Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
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1
PRODUITS N-ARYL-HETEROAROMATIQUES, COMPOSITIONS LES
CONTENANT ET UTILISATION
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques,
particulièrement de nouveaux produits N-aryl-hétéroaromatiques, des
compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux produits N-aryl-
hétéroaromatiques présentant une activité anticancéreuse, et en particulier
une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline.
Les produits N-aryl-hétéroaromatiques dont il est question ici répondent aux
formules générales suivantes (la), (Ib) ou (Ic)
R3 R4 R5 R3 R4 R5 R3 R4 R5 R9
X/ ~ ~N~R1 X~ ~ I R1 X~ ~ R1
N~\
'N~~~N~ 'N~~~N~ 'N~L~
R2 R6 R~ R6 RAI R6
Formule générale (la) Formule générale (Ib) Formule générale (Ic)
Van Wijngaarden et al. (US 4772604, US 4874770, EP 0241053)
revendiquent des dérivés de pipérazine ayant des propriétés anti-
psychotiques. Ces brevets ont également été rappelés dans Chem. Ans., Vol.
108 (1988), p.576, 221717q, où ils ont fait l'objet de la citation de deux
produits dont aucun n'est divulgué dans les brevets précités. II s'agit de
N~
N
--- N
O
HO
et de
CI
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2
Comme cela peut être constaté à la lecture des brevets de Van Wijngaarden
et al., les produits décrits et revendiqués sont soit des pyrroles 2,5-
disubstitués, soit des pyrazoles 1,3- ou 3,5-disubstitués. Ainsi, les deux
produits décrits ci-dessus qui sont des pyrazoles 1,5-disubstitués ne peuvent
être ni retrouvés ni déduits du contenu de ces documents.
La demande de brevet WO 01/19798 revendique des composés
hétérocycliques utiles comme inhibiteurs de Facteur Xa pour le traitement,
par exemple, de la thrombose, et pour inhiber la coagulation d'échantillons
biologiques. Les produits décrits ne sont pas inclus dans la définition des
produits selon l'invention, à l'exception du composé suivant
1
~N
N/ ~ N
O ~N
O' /
\)
Ermondi et al., dans Farr~ac~, 53, 519 (1998), divulgue des analogues de la
prazosine, qui sont des inhibiteurs potentiels d'adrénorécepteur-a1. Un seul
analogue de la prazosine est un 5-(4-hétéroaryl-pipérazinocarbonyl)-1
phényl-pyrazole
H2N OMe
N' ~ 1
OMe
~N
~N
N~
N~
N
O
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3
Baxter et al. (WO 015782) revendiquent des composés de pipéridine de
formule ci-dessous ; pour le traitement des maladies dans lesquelles la
modulation des récepteurs aux chemokines peut étre bénéfique, telles que
les obstructions pulmonaires ou l'arthrite rhumatoïde.
R1 N/Y U ~O ~ (R3)n
x~A ~ /
R2
R4
En aucun cas, Q ne peut y représenter une simple liaison, aussi les produits
décrits dans WO 015782 ne peuvent être inclus dans la présente invention.
Or, de façon surprenante, il a été trouvé que des produits répondant à la
formule générale (I) suivante présentent une activité inhibitrice de
polymérisation de la tubuline importante
R3 R4 R5 R3 R4 R5 R3 R~ R5 R9
~N~R1 x/ ~ ~ R1 X~ ~ R1 (I)
~N~~~N~ ~N~~~N~ ~N~~~N~
R2 R6 ~ R6 R~ R6
Formule générale (la) Formule générale (Ib) Formule générale (Ic)
dans laquelle
1 ) R1, R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué
par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; R2 peut
également être choisi parmi le groupe C5-C7 cycloalkyle ;
2) L est sélectionné dans le groupe constitué par C(R7)(R8), C=O, C=S,
C=N(R7) ;
3) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par H, halogène, CF3,
alkyle, alkyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle, alkynyle
substitué, cycloalkyle, cycloalkylène, hétérocyclyle, hétérocyclyle
substitué, CO-R7, C(R7)=N-O(R8), COOH, CONH-aryle, CONH-
hétéroaryle, CONH-R7, CON(R7)(R8), CO-N(R7)-aryle, CO-N(R7)-
hétéroaryle, C(OR7)=NH, C[N(R7)(R8)]=NH, NH2, NH-aryle, NH-
hétéroaryle, NH(R7), N(R7)(R8), NH-CO-R7, N(R7)-CO-aryle, N(R7)-
CO-hétéroaryle, NH-S02-R7, NH-S02-aryle, NH-S02-hétéroaryle,
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4
NH-CH2-C02(R7), NH-CH2-aryle, NH-CH2-hétéroaryle, NH-COO-
(C1-C4)alkyle, NH-CH2-(C2-C3)alkylène, NH-CH2-(C2-C3)alkynyle,
N(R7)-N(R8)(R12), N-N=C(R7)(R8), CN, O-R7, O-CH2-aryle, O-CH2-
hétéroaryle, S-R7, SO-R7, S02-R7, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle
substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;
4) R4 est sélectionné dans le groupe constitué par constitué par H, (C1-
C3alkyle) , cyclopropyle, (C2-C3)alkylène, (C2-C3)alkynyle, O(C1-
C3)alkyle, S-(C1-C3)alkyle, F, CI, Br ;
5) XestNouCH;
6) R5 et R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué
par H, (C1-C3)alkyle, oxo, halgène ;
7) R7, R8, R12 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe
constitué par H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle substitué ;
8) R9 est (C1-C3)alkyle ;
sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un
diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels
pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (I)
ne soit pas un des composés suivants
~N
Nl ~ N
\N Ö
~~S
\
te
Me
N/
N
O
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Des produits de formule générale (la) ou (Ib) sont préférés.
Des produits pour lesquels X est N sont préférés.
Un substituant R1 préféré pourra être choisi parmi phényle ; phényle
substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, (C1-C3)-alkyle,
5 CON(R10)(R11 ), O-R10, S-R10, N(R10)(R11 ), dans lequel R10, R11 sont
indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle, (C1-C3)-alkyle halogéné ;
pyridyle ; pyridyle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène,
(C1-C3)-alkyle, CON(R10)(R11 ), O-R10, S-R10, N(R10)(R11 ), dans lequel
R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle, (C1-C3)
alkyle halogéné.
Plus préférentiellement, R1 sera phényle substitué par halogène ou (C1-C3)-
alkyle, ou (C1-C3)-alkoxy, ou carboxamide ; 2- ou 3-pyridyle.; 2- ou 3-
pyridyle
substitué par halogène ou (C1-C3)-alkyle.
Très préférentiellement, R1 est phényle substitué par un radical chloro, un ou
deux radicaux méthoxy ou un radical carboxamide.
Lorsque R1 est phényle substitué, des combinaisons préférées de
substitution peuvent étre choisies parmi phényle-2,3-disubstitué, phényle-2,5
disubstitué, phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, phényle-3,4
disubstitué, plus préférentiellement parmi phényle-3-substitué, phényle-3,5
disubstitué, phényle-3,4-disubstitué.
Lorsque R1 est 2-pyridyle substitué, des substitutions préférées sont choisies
parmi 2-pyridyle-4- ou 6-substitué ou 2-pyridyle-4,6-disubstitué.
Lorsque R1 est 3-pyridyle substitué, des substitutions préférées sont 3-
pyridyle-2- ou 5-substitué.
Un substituant R2 préféré pourra être choisi parmi phényle, 3-pyridyle,
phényle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, alkyle, O-
R10, S-R10, N(R10)(R11 ), dans lequel R10, R11 sont indépendamment
choisis parmi H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle halogéné.
Un substituant R2 préféré est choisi parmi phényle non substitué et 3-
pyridyle. Phényle non substitué est plus préféré.
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Préférentiellement R3 est H ou (C1-C3)alkyle, CF3, hydroxyméthyle, amino,
azétidino, pyrrolidino.
Plus préférentiellement R3 est H ou un radical méthyle, hydroxyméthyle, CF3
ou amino.
Préférentiellement R4 est H
De manière générale, des produits de formule générale (la), (Ib) ou (Ic)
conformes à l'invention dans lesquels L est C(O) peuvent ëtre préparés par
couplage d'un acide 1-aryl(hétéroaryl)-pyrrole-2-carboxylique, ou un acide
2-aryl(hétéroaryl)-pyrazole-3-carboxylique, de formule générale (II), dans
lequel R2 R3 et R4 sont définis tels que précédemment, avec,
respectivement, un dérivé de pipérazine de formule générale (Illa) ou un
dérivé de 1,2,3,6-tétrahydropyridine (Illb), dans lesquels R1 est défini tel
que
précédemment, ou un dérivé de pipéridine de formule générale (Illc), dans
lequel R1 et R9 sont définis tels que précédemment selon le schéma 1
HOZC R4
O
R3 + R1-N NH --~ R1-N N R~ la
~N~
( )
R2 X (II) 6 (Illa)
R6 R~~N~X R3
HO2C R4 R5 R5
O
.N~R3 + R1 ~ NH ~ R1 ~ N R4
R2 X (Illb) .-- (Ib)
(II) R6 R6 R2~N~~ R3
H02C R4 Rg R5 Rg R5 O
¿~ R1 NH ~ R1 N R4
~N~R3
(Ic)
R2 X (Illc) ""'
(II) R6 R6 R2~N.X R3
Schéma 1
Le couplage peut être effectué en utilisant les méthodes de couplage
connues de l'homme de l'art, en particulier celles consistant en l'activation
de
l'acide de formule générale (II) sous forme de chlorure ou d'anhydride ou
l'une quelconque des méthodes de couplage développées pour la synthèse
peptidique.
