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POUDRE MICRONISEE PHARMACEUTIQUE OU NUTRACEUTIQUE A
LIBERATION IMMEDIATE
La présente invention concerne une poudre micronisée pharmaceutique
s ou nutraceutique à libération immédiate, pour application mucosale, en
particulier buccale.
L'utilisation d'une poudre micronisée selon l'invention, pour préparer une
composition pharmaceutique ou nutraceutique, permet une libération rapide (ou
« flash ») de la substance active lorsque la composition la comprenant est
io administrée par voie mucosale, en particulier buccale.
Des formes galéniques permettant une libération rapide d'une substance
active sont déjà connues.. II s'agit de comprimés de type « lyoc » ou à
délitement rapide dans la bouche comme par exemple la technologie Zydis~
(Scherer)~), ou encore des systèmes de type films présentés sous forme .de
~s « wafer », c'est-à-dire des films pour application buccale permettant une
dissolution plus ou moins rapide des substances actives.
Cependant, ces deux formes galéniques présentent plusieurs
inconvénients. Les comprimés souffrent d'une friabilité importante, ce qui
rend
délicate leur manipulation et par ailleurs leur temps de délitement est très
Zo souvent supérieur à 10 secondes. Les films sont difficiles à appliquer du
fait de
leur très faible épaisseur. En outre, les deux formes galéniques souffrent
d'un
inconvénient majeur en ce qu'elles ,ne permettent qu'une charge relativement
faible en substance active, des excipients divers et variés étant nécessaires
à
leur intégrité structurelle.-
zs Les Sociétés Demanderesses ont donc cherché à développer une forme
galénique pouvant pallier aux inconvérüents rencontrés par les formulations
antérieures.
Elles ont ainsi réussi à mettre au point une poudre dont l'utilisation dans
une composition pharmaceutique ou nutraceutique permet une libération rapide
~o et immédiate de la substance active seule ou en association, lorsque ladite
composition est administrée par voie buccale.
Au sens de la présente invention, on entend par « libération rapide et
immédiate » une libération de la totalité de la ou les substances actives en
moins de 30 secondes, de préférence moins de 15, et plus préférentiellement
~s encore en moins de 10 secondes.
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La poudre selon l'invention, contrairement aux comprimés et films de l'art
antérieur, n'est délicate ni dans sa manipulation ni dans son application.
Elle
permet en outre une charge importante en substance active En effet la charge
en substances actives par unité de prises peut être largement supérieure aux
s 20 mg imposés notamment par la technologie des films de type « WAFER » ou
équivalent.
La poudre selon la présente invention présente donc de nombreux
avantages par rapport aux formes galéniques connues dans l'art antérieur.
Ainsi, la présente invention concerne une poudre micronisée
to pharmaceutique ou nutraceutique à libération immédiate ayant une
granulométrie d'au plus 100 pm, et comprenant la combinaison d'au moins une
substance active, au moins un agént mouillant et au moins un agent diluant.
De préférence, la poudre micronisée à libération immédiate de l'invention
comprend, par rapport au poids total de la composition, de 0,001 % à 99% en
~s poids de substances) active(s), de 1% à 60% en poids d'agent(s) mouillants)
et de 0,1% à 99% d'agent(s) diluant(s). L'homme du métier adapte les
proportions des différents constituants de la poudre micronisée à libération
immédiate, selon des techniques conventionnelles de préparation de
formulations galéniques comme par exemple celles décrites dans (i) J. Control
2o Release, 1999, Vol. 61 : 175-183, (ü) J. Pharm., 2000, 171-277, (iii) J.
Control
Release, 2001, Vol. 77 : 1-6 ou encore (iv) J. Pharm. Pharmacol., 1996, Vol.
48: 255, afin que la poudre possède les caractéristiques physiques,
mécaniques et chimiques définies dans la présente description, notamment les
caractéristiques de granulométrie, de cinétique de libération de la ou des
2s substances actives ou encore d'humidité résiduelle.
Par substance active, on entend selon l'invention toute substance ayant
une activité mesurable de nature thérapeutique ou nutraceutique envers
l'organisme, homme ou animal, sur lequel cette substance active est appliquée
ou administrée.
