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I~oU~E.AU~ IIERIVES I~E 3-.~xL-zas-DI~Yn~o~-~,4-~EN~oQUINONES,
z,EU~ ~~.oCEpE nE ~~.Eha,I~a.T~oN
ET LES CQlI~IFOSITIQNS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 3-aryl-2,5-dihydroxy-1,4-
benzoquinones, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques
qui les
contiennent ainsi que leur utilisation en tant qu'antidiabétiques.
Une 3-aryl-2,5-dihydroxy-6-(2-phényléthényl)-1,4-benzoquinone a été décrite
dans le
journal Liebigs Ann. Chem. 1986, 195-204 pour son activité antitumorale
potentielle et son
activité antioxydante.
lo Les dérivés de la présente invention, eux, présentent des propriétés
insulinomimétiques
telles que l'augmentation de l'autophosphorylation du récepteur à l'insuline
et de la
protéine kinase B.
L'insulinorésistance est un syndrome très complexe présentant des défauts à
différents
niveaux de la cascade de signalisation intracellulaire de l'insuline. En plus
d'une
diminution du nombre de récepteurs à l'insuline (Kahn et al., Mechanism of
action of
hormones that act at the tell surface, 8th edition, WB 91-134, Saunders,
Philadelphia,
1992), il existe clairement une altération dans l'activité kinase du récepteur
à l'insuline. Ce
défaut post-récepteur se situe d'une part-sur la phosphorylation de la
tyrosine de l'IRS1 et
d'autre part sur l'interaction IRSl/PI3 kinase (Y. Le Marchand-Brustel, Exp.
Clin.
2o Endocrinol. Diabetes, 1999, 107, 126-132), limitant ainsi l'activation de
la protéine kinase
B, enzyme clé dans l'utilisation du glucose (Burgering et al., Nature, 1995,
376 (6541),
599-602) et de l'apoptose (Franke T.F., Cell, 1997, 88, 435-437).
Les propriétés des composés de la présente invention sur le récepteur à
l'insuline et la
protéine kinase B les rendent donc extrémement intéressants pour le traitement
des
maladies associées à une dérégulation de la glycémie.
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Ils pourront notamment être utilisés dans le traitement du diabète (diabète de
type I ou de
type II).
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule
(I)
O
RZO Ar
(~
R3 A ~ ~ORI
O
dans laquelle
y Rl et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène
ou un
groupement acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou alkyle (Ci-C6) linéaire ou
ramifié,
r Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle,
r A représente un groupement choisi parmi
-C=C-
~ -CRI-CRS ,
~ R4 substitue l'atome de caxbone lié au cycle benzoquinone et représente un
atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié,
~ RS substitue (atome de carbone lié au reste R3 et représente un atome
d'hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
aryle et hétéroaryle,
R3 représente un groupement aryle, hétéroaryle, dicyclopropylméthyle ou
benzhydryle,
ou A-R3 représente un groupement naphtyle éventuellement substitué, et dans ce
cas Ar
représente un groupement aryle,
et leurs stéréoisomères lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à
un acide ou à une
'o base pharmaceutiquement acceptable,
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à l'exclusion de la 2,5-dihydroxy-3-(4-méthoxyphényl)-6-(2-phényléthényl)-1,4-
benzoquinone, de la 2,5-dihydroxy-3-(4-méthoxyphényl)-6-(2-naphtyl)-1,4-
benzoquinone,
et de la 2,5-dihydroxy-3-(2-naphtyl)-6-phényl-1,4-benzoquinone.
Par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle, naphtyle, ou
tétrahydronaphtyle,
chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs
atomes ou
groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et
les
groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6)
linéaire ou
ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué
éventuellement
par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), nitro,
acyle (Cl-C6)
lo linéaire ou ramifié, alkylènedioxy (C1-CZ) ou phényloxy.
Par groupement naphtyle éventuellement substitué, on entend un groupement
naphtyle non
substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques
ou différents,
choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (C1-C6) linéaire
ou ramifié,
hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-C6)
linéaire ou
ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements
alkyle (C1-C6)
linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkylènedioxy
(C1-C2) ou
phényloxy.
Par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou
bicyclique de
5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi
oxygène, azote ou
?0 soufre, étant entendu que fhétéroaryle peut être éventuellement substitué
par un ou
plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les
atomes
d'halogène et les groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy,
alkoxy (Cl-C6)
linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino
(substitué
éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Cl-C6) linéaire ou
ramifié), nitro,
:5 acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkylènedioxy (C1-C2) ou phényloxy.
Parmi les
groupements hétéroaryle, on peut citer à titre non limitatif les groupements
thiényle,
pyridyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle,
isothiazolyle,
quinolyle, isoquinolyle, pyrimidinyle.
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Par stéréoisomère, on entend isomère géométrique de double liaison ou isomère
optique.