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De manière générale, des produits de formule générale (la), (Ib) ou (Ic)
conformes à l'invention dans lesquels L est C(O) peuvent être préparés par
couplage d'un ester méthylique ou éthylique d'acide 1-aryl(hétéroaryl)-
pyrrole-2-carboxylique, ou d'acide 2-aryl(hétéroaryl)-pyrazole-3-carboxylique,
de formule générale (II), dans lequel R2 R3 et R4 sont définis tels que
précédemment, avec, respectivement, un dérivé de pipérazine de formule
générale (Illa) ou un dérivé de 1,2,3,6-tétrahydropyridine (Illb), dans
lesquels
R1 est défini tel que précédemment, ou un dérivé de pipéridine de formule
générale (Illc), dans lequel R1 et R9 sont définis tels que précédemment
selon le schéma 1 (bis)
Me(Et)WO~ R4 R5
O
~N~ + R1-N NH -~ R1- N R4
R2 X (R~ 6 (Illa) ~ (la)
,N, R3
R2 X
R4 R5 R5
Me(Et)-~02 O
~R~ + R1 ~ NH ~ R1 ~ N R4
R2~N~X (Illb) - (Ib)
(II) R6 R6 R2~N,~ R3
Me(Et)W02 R4 R9 R5 R9 R5 O
+ R1 NH ~ R1 N R4
.N~R3
(Ic)
R~ X (II) (Illc) R6 R~~N'~ R3
R6
Schéma 1 bis
Le couplage peut être effectué en utilisant les méthodes de couplage
connues de l'homme de l'art, en particulier par activation de l'amine (Illa)
(Illb) ou (Illc) avec du triméthylaluminium dans les conditions décrites dans
Organic Synthesis .59, 49-53 (1980).
Les acides ou les esters, méthyliques ou éthyliques, d'acides
1-aryl(hétéroaryl)-pyrrole-2-carboxyliques ou 2-aryl(hétéroaryl)-pyrazole-3-
carboxyliques de formule générale (II) peuvent être obtenus selon les
méthodes connues de l'homme de l'art, en particulier l'ortho-carboxylation
d'un dérivé de pyrrole ou de pyrazole suivie de la N-alkylation ou de
N-arylation du pyrrole ou de ou du pyrazole selon le schéma 2, dans le cas
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des pyrazoles on obtient généralement un mélange aisément séparable de
produits N-1 et N-2 substitués.
1-BuLi ou
autre base , Rq. Clivage de oDG
R4 2_C02 ou H(CI)C02R' R O~C R'02C R4
,N~R3 i
.N, R3 oDG HN~R3
oDG X X X
arylation
oDG = groupe orthodirecteur
tel que Boc, Ac, COCF3
R' = H, Me ou Et R'OZC R4
~N~R3
R2 X
Schéma 2
Lorsque X représente un atome d'azote, l'arylation, avantageusement
réalisée par couplage de type Suzulei, peut être effectuée en opérant dans les
conditions décrites dans Tetrahedron, 55, 12757 (1999).
Lorsque X représente un atome d'azote, l'arylation peut être très
avantageusement réalisée en opérant dans les conditions décrites par
Buchvvald dans J. Amer. Chem. Soc., 123, 7727 (2001 ), avec un halogénure
d'aryle R2-Hal, par catalyse avec de l'iodure cuivreux en présence de
carbonate de césium et de 1,2-diaminocyclohexane.
Dans le cas où R2 représente un radical phényle, X un groupe CH et R4 un
atome d'hydrogène, il est possible d'efFectuer directement l'otho-
carboxylation
de l'acide 1-phenyl-pyrrole-2-carboxylique en opérant selon Tetrahedron, 49,
10278 (1993).
Les groupes R3 et/ou R4, différents de l'atome d'hydrogène, des acides
1-aryl(hétéroaryl)-pyrrole-2-carboxyliques ou 2-aryl(hétéroaryl)-pyrazole-3-
carboxyliques de formule générale (II) peuvent également étre introduits sur
des acides 1-aryl(hétéroaryl)-pyrrole-2-carboxyliques ou 2-aryl(hétéroaryl)-
pyrazole-3-carboxyliques de formule générale (II), dans lesquels R3 et/ou R4
représentent un atome d'hydrogène, par l'une quelconque des méthodes
classiques connues de l'homme de l'art.
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Parmi ces méthodes on peut citer l'halogénation régiosélective des acides
1-aryl(hétéroaryl)-pyrrole-2-carboxyliques ou 2-aryl(hétéroaryl)-pyrazole-3-
carboxyliques suivie de substitution.
Dans le cadre de l'invention, lorsque X représente un atome d'azote, la
substitution d'un halogène en position 3 d'un ester d"acide 1-aryl-1 H-
pyrazole-5-carboxylique s'avère une méthode particulièrement avantageuse
pour un préparer un dérivé de formule générale (la) dans lequel X représente
un atome d'azote, R4 représente un atome d'hydrogène et R3 représente
alkylène, alkylène substitué, alkynyle, alkynyle susbstitué, aryle, aryle
substitué, hétéroaryle, hétéroaryle susbstitué, NH2, NH-aryle, NH(R7),
N(R7)(R8), NH-CO-R7, NH-CO-aryle, NH-S02-aryle, NH-CH2-C02R7, NH-
CH2-aryle, N(R7)-N(R7)(R8), N-N=C(R7)(R8), CN, OR7, SR7ï SO-R7, S02-
R7, selon le schéma 2bis.
1) NBS (NIS)
2) base
OR'
R'O C
R~~N.N Ö R OZC substitution
I %~ ~-
OH ~~gr(i) R2'N'N R3
R2 N
(II) (II)
R' = Me ou Et
Schéma 2bis
Dans le cadre de l'invention, on utilisera en particulier la substitution de
l'ester
d'éthyle de l'acide 3-bromo-1-phényl-1 H-pyrazole-3-carboxylique, qui peut-
être préparé selon Tetrahedron Lett., 40, 2605 (1999).
Dans le cadre de l'invention, les substitutions de l'atome de brome seront
avantageusement réalisée en chauffant quelques minutes à 120-150°C dans
un réacteur microonde, plus particulièrement les couplages carbone-carbone
de type Suzuki et Heck ou les aminations de type Buchwald.
Dans le cadre de l'invention, lorsque X représente un atome d'azote ou un
radical CH, la substitution de l'atome de brome d'un radical bromométhyle en
position 3 d'un ester d"acide 1-aryl-1H-pyrazole(pyrrole)-5-carboxylique
s'avère une méthode particulièrement avantageuse pour un préparer un
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dérivé de formule générale (la) daris lequel X représente un atome d'azote ou
un radical CH, R4 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un
radical alkyle, selon le schéma 2ter.
R'OZC N ~ AIBN R'OZC - substitution R'02C -
%~ IX'-R'3
R2' N'~ R2~ N.
R2' N'X Br X
(II)
R'O~C X' = O, S, NH, N(R7;
R' = Me ou Et I-\ Br R'3 = R8
~~ N 'X~
Br
CaC03
microonde
R O C amination R O C
reductrice ~ 2 N- R 3
R2'N'X \ R2'N'
O
5 Schéma 2ter
Dans le cadre de l'invention, les substitutions de l'atome de brome seront
avantageusement réalisées en chaufFant quelques minutes à 120-150°C
dans
un réacteur microonde.
Dans le cas ou X représente un atome d'azote, R3 un atome d'hydrogène ou
10 un radical C1-C3 alkyle et R4 un atome d'hydrogène, il est avantageux
d'utiliser la méthode de synthèse des acides 2-aryl(hétéroaryl)pyrazole-3-
carboxyliques décrite dans J. Het. Chem., 30, 307 (1993), à partir des
aryl(hétéroaryl)hydrazines, en opérant selon le schéma 3
H .O~ 1 ) AcOH HOZC
R2~N~NH + O N reflux
R4~ --~ ~N~R4
C02Et 2) NaOH R2 N
Schéma 3
A partir d'aryl(hétéroaryl)hydrazines, on peut également avantageusement
préparer des esters 2-aryl(hétéroaryl)pyrazole-3-carboxyliques, en opérant
selon J. Het. Chem., 36, 217 (1999), qui seront ensuite saponifiés en acides
correspondants.
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Une autre méthode de synthèse d'esters 2-aryl(hétéroaryl)pyrazole-3-
carboxyliques, particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, met
en oeuvre des réactions de cycloaddition, suivie d'oxydation de l'adduit
intermédiaire obtenu par du chloranile, d'aryl(hétéroaryl)hydrazones avec un
propiolate en opérant selon Tetrahedron, 36, 887 (1980).
Une autre méthode de synthèse d'esters d'acide 1-aryl(hétéroaryl)pyrrole-5-
carboxylique, particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, met
en oeuvre la réaction d'une aryl(hétéroaryl)amine avec le 2,5-diméthoxy-
tétrahydrofurane en opérant selon Heterocycles, 53, 2160 (2000).
Les dérivés de pipérazine de formule générale (Illa), dans lesquels R1, R5 et
R6 sont définis comme précédemment, sont soit commerciaux, soit préparés
selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Parmi ces méthodes, la N1-aryl(hétéroaryl)ation, selon le schéma 4, de
pipérazines porteuses d'un groupement protecteur sur l'azote 4, est
particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention
arylation ~ clivage de GP
HN N-GP ~ R1-N N-GP ~ R1-N NH
R6 R6 R6
(Illa)
GP = Boc, Ac, Cbz, Bn ...