Par agent mouillant, on entend selon l'invention un agent accélérant la
solubilisation et/ou la dissolution de la ou des substances actives et des
autrés
excipients contenus dans la poudre micronisée. En particulier, un agent
mouillant selon l'invention se caractérise en ce qu'il permet un haut indice
de
mouillabilité de ladite poudre micronisée, comme cela peut être visualisé par
~s mesure de l'angle de contact (a) à l'aide d'un goniomètre, qui est faible
et de
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préférence compris entre 0 et 90°, préférentiellement entre 0 et
60° et plus
préférentiellement entre 0 et 45°
Par agent diluant, on entend selon l'invention un agent utilisé pour
compléter la composition de la poudre micronisée contenant la ou les
s substances actives, jusqu'à obtention d'un volume total prédéterminé
contenant
une quantité choisie de la ou des substances) active(s), le volume de la ou
des
substances actives elles-mêmes, selon la nature de ces substances actives,
étant en général insuffisant pour la réalisation d'une poudre micronisée
finale
dont le volume désiré comprend la quantité adaptée de ladite ou desdites
to substances actives.
Selon l'invention, on a montré qu'une poudre micronisée ayant la
combinaison des caractéristiques ci-dessus et possédant une granulométrie
d'au plus 100 pm, du fait d'une grande surface active, permettait une
excellente
biodisponibilité de la ou des substances actives qu'elle contient, pour les
sites
Is ou récepteurs cellulaires cibles visés sur la muqueuse.
Par « granulométrie » d'une poudre micronisée à libération immédiate
selon l'invention, on entend la taille moyenne des grains qui la constituent.
La
taille moyenne des grains peut être mesurée par toute technique
conventionnelle connue en soi. Notamment, l'homme du métier peut avoir
2o recours à une mesure de la granulométrie à laser du type Beckman Coulterfl
ou MalvernO, comme cela est décrit dans les exemples.
Le demandeur a observé que la distribution de taille des grains de la
poudre micronisée à libération immédiate de l'invention suit une courbe de
Gauss étroite, la valeur de granulométrie correspondant en conséquence à la
2s taille réelle de la majorité des grains contenue dans ladite poudre.
La poudre micronisée à libération immédiate selon l'invention possède
avantageusement une humidité résiduelle comprise entre 0,01 % et 15%, et de
préférence entre 0,1% et 5%, comme mesuré avec un analyseur d'humidité de
type Sartorius~ MA 30 commercialisé par la société Sartorius et utilisé selon
les recommandations du fabricant, comme cela est illustré dans les exemples.
La faible humidité résiduelle de la poudre micronisée à libération immédiate
selon l'invention permet d'éviter, ou à tout le moins de réduire fortement, la
formation d'agrégats entre les grains contenus dans ladite poudre. En effet,
la
formation d'agrégats est de nature à affecter la valeur de surface active de
la
3s poudre en contact avec les muqueuses, lors de son application, et en
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conséquence la valeur de biodisponibilité de la ou des substances actives pour
les sites ou récepteurs cibles dans les muqueuses.
On a aussi montré selon l'invention que, dans certaines limites, plus la
granulométrie de la poudre micronisée est petite, plus on accroît la
s biodisponibilité de la ou des substances actives vis-à-vis des sites cibles
visés
et plus on réduit la durée nécessaire à la libération totale de la ou des
substances actives vers les sites ou récepteurs cibles sur la muqueuse.
Ainsi, préférentiellement, la poudre micronisée selon l'invention possède
une granulométrie d'au plus 50 pm, et de manière tout à fait préférée d'au
plus
~0 10 pm.
A l'exemple 1, on illustre une poudre micronisée à libération immédiate
selon l'invention possédant une granulométrie de moins de 3 Nm.
On a aussi montré selon l'invention qu'avec une poudre micronisée ayant
une granulométrie inférieure à 0,01 Nm, la capacité de libération immédiate de
ts la ou des substances active était altérée, notamment du fait d'une
agglomération en amas des grains de la poudre, entre eux. Ainsi, avec une
poudre micronisée de granulométrie trop fine, on réduit la biodisponilité de
la ou
des substances actives pour les sites cibles sur les muqueuses, du fait de la
rétention de la ou des substances actives au sein de la poudre, au coeur des
2o agglomérats de grains qui se forment. En d'autres termes, contrairement à
ce
qui pouvait être attendu, une réduction trop grande de la granulométrie de la
poudre micronisée, en deçà de 0,01 pm, a pour effet de réduire la surface
active de ladite poudre en contact avec les muqueuses, par rapport à une
poudre micronisée de granulométrie plus grande, par exemple de 1 pm ou 5
2s Nm.