Une variante avantageuse selon (invention concerne les composés de formule (~
RZO
R3 A y
O
dans laquelle
y Rl et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène
ou un
groupement acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou alkyle (Cl-C6) linéaire ou
ramifié,
y R3 représente un groupement aryle, hétéroaryle, dicyclopropylméthyle ou
benzhydryle,
y Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle,
A représente un groupement choisi parmi
-C-C- ~ -CR-CR-
. ' 'T 5 '
1 R4 substitue (atome de carbone lié au cycle benzoquinone et représente un
atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié,
1 RS substitue (atome de carbone lié au reste R3 et représente un atome
d'hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié,
aryle et hétéroaryle,
et leurs stéréoisomères lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à
un acide ou à une
base pharmaceutiquement acceptable,
à (exclusion de la 2,5-dihydroxy-3-(4-méthoxyphényl)-6-(2-phényléthényl)-1,4-
benzoquinone. '
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Une autre variante selon (invention concerne les composés de formule (I)
O
R20 Ar
(~
R3 A ~ -ORl
O
dans laquelle
1 Rl et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène
ou un
groupement acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou alkyle (C1-C6) linéaire ou
ramifié,
1 Ar représente un groupement aryle,
A-R3 représente un groupement naphtyle éventuellement substitué,
et leurs stéréoisomères lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à
un acide ou à une
base pharmaceutiquement acceptable,
l0 à l'exclusion de la 2,5-dihydroxy-3-(4-méthoxyphényl)-6-(2-naphtyl)-1,4-
benzoquinone, et
de la 2,5-dihydroxy-3-(2-naphtyl)-6-phényl-1,4-benzoquinone.
Les groupements Rl et RZ préférés sont l'atome d'hydrogène.
Ar représente avantageusement un groupement aryle et plus particulièrement les
groupements phényle ou naphtyle, non substitués ou substitués.
Encore plus préférentiellement, Ar représente un groupement phényle ou
naphtyle, ces
groupement étant non substitués ou substitués par mi atome d'halogène comme le
chlore ou
le brome par exemple.
Les groupements A-R3 préférés sont le groupement naphtyle non substitué ou
substitué et
le groupement aryléthényle et plus particulièrement le groupement
phényléthényle non
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substitué ou substitué. Les substitutions de ces groupements naphtyle et
phényléthényle
sont préférentiellement les atomes d'halogène comme le chlore, le brome ou le
fluor.
Encore plus préférentiellement, l'invention concerne les composés de formule
(I) qui sont
- la 2-(4-chlorophényl)-3,6-dihydroxy-5-(2-naphtyl)-1,4-benzoquinone,
- la 2-(4-bromophényl)-3,6-dihydroxy-5-(2-naphtyl)-1,4-benzoquinone,
- la 2-[(E)-2-(4-fluorophényl)éthényl]-3,6-dihydroxy-5-phényl-1,4-
benzoquinone,
- la 2-(4-chlorophényl)-3,6-dihydroxy-S-[(E)-2-phényléthényl]-1,4-
benzoquinone,
- la 2,5-dihydroxy-3-phényl-6-[(E)-2-phényléthényl]-1,4-benzoquinone,
- la 2-(4-bromophényl)-3,6-dihydroxy-5-[(E~-2-phényléthényl]-1,4-benzoquinone,
lo - la 2,5-dihydroxy-3-[(E)-1-méthyl-2-phényléthényl]-6-phényl-1,4-
benzoquinone,
- et la 2-(3-chlorophényl)-3,6-dihydroxy-5-[(E~-2-phényléthényl]-1,4-
benzoquinone.
Les stéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base
pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de (invention font partie
intégrante
de (invention.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non
limitatif
l'hydroxyde de sodium, (hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la
tertbutylamine.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non
limitatif les
acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique,
trifluoroacétique,
lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique,
maléïque,
citrique, ascorbique, méthanesulfonique, caanphorique, oxalique.
L'invention concerne également un dérivé nouveau de 3-aryl-2,5-dihydroxy-1,4-
benzoquinone qui est la 2-(4-bromophényl)-3,6-dihydroxy-5-phényl-1,4-
benzoquinone,
ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
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L'invention s'étend également à un procédé de préparation des composés de
formule (I),
caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II)
Ar'~~ OH (I~
I IO
dans laquelle Ar est tel que défini dans la formule (I), avec un composé de
formule (III)
O
OR
C1
s O
dans laquelle R représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
pour conduire au composé de formule (IV)
O
OR (IV)
Ar'~~ O
IOI O
dans laquelle Ar et R sont tels que définis précédemment, que fon cyclise dans
des
lo conditions basiques, puis, lorsque fon le souhaite, avec un réactif
d'acylation ou
d'alkylation, pour conduire au composé de formule (V)
O
Ar
(v)
0
ORi
O
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_g_
dans laquelle Ar est tel que défini précédemment, et R1 est tel que défini
dans la formule
(I),
que fon met en réaction avec un composé de formule (VI)
O
~ (VI)
R-A_
3 H
dans laquelle A et R3 sont tels que définis dans la formule (I),
pour conduire au composé de formule (VII)
R3 A
(VII)
'1
dans laquelle A, Ar, Ri et R3 sont tels que définis précédemment,
que l'on soumet à des conditions basiques, puis, lorsque l'on le souhaite, à
un réactif d'
lo d'acylation ou d'alkylation, pour conduire au composé de formule (I),
que l'on purifie selon une technique classique de purification, et dont on
sépare, le cas
échéant, les stéréoisomères, selon une technique classique de séparation.