Schéma 4
La réaction d'aryl(hétéroaryl)ation des pipérazines, généralement de type
Hartwig / Büchwald, peut étre effectuée en opérant dans les conditions
décrites dans ~iorg. Med. Chem. Lett., 11, 1375 (2001) ou dans Biorg. Med.
Chem., 10, 3817 (2002).
Une autre méthode de synthèse d'aryl(hétéroaryl)pipérazines,
particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, lorsque R5 et R6
représentent des atomes d'hydrogène, consiste en la réaction d'une
aryl(hétéroaryl)amine avec une bis (2-hydroxy- ou 2-halo-éthyl)amine, à
température supérieure à 100-120°C selon le schéma 5
OH(Hal)
R1-NH +
H -~ R1-N NH (Illa)
U
OH(Hal)
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Schéma 5
II est particulièrement avantageux d'opérer en présence de micro-ondes dans
les conditions décrites dans Synth. Comm. , 28, 1175 (1998) ou dans
Tetrahedron Lett, 38, 6875 (1997).
Les dérivés de 1,2,3,6-tétrahydropyridine (Illb), dans lesquels R1, R5 et R6
sont définis comme précédemment, sont soit commerciaux, soit préparés
selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Parmi ces méthodes, l'action, selon le schéma 6, d'un dérivé
organométallique d'aryle(hétéroaryle), tel qu'un organomagnésien, un
organolithien àu un organocérique, sur un dérivé de pipéridin-4-one dont
l'atome d'azote est substitué par un groupement protecteur, est
particulièrement avantageuse.
/~ R1-M R1 ~ R1 NH
O~N-GP--~ \~~N-GP -~ R1 ~N-GP
H~
(Illb)
GP = Boc, Ac, Cbz, Bn ....
M = MgCI(Br), CeCl2...
Schéma 6
On peut en particulier opérer dans les conditions décrites dans J. Med.
Chem., 38, 1998 (1995) ou dans E.P. 306754. ou dans J. fi~ed. Chem., 28,
311 ( 1985
Lorsque R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène, le couplage de type
Suzuki de l'ester pinacolique de l'acide N-Boc 1,2,3,6-tétrahydropyridyl-4
boronique avec un halogénure, de préférence un bromure ou un iodure,
d'aryle ou d'hétéroaryle, dans les conditions décrites dans Tetrahedron Lett,
41, 3705 (2000), selon le schéma 7, est particulièrement avantageux dans le
cadre de l'invention: II est entendu que le groupement protecteur Boc peut
être remplacé par tout autre groupement protecteur compatible avec les
conditions de la réaction et que l'ester boronique de pinacol peut également
étre remplacé par tout autre dérivé boronique, acide ou ester, compatible
avec lesdites conditions.
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R1-Hal + ~ B~N-boc -~. R1 ~N-boc ~ R1 ~NH
(Illb)
Schéma 7
Les dérivés de pipéridine, dans lesquels R1, R6, R7 et R9 sont définis
comme précédemment sont préparés selon les méthodes classiques
connues de l'homme de l'art.
Parmi ces méthodes, l'action, selon le schéma 8, d'un dérivé
organométallique d'alkyle, tel qu'un organomagnésien, un organolithien àu un
organocérique, sur un dérivé de pipéridin-4-one dont l'atome d'azote est
substitué par un groupement protecteur, suivie de l'action d'un dérivé d'aryle
ou d'hétéroaryle en présence d'un catalyseur acide, de type acide de Lewis
ou superacide selon Olah, est particulièrement avantageuse dans le cadre de
l'invention.
/~ Rg-M Rg Rg-H R9 R9
O~N-GP -~ ~N-GR ~ ~~N-GP -~ ~~~NH
HO cat. acide R1 R1
GP = Boc, Ac, Cbz, Bn .... (Illc)
M = MgCI(Br), CeCl2...
Schéma 8
On peut en particulier opérer dans les conditions décrites dans J. ~ed.
Chem., 41, 5320 (1998) ou dans Tetrahedron Lett., 41, 8853 (2000).
De manière générale, des produits de formule générale (la), (Ib) ou (Ic)
conformes à l'invention dans lesquels L est CH2 peuvent être préparés par
réduction d'un composé de formule générale respectivement (la), (Ib) ou (Ic),
dans lequel L est C(O), par l'une quelconque des méthodes de réduction
connues de l'homme de l'art, comme par exemple les méthodes de
Clemmensen ou Wolff-Kishner, en opérant selon le schéma 9
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14
O
R1- ~ R4 (la) --,. R1-N N R4
-- (la)
R6 R2~N~X R3 R6 ~N~R3
R2 X
R5
O R5
R1 . N R4 (Ib)
R1 ~ ~ N R4 (Ib)
R6 ,N. ~ R3 ~
R2 X R6 ~N~R3
R2 X
R5
R9 O R9 R5
R1 N R4 (Ic) -~ R1 N R4
(Ic)
R6 ~~N~X R3 R6 ~N~R3
R2 X
Schéma 9
De manière générale, des produits de formule générale (la), (Ib) ou (Ic)
conformes à l'invention dans lesquels L est CNR peuvent également étre
préparés à partir des esters des produits de formule générale (II), en
utilisant
les diverses méthodes connues de l'homme de l'art, selon les séquences
réactionnelles du schéma 10
O R5
R4 OH
R1-N N R4
R3 ~.N,R~ (II) (la)
(Illa) ~ N~R3
R2' X
1- estérification
2- réduction
(3- LG) R5
(Illb) R1 ~ N R't (Ib)
R4 OH (LG)
~ R6 ~N~R3
R3~ R2 X
X R2
(Illc)
LG = Hal, OTs, OMs .... R9 R5
R1 ~N R4
(Ic)
R6 ~N~R3
R2 X
Schéma 10
De manière générale, des produits de formule générale (la), (Ib) ou (Ic)
conformes à l'invention dans lesquels L est CR7R8, avec R7 et/ou R8
différents de l'atome d'hydrogène, peuvent également être préparés à partir
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des produits de formule générale (II), ou de leurs esters, en utilisant les
diverses méthodes connues de l'homme de l'art, selon les séquences
réactionnelles du schéma 11
O R5
R4 OH(Oalk) ~ R~ R8
la
R3 X.N~R2 (II) R1 ~ R4 ( )
(Illa) Rg R2.N.X R3
R5 R~ R8
R4 R~ R8 (Illb) R1 \ N . R4 (Ib)
OH (LG)
R3 ~ N. Rg R2~N~X R3
X' R2 (Illc)
R5
LG = Hal, OTs, OMs .... R9 R7 R8
R1 N R4
(Ic)
R6 R2~N'X R3
5 Schéma 11
De manière générale, des produits de formule générale (la), (Ib) ou (Ic)
conformes à l'invention dans lesquels L est C(S) peuvent être préparés par
thionation d'un composé de formule générale respectivement (la), (Ib) ou (Ic),
dans lequel L est C(O), par l'une quelconque des méthodes de réduction
10 connues de l'homme de l'art, en opérant selon le schéma 12
O R5
S
R1- ~ R4 (la) -.~ R1- ~ R4 (la)
R6 R2.N.X R3 ~ R2~N~X R3
R5
O R5
R1 ~ . N R4 (Ib) ~ R1 \ N S R4 (Ib)
R6 ,N, s R3
R2 X R6 R2.N.X~R3
R9 R5
O R9 R5
R1 N - R4 (Ic) R1 N S R4
(Ic)
R6 R2~N.X R3 Rg R2~N~X R3
Schéma 12
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II est particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention d'effectuer la
thionation à l'aide du réactif de Lawesson, en opérant selon Bull. Soc. Chim.
Belg., 87 , 293 (1978).
De manière générale, des produits de formule générale (la), (Ib) ou (Ic)
conformes à l'invention dans lesquels L est C(NH) peuvent être préparés à
partir des nitriles dérivés des produits de formule générale (II), en
utilisant les
diverses méthodes connues de l'homme de l'art, selon les séquences
réactionnelles du schéma 13
0
R4 ~H H
R1-N N R4
R3 X.N~R2 (II) _ (la)
(Illa)
R6 R2.N.X R3
R5
R4 /~ (Illb) NH
R1 ~ ~N R4 (Ib)
R3 ~.N.R2 R6 R~~N~~ R3
(Illc)
R9 R5 H
R4 g
R1 N R4
%~ (Ic)
R3~. s
X R2 R6 R2~N~X R3
Schéma 13
II est généralement nécessaire d'activer le nitrite, peu réactif, soit avec du
chlorure d'aluminium, en opérant selon J. Chem. Soc. 1947, 1110 ; soit avec
de l'iodure cuivreux, en opérant selon Tetrahedron Lett., 34, 6395 (1993) ;
soit en transformant nitrite en iminoéther préalablement à la réaction avec le
dérivé de pipérazine - ou de 1,2,3,6-térahydropyridine ou de pipéridine, en
opérant selon Eur.J. Med.Chem., 24, 427 (1989).