Selon un mode préférentiel de réalisation de la poudre micronisée à
libération immédiate selon l'invention, ladite poudre présente une
granulométrie
comprise entre 0,01 pm et 100 pm, avantageusement entre 0,1 Nm et 100 Nm,
préférentiellement encore entre 1 pm et 50 Nm et de manière tout à fait
préférée
3o entre 1 pm et 20 pm.
La poudre micronisée à libération immédiate de l'invention possède une
cinétique de dissolution dans un milieu aqueux de moins de trente secondes, et
le plus souvent de moins de dix secondes, que ce soit dans des tampons ayant
un pH allant de 5 à 9, ou que ce soit dans une solution aqueuse de salive
~s artificielle.
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s
Ainsi, selon une caractéristique avantageuse de la poudre micronisée à
libération immédiate de l'invention, ladite poudre permet la libération de la
totalité de la ou des substances actives en moins de 30 secondes,
avantageusement en moins de 15 secondes, et de manière tout à fait préférée
s en moins de 10 secondes.
La poudre micronisée à libération immédiate de l'invention est
spécifiquement adaptée à la libération rapide d'une substance active, ou d'une
combinaison de substances actives, in situ, au niveau des muqueuses, en
particulier des muqueuses buccales.
to Selon un mode de réalisation préféré de la poudre micronisée à
libération immédiate, la ou les substances) actives) elle(s)-mêmes) est (sont)
sous forme micronisée.
Ainsi, selon un mode préférentiel de réalisation de la poudre micronisée
selon l'invention, les substances actives sont micronisées avec les autres
is ingrédients. Ceci accroît encore la capacité de la poudre à libérer
rapidement,
et de manière homogène, la ou les substances actives, du fait d'une
augmentation de la surface de contact de celles-ci avec la muqueuse. Par
ailleurs, plusieurs systèmes de conditionnement de la poudre sont
particulièrement bien adaptés tel que la pulvérisation de produits micronisés
ou
20 l'utilisation de sachets-doses ou capsules thermoformées muni d'un opercule
pelable.
Les substances actives de la poudre utilisée selon l'invention peuvent
être sélectionnées parmi celles classiquement utilisées dans les familles
pharmaco-thérapeutiques suivantes : allergologie, anesthésie/réanimation,
2s cancérologie et hématologie, cardiologie et angiologie, contraception et
interruption de grossesse, dermatologie, endocrinologie, gastro-
entérohépatologie, gynécologie et obstétrique, immunologie et médicament de
transplantation, infectiologie et parasitologie, métabolisme diabète et
nutrition,
neurologie/psychiatrie, ophtalmologie, oto-rhino-laryngologie, pneumologie,
~o rhumatologie, stomatologie, toxicologie, urologie/néphrologie, ainsi que
parmi
les antalgiques / antipyrétique et antispasmodiques, anti-inflammatoires, les
produits de contraste utilisés en radiologie, les hémostatiques, et les
produits
de traitement du sang et dérivés.
Avantageusement, les substances actives peuvent être sélectionnées
~s dans le groupe constitué par les substances actives passant la barrière
mucosale et atteignant la circulation systémique, telles que les exemples non
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limitatifs cités ci-après : l'acétate de cyprotérone, l'acétate de
norethistérone, la
progestérone, le 3-kéto-désogestrel, le norgestimate, le lévonorgestrel, le
désogestrel, le gestodène, les estrogènes naturels tels que l'estradiol ou ses
dérivés, les estrogènes synthétiques tels que l'éthinylestradiol, la 0-4-
s androstènedione, la testostérone, la dihydrotestostérone ou androstanolone,
la
DHEA, la trinitrine, le fentanyl, la nitroglycérine, la nicotine (nicotine S(-
)), la
scopolamine, la clonidine, l'isosorbide dinitrate, l'alclométasone
dipropionate,
le phloroglucinol, la molsidomine, ainsi que leurs associations.