Les composés de formule (II) peuvent être obtenus, soit par réaction du
composé de
formule (VIII)
/Cl (VIII)
A ' ~I I(r
is O
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dans laquelle Ar est tel que défini dans la formule (I),
avec du tris (triméthylsilyloxy)-éthylène, en présence d'un acide de Lewis,
soit par réaction du composé de formule (IX)
Ar~ CH2 (I~)
dans laquelle Ar est tel que défini dans la formule (I) avec de (acide
peracétique en
présence de trichlorure d'osmium.
Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux,
présentent des
propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils ont des propriétés
insulinomimétiques qui
les rendent utiles dans le traitement des maladies associées à une
dérégulation de la
glycémie, telles que le diabète de type I ou II.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme
principe
actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients
inertes, non
toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon
l'invention, on
pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour
l'administration orale,
parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), nasale, les
comprimés
simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes,
les
suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations
injectables,
les suspensions buvables, etc.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de
l'affection, la voie
2o d'administration ainsi que (âge et le poids du patient et les traitements
éventuellement
associés. Cette posologie varie de 0,5 mg à 2 g par 24 heures en une ou
plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune
façon.
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Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des
modes
préparatoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées
selon les
techniques spectrométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de
masse).
E~El~IFLE 1 : 2,S-Dihydro~y-~-phényl-6-[(B~- ~..~hényl~~hényl]-1,4-
brenzoquinnn~
StadeA : 1-Hydroxy-3 phéhylacétone
A 10 mmoles d'allylbenzène en solution dans un mélange d'acétonitrile, de
dichlorométhane et d'eau sont ajoutés 0,3 mmole de trichlorure d'osmium
hydraté, puis, au
goutte à goutte lent, 20 mmoles d'une solution d'acide peracétique à 30 % dans
(acétate
l0 d'éthyle. Après addition, l'agitation est poursuivie pendant 3 heures à
température
ambiante, puis le mélange réactionnel est versé sur une solution aqueuse de
bisulfite de
sodium à 5 %. Après extraction au dichlorométhane, les phases organiques sont
rassemblées, lavées, séchées et évaporées. Le résidu obtenu est purifié par
chromatographie sur silice (éluant : hexane / acétate d'éthyle 7/3) pour
conduire au produit
attendu.
Point de fusion : 42-43°C.
Stade B : Oxalate d'éthyle et de (2-oxo-3 plzéfzylpropyle)
A 10 mmoles du composé obtenu au stade précédent en solution dans le
tétrahydrofurane
sont ajoutées, à 0°C, 11,6 mmoles de triéthylamine, puis 10,4 mrnoles
de chlorure d'oxalate
d'éthyle. Après 3 heures d'agitation, le milieu est extrait par de (acétate
d'éthyle, puis la
phase organique est lavée, séchée et évaporée pour conduire au produit attendu
sous la
forme d'une huile.
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Stade C: 3 Hydroxy-4 phézzylpyrazze-2,5-dioue
A 20,5 mmoles de 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ène en solution dans le
diméthylformamide à -20°C sont ajoutées, au goutte à goutte lent, 10
mmoles du composé
obtenu au stade précédent en solution dans le diméthylformamide. Après 2
heures et demie
d'agitation à -15°C, le mélange réactionnel est versé lentement sur une
solution d'acide
chlorhydrique 1 M à 0°C. Le précipité formé est filtré, lavé puis séché
pour conduire au
produit attendu.
Point de, union : 175-176°C.
Stade D : 3 Hydroxy-6 plzéuylpropéfzylidèzze-4 phéuylpyraue-2,5-dioue
lo A 10 mmoles du composé obtenu au stade précédent dans (acide acétique
glacial sont
ajoutées 10 mmoles de cinnamaldéhyde. Le mélange réactionnel est ensuite
chauffé à 60°C
jusqu'à la dissolution, puis quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré
sont ajoutées,
et la température est amenée à 90°C. Après 2 heures d'agitation, le
milieu est refroidi à 0°C
et un mélange d'éther et d'hexane 1/1 est ajouté. Le précipité obtenu est
filtré puis séché
pour conduire au produit attendu.
Point de, union : 231-232°C.