De manière générale, des produits de formule générale (la) ou (Ic) conformes
à l'invention dans lesquels L est C(NR7), avec R7 égal ou différent de l'atome
d'hydrogène, peuvent être préparés à partir des produits de formule générale
respectivement (la) ou (Ic) dans lesquels L est C(O) et/ou C(S), en utilisant
les diverses méthodes connues de l'homme de l'art, selon les séquences
réactionnelles du schéma 14
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R5
X ~ + y R4 /~ N-R7
R1-N N R4 R1- ~ - R1-N N ~ R4
(la) 6 ,N ~ R3 R6 ~~N,X R3 ~ ~ ,N ~ R3
R2 ~X (la) ~ ~X
(la)
R9 R5
O R9 R5 y R9 R5
R1 N R4 R1 N~ R4 N-R7
_ -~ R1 N ~ R4
R6 ,N, ~ R3 R6 ,N, ~ R3
(Ic) R2 X ~ X R6 ~~N.X R3
(Ic)
Schéma 14
Dans le cadre de l'invention lorsque X est un atome d'oxygène, il est
particulièrement avantageux de faire réagir successivement le chlorure
d'oxalyle, ce qui conduit à un intermédiaire dans lequel Y est un atome de
chlore, puis une amine R7-NH2, en opérant selon Pol. J.Chem., 58, 117
(1934) et dans le cas osa X est un atome de soufre de faire réagir d'abord
l'iodure de méthyle, ce qui conduit à un intermédiare dans lequel Y est un
radical méthylthio, puis une amine R7-NH2, en opérant selon Eur. J. Med.
Chem, 12, 365 (1977).
De manière plus spécifique et plus particulièrement avantageuse dans le
cadre de l'invention, des produits de formule générale (la) conformes à
l'invention dans lesquels L est C(~), X est N, R3 est méthyle, R6 et R7 sont
H, R1 et R2 sont comme définis précédemment, peuvent étre préparés par
couplage entre un acide 1-phényl-pyrazole-3-carboxylique, et un dérivé de
pipérazine selon le schéma réactionnel 15
H O N~O~ 1) AcOH H02C 1) (COCI)2, CHZCIZ ~--~ O
R1~N~NH + ~ reflux ~ R1-N N
COzEt ~ .N. ~ U '-
2) NaOH R2 N
2) R2- ~NH RZ~N~N
THF, TEA
Schéma 15
Dans ce schéma, une phénylhydrazine, éventuellement sous forme salifiée,
est condensée sur une a-méthyloxime d'un a,y-dicétoester en milieu acide
pour produire un mélange d'acides 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-
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1~
carboxylique et 5-méthyl-1-phényl-1 H-pyrazole-3-carboxylique. L'acide
5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique est isolé puis engagé dans
une réaction d'amidification entre la fonction carboxylique préalablement
activée du pyrazole et une amine telle qu'une 4-aryl-pipérazine en milieu
basique pour aboutir à un produit conforme à l'invention.
Les acides 5-alkyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique et 5-alkyl-1-phényl-
1 H-pyrazole-3-carboxylique peuvent ëtre obtenus et isolés dans les
conditions décrites par Ashton, dans J. Het. Chem., 30, 307 (1993).
De manière plus spécifique et plus particulièrement avantageuse dans le
cadre de l'invention, des produits conformes à l'invention peuvent également
âtre préparés sur phase solide, selon le schéma réactionnel 16
0
~\
O F F N' ~ OH O F F R2
~~N \ / OH ~~N \ / O N'N ----~ R1- N O R2
F F DMFP H F F O \ ~ DMF ~ ~ f~1
20h 16h ~ N
Schéma 16
De manière plus spécifique et plus particulièrement avantageuse dans le
cadre de l'invention, des produits de formule générale (la) conformes à
l'invention dans lesquels L est C(~), X est N, R3 est différent de H ou de
méthyle, R6 et R7 sont H, R1 efi R2 sont comme définis précédemment,
peuvent âtre préparés à partir d'un produit de formule générale (la) dans
lequel R3 est un atome de brome ou un radical bromométhyl ou un radical
formyle selon les schémas réactionnel 17, 18 et 19:
n
R1-N N
EtO2C \--~ /-'\ O O
R2'N'~Br ~ R1-NV / --.~ R1- V
AIMe3 \
R2 N'N Br R2~N,N~R3
R3 = alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl
N(R7)(R8), ORB, SR8 ....
Schéma 17
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19
n
R1-N N
EtO2C U ~--~ O ~ O
R1-N\~N - ~ R1-N\~N
R2'N~~ AIMe , ,
Br 3 R2'N~N Br R2'N~N X _
' R'3
X' = O, S, N(R7)
R'3 = R8
Schéma 18
--~
R1-N N
Et02C ~-J /-~ O - /-~ 0
R1-N N R1-N N X' = N(R7)
.N.~ ~ V - ~ V -- R'3 = R8
R2 N \O AIMe3 ,N, ~~ ,N, ~~
R2 N \O R2 N X _
R'3
O
/~ ~ O O
R1- U - R1-N~ R1
, "-~OH -
R2'N'N N_~ ~.N N ~ ~.N.N ~ X_R3
R8
X' = O, N(R7) O
R'3 = R8
O
R1-N N
~/ - X'_R~3
i
R2'N~N
X' = O, N(R'T)
R'3=R8
Schéma 19
II est également avantageux, dans le cadre de l'invention, de modifier au
stades) final (finaux) de la synthèse, les substitutants portés par les
radicaux
R1 et/ou R2, qui représentent des groupes aryles ou hétéroaryles substitués,
par les méthodes classiques connues de l'homme de l'art ; comme, à titre
non limitatif, la réduction d'un radical nitro en radical amino, l'alkylation
d'un
radical phénol ou thiophénol en éther ou thioéther de phénol, l'hydrolyse d'un
radical cyano en radical carboxy ou carboxamide, l'acylation d'un radical
amino en amide, l'esterification ou l'amidification d'un radical carboxy.
Les méthodes générales de synthèse présentées dans les schémas 1 à 16
illustrent, à titre non limitatif, les préparations possibles des composés de
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l'invention. De nombreuses autres voies de synthèse peuvent être utilisées,
en particulier celles décrites dans
Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5 (Part 4A) , par A. Katritsky
et al. (Pergamon Press) ;
5 Advanced Organic Chemistry 'Progress in Pyrazole Chemistry'; 6,
347-429 (1966) par A.N. Kost et al ;
Journal of Heterocyclic Chemistry "Synthesis of Pyrazoles and
condensed Pyrazoles'; 36, 321-332 (1999) par M. Kenzi et al ;
Organic Chemistry "The Chemistry of pyrroles'; 34 (1977) par A.R.
10 Jones et al (Academic Press) ;
Organic Chemistry in Monographs "Chemistry of Pyrroles, 15 (1974)
par A. Gossauer (Springer Verlag).
Les exemples ci-dessous illustrent, à titre non limitatif, les produits de
l'invention.
15 Conditions générales
1. Les réactions utilisant les micro-ondes onfi été effectuées sur un
appareil Personal Chemistry EmrysT"" Optimizer dans des EmrysTM
process vials de 0,5-2,0 ml ou 2,0-5,0 ml.
2. Sauf condtions particulières explicitement .décrites - comme par
20 exemple pour les produits de la librairie exemple 3 - les analyses
LC/MS sont efFectuées dans les conditions ci-dessous
- colonne X Terra RP~$ 2,1x50 mm 3,5 pm
- four 40°C, débit = 0,7 ml/min, volume d'injection V = 10 pl
-éluant A : H20 + 0.1 % HCOOH pH = 2 B : CH3CN
temps (min) A% B%
0,0 95 5
5,0 5 95
6,5 5 95
7,0 95 5
9,0 95 5
- détection SM/ES modes positif et négatif CV = 50V, m/z 50-
1500
DAD ~, = 200 à 400 nm
ELSD T évaporation = 75°C, T nébulisation = 80°C, débit = 1
I /min
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3. Sauf condtions particulières explicitement décrites les purifications par
LC/MS préparatives sont effectuées dans les conditions ci-dessous
- colonne X Terra RP~$ 30x100 mm 5 pm
-éluants :
i) pH = 5 A : solution aqueuse 20 mM
d'hydrogénocarbonate d'ammonium + HCOOH (jusqu'à pH = 5) /
B : CH3CN, ou
ü) pH = 9 A : solution aqueuse 20 mM
d'hydrogénocarbonate d'ammonium + ammoniaque (jusqu'à pH =
9) / B : CH3CN
- temps (min) débit (ml/min) A% B%
0,0 10 70 30
3,0 30 50 50
4,0 30 40 60
11,0 30 0 100
12,5 30 0 100
12,9 20 0 100
- détection : SM/ES modes positif et négatif CV = 20V, m/z 100-
1100
Exemple 1
[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone
A une solution de 387 mg d'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3
carboxylique, qui peut étre obtenu selon J. Het. Chem., 30, 307 (1993). dans
4 mL de dichlorométhane, est additionnée à 0°C, une solution de 250 pL
de
chlorure d'oxalyle dans 1 mL de dichlorométhane. A ce mélange réactionnel
est ajoutée une goutte de diméthylformamide. Après 3 heures d'agitation à
une température proche de 20°C, le mélange réactionnel est concentré à
sec,
repris dans 5 mL de tétrahydrofurane puis additionné lentement à une
solution de 413 mg de 1-(3-chlorophényl)-pipérazine et 402 pL de
triéthylamine dans 5 mL de tétrahydrofurane.