Elles peuvent également être sélectionnées parmi les substances actives
lo passant la barrière mucosale et ayant une action localisée telles que
l'acétazolamide, l'acyclovir, l'adapalène, l'alclométhasone dipropionate,
l'amcinonide, l'améleine, le bamethan sulfate + escine, la bétaméthasone
valérate, la bétaméthasone dipropionate, le bufexamac, la caféine, le
calcipotriol monohydrate, le cetrimonium bromure, le clobétasol propionate, le
~s crilanomère, la désonide, le dexpanthénol, le diclofénac, le
diflucortolone, la
valérate, le difluprednate, la diphénydramine chlorhydrate, l'econazole
nitrate,
l'erythromicine, le flumétasone pivalate, le fluocinolone acétonide, . la
fluocinodine, le fluocortolone, le fluocortolone hexanoate, le fluocortolone
pivalate, l'hydrocortisone, l'hydrocortisone acétate, l'ibacitabine,
l'ibuprofène,
20 l'imiquimod, le kétoconazole, le kétoprofène, la lidocaine, la
métronidazole, le
miconazole nitrate, le minoxidil, le niflumide acide, la penciclovir, le
peroxyde
benzoyle, la piroxam, la povidone iodé, la promestriène, la pyrazonibutasone,
la
roxithromycine, la sulfacétalmide, le triamconolone, le tazarotène, le
trétinoïne
et l'isotrétinoïne, le triclocarban, le vidarabine monophosphate ainsi que
leurs
2s associations.
Elles peuvent également être sélectionnées parmi les substances actives
suivantes : l'agoniste ~i-3 adrénergique, l'hormone de croissance,
l'oxybutinine,
la buprenorphine, le pergolide, le nestorone, le 7a-méthyl-19-nortestérone, la
mécamylamine, le salbutamol, le clenbutérol, la sélégiline, la buspirone, la
3o kétotifen, la lidocaïne, le kétorolac, l'eptazocine, l'insuline,
l'interféron a, les
prostaglandines, l'acide 5 aminolévulinique, la benzodiazepine alprozolam, le
diclofenac, lé fenoprofen, le flubiprofen, le kétoprofen, la méthylphénidate,
la
miconazole, le piroxicam, la bruprenorphine, l'alprozolam, la dexmedetomidine,
la prazosin (antagoniste a adrénergique), l'alprostadil, le tulobutérol
(agoniste ~i
~s adrénergique), thinylestradiol + norelgestromi, le kétorolac, la
physostigmine, le
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medindolol (agoniste a adrénergique), la rotigotine (dopamine D2 antagoniste),
la thiatolserine ainsi que leurs associations.
Elles peuvent également être sélectionnées parmi les substances actives
suivantes : Esomeprazole, Melagatran (en cas de thrombose), Rosuvastatine,
s Ezetimide, Pitavastatine (Hyperlipidemie), Mitiglinide (Diabète de type II),
Cilomilast, Viozan (Asthme), Aripipazole (psychiatrie), Omapatrilat
(hypertenseur),Orzel (Cancérologie), Caspofongine acétate, Voriconazole
(infections), nouveaux Inhibiteurs COX tels que Etoricoxib (inflammation),
Valdecoxib (Arthrites) et Parecoxib, Substance P antagoniste (Dépression),
to Darifenacine (urologie), Eletriptan (Migraine), Alosetron, Tegaserod,
Capravirine (HIV) , Finastéride (inhibiteur de la 5-alpha réductase) ainsi que
leurs associations (liste non limitative).
La poudre utilisée selon l'invention peut contenir une ou plusieurs
substances actives, en association entre elles.
~s Pour des applications nutraceutiques, la substance active peut être
choisie parmi la liste des matières premières autorisées en tant que
compléments alimentaires comme par exemple dans le groupe constitué par
les vitamines, les sels minéraux, la levure de bière, etc.
L'agent mouillant peut être un agent mouillant conventionnellement
2o désigné comme tel, par exemple dans la Pharmacopée européenne ou encore
dans la Pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique (USP) en vigueurou touts
autres agents mouillant de qualité pharmaceutique ou nutraceutique. Un agent
mouillant contenu dans une poudre micronisée de l'invention englobe
également les agents classés dans la Pharmacopée européenne ou dans la
2s Pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique (USP) comme agents tensioactifs. En
effet, selon un aspect particulier de la poudre micronisée à libération
immédiate
de l'invention, on utilise aussi les agents tensioactifs comme agents
mouillants.
De préférence, un agent mouillant est sélectionné dans le groupe
constitué par les polyols tels que le sorbitol, ou encore la glycérine, le
PEG,
~o l'hexylène glycol, la triacétine, les huiles végétales hydrogénées telle
que l'huile
de ricin hydrogénée, les copolymères du polyoxy(éthylène)polyoxy(propylène)
tel que le Lutrol~ F68, les polyoxyéthylène alkyl éthers tel que le
Cremophor0,
ainsi que leurs mélanges (liste non limitative).