Stade E : 2,5 Dilzydroxy-3 phézzyl 6-~(E)- 2 plzéhylétliénylJ-1,4-
bezzzoquihone:
A 10 mmoles du composé obtenu au stade précédent en suspension dans le
méthanol est
ajouté, à température ambiante, 100 ml d'une solution à 30 % en poids de
méthanolate de
sodium dans le méthanol. Après 15 minutes d'agitation, le mélange réactionnel
est
lentement versé sur une solution d'acide chlorhydrique 1 M à 0°C. Le
précipité est filtré,
puis lavé et séché pour conduire au produit attendu.
Point de, union : 259-260°C.
Spectrométrie de masse : SM mlz (~) = 318, 20 (100), 199, I S (40), 115,10
(36).
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E~EI~~'LE 2 : ~~5-Ia~h~dxox~-~-phén~~-&-[(.~)-~-(4-ch~axAph~n~~j_
éth~ny~]-1.~4-benzoquinone :
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en
remplaçant, dans
le stade D, le cinnamaldéhyde par le 4-chloro-cinnamaldéhyde.
Point de fusion : 244-245°C.
Spectrométrie de masse : SM n2/z (° ô) = 325, 7 (22), 351, 7 (100),
235, 86 (8), 323, 87 (32).
EXE~kLE 3 : ,S-~~hydxoxy-3-ph~ny~-ô-[(E)-z-(4-b~-ornoph~ny~)_
~th~n~I]-1~4-benza~quinarne :
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en
remplaçant, dans
l0 le stade D, le cinnamaldéhyde par le 4-bromo-cinnamaldéhyde.
Point de fusion : 240-241 °C.
Spectrométrie de masse : SM mlz (%) = 397, 35 (100), 396, 95 (46)
EXEMPLE 4: ~,â-D~hydxpxy-~-ph~nyl-6-(Phény~éxhyn~l)-Lx4-
benzoquinone :
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en
remplaçant, dans
le stade D, le cinnamaldéhyde par le 3-phényl-2-propynal.
EXEMFLE S : Z-[(1~)-3,~-Dicy~lopro~yl-1-prop~nyl]-~,6-dih~drax~-
â-phën~~-1~4-l~enzoqu~narne :
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en
remplaçant, dans
le stade D, le cinnamaldéhyde par le (2E~-4,4-dicyclopropyl-2-buténal.
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EXEMPLE 6 : ~-(2,2-Diphën~l~in~l)-3,6-dihydroxy-â-phényl-~,4-ben2oquinane :
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en
remplaçant, dans
le stade D, le cinnamaldéhyde par le 3,3-diphénylacrylaldéhyde.
Point de fusion : 212-213°C.
E~EMFLE '1 : 2,~..I)ihydroxy-3-[(E)-2-(2-naphtyl)-éthényl~-6-phényl-
s 1,4-ben~oquinon~ :
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en
remplaçant, dans
le stade D, le cinnamaldéhyde par le (2E~-3-(2-naphtyl)-2-propénal.
Point de fusion : 263-264°C.
EXEMPLE 8 : ~,~-I~ïh~drax~-~-phénol..6-(~-phén~leycloprop~l~-1,4-
io b~n~aquinane :
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en
remplaçant, dans
le stade D, le cinnamaldéhyde par le 2-phénylcyclopropane carbaldéhyde.
EXEl~TPLE ~ : ~,~-l~ihydroxy-3-phénol-~-[(Z~-2-phényléthényl]-1,4-
benaoquinon~
15 Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en
remplaçant, dans
le stade D, le cinnamaldéhyde par le (2~-3-phényl-2-propénal.
E~EII~FLE 10 : ~,~-Llih.ydroxy-3-[(.~)-1-méthyl-~-phényléthényl]-&-
phénol-1,4-benzoquinone :
2o Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en
remplaçant, dans
le stade D, le cinnamaldéhyde par le (2~-2-méthyl-3-phényl-2-propénal.
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Point de fusion : 205-206°C.
EXEMPLE 11 : 2,5-Dihydroxy-3-phényt-6r-[(lE)-Z-ghényl-1-gropényl~-
1,4-henzoquinone
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans (exemple 1 en
remplaçant, dans
le stade D, le cinnamaldéhyde par le (2E~-3-phényl-2-buténal.
Point de fusion : 227-228°C.
E~EIV.~'LE 1~ : ~,~-L~îa~étcaxy-~-ghényi-6-[(~-2-ghén~lé~hén~i~-~~4_
benznquinone .~
A 10 mmoles du composé de l'exemple 1 en solution dans la pyridine sont aj
outées, au
lo goutte à goutte à 0°C, 100 mmoles d'anhydride acétique, puis le
mélange réactionnel est
ramené à température ambiante. Après une heure d'agitation, le mélange
réactionnel est
versé sur de la glace puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est
lavée, séchée,
filtrée puis évaporée et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur
silice
(dichlorométhane/éthanol 9~/2) pour conduire au produit attendu.