Après 18 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel
est concentré à sec. La pâte brune obtenue est reprise dans 20 mL d'acétate
d'éthyle, puis lavée 3 fois par 10 mL d'eau distillée. La phase organique est
séchée sur du sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression
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réduite. Après purification sur silice (éluant cyclohexane / acétate
d'éthyle),
402 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-
pyrazol-3-yl)-méthanone sont recueillis sous forme d'une poudre blanche
dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre IR (KBr): 2835; 1634; 1593; 1500; 1445; 1236; 1003; 944;
762 et 692 cm ~
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)ZSO d6, b en ppm) : 2,30 (s
3H) ; 2,88 (mt : 2H) ; 3,17 (mt : 2H) ; 3,36 (mt : 2H) ; 3,69 (mt : 2H) ; 6,53
(s
1 H) ; 6,83 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1 H) ; 6,86 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1 H) ;
6,92 (t,
J = 1,5 Hz : 1 H) ; 7,23 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,36 (tt, J = 7 et 2 Hz : 1 H)
; de 7,40
à 7,55 (mt : 4H).
Exemple 2
[4-(3,4-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, mais en
remplaçant la 1-(3-chlorophényl)-pipérazine par 400 mg de 1-(3,4-
diméthylphényl)-pipérazine, 285 mg de [4-(3,4-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-
yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone sont obtenus sous forme
d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre IR (CCI4): 2921; 2862; 2819; 1646; 1504; 1473; 1446; 1305;
1236; 1002 et 692 cm'~
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, â en ppm) : 2,12 (s
3H) ; 2,17 (s : 3H) ; 2,30 (s : 3H) ; 2,71 (mt : 2H) ; 3,01 (mt : 2H) ; de 325
à
3,40 (mt : 2H) ; 3,68 (mt : 2H) ; 6,52 (s : 1 H) ; 6,59 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1
H) ;
6,70 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 6,97 (d, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,36 (tt, J = 7 et 2 Hz
: 1 H) ;
de 7,40 à 7,55 (mt : 4H).
Exemple 3
L'exemple 3 ci-après présente une application de l'utilisation de la voie de
synthèse générale présentée sur le schéma 16. Dans ce cas, la N-phényl
pipérazine et l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique peuvent
être substitués par des radicaux tels que définis précédemment, pour
l'obtention de produits conformes à l'invention.
Synthèse de la librairie
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A une suspension de 50 mg de résine tétrafluorophényle (IRORI, unisphère
200 ; substitution 0,99 mmol/g), dans 0,6 mL de diméthylformamide sont
ajoutés 100 pL d'une solution molaire de N,N-düsopropylcarbodümide dans le
DMF, 100 NL d'une solution décimolaire de N-Diméthylaminopyridine dans le
DMF, puis enfin 200 pL d'une solution à 0,5 mol/L dans le DMF des acides
pyrazoles correspondants. Les mélanges réactionnels sont laissés agiter à
température ambiante pendant 18 heures puis filtrés. Les résines sont alors
lavées 3 fois par 1 mL de DMF puis alternativement 4 fois par 1 mL de
CH2CI2 et 4 fois par 1 mL de méthanol puis enfin 2 fois par 1 mL de CH2CI2.
Les résines sont séchées à l'air ambiant.
Une solution contenant 0,5 mol/L de phénylpipérazine substituée, et
0,75 mol/L de triéthylamine, est ajoutée à une suspension de 50 mg de résine
préalablement obtenue dans 0,9 mL de diméthylformamide. Le milieu
réactionnel est maintenu sous agitation pendant 18 heures puis filtré. La
résine résiduelle est lavée 2 fois par 0.5 mL de diméthylformamide. Le filtrat
est concentré à sec et les huiles obtenues sont purifiées par chromafiographie
liquide haute performance couplée â un spectromètre de masse ( LC/MS).
Purification par LC/MS
Les produits ont été purifiés par LC/MS en utilisant un système Waters
FractionsLynx composé d'une pompe à gradient Waters modèle 600, d'une
pompe de régénération Waters modèle 515, d'une pompe de dilution Waters
Reagent üfianager, d'un auto-injecteur Waters modèle 2700, de deux vannes
Rheodyne modèle LabPro, d'un détecteur à barrette de diodes Waters
modèle 996, d'un spectromètre de masse Waters modèle ZMD et d'un
collecteur de fractions Gilson modèle 204. Le système était controlé par le
logiciel Waters FractionLynx. La séparation a été effectuée alternativement
sur deux colonnes Waters Symmetry (C~8, 5pM, 19x50 mm, référence
catalogue 186000210), une colonne étant en cours de régénération par un
mélange eau/acétonitrile 95/5 (v/v) contenant 0,07 % (v/v) d'acide
trifluoroacétique, pendant que l'autre colonne était en cours de séparation.
L'élution des colonnes a été effectuée en utilisant un gradient linéaire de 5
à
95% d'acétonitrile contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique dans l'eau
contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, à un débit de 10 mL/mn. A la
sortie de la colonne de séparation, un millième de l'effluent est séparé par
un
LC Packing Accurate, dilué à l'alcool méthylique à un débit de 0,5 mL/mn et
envoyé vers les détecteurs, à raison de 75 % vers le détecteur à barrette de
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diodes, et les 25 % restants vers le spectromètre de masse. Le reste de
l'effluent (999/1000) est envoyé vers le collecteur de fractions où le flux
est
éliminé tant que la masse du produit attendu n'est pas détectée par le
logiciel
FractionLynx. Les formules moléculaires des produits attendus sont fournies
au logiciel FractionLynx qui déclenche la collecte du produit quand le signal
de masse détecté correspond à l'ion [M+H]+ et/ou au [M+Na]+. Dans certains
cas, dépendant des résultats de LC/MS analytique, quand un ion intense
correspondant à [M+2H]++ a été détecté, la valeur correspondant à la moitié
de la masse moléculaire calculée (MW/2) est aussi fournie au logiciel
FractionLynx. Dans ces conditions, la collecte est aussi déclenchée quand le
signal de masse de l'ion [M+2H]++ et/ou [M+Na+H]++ sont détectés. Les
produits ont été collectés en tube de verre tarés. Après collecte, les
solvants
ont été évaporés, dans un évaporateur centrifuge Savant AES 2000 ou
Genevac HT8 et les masses de produits ont été déterminées par pesée des
tubes après évaporation des solvants.
Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil Micromass modèle
LCT relié à un appareil HP 1100. L'abondance des produits a été mesurée à
l'aide d'un détecteur à barrette de diodes HP G1315A sur une gamme d'onde
de 200-600 nm et un détecteur à dispersion de lumière Sedex 65.
L'acquisition des spectres de masses Mass spectra a été réalisée sur une
gamme de 180 à 800. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel
Micromass MassLyna~. La séparation a été effectuée sur une colonne Hypersil
BDS C18, 3 Nm (50 x 4.6 mm), en éluant par un gradient linéaire de 5 à 90
d'acétonitrile contenant 0,05 % (v/v) d'acide trifluoroacétique (TFA) dans
l'eau
contenant 0,05 % (v/v) TFA en 3,5 mn à un débit de 1 mL/mn: Le temps total
d'analyse, incluant la période de rééquilibration de la colonne, est de 7 mn.
Les produits des exemples 3/1 à 3/153 ont été obtenus en utilisant un
protocole selon l'exemple 3.
Exemale 4
(4-phényl-1,2,3,6-tétrahydro-pyrdin-1-yl)-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone
A une solution de 300 mg d'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-
carboxylique, qui peut être obtenu selon J. Het. Chem., 30, 307 (1993) dans
15 mL de dichlorométhane, sont ajoutés 316 mg de chlorhydrate de 1-(3-
diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) et 20 mg d'hydrate de
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25 ,
1-hydroxybenzotriazole (HOBT). Après 10 minutes d'agitation à température
ambiante, sont ajoutés 230 pL de triéthylamine (TEA) et 323 mg de
chlorhydrate de 4-phényl-1,2,3,6-térahydropyridine puis ce mélange
réactionnel est agité pendant 36 heures à température ambiante. Après
addition de 10 mL d'eau, la phase organique est décantée, puis lavée à l'eau,
séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après
purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 pM),
en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (75/25 en
volumes), on obtient 300 mg de (4-phényl-1,2,3,6-tétrahydro-pyrdin-1-yl)-(5-
méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue
blanche dont les caractéristiques sont les suivantes
Point de fusion (Kofler) = 68°C
Spectre de masse (EI) : m/z = 343 (M+)
Exemple 5
[4-(3-chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple 1, mais à partir de 500 mg d'acide
2-phényl-2H-pyrazol-5yl-carboxylique, qui peut étre préparé selon
Heterocycles, 23, 943 (1985), de 575 mg de 1-(3-chlorophényl)-pipérazine et
de 342 pL de chlorure d'oxalyle dans 20 mL de dichlorométhane pour obtenir,
après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70
IaM), en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en
volumes), 680 mg de [4-(3-chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-2H-
pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une huile jaune pâle très visqueuse
dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 366 (M+)
Exemple 6
[4-(3-chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1 H-pyrrol-2-yl)-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple 1, mais à partir de 187 mg d'acide
1-phényl-1 H-pyrrol-2yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Tetrahedron,
49, 10271 (1993), de 216 mg de 1-(3-chlorophényl)-pipérazine et de 128 pL
de chlorure d'oxalyle dans 20 mL de dichlorométhane pour obtenir, après
purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 pM),
en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en
volumes) puis recristallisation dans l'oxydede düsopropyle, 200 mg de [4-(3-
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chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phenyl-1 H-pyrrol-2-yl)-méthanone, sous
forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 365 (M+)
Point de fusion (Kofler) = 105°C
Exemple E2
[4-(3,5-dichloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple1),
mais en remplaçant la 1-(3-chlorophényl)-pipérazine par 486 mg de 1-(3,5-
dichlorophényl)-pipérazine, on obtient 147 mg de [4-(3,5-dichlorophényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme
d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre IR (KBr) : 2924; 2852; 1629; 1587; 1554; 1502; 1463; 1288;
1241; 982; 963; 794; 764; 691 et 672 cm ~
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (C~3)~SO d6, 5 en ppm) : 2,31 (s
3H) ; 2,98 (mf : 2H) ; 3,25 (mf : 2H) ; 3,37 (mf : 2H) ; 3,67 (mf : 2H) ; 6,54
(s
1 H) ; de 6,85 à 7,00 (mt : 3H) ; 7,37 (tt, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,45 (d
large,
J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,50 (t large, J = 7,5 Hz : 2H).
