 7,02 (d, 1H) ; 7,37
(m, 2H).
io EXEMPLE 226
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,51 (d, 3H) ; 3,22 (s, 4H) ; 3,86 (s, 4H) ; 4,58
(q, 1H) ; 5,41
(s, 1 H) ; 6,90 (m, 4H) ; 7,32 (m, 4H).
15 EXEMPLE 246
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,39 (d, 3H) ; 3,21 (q, 4H) ; 3,37 (s, 3H) ; 3,53
(m, 2H) ;
3,68 (m, 2H) ; 3,84 (m, 6H) ; 4,12 (m, 2H) ; 4,37 (q, 1 H) ; 6,95 (d, 2H) ;
7,21 (d, 2H).
2o EXEMPLE 247
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,32 (d, 3H) ; 2,09 (m, 2H) ; 2,72 (t, 2H) ; 3,21
(q, 2H) ;
3,86 (m, 4H) ; 3,97 (t, 2H) ; 4,23 (q, 1H) ; 6,94 (m, 2H) ; 7,21 (m, 7H).
25 EXEMPLE 256
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,38 (d, 3H) ; 3,20 (q, 4H) ; 3,84 (q, 4H) ; 4,36
(q, 1H) ;
5,01 (q, 2H) ; 5,93 (s, 2H) ; 6,75 (d, 1H) ; 6,92 (m, 2H) ; 7,05 (m, 2H) ;
7,22 (m, 2H).
3o EXEMPLE 257
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,41 (d, 3H) ; 1,94 (m, 2H) ; 2,73 (s, 1H) ; 3,22
(m, 2H) ;
3,62 (s, 2H) ; 3,85 (m, 4H) ; 4,09 (t, 2H) ; 4,40 (q, 1H) ; 6,95 (m, 2H) ;
7,24 (m, 2H).
35 EXEMPLE 258
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 0,93 (m, 3H) ; 1,37 (m, 2H) ; 1,51 (d, 3H) ; 1,65
(m, 2H) ;
2,66 (m, 2H) ; 3,22 (m, 4H) ; 3,85 (m, 4H) ; 4,58 (q, 1H) ; 6,96 (m, 2H) ;
7,28 (m, 6H).
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
91
EXEMPLE 263
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,40 (d, 3H) ; 2,79 (2t, 2H) ; 3,21 (t, 4H) ; 3,69
(s, 3H) ; 3,86
(t, 4H) ; 4,21 (t, 2H) ; 4,38 (q, 1H) ; 6,95 (d, 2H) ; 7,23 (d, 2H).
EXEMPLE 264
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,39 (d, 3H) ; 2,02 (m, 2H) ; 3,21 (m, 4H) ; 3,32
(s, 3H) ;
3,48 (t, 2H) ; 3,86 (m, 4H) ; 4,01 (t, 2H) ; 4,35 (q, 1H) ; 6,95 (d, 2H) ;
7,24 (d, 2H).
1o
EXEMPLE 267
RMN 1H (DMSO d6 300 MHz) : 1,33 (d, 3H) ; 2,58 (t, 2H) ; 2,86 (t, 2H) ; 3,16
(m, 2H) ;
3,44 (s, 1 H) ; 3,74 (m, 2H) ; 4,97 (q, 1 H) ; 7,03 (d, 2H) ; 7,27 (d, 2H) ;
7,36 (m, 4H)
EXEMPLE 269
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,40 (d, 3H) ; 1,61 (m, 6H) ; 3,22 (m, 4H) ; 3,51
(m, 1H) ;
3,82 (m, 2H) ; 3,86 (t, 4H) ; 4,06 (m, 2H) ; 4,23 (m, 1H) ; 4,39 (q, 1H) ;
4,74 (t, 1H) 6,96
(d, 2H) ; 7,24 (d, 2H).
EXEMPLE 276
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,54 (d, 3H) ; 2,92 (t, 2H) ; 3,22 (m, 4H) ; 3,88
(m, 6H) ;
4,58 (q, 1H) ; 6,97 (m, 2H) ; 7,31 (m, 6H).
EXEMPLE 285
RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) : 1,44 (t, 3H) ; 3,21 (m, 4H) ; 3,79 (s, 3H) ; 3,86
(m, 4H) ;
4,48 (m, 4H) ; 4,48 (q, 1 H) ; 4,69 (d, 2H) ; 6,94 (d, 2H) ; 7,26 (d, 2H).