EXEI!%IFLE l~ : 2-(4-Chloroghënyl)-~,6-dihydraxy-S-[(~-2-Phén~lë~hényl]-1,4-
ben~oquînone :
Stade A : 1-(4-Chloroplzényl)-3-hydroxyacétotze
A 10 mmoles de chlorure de (4-chlorophényl)-acétyle sont lentement
additionnées 25
mmoles de tris(triméthylsilyloxy)-éthylène, puis quelques gouttes de TiCl4.
Après 3 heures
2o d'agitation à température ambiante sont ajoutés 14,5 ml d'un mélange 3/7
d'acide
chlorhydrique 0,6M et de dioxane. Le milieu réactionnel est alors chauffé à
90°C pendant
10 mn, puis il est ramené à température ambiante. Après extraction, les phases
organiques
rassemblées sont lavées, séchées puis évaporées, et le résidu obtenu est
purifié par
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chromatographie sur silice (éluant : éther / éther de pétrole 6/4), puis
recristallisé, pour
conduire au produit attendu.
Stade B : 2-(4-Clzloroplzéizyl)-3,6-dilzydroxy-S ~(E)-2 phényléthéfzylJ-1,4-
beh~oquitzohe
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B à D de
l'exemple 1,
à partir du composé obtenu au stade précédent.
Point ele fusion : 258-259°C.
EXEMPLE ~4: ~,S-Dihydroxy-3-(4-phéna~x~phényl)-6-[(.~-~-phén~lé~hényi]-~,4_
b~nzoqaxnane:
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 13 en
remplaçant,
lo dans le stade A, le chlorure de (4-chlorophényl)-acétyle par le chlorure de
(4
phénoxyphényl)-acétyle.
EXEMPLE 15 .~ ~,â-I~ihydrox~-3-[(~-~-phén~i~thênyl]-fi-(2-~pyridyl)-1,4_
benzoquinone :
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 13 en
remplaçant,
l5 dans le stade A, le chlorure de (4-chlorophényl)-acétyle par le chlorure de
2-pyridylacétyle.
EXEMPLE IG : 2-(4-Chlorophényl)-3,6-dihydroxy-S-(2-naphtyl)-1,4-
benzoquinone
StadeA : 4-(4-Clzloroplzéuyl)-3-lzydroxy pyra~ze-2,5-diô~ze
On procède comme dans les stades B et C de l'Exemple 1 en prenant comme
produit de
o départ le composé obtenu au stade A de l'Exemple 13.
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-16-
Stade B : 4-(4-Clzloroplzéhyl)-3-hydroxy-6-(2-naphtyltzzéthylèzze) pyrazze-2,5-
dione
Une solution de 0,922 mmole du composé obtenu au stade A et 0,922 mmole de
2-naphtaldéhyde dans 2,45 ml d'acide acétique glacial est chauffée à
60°C jusqu'à
dissolution. Quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutées,
la température
est amenée à 90°C et le milieu réactionnel est agité pendant 6 heures.
Après refroidissement à (ambiante, le ballon est plongé dans un bain de glace
et 10 ml d'un
mélange d'éther diéthylique et d'hexane (1/1) sont ajoutés. Le produit du
titre est obtenu
sous la forme d'une poudre jaune après filtration.
Point de fusion : 274-275°C.
lo Stade C: 2-(4-Clzlorophéhyl)-3,6-dihydroxy-5-(2-fzaphtyl)-1,4-beszzoquiuone
A une suspension de 0,66 mmole du composé obtenu au stade B dans un minimum
de méthanol anhydre sont ajoutés à température ambiante 6 ml d'une solution à
30% en
poids de méthylate de sodium dans le méthanol. Après 1 heure d'agitation, le
mélange
réactionnel est lentement versé dans 40 ml d'une solution d'acide
chlorhydrique
1 M préalablement refroidie à 0°C. Le précipité obtenu est filtré, lavé
à l'eau et séché au
dessicateur pendant une nuit. Le produit du titre est obtenu sous la forme
d'une poudre
marron après recristallisation dans un mélange tétrahydrofurane/hexane.
Point de fusion : 302-303°C.
EXEMf~LE 17 : 2,5-I7~ihydroxy-3,6-di-(~-naphiyl~-1,4-b~enzoquinone
2o Stade A : Chlorure de (fzaplzt-2 yl)acétyle
Un mélange de 30 mmoles d'acide napht-2-ylacétique et de 5 ml de chlorure de
thionyle est
chauffé au reflux, sous atmosphère d'argon pendant 12 heures. Après
refroidissement
du milieu réactionnel et évaporation, le résidu obtenu est repris par du
chlorure
de méthylène anhydre jusqu'à élimination du chlorure de thionyle en excès pour
conduire
au produit du titre sous la forme d'une huile jaune.