Exemale E3
[4-(3-~iméthylamino-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-
yl)-méthanone.
Etape 1 : A une solution de 1,2 g de N,N-diméthyl-benzène-1,3-diamine , qui
peut étre obtenu selon J. Org. Chem., 57, 5254 (1992), dans 15 mL de
n-butanol, sont ajoutés 1,6 g de chlorhydrate de bis-(2-chloroéthyl)amine et
2,86 g de carbonate de sodium. Après 18 heures de chaufFage au reflux, sont
ajoutés 50 mL de dichlorométhane et 40 mL d'eau, la phase organique est
décantée, puis lavée avec 40 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et
concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi, 2,35 g de diméthyl-(3-
pipérazin-1-yl-phényl)-amine sous forme d'une huile visqueuse brune utilisée
telle quelle dans l'étape suivante et dont les caractéristiques sont les
suivantes
Spectre de masse IC m/z=206 MH+ pic de base
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Etape 2 : A une solution de 303 mg d'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-
carboxylique, qui peut être obtenu selon J. Het. Chem., 30, 307 (1993) dans
15 mL de dichlorométhane, sont ajoutés 316 mg de chlorhydrate de 1-(3-
diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), 20 mg d'hydrate de
1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et 0,48 g de diméthyl-(3-pipérazin-1-yl-
phényl)-amine, ce mélange réactionnel est agité pendant 36 heures à
température ambiante. Après addition de 20 mL d'eau, la phase organique
est décantée, puis lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et
concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-
chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 pM), en éluant par un
mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 en volumes), on obtient
140 mg de [4-(3-diméthylamino-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-
2H-pyrazol-3-yl)-méthanone. sous forme d'une meringue blanche dont les
caractéristiques sont les suivantes
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)~SO d6, â en ppm) : 2,31 (s
3H) ; 2,76 (mf : 2H) ; 2,87 (s : 6H) ; 3,08 (mf : 2H) ; 3,33 (mf : 2H) ; 3,70
(mf
2H) ; 6,18 (t, J = 2 Hz : 1 H) ; 6,22 (dd, J = 8,5 et 2 Hz : 1 H) ; 6,26 (dd,
J = 8,5
et 2 Hz : 1 H) ; 6,54 (s : 1 H) ; 7,02 (t, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 7,38 (tt, J =
7,5 et
1,5 Hz : 1H) ; de 7,45 à 7,55 (mt : 4H).
Exemale E4
[4-(6-Chloro-pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1),
mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 745 mg de 1-(6-
chloro-2-pyridinyl)-pipérazine, qui peut être obtenue selon le brevet
US 4078063, on obtient 900 mg de [4-(6-chloro-pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]-
(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue
blanche dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de R.M.N. ~ H (300 MHz, (CD3)ZSO d6, b en ppm) : 2,31 (s
3H) ; 3,22 (mf : 2H) ; 3,36 (mf : 2H) ; 3,51 (mf : 2H) ; 3,66 (mf : 2H) ; 6,54
(s
1 H) ; 6,71 (d, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 6,76 (d, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,36 (t large,
J = 7
Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,55 (mt : 4H) ; 7,58 (dd large, J = 8 et 7 Hz : 1 H).
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Exemple E5
[4-(3-vitro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ),
mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 683,8 mg de 1-(3
nitro-phényl)-pipérazine, qui peut être obtenue selon J. Med. Chem., 32, 7052
(1989), on obtient 500 mg de [4-(3-vitro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2
phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide jaune dont les
caractéristiques sont les suivantes
Point de fusion (Kofler) : 142°C
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)ZSO d6, â en ppm) : 2,31 (s
large : 3H) ; 3,00 (mf : 2H) ; 3,28 (mf : 2H) ; 3,42 (mf : 2H) ; 3,73 (mf :
2H) ;
6,56 (s : 1 H) ; de 7,30 à 7,65 (mt : 9H).
Exemple E6
[4-(3-Sromo-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ),
mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 1,25 g de 1-(3-
bromo-phényl)-pipérazine, qui peut être obtenue selon Chem. Pharm. full.
50, 453 (2002), on obtient 1,65 g de [4-(3-bromo-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-
méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc
dont les caractéristiques sont les suivantes
Point de fusion (Kofler) : 138°C
Spectre de R.M.N. '1 H (300 MHz, (CD3)~SO d6, 8 en ppm) : 2,30 (s
3H) ; 2,87 (mf : 2H) ; 3,17 (mf : 2H) ; 3,38 (mf : 2H) ; 3,69 (mf : 2H) ; 6,54
(s
1 H) ; 6,89 (dd, J = 8,5 et 2 Hz : 1 H) ; 6,97 (dd large, J = 8,5 et 1,5 Hz :
1 H) ;
7,06 (s large : 1 H) ; 7,17 (t, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 7,37 (tt, J = 7,5 et 1,5
Hz : 1 H) ;
de 7,40 à 7,55 (mt : 4H).
Exemale E7
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanethione.
A une solution de 0.2 g de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-
phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, obtenue à l'exemple 1, dans 10 mL de
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toluène, sont ajoutés 212 mg de réactif de Lawesson. Après 1 heure 30
minutes de reflux et addition de 10 mL d'acétate d'éthyle, la phase organique
est décantée puis lavée avec 30 mL de solution saturée de bicarbonate de
sodium et séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression
réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice
(60 ; 35-70 pM), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate
d'éthyle (80-20 en volumes), on obtient 130 mg de [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanethione sous
forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes
Point de fusion : (Kofler) = 95-98°C
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)ZSO d6 avec ajout de quelques
gouttes de CD3COOD d4, 8 en ppm) : 2,29 (s large: 3H) ; de 2,80 à 3,70
(mf étalé : 6H) ; de 4,00 à 4,50 (mf étalé : 2H) ; 6,42 (s large : 1 H) ; de
6,70 à
6,90 (mt : 3H) ; 7,21 (t large, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,33 (t large, J = 7 Hz : 1
H) ; de
7,40 à 7,55 (mt : 4H).
Exemple E8
[4-(6-Méthoxy-pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-
yl)-méthanone
A une solution de 300 mg de [4-(6-Chloro-pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]-(5
méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, décrit dans l'exemple E4, dans
10 mL de méthanol sont ajoutés 169 mg de méthylate de sodium. Après 48
heures de reflux et concentration sous pression réduite, le mélange brut est
purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 pM), en
éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70-30 en
volumes), on obtient 9 mg de [4-(6-méthoxy-pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]-(5-
méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-methanone sous forme d'un solide blanc
dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)ZSO d6, â en ppm) : 2,30 (s
large : 3H) ; 3,20 (mf : 2H) ; 3,33 (mf : 2H) ; 3,49 (mf : 2H) ; 3,66 (mf :
2H) ;
3,77 (s : 3H) ; 6,08 (d, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 6,30 (d, J = 8 Hz : 1 H) ; 6,54
(s
1 H) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,55 (mt : 5H).
Exemple E9
[4-(3-Amino-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone.
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A une solution de 350 mg de [4-(3-nitro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-
phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone décrit dans l'exemple E5, dans 10 mL
d'éthanol absolu, sont ajoutés 9,5 mg de palladium sur charbon à 10 % et de
l'hydrogène est apporté à une pression d'environ 1 bar et à une température
5 voisine de 20°C. Après 20 heures de réaction, le catalyseur est
filtré et le
filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-
chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 pM), en éluant par un
mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (30/70 en volumes), on obtient
ainsi 265 mg de [4-(3-amino-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-
10 pyrazol-3-yl)-méthanone sous forme d'un solide blanc dont les
caractéristiques sont les suivantes
Point de fusion (Kofler) : 158°C
Spectre de masse (EI) : m/z = 361 (M+)
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, s en ppm) : 2,30 (s
15 large : 3H) ; 2,69 (mf : 2H) ; 2,98 (mf : 2H) ; 3,33 (mf : 2H) ; 3,67 (mf :
2H) ;
4,90 (s large : 2H) ; de 6,00 à 6,10 (mt : 3H) ; 6,52 (s : 1 H) ; 6,85 (t
large, J =
8 Hz : 1 H) ; 7,37 (tt, J = 7 et 1,5 Hz : 1 H) ; de 7,30 à 7,55 (mt : 4H).
Exemple E10
[4-(3-Cyano-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
20 méthanone
A une solution de 0,5 g de [4-(3-bromo-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-
phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone décrit dans l'exemple E6, dans 20 mL de
toluène, sont ajoutés 69 mg de cyanure de sodium, 285 mg de palladium
tetrakis-triphénylphosphine et 140 mg d'oxyde d'aluminium. Après 20 heures
25 de reflux et ajout de 50 mL d'acétate d'éthyle, la phase organique est
décantée puis lavée avec 2 fois 50 mL d'eau et séchée sur sulfate de
magnésium. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de
silice (60 ; 35-70 pM), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate
d'éthyle (60/40 en volumes), on obtient ainsi 125 mg de [4-(3-cyano-phényl)-
30 pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone sous forme
d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes
Point de fusion (Kofler) : 136°C
Spectre de masse (EI) : m/z = 371 (M+)
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31
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, â en ppm) : 2,31 (s
3H) ; 2,96 (mf : 2H) ; 3,24 (mf : 2H) ; 3,37 (mf : 2H) ; 3,70 (mf : 2H) ; 6,54
(s
1 H) ; de 7,15 à 7,55 (mt : 9H).
Exemale E11
[4-(3-Trifluorométhyloxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-
pyrazol-3-yl)-méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1),
mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 462 mg de 1-(3-
trifluorométhyloxy-phényl)-pipérazine, qui peut être obtenue selon J. Med.