De préférence, l'agent diluant est sélectionné dans le groupe constitué
~s par le carbonate ou bicarbonate de calcium, sodium, le sucrose, le
mannitol, le
xylitol, le sorbitol, le lactose, le maltotol, le glucose, la poudre de
cellulose ou
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cellulose microcristalline, l'amidon et ses dérivés, le phosphate de calcium
dibasique, le phosphate de calcium tribasique, le sulfate de calcium, les
dextrates, les dextrines, les excipients de dextrose, le fructose, le kaolin,
le
lactitol, ainsi que leurs mélanges (liste non limitative).
s Préférentiellement, la poudre micronisée selon l'invention comprend
aussi au moins un agent anti-statique.
On a en effet montré selon l'invention que l'ajout d'au moins un agent
anti-statique permettait d'accroître de manière significative la capacité de
la
poudre micronisée selon l'invention à libérer rapidement la totalité de la ou
des
~o substances actives que ladite poudre contient. L'ajout d'au moins un agent
anti-
statique permet d'éviter, ou à tout le moins de réduire fortement, la
formation
d'agrégats de poudre qui sont dus à la faible granulométrie de cette dernière.
Ainsi, l'ajout d'au moins un agent anti-statique permet l'obtention d'une
poudre
micronisée de faible granulométrie ne comprenant pas d'agrégats entre les
ts grains, et dont les grains, bien séparés les uns des autres, permettent
l'obtention d'une surface de contact maximale de la poudre avec les
muqueuses, lors de son application sur ces dernières, et en conséquence une
accessibilité ou biodisponibilité maximale de la ou des substances actives
pour
les sites ou récepteurs cibles correspondants sur les muqueuses.
2o De préférence, la poudre micronisée à libération immédiate de l'invention
comprend, par rapport au poids total de la composition, de 0,01 % à 10% d'un
ou plusieurs agents) anti-statique(s).
De préférence, un agent anti-statique est sélectionné dans le groupe
constitué de la silice colloïdale, du silicate de magnésium, du talc, du
silicate de
2s calcium et du phosphate de calcium tribasique (liste non limitative).
La poudre utilisée selon l'invention peut également comprendre un
liant sélectionné dans le groupe constitué par l'acacia, l'acide alginique, la
carboxyméthylcellulose sodique, la cellulose microcristalline, les dextrines,
l'éthylcellulose, la gélatine, le glucose, la gomme guar,
~o l'hydroxypropylméthylcellulose, la méthylcellulose, l'oxyde de
polyéthylène, la
povidone, l'amidon prégélatinisé, ainsi que leurs mélanges (liste non
limitative).
La poudre utilisée selon l'invention peut également comprendre, si
nécessaire, un promoteur de pénétration, préférentiellement désigné dans la
présente description « promoteur d'absorption ». On entend par « promoteur
3s d'absorption», toute molécule favorisant la diffusion d'une substance
active à
travers la peau ou de la muqueuse de façon réversible, et tout agent de
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solubilisation ou agent mouillant favorisant le partage de la substance active
entre le véhicule et la couche cornée de l'épiderme ou la muqueuse.
Dans les cas où le promoteur d'absorption est aussi un agent mouillant
tel que défini ci-dessus, ledit promoteur d'absorption est ajouté à la
composition
s de la poudre micronisée qui comprend déjà un agent mouillant.
Le promoteur d'absorption peut étre sélectionné dans le groupe constitué
par les esters d'acide gras aliphatiques comme le myristate d'isopropyle, les
acides gras comme l'acide oléique ; les alcools ou polyols tels que l'éthanol,
le
propylèneglycol et le polyéthylèneglycol ; les composants des huiles
to essentielles et dérivés terpéniques (comme l'eugenol, le géraniol, le
nérol,
l'eucalyptol, le menthol) ; les tensioactifs, de préférence non ioniques, tels
que
le polyoxyéthylène sorbitan (ester d'acide gras), le polyoxyéthylène alkyl
éther,
le polyoxyéthylène dérivé de l'huile de ricin; les hydratants comme la
glycérine,
l'urée ; des kératolytiques comme les alpha-hydroxyacides (acide lactique,
is acide citrique, etc.), le 23-lauryl ether, l'aprotinin, l'atone, le
chlorure de
benzalkonium, le chlorure de cétylpyridinium, le bromure de
cétyltriméthylammonium, les cyclodextrines, le dextran sulfate, l'acide
laurique,
l'acide laurique, la lysophosphatidylcholine, le menthol, le
méthoxysalicylate, le
méthyloleate, l'acide oléique, la phosphatidylcholine, le polyoxyethylene, le
zo polysorbate 80, l'EDTA de sodium, le glycocholate de sodium, le
glycodeoxycholate de sodium, le lauryl sulfate de sodium, le salycilate de
sodium, le taurocholate de sodium, le taurodeoxycholate de sodium, les
sulfoxides, les alkyl glycosides, ainsi que leur mélange (liste non
limitative). Par
ailleurs, afin d'améliorer la compliance du patient, on peut éventuellement
2s ajouter à la composition un agent édulcorant et/ou un agent aromatisant
L'agent édulcorant peut être sélectionné dans le groupe constitué par
l'aspartame, les dextrates, le dextrose, le fructose, le mannitol, le
saccharinate
de sodium ou de calcium, le sorbitol, le sucralose, le sucrose, ainsi que
leurs
mélanges (liste non limitative).