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-17-
Stade B : 1 Hydroxy-3-(2-zzaplztyl)acétone
A température ambiante, sous flux d'argon, 71,45 mmoles de
tris(triméthylsilyloxy)éthylène sont additionnées lentement à 28,58 mmoles de
chlorure de
(napht-2-yl)acétyle (obtenu au stade A). Après 5 heures d'agitation à
90°C, le mélange est
refroidi puis un mélange constitué de 12 ml d'acide chlorhydrique 0,6 M et 30
ml de
dioxane est additionné lentement. Le milieu réactionnel est chauffé à
90°C pendant 10
minutes, puis refroidi et extrait plusieurs fois par de l'éther diéthylique.
Les phases
organiques sont rassemblées et lavées successivement avec une solution aqueuse
saturée
d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de
sodium.
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à
l'évaporateur
rotatif. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec
un mélange
acétate d'éthyle/hexane dans les proportions 6/4. Le produit du titre est
obtenu après
recristallisation dans de fhexane.
Poitzt de, usiofz : 109-110°C.
Stade C: 3 Hydroxy-4-(2-uaphtyl) pyraue-2,5-diofze
On procède comme dans les stades B et C de l'Exemple 1, à partir du composé
obtenu au
stade B.
Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une poudre jaune après
recristallisation
dans un mélange CH2C12/Hexane.
Poirtt de fusion : 196-197°C.
StadeD : 2,5 Dihydroxy-3,6-di(2-naphtyl)-1,4-ben~oquiuofze
On procède comme dans les stades B et C de l'Exemple 16, à partir du composé
obtenu au
stade C.
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Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une poudre rose foncée après
recristallisation dans un mélange tétrahydrofurane/hexane.
Point de fusion : 328-329°C.
EXEl~IFLE 1& ; 2-(4..Fluorophënyl)..3,G-dïhydroxy-5-(Z..naphtyl)-1,4-
benzoquînone
On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (4-
fluorophényl)acétyle et de
naphtaldéhyde.
Poudre marron.
Point de fusiofz : 300-301 °C.
1o E~E1~FLE l~ : 2-(4-Bromophënyl)-3,6-dïhydroxy-S-(2-naphtyl)-1,4-
ben~oquïnone
On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (4-
bromophényl)acétyle et de
naphtaldéhyde.
Poudre marron.
Point de, union : 312-313°C.
EXE1~IFLE ZO ~ Z-(2-Chlorophényl)-3,6-dïhydroxy-S-(2-naphtyl)-1,4-
benzoquinone
On procède comme dans (Exemple 13 à partir de chlorure de (2-
chlorophényl)acétyle et de
naphtaldéhyde.
Poudre marron.
Point de, union : 242-243°C.
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EXEMPLE 21 : ~-(6-Bromo-2-n~gh~i)-3,6-dihydroxy-5-ghényi-L,4-
benzoquinone
On procède comme dans l'Exemple 1 à partir d'allylbenzène et de (6-bromo)-2-
naphtaldéhyde.
EXEMPLE 22 z Z,S-Dihydroxy-3-(2-naphtyl)-6-(3-(triflnorométh~I)~hényl]-1,4-
b~nzoquinone
On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (3-
trifluorométhylphényl)acétyle et de naphtaldéhyde.
EXEMPLE 23 : 2,S-Dihydroxy-3-(2-naphtyl)_(_(4_ni~rophényl)-1,4-benzoquinone
lo On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (4-
nitrophényl)acétyle et de
naphtaldéhyde.
EXEMPLE 24 : ~-(4-~romophênyi)-3,6-dihydraxy-~-(G-mé~hoxy-~-oaph~yl)
h~nzo-1,4-quinone
On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (4-
bromophényl)acétyle et de
(6-méthoxy)-2-naphtaldéhyde.
EXEMPLE 2â ; 2,5-DiaGétoxy-3-(4-Bramo~hênyl)-~-(2-nagh~l)-1,4-
benzoquinc~ne
On procède comme dans l'Exemple 12 à partir du composé obtenu dans l'Exemple
19.
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EXEMPLE 26 2-(3-Chlaxophényl)-3,6-dihydraxy-5-(2-naphtyl)-~,~-
b~enzaquinane
On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (3-
chlorophényl)acétyle et de
naphtaldéhyde.
Point de fusion : 258-259°C.
EXEMPLE 27 : 2-[C~-~-(4-Fluara~hënyl) ëthénylj-3,h-dihydxaxy-5-phënyl-~,4-
benzoquinane
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade D le cinnamaldéhyde
par le
4-fluoro-cinnamaldéhyde.
Point de fusiosa : 250-251 °C.
EXEMPLE 28 ~ 2-(4-Bramaphényl)-~?h-d~hydraxy-S-[(~-2-phényléthênylj-t,4_
b~nzaquinane
On procède comme dans l'Exemple 13 en prenant comme produit de départ le
chlorure de
(4-bromophényl)acétyle.
Point de fusion : 262-263°C.
EXEMPLE 29 : 2-(2-Ghlaraphënyl)-3,G-dihydraxy-5-[(~-2-phényléthénytj-1,4-
benzaquinane
On procède comme dans l'Exemple 13 en prenant comme produit de départ le
chlorure de
(2-chlorophényl)acétyle.