Chem., 22, 554 (1979), on obtient 425 mg de [4-(3-trifluorométhyloxy-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme
d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes
Point de fusion (Kofler) : 107°C
Spectre de masse (EI) : m/z = 430 (M+)
Exemale E12
[4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-piperazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ),
mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 505 mg de 1-(1,3
benzodioxol-5-y)I-pipérazine, qui peut être obtenue selon Tetrahedron Lett.,
39, 617 (1998), on obtient 920 mg de [4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-piperazin-1
yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide
blanc dont les caractéristiques sont les suivantes
Point de fusion (Kofler) : 128°C
Spectre de masse (EI) : m/z = 390 (M+)
Exemple E13
[4-(3-Hydroxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ),
mais en remplaçant la 1-(3-chlorophényl)-pipérazine par 171 mg de 1-(3-
hydroxy-phényl)-pipérazine, on obtient 258 mg de [4-(3-hydroxy-phényl)-
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32
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme
d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, b en ppm) : 2,30 (s
3H) ; 2,73 (mf : 2H) ; 3,03 (mf : 2H) ; de 3,25 à 3,40 (mf : 2H) ; 3,67 (mf :
2H) ;
de 6,20 à 6,30 (mt : 2H) ; 6,32 (d large, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 6,52 (s : 1 H) ;
6,98
(t, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 7,36 (tt, J = 7 et 1,5 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,55 (mt
: 4H) ;
9,17 (s : 1 H).
Exemple E14
[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthane
Etape 1 : A une solution de 404 mg d'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-
carboxylique, 360 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-
carbodümide et 270 mg de 1-hydroxybenzotriazole dans 10 mL de
dichlorométhane, sont ajoutés 195 mg de chlorhydrate de O,N-diméthyl-
hydroxylamine et 300 pL de triéthylamine. Après 96 heures d'agitation à une
température voisine de 20°C, le milieu est dilué par 20 mL de
dichlorométhane, décanté, lavé par 20 mL de solution 1 N d'acide
chlorhydrique puis trois fois par 15 mL d'eau distillée. Après séchage sur
sulfate de magnésium, concentration sous pression réduite et purification par
flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 pM), en éluant par un
mélange de dichlorométhane et de méthanol (gradient de 100 à 90 °/~ de
dichlorométhane en volumes), 360 mg de N-méthoxy-N-méthyl-5-méthyl-2-
phényl-2H-pyrazole-3-carboxamide sont obtenus, et directement utilisés à
l'étape suivante.
Etaae 2: A une suspension de 69 mg d'hydrure mixte de lithium et
d'aluminium dans 3,2 mL d'éther éthylique, est additionnée à une température
voisine de - 60°C, une solution de 350 mg de N-méthoxy-N-méthyl-5-
méthyl-
2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxamide dans 1,2 mL d'éther éthylique. Après
que la température soit remontée vers 5°C, une solution de 315 mg
d'hydrogénosulfate de sodium dans 1,1 mL d'eau distillée est additionnée.
Après dilution par 20 mL d'éther éthylique, la phase organique est décantée,
puis lavée deux fois par une solution 1 N d'acide chlorhydrique, à une
tempéraure voisine de 0°C, deux fois par une solution saturée en
hydrogénocarbonate de sodium, une fois par une solution saturée de chlorure
de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression
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réduite. Le concentrat est mis en solution dans 5 mL de dichlorométhane et
200 mg de dioxyde de manganèse sont ajoutés. Après 18 heures d'agitation
à une température voisine de 20°C, le milieu est concentré sous
pression
réduite, repris par 20 mL d'acétate d'éthyle, filtrée en présence de célite,
puis
concentrée sous pression réduite pour obtenir 266 mg de 5-méthyl-2-phényl-
2H-pyrazole-3-carboxaldéhyde sous forme d'une meringue, utilisé telle quelle
à l'étape suivante après contrôle par analyse LC/MS.
Etaae 33 : A une solution de 39 mg de 1-(3-chlorophényl)-pipérazine dans
mL d'acétonitrile, sont additonnés 55,8 mg de 5-méthyl-2-phényl-2H-
10 pyrazole-3-carboxaldéhyde, 17 pL d'acide acétique et 380 mg de tamis
moléculaires 3 A en poudre. Après 2 heures d'agitation à une température
proche de 20°C, 18,9 mg de cyanoborohydrure de sodium sont ajoutés.
Après 48 heures d'agitation à une température proche de 20°C, 200
pL d'eau
distillée sont additionnés. Après filtration, concentration sous pression
réduite,
puis purification par LC/MS, on obtient 13 mg de trifluoroacétate du [4-(3-
chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthane,
sous forme d'un solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre IR : 1679; 1596; 1502; 1456; 1206; 1137; 945; 800; 721 et
699 cm ~
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, à une température de
373 K, â en ppm) : 2,27 (s : 3H) ; 2,69 (mf : 4H) ; de 3,10 à 3,35 (mf : 4H) ;
3,75 (s large : 2H) ; 5,33 (s : 1 H) ; 6,80 (d large, J = 8 Hz : 1 H) ; 6,88
(dd, J =
8 et 2 Hz : 1 H) ; 6,92 (mt : 1 H) ; 7,22 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,42 (t large,
J = 7,5
et 1,5 Hz : 1H) ; 7,52 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,62 (d large, J = 7,5 Hz
2H).
Exemple E15
Chlorhydrate de [4-(Isoquinolin-1-yl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-
pyrazol-3-yl)-méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ),
mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 100 mg de
1-(pipérazin-1-yl)isoquinoléine, qui peut être obtenue selon le brevet
WO 2002002568, on isole 93 mg de du chlorhydrate de [4-(isoquinolin-1-y)I
piperazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone; sous forme
d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes
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Point de fusion (Kofler) : 128°C
Spectre de masse (EI) : m/z = 433 (M+)
Exemple E16
[4-(4-Chloro-3-méthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-
3-yl)-méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ),
mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 99,8 mg de 1-(4-
chloro-3-méthyl-phényl)-pipérazine, qui peut ëtre obtenue à partir de (4-
chloro-3-méthyl-phényl)amine en opérant comme décrit à l'étape 1 de
l'exemple E3, on obtient 70 mg de [4-(4-chloro-3-méthyl-phényl)-pipérazin-1-
yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide
blanc dont les caractéristiques sont les suivantes
Point de fusion (Kofler) : 110°C
Spectre de masse (EI) : m/z = 394 (M+)
Exemple E17
(5-Methyl-2-p hényl-2 H-pyrazo I-3-yl )-(4-q u i no I i n-4-yl-p i pé razi n-1-
yl )-
méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ),
mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 100 mg de
4-(pipérazin-1-yl)-quinoléine, qui peut ëtre obtenue selon J. Het. Chem., 33,
475 (1996), on obtient 100 mg de (5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-
(quinolin-4-yl)-piperazin-1-yl]-méthanone, sous forme d'une meringue blanche
dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 397 (M+)
Exemple E18
N-{3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-phényl}-
acétamide
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ),
mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 800 mg de N-(3-
pipérazin-1-yl-phényl)-acétamide, qui peut être obtenu selon Tetrahedron
Lett., 35, 7337 (7994), on obtient 1 g de N-~3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-
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pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-phényl)-acétamide, sous forme d'un
solide amorphe beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre de masse (EI) : m/z = 403 (M+)
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, â en ppm) : 2,03 (s
5 3H) ; 2,31 (s : 3H) ; 2,76 (mf : 2H) ; 3,05 (mf : 2H) ; 3,33 (mf : 2H) ;
3,71 (mf
2H) ; 6,53 (s : 1 H) ; 6,58 (dd large, J = 8 et 2 Hz : 1 H) ; 7,03 (d large, J
= 8
Hz : 1 H) ; 7,13 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,18 (s large : 1 H) ; de 7,40 à 7,55
(mt
4H) ; 7,36 (tt, J = 7 et 1,5 Hz : 1 H) ; 9,79 (s large : 1 H).
Exemale E19
10 (5-Méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-(2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-
yl)-
méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ),
mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 51 mg de 2,3,5,6-
15 tetrahydro-[1,2']bipyrazine, qui peut âtre obtenue selon J. Med. Chem., 21,
536 (9978), on obtient 70 mg de (5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-(2,3,5,6-
tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc
dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 348 (M+)
20 Point de fusion (Kofler) : 129°C
E~~emale E2~
[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
25 pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ),
mais en remplaçant la 1-(3-chlorophényl)-pipérazine par 467 mg de 1-(3,5-
diméthoxy-phényl)-pipérazine, on obtient 727 mg de [4-(3,5-diméthoxy-
phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous
forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes
30 - Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) : 2,31 (s
3H) ; 2,80 (mf : 2H) ; 3,10 (mf : 2H) ; de 3,25 à 3,40 (mf : 2H) ; 3,68
(mf : 2H) ; 3,71 (s : 6H) ; de 5,95 à 6,05 (mt : 3H) ; 6,53 (s : 1 H) ; 7,38
(t large, J = 7 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,55 (mt : 4H).