L'agent aromatisant peut être sélectionné dans le groupe constitué par
les arômes d'origine synthétiques, semi-synthétiques ou naturels. On peut
citer
par exemple la menthe, la menthe poivrée, le citron, la banane, la fraise, la
framboise, la mandarine, l'orange, la vanille, les fruit de la passion, le
caramel,
ainsi que leurs mélanges.
3s La composition contenant la poudre utilisée selon l'invention est
administrée par voie mucosale. Elle peut être appliquée, par exemple, sur la
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muqueuse buccale, la muqueuse nasale ou la muqueuse vaginale, et
également en application sublinguale.
De manière générale, la poudre micronisée à libération immédiate de
l'invention peut être utilisée avec ou dans tout dispositif permettant son
s application sur la surface d'une muqueuse.
De façon avantageuse, la composition comprenant la poudre utilisée
selon l'invention, se présente sous une forme sèche conditionnée dans un
pulvérisateur oudans un sachet-dose à 4 soudures ou dans un sachet-dose à 3
soudures tel que le « stick pack qui est un sachet tubulaire avec une soudure
to longitudinale et ûne soudure à chaque extrémité du tube, ou dans une
capsule
thermoformée muni d'un opercule pelable ou encore dans tout autre
conditionnement adapté à l'administration de poudre connu de l'homme du
métier. Ces conditionnements permettent la délivrance aisée d'une dose
précise de matière active.
is Tous les procédés connus de l'homme du métier peuvent être utilisés
dans le cadre de la réalisation de la poudre utilisée selon l'invention.
On peut citer comme exemple de méthode de préparation d'une poudre
la granulation, par voie humide ou par voie sèche, suivie d'une micronisation.
Ou selon un autre mode de réalisation, la substance active est
2o micronisée puis mélangée avec les excipients sous forme de poudre, et le
mélange ainsi obtenu est granulé, par granulation par voie humide ou par voie
sèche, puis micronisé.
Avantageusement, pour préparer une poudre micronisée à libération
immédiate selon l'invention, on mélange (i) la ou les substances actives, (ü)
le
2s ou les agents) mouillant(s), (iii) le ou les agents) diluant(s),
préférentiellement
(iv) le ou les agents) anti-statiques) et éventuellement aussi (v) les autres
excipients, tels que le ou les agents) liants) et/ou le ou les promoteurs)
d'absorption dans un dispositif du type mélangeur-granulateur-sécheur, jusqu'à
homogénéisation du mélange. Puis, une solution ou suspension de mouillage
~o est incorporée sous agitation afin d'obtenir un granulé humide, qui est
ensuite
séché afin d'évaporer le solvant de granulation.
La poudre est ensuite micronisée, après calibrage.
Pour la micronisation, on utilise de préférence la méthode
conventionnelle à jet d'air, par exemple en utilisant un appareil de
micronisation
~s à jet d'air du type ALPINE ou JET MILL, selon les recommandations du
fabricant.
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Les paramètres préférés pour une micronisation sur un appareil
microniseur GALETTE Alpine 200AS sont les suivants
- Injecteur : 7 à 8 bars ;
- Couronne : 4 à 6 Bars ; et
s - Vitesse : 25 kg/h.
Dans un essai particulier réalisé par le demandeur, la poudre avant
micronisation avait une taille moyenne de grains (granulométrie)d'environ 160
pm. A près micronisation, la poudre micronisée à libération immédiate obtenue
possédait une granulométrie de 2,3 pm.
to La substance active seule ou bien le mélange final d'ingrédients peuvent
être micronisés.
L'invention est en outre illustrée, sans pour autant être limitée, la figure
et
les exemples suivants.