Point de~usio~a : 266-268°C
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-21 -
EXEMPLE 3Q 2-(~-Chl~ro~hényl)-3,6-dihydroxy-S-[(~-2-phényléthën~i]-1,4-
benzoquinone
On procède comme dans l'Exemple 13 en prenant comme produit de départ le
chlorure de
(3-chlorophényl)acétyle.
Point de fusion : 210-211 °C
EXEMPLE 31 ; ~z~-I)ih~dxc~x~-~-[f~-t.-méth~l-2-ph~nyléthên~i~-C-(~-na~htyl)-
1,4-henzoquinone
On procède comme dans les stades D et E de l'Exemple 1 à partir du composé
obtenu au
stade C de l'Exemple 17 et en remplaçant au stade D le cinnamaldéhyde par le
(2~-2-
lo méthyl-3-phényl-2-propénal.
Point de fusion : 217-218°C
EXEMPLE 3~ : 2,â-I~ihydrox~-3-(2-na~htyl)-G-[(~-2-phën~léthényl]..1a4_
~renzaquïnone
On procède comme dans les stades D et E de l'Exemple 1 à partir du composé
obtenu au
stade C de l'Exemple 17.
Point de, usion : 247-248°C.
EXEMPLE 33 : 2-(4-Ghlora~hényi)-S-(2,2-dighënylvinyl)-3,6-dihydroxy-1,~_
benzoquinone
On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (4-
chlorophényl)acétyle et de
3,3-diphénylacrylaldéhyde.
Point de~usion : 253-254°C
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EXEMPLE â4 : 2-(4-Fluorophényl)-3,6-dihydroxy-S-[(~-2-phénylêthényl-I,4-
ben~oquinon~e
On procède comme dans l'Exemple 13 en prenant comme produit de départ le
chlorure de
(4-fluorophényl)acétyle.
Point de fusiora : 259-X60°C.
EXEMPLE 3S ~, 2,S-Dih~drox~-3-(3-méth~lphényl)-G-[(~-Z-phényléihén~l]-I,4-
benzoquinone
On procède comme dans l'Exemple 13 en prenant comme produit de départ le
chlorure de
(3-méthylphényl)acétyle.
1o EXEMPLE 36 : ~-(4-Ethylphényl)-5-[(~-~-(4-îluorophényl)éthén~l]-3~h
dih~droxy-1.~4-ben~oquinane
On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (4-
éthylphényl)acétyle et de
4-fluoro-cinnamaldéhyde.
EXEMPLE ~7 : ZxS-Dihydrox~.-3-[(~-~2..(4-méthylphënyl)éthënyl]-6..(4-vitro
phényl)-I,4-ben2oquinone
On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (4-
nitrophényl)acétyle et de
4-méthyl-cümamaldéhyde.
EXEMPLE 38 : 2-(4-Fluorophën~l)-3,6-dîhydroxy-5-[(~-2-(~-Propoxyphén~l)
éthên~l]-I,4-benzoquinone
On procède comme dans l'Exemple 13 à partir de chlorure de (4-
fluorophényl)acétyle et de
3-propoxy-cirmamaldéhyde.
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EXEMPLE 3S - 2,5-Dïhydroxy-3-phényl-6-~(L~-~-[4-(trïf~uorométh~l)phén~l]
~thényl~-1.,4-benzoquïnone
On procède comme dans (Exemple 1 en remplaçant au stade D le cinnamaldéhyde
par le
4-trifluorométhyl-cinnamaldéhyde.
EXEMPLE 40 : 2-[4-~romophén~l]-3,6-dihydroxy-S,.,phényl=.1~4.-benzoquïnone
On procède comme dans (Exemple 1 en remplaçant au stade D le cinnamaldéhyde
par le
4-bromobenzaldéhyde.
Point de f~siot2 : X50-251 °C.
ETUDE P~TARMACULOGT UE DES COMPQSES DE L'TNVENTTON
lo EXEMPLE A .~ Actïvaxïon des réeep~~eurs à l'insulïne (IRA et de la.
protëine kinase B
(P~)
L'effet pharmacologique des composés de (invention sur la signalisation
cellulaire est
évalué in vitro sur des cellules ovariemles de hamster transfectées avec des
récepteurs
humains à l'insuline (CHO-HIR). Les techniques utilisées sont issues de TAVARE
et
DENTON (1988, BIOCHEM. J., 250, 509-519) et TAVARE et al. (1988, Biochem. J. ,
253, 783-788) modifiées par ISSAD et al. (1991, Biochem. J., 275, 15-21) et
COMBETTES-SOUVERAIN et al. (1997, Diabetologia, 40, 533-540).