EXEMPLE 294
RMN 1H (CDCl3, 250 MHz) : 1,30 (m, 2H) ; 1,37 (d, 3H) ; 1,75 (m, 2H) ; 1,81
(m, 2H) ;
3,21 (m, 4H) ; 3,66 (t, 2H) ; 3,85 (m, 4H) ; 3,92 (m, 2H) ; 4,36 (q, 1H) ;
6,96 (d, 2H) ; 7,24
(d, 2H).
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
92
EXEMPLE 295
RMN'H (CDC13, 300 MHz) : 1,35 (d, 3H) ; 1,45 (m, 4H) ; 1,61 (m, 2H) ; 1,80 (m,
2H) ;
3,22 (q, 4H) ; 3,65 (t, 2H) ; 3,85 (m, 2H) ; 3,90 (m, 2H) ; 4,35 (q, 1H) ;
6,97 (m, 2H) ; 7,24
(m, 2H).
EXEMPLE 301
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,27 (m, 3H) ; 1,41 (m, 3H) ; 1,69 (d, 3H) ; 3,21
(m, 4H) ;
to 3,86 (m, 4H) ; 4,23 (m, 2H) ; 4,38 (t, 1H) ; 5,50 (m, 1H) ; 6,95 (d, 2H) ;
7,25 (m, 2H).
EXEMPLE 302
RMN IH (CDC13, 300 MHz) : 1,41 (m, 12H) ; 1,90 (t, 2H) ; 3,20 (m, 4H) ; 3,86
(m, 4H) ;
3,99 (t, 2H) ; 4,38 (q, 1H) ; 5,1 (m, 1H) ; 6,94 (d, 2H) ; 7,23 (d, 2H).
EXEMPLE 312
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 0,97 (t, 3H) ; 1,39 (m, 5H) ; 1,70 (m, 2H) ; 3,21
(m, 4H) ;
3,88 (m, 6H) ; 4,35 (q, 1 H) ; 6,95 (d, 2H) ; 7,24 (d, 2H).
EXEMPLE 314
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,39 (d, 3H) ; 1,92 (m, 2H) ; 2,43 (m, 6H) ; 3,21
(m, 4H) ;
3,71 (t, 4H) ; 3,86 (q, 4H) ; 4,36 (q, 1H) ; 6,95 (m, 2H) ; 7,24 (m, 2H).
EXEMPLE 315
RMN'H (CDC13, 300 MHz) : 0,98 (d, 6H) ; 1,38 (d, 3H) ; 1,61 (m, 2H) ; 3,21 (m,
4H) ;
3,88 (m, 6H) ; 4,34 (q, 1H) ; 6,94 (d, 2H) ; 7,24 (m, 2H).
EXEMPLE 325
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,54 (d, 3H) ; 3,23 (t, 4H) ; 3,51 (s, 3H) ; 3,86
(m, 4H) ; 4,6
(d, 2H) ; 6,59 (d, 1H) ; 6,98 (m, 2H) ; 7,21 (m, 1H) ; 7,32 (m, 4H).
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
93
EXEMPLE 379
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,53 (d, 3H) ; 1,69 (m, 6H) ; 3,23 (m, 4H) ; 3,92
(s, 3H) ;
4,59 (q, 1H) ; 6,97 (d, 2H) ; 7,24 (d, 1H) ; 7,25 (m, 2H) ; 7,59 (m, 2H) ;
8,08 (m, 2H).
Les composés de formule I selon l'invention ont été soumis à des tests
pharmacologiques afin d'évaluer leur potentiel à diminuer le taux de glycémie
dans le
sang.
Protocole expérimental
Les études in vivo ont été réalisées chez des souris C57BL/KsJ-db/db mâles en
1o provenance du CERJ (Route des Chênes Secs- BP 5 - 53940 Le Genest St Isle -
France).
Les animaux sont hébergés dans des cages munies d'un couvercle filtrant et ont
libre accès à une nourriture standard irradiée ainsi qu'à de l'eau de boisson
filtrée. Tout le
matériel utilisé (cages, biberons, pipettes et copeaux) est stérilisé par
autoclavage,
irradiation ou trempage dans un désinfectant. La température de la pièce est
maintenue à
23 ~ 2 °C. Le cycle de lumière et d'obscurité est de 12 heures.