La Figure 1 illustre le profil de distribution de taille des grains de la
poudre
~s micronisée à libération immédiate de l'invention préparée à l'Exemple 2,
avant
et après micronisation.
- En abscisse : Taille des particules, exprimée en pm ;
- En ordonnées : Volume, exprimé en pourcentage.
La Figure 2 illustre lé profil de distribution de taille des grains de la
poudre
2o micronisée à libération immédiate de l'invention préparée à l'Exemple 3,
avant
et après micronisation.
- En abscisse : Taille des particules, exprimée en pm ;
- En ordonnées : Volume, exprimé en pourcentage.
EXEMPLE 1 : POUDRES A UTILISER SELON L'INVENTION
2s On prépare quatre poudres présentant chacune la composition
pondérale suivante
Tableau 1
Composition Quantit en
Phloroglucinol 10
Sorbitol 89
Propylne glycol 1
~o
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Tableau 2
Composition Quantit en
Testostrone 10
Sorbitol 88
Crmophor RH40 2
s
Tableau 3
Composition Quantit en
Dihydrotestostrone 5
Xylitol 90
Glycrol 3
Tween 80 2
lo
Tableau 4
Composition Quantit en
Molsidomine 10
Xylitol 83
Propylne glycol 5
Montanox 80 2
Les différents composants pulvérulents à l'exception de l'agent anti-
ls statique sont mélangés dans un mélangeur-granulateur de type mélangeur-
granulateur-sécheur sous vide ROTOLAB ZANCHETTA~ ou équivalent jusqu'à
homogénéisation du mélange. Ensuite, une solution ou suspension de
mouillage comprenant le ou les composants) liquides) est incorporée sous
agitation afin d'obtenir un granulé humide.
2o Ce granulé est ensuite séché dans des conditions adaptées afin
d'évaporer le solvant de granulation. Ce granulé est ensuite séché et calibré
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puis micronisé à l'aide d'un appareil de micronisation à jet d'air de type
ALPINE
ou JETMIL (ou équivalent).
EXEMPLE 2 : POUDRE A LIBERATION IMMEDIATE SELON L'INVENTION
s On prépare une poudre présentant la composition pondérale suivante
Tableau 5
Composition Quantit en
Apomorphine 10
Sorbitol 89,01
Propylne glycol 0,90
Silice collodale 0,09
Procédé de fabrication
Les différents composants pulvérulents à l'exception de l'agent anti-statique
lo sont mélangés dans un mélangeur-granulateur de type mélangeur-granulateur
sécheur sous vide ROTOLAB ZANCHETTA ou équivalent jusqu'à
homogénéisation du mélange. Ensuite, une solution ou suspension de
mouillage comprenant le ou les composants) liquides) est incorporée sous
agitation afin d'obtenir un granulé humide.
ls Ce granulé est ensuite séché dans des conditions adaptées afin
d'évaporer le solvant de granulation, calibré, puis micronisé à l'aide d'un
appareil de micronisation à jet d'air de type GALETTE ALPINE 200AS ou
JETMIL (ou équivalent)
Paramètre de micronisation
2o Injecteur : 8Bars, Couronne : 6Bars, Vitesse : 25Kg/h.
Afin de réduire les phénomènes d'agglomération dus à la faible granulométrie
de la poudre micronisée, un agent anti-statique (silice colloïdale)
préalablement
tamisé est ajouté par mélange progressif dans un mélangeur Turbula.