Les produits sont étudiés à 10-SM en incubation pendant deux heures à
37°C sur les CHO-
HIR en culture. Un contrôle négatif (solvant) et un contrôle positif (Insuline
50 nM, 5 min
2o d'incubation) sont introduits en parallèle dans le même test. A la fin des
incubations les
réactions enzymatiques sont immédiatement arrétées par un mélange
d'inhibiteurs de
protéases (aprotinine, pepstatine, antipaïne, leuleptine, AEBSF) et les
échantillons sont
plongés dans de la glace à 4°C.
CA 02474533 2004-07-27
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Les phosphorylations des récepteurs à l'insuline (IR) et de la protéine kinase
B sont
évaluées par immunoblotting comme suit.
Les IR sont extraits sur lectine de germe de blé; les échantillons sont
ensuite déposés en
électrophorèse sur gel de polyacrylamide à 7,5% et subissent un
électrotransfert sur
membrane PDVF en système semi-sec. Après blocage, les membranes sont incubées
avec
un anticorps antiphosphotyrosine (p-tyr(PY99), ref SC7020, Santa Cruz) et la
chimiluminescence associée à un anticorps conjugué est détectée par une caméra
LAS 1000
(Fujifilm). Après déshybridation puis réhybridation avec un anticorps anti-
sous-unité (3 du
récepteur à l'insuline ((3subunit, ref 06492, Upstate biotechnology), la
quantité des IR
l0 totaux déposés sur blot est évaluée par chimiluminescence et le taux de
phosphorylation
des récepteurs est ramené à la quantité de récepteur total déposé.
De même, la détermination de l'état de phosphorylation de la protéine kinase B
suivant une
élecirophorèse des échantillons sur gel de polyacrylamide à 10% est effectuée
par
chimiluminescence après immunoblotting avec des anticorps anti-phospho
protéine kinase
B ( phospho Akt(Ser473) antibody, ref 9271, Cell Signaling) puis rapportée à
la quantité de
protéine kinase B totale (AKT antibody, ref 9272, Cell signaling).
La phosphorylation induite par les composés de (invention est exprimée en
pourcentage
par rapport à l'insuline à 50 nM, fixée à 100% d'activation.
Les composés de l'invention activent, soit majoritairement les récepteurs à
l'insuline, soit
majoritairement la protéine kinase B, soit les deux à la fois, ce qui démontre
leur activité
potentielle en tant que composés insulinomimétiques.
A titre d'exemple, le composé de (Exemple 27, à 10-5 M, a un pourcentage
d'activation de
87,7 % (n = 1) sur les récepteurs à l'insuline, et de 48,9 % (n = 1) sur la
protéine kinase B.
Le composé de l'Exemple 10, à 10-5 M, a un pourcentage d'activation de 91 % (n
= 3) sur la
protéine kinase B. Le composé de l'Exemple 30, à 10-5 M, a un pourcentage
d'activation de
134,4% (n = 2) sur les récepteurs à (insuline.
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EXEMPLE B ; Etude ~rx viva en chronique
Des souris C57BL/6 ob/ob femelles âgées de 11 semaines, randomisées sur la
glycémie
basale sur animaux nourris, sont traitées pendant 9 jours avec le composé à
tester à 10 ou
20 mg/kg po et comparées à un groupe contrôle recevant HEC 1%. LTn bilan
biologique
(glycémie, insulinémie, triglycéridémie) est réalisé le lOeme jour sur animaux
nourris, le
dernier traitement ayant eu lieu la veille. Les résultats sont exprimés sous
forme de poumxntages
de variation par rapport à JO (glycémie, poids corporel) comparée au groupe
témoin.
Les résultats obtenus montrent que le poids corporel est significativement
diminué après
traitement par les composés de l'invention. En particulier, le composé de
l'Exemple 16
lo montre une diminution de -26,9% alors que le résultat obtenu pour le groupe
témoin est de
+4,9%. Il est à noter que l'effet observé est dose-dépendant.
La glycémie ainsi que l'insulinémie sont également fortement diminuées lors du
traitement
par les composés de l'invention. Ainsi, on a enregistré pour le composé de
l'Exemple 16
un résultat de -60,7%, comparé à +4,5% pour les témoins pour la glycémie, et -
84,2%
comparé aux témoins pour l'insulinémie.
Les résultats obtenus montrent également une diminution des triglycérides lors
du
traitement par les composés de l'invention : à titre d'exemple, le composé de
l'Exemple
1 montre une réduction de -37,8% comparé au témoin.
Ces résultats attestent de l'excellente activité ifa vivo des composés selon
l'invention en
2o tant qu'agents insulinomimétiques, utiles à ce titre pour le traitement du
diabète.
EXEMPLE C : Gompc~sition pharmaceutïque
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg
Composé de l'exemple 1
...............................................................................
.............. 10 g
Hydroxypropylcellulose
...............................................................................
................. 2 g
Amidon de blé
...............................................................................
.............................. 10 g
Lactose
...............................................................................
........................................100 g
Stéarate de
magnésium......................................................................
............................ 3 g
Talc...........................................................................
..................................................... 3 g