Pendant la période d'acclimatation, chaque animal est marqué à l'aide d'une
puce
électronique, dont l'implantation est effectuée sous anesthésie par inhalation
d'un mélange
C02/O2.
Des groupes de 10 souris sont constitués et les traitements débutent alors que
les
2o animaux sont âgés de 10 à 11 semaines. Les produits sont mis en suspension
dans de la
gomme arabique à 3% et administrés aux animaux à l'aide d'une canule de
gavage,
pendant 10 jours à raison de deux administrations par jour, ainsi que le matin
du onzième
jour. Les produits sont testés des doses inférieures à 200 mg/kg. Les animaux
du groupe
contrôle reçoivent le véhicule d'administration uniquement.
Un prélèvement sanguin est effectué avant traitement, puis trois heures après
la
dernière administration du produit. Les animaux sont anesthésiés par
inhalation d'un
mélange C02/02, le sang est prélevé au niveau du sinus rétro-orbitaire,
recueilli dans un
tube sec et maintenu au froid. Le sérum est séparé par centrifugation à 2 800
g (15 minutes,
4°C) dans l'heure suivant le prélèvement. Les échantillons sont
conservés à -20°C jusqu'à
l'analyse.
Les taux sériques de glucose et de triglycérides sont déterminés sur analyseur
Konélab 30, à l'aide de kits Konélab. Les animaux dont la glycémie avant
traitement était
inférieure à 3 g/1 sont systématiquement exclus de l'étude.
Pour chaque groupe, les taux moyens de glucose et de triglycérides avant et
après
traitement sont calculés et les résultats sont exprimés en pourcentage de
variation de ces
moyennes dans le temps.
CA 02444024 2003-10-03
WO 02/081453 PCT/FR02/01167
94
Les résultats exprimés en pourcentage de variation du taux de glycémie et du
taux
de triglycérides montrent que les composés de formule I selon l'invention ou
leurs sels
d'addition avec un acide non toxique, permettent d'abaisser le taux de
glycémie jusqu'à des
valeurs de - 73 % et le taux de triglycérides jusqu'à des valeurs de - 56 % .
On a observé
également que le traitement avec les composés selon l'invention s'accompagnait
d'une
modification favorable des paramètres lipidiques.
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés en tant que principe
actif d'un
médicament destiné au traitement du diabète chez les mammiféres et, plus
particulièrement, chez l'homme. Ils peuvent être utilisés pour lutter contre
les
hypertriglycéridémies et les maladies provoquées par un excès de triglycérides
dans le
sang, telles que par exemple l'athérosclérose.
D'une façon plus générale, ils peuvent être utiles pour la prévention ou le
traitement
des maladies associées à une hyperglycémie ou une hypertriglycéridémie telles
que par
exemple le diabète de type II, l'hypertension, les dyslipidémies, les maladies
cardiovasculaires, et l'obésité ; ils sont également utiles pour le traitement
des maladies
dues à des complications microvasculaires ou macrovasculaires chez le
diabétique,
notamment au niveau du système rénal ou du système nerveux central, lesdites
complications étant généralement associées au syndrome métabolique X. Les
composés
selon l'invention sont également utiles pour traiter l'ischémie cérébrale ou
l'accident
vasculaire cérébral.
Des compositions pharmaceutiques incorporant les composés selon l'invention
peuvent être formulées notamment par association de ces composés avec des
excipients
non toxiques habituels selon des procédés bien connus de l'homme du métier, de
préférence de façon à obtenir des médicaments administrables par voie orale,
par, exemple
2s des gélules ou des comprimés. De façon pratique, en cas d'administration du
composé par
voie orale, la posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise
entre 5 et
500 mg. Bien que les formulations sous forme de gélules ou de comprimés soient
préférées
pour des raisons de confort du patient, les composés selon l'invention peuvent
également
être prescrits soûs d'autres formes galéniques, par exemple si le patient
n'accepte pas ou
3o n'est pas en état d'accepter les formulations orales solides ou si le
traitement nécessite une
biodisponibilité très rapide du principe actif. On pourra ainsi présenter le
médicament sous
forme de sirop buvable, ou sous forme injectable, de préférence sous-cutanée
ou
intramusculaire.