2s Contrôles sur granulé avant micronisation
-Granulométrie : réalisée à l'aide d'un granulomètre laser Malvern Mastersizer
2000 équipé d'un vibreur Sirocco 2000
Paramètres : Pression=2bars ; Vibration=80%
3o Résultat : granulométrie moyenne=157,98pm
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-Aptitude à l'écoulement : selon test Pharmacopée européenne 4.2 ; 2.9.16
Ecoulement
masse échantillon=100g, Temps d'écoulement =
s -Volume apparent : selon test Pharmacopée Européenne 4.2 ; 2.9.15
masse échantillon=100g
Volume apparent à VO=166 mL
Volume apparent à V10= 156 mL
Volume apparent à V500= 148 mL
lo V10-V500= 6 mL
-Mesure du taux d'humidité relative : réalisé à l'aide d'un analyseur
d'humidité
MA 30 Sartorius
Paramètres : masse de l'échantillon=2g, Température=75°C, Temps de
ls dessiccation=automatique
Résultat : Humidité relative= 1,41
Contrôle sur coudre micronisée finale
-Granulométrie : réalisée à l'aide d'un granulomètre laser Malvern Mastersizer
2000 équipé d'un vibreur Sirocco 2000
Paramètres : Pression=3bars ; Vibration=70%
Résultat : granulométrie moyenne=2,349pm
2s
-Aptitude à l'écoulement : selon test Pharmacopée européenne 4.2 ; 2.9.16
Ecoulement
masse échantillon=100g, Temps d'écoulement =
~o -Volume apparent : selon test Pharmacopée européenne 4.2 ; 2.9.15
masse échantillon=50g
Volume apparent à VO=178 mL
Volume apparent à V10= 170 mL
Volume apparent à V500= 164 mL
~s V10-V500= 8 mL
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IS
-Mesure du taux d'humidité relative : réalisée à l'aide d'un analyseur
d'humidité
MA 30 Sartorius
Paramètres : masse de l'échantillon=3g environ, Température=75°C,
Temps de
dessiccation = automatique, nombre d'essai = 3
s Résultat : Humidité relative moyenne = 1,08%
-Cinétique de dissolution in vitro
Conditions opératoires : 1 g de poudre micronisée sont dissous à 37°C
dans 10g
de milieu, sous agitation magnétique à 500 RPM
lo
Tableau 6
Milieu Temps (s)
Tampon phosphate pH 4,5 4,63
Tampon phosphate pH 8 8,36
Tampon phosphate pH 7,4 5,87
Salive artificielle 2,72
Is
Le profil de distribution de taille des grains de la poudre selon l'Exemple
2, avant et après micronisation, est illustré sur la Figure 1.
2o EXEMPLE 3 : POUDRE A LIBERATION IMMEDIATE SELON L'INVENTION
On prépare une poudre présentant la composition pondérale suivante
2s Tableau 7
Composition Quantit en
Testostrone 10
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Dextran 87,91
Glycérol 1, 99
Silice colloïdale 0,1
Procédé de fabrication
Les différents composants pulvérulant à l'exception de l'agent anti-statique
sont
s mélangés dans un mélangeur-granulateur de type mélangeur-granulateur
sécheur Lit d'air fluidisé équipé d'une buse top spray ou équivalent jusqu'à
homogénéisation du mélange. Ensuite, une solution ou suspension de
mouillage comprenant le ou les composants) liquides) est pulvérisée à l'aide
d'une buse de pulvérisation, sur le produit en mouvement afin simultanément
io de répartir la solution de façon homogène et de le sécher pour évaporer le
solvant de granulation.
Ce granulé est calibré, puis micronisé à l'aide d'un appareil de
micronisation à jet d'air de type GALETTE ALPINE 200AS ou JETMIL (ou
équivalent). Les paramètres de réglage sont identiques à ceux décrits dans
Is l'exemple I.
Afin de réduire les phénomènes d'agglomération dus à la faible granulométrie
de la poudre micronisée, un agent anti-statique (silice colloïdale)
préalablement
tamisé est ajouté par mélange progressif dans un mélangeur Turbula.
2o Contrôles sur poudre micronisée finale
-Cinétique de dissolution in vitro
Conditions opératoires : 1g de poudre micronisée sont dissous à 37°C
dans 10g
de milieu, sous agitation magnétique à 500 RPM
2s Tableau 8
Milieu Temps (s)
Tampon phosphate pH 4,5 8,9
Tampon phosphate pH 8 7,23
Tampon phosphate pH 7,4 7,74
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Salive artificielle I 6,78
s
Le profil de distribution de taille des grains de la poudre selon l'Exemple 3,
avant et après micronisation, est illustré sur la Figure 2.
Exemple 4 : POUDRE A LIBERATION IMMEDIATE SELON L'INVENTION
On prépare une poudre présentant la composition pondérale suivante
Tableau 9
lo
Composition Quantit en
Dihydrotestostrone 5
Mannitol 90
Propylne glycol 3
2
Procédé de fabrication
Selon exemple 2.
ls Contrôles sur poudre micronisée finale
-Cinétique de dissolution in vitro
Conditions opératoires : 1g de poudre micronisée sont dissous à 37°C
dans 10g
de milieu, sous agitation magnétique à 500 RPM
Tableau 10
Milieu Temps (s)
Tampon phosphate pH 4,5 6,28
Tampon phosphate pH 8 7,71
Tampon phosphate pH 7,4 6,14
Salive artificielle 4,97