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Exemple E21
(5-Méthyl-2-pyridin-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-(4-phényl-pipérazin-1-yl)-méthanone
Etaae 11 : A une solution de 818 mg d'acide 5-méthyl-1-H-pyrazole-3-
carboxylique dans 10 ml de DMF, sont ajoutés 2,26 mL de
düsopropyléthylamine, 2,96 g de HATU et 1,19 mL de 1-phénylpipérazine.
Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel
est versé sur 100 mL d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium
et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de
magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-
chromatographie sur colonne de silice (40-63 pM), en éluant par un mélange
de dichlorométhane, méthanol et ammoniaque (95/5/0,5 en volumes), on
obtient 3,30 g d'une huile orange. Le produit est repris dans 210 ml de
dichlorométhane en présence de 22 g de résine Dowex~ 50WX8 50-100
mesh, la suspension agitée 1 heure à température ambiante, filtrée, rincée
avec du dichlorométhane et essorée. La résine est ensuite reprise par
200 mL d'un mélange de méthanol et d'ammoniaque 9/1 et laissée en contact
une nuit puis filtrée et rincée. La concentration du filtrat donne 1,39 g de
(5-méthyl-1 H-pyrazol-3-yl)-(4-phényl-pipérazin-1-yl)-méthanone, sous forme
d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (ES) : m/z = 343 (MH+)
Eta~e 2 : Dans un réacteur pour micro-ondes, on place 100 mg de produit de
l'étape 1 14 mg d'iodure cuivreux, 2,0 mL de 1,4-dioxanne, 38 mg de trans-
1,2-diaminocyclohexane, 169 mg de carbonate de césium, 88 mg de
2-bromopyridine, 20 mg de 1-éthyl-3-méthylimidazolium chloride puis on
soumet au champ micro-ondes pendant 15 minutes à 140°C. On rajoute
60 mg d'iodure cuivreux et 40 mg de 2-bromopyridine et on soumet de
nouveau au champ micro-ondes pendant 15 minutes à 140°C. Le mélange
réactionnel est versé sur 50 mL d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La
phase
organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression
réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice
(30-60 pM), en éluant par un mélange de toluène, acétate d'éthyle et
triéthylamine (80/20/0,1 en volumes), on obtient 52 mg de (5-méthyl-2-
pyridin-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-(4-phényl-pipérazin-1-yl)-méthanone, sous forme
d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 347 (M+)
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Spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)~SO d6, 8 en ppm) : 2.63 ppm (s,
3H) ;3.20 ppm (m, 4H) ; 3.80 ppm (m, 2H) ; 4.08 ppm (m, 2H) ; 6.62 ppm (s,
1 H) ; 6.81 ppm (tl, J=8 Hz, 1 H) ; 6.97 ppm (dl, J=8 Hz, 2H) ; 7.23 ppm (tl,
J=8
Hz, 2H) ; 7.44 ppm (ddd, J=1.5- 7.5- 8.5 Hz, 1 H) ; 7.85 ppm (dl, J= 8.5 Hz,
1 H) ; 8.03 ppm (ddd, J= 2- 7.5- 8.5 Hz, 1 H) ; 8.54 ppm (dm, J= 5 Hz).
Exemple E22
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-pyridin-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone
Etape 1 : A une solution de 4,325 g de 1-(3-chlorophényl)pipérazine dans
60 ml de toluène, sont ajoutés, à 25°C, 14,7 ml de solution 2M de
triméthylaluminium dans le toluène puis, après 10 minutes, 2,26 g d'ester
éthylique de l'acide 5-méthyl-1-H-pyrazole-3-carboxylique. Le milieu
réactionnel est agité pendant 6 heures à 60°C puis versé sur 100 mLl
d'une
solution aqueuse 1 M de tartrate double de sodium et de potassium et extrait
à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de
magnésium efi concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-
chromatographie sur colonne de silice (40-63 pM), en éluant par un mélange
d'acétate d'éthyle et triéthylamine (98/2 en volumes), on obtient 3,22 g de
(4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone,
sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les
suivantes
Spectre de masse (EI): m/z = 304 (M+)
Etape 2 : On procède de façon similaire à l'étape 2 de l'exemple E21 à partir
de 100 mg de produit de l'étape 1 de l'exemple présent pour obtenir, après
purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 pM), en
éluant par un mélange de toluène, acétate d'éthyle et triéthylamine
(80/20/0,1 en volumes), 24 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-
méthyl-2-pyridin-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une huile
jaune dont les caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,12 ; m/z = 382 (MH+)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 2.37 (s, 3H) ; 3.08
ppm (m, 2H) ; 3.31 ppm (m, 2H) ; 3.45 ppm (m, 2H) ; 3.94 ppm (m, 2H) ; 6.28
ppm (s, 1 H) ; 6.71 ppm (dd, J= 2.5-8.5 Hz, 1 H) ; 6.84 ppm (m, 2H) ; 7.15 ppm
(m, 2H) ; 7.78 ppm (td, J=8-1.5 Hz, 1 H) ; 7.88 ppm (dl, J= 8Hz, 1 H) ; 8.26
ppm (dl, J= SHz, 1 H).
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Exemple E23
3-[4-(5-Méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ),
mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 11,13 g de
3-(pipérazin-1-yl)-benzamide, qui peut être obtenu selon le brevet
WO 9800400, on obtient 11,5 g de 3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-
carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'un solide blanc cassé dont
les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 389 (M+)
Point de fusion (Kofler) : 186°C
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) : 2,31 (s
3H) ; 2,89 (mf : 2H) ; 3,17 (mf : 2H) ; 3,38 (mf : 2H) ; 3,72 (mf : 2H) ; 6,54
(s
1 H) ; 7,04 (d large, J = 8 Hz : 1 H) ; de 7,20 à 7,55 (mt : 9H) ; 7,89 (mf :
1 H).
Exemple E24
[4-(Biphényl-3-yl)-pipérazin-1-yl)-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone
On procède de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ),
mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 250,9 mg de
1-(biphényl-3-yl)-pipérazine qui peut être préparée selon le brevet
WO 01/021604. On obtient 93 mg de [4-(biphényl-3-yl-pipérazin-1-yl)-(5-
méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une laque
blanche dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 422 (M+)
Exemple E25
[4-(3-Phénylméthyloxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-
3-yl)-méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ),
mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 149 mg de 1-(3
benzyloxy-phényl)-pipérazine, qui peut être obtenue à partir de
(3-phénylméthyloxy-phényl)amine en opérant comme décrit à l'étape 1 de
l'exemple E3, on obtient 121 mg de [4-(3-phénylméthyloxy-phényl)-pipérazin
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1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide
blanc dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 452(M+)
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) : 2,31 (s
3H) ; 2,81 (mf : 2H) ; 3,11 (mf : 2H) ; 3,33 (mf : 2H) ; 3,68 (mf : 2H) ; 5,07
(s
2H) ; de 6,40 à 6,55 (mt : 3H) ; 6,53 (s : 1 H) ; 7,13 (t, J = 8 Hz : 1 H) ;
de 7,25
à 7,55 (mt : 10H).
Exemale E26
[4-(3-Méthanesulfonyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-
3-yl)-méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exémple 1 ),
mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 150,2 mg de 1-(3-
méthanesulfonyl-phényl)-pipérazine, qui peut étre obtenue selon le brevet
WO 01/046145, on obtient 18 mg de [4-(3-méthanesulfonyl-phényl)-pipérazin-
1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide
blanc dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 424 (M+)
Exemples E27 et E28
Esters de tert-butyle et ester d'éthyle de l'acide 3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-
pYrazole-3-carbonYl)-pipérazin-1-YI]-benzoique
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ),
mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 1,5 g d'un mélange
(20/80) des esters de tert-butyle et d'éthyle de l'acide 3-(pipérazin-1-yl)-
benzoique, qui peut être obtenu selon le brevet WO 98/02432, on obtient
0,3 g d'ester de tert-butyle de l'acide 3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-
carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzoique, sous forme d'un solide blanc cassé dont
les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 446 (M+)
Point de fusion (Kofler) : 144°C
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, â en ppm) : 1,54 (s
9H) ; 2,30 (s : 3H) ; 2,84 (mf : 2H) ; 3,15 (mf : 2H) ; 3,38 (mf : 2H) ; 3,71
(mf
2H) ; 6,54 (s : 1 H) ; 7,14 (mt : 1 H) ; de 7,35 à 7,55 (mt : 8H).
CA 02512243 2005-06-29
WO 2004/078732 PCT/FR2004/000168
et 1 g de l'ester d'éthyle de l'acide 3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-
carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzoique, sous forme d'un solide blanc dont les
caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 418 (M+)
5 Point de fusion (Kofler) : 134°C
Exemple E29
[4-(1,3-Benzodioxol-4-yl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
10 pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ),
mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 0,5 g de 1-(1,3-
benzodioxol-4-yl)-pipérazine, qui peut être obtenue selon J. Med. Chem., 45,
4728 (2002), on obtient 0,59 g de [4-(1,3-benzodioxol-4-yl)-pipérazin-1-yl])-
(5-
méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc
15 dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 390 (M+)
Point de fusion (Kofler) : 131 °C
Exemple E30
[4-( 1, 3-B enzod ioxo I-4-yl )-p i pé razi n-1-yl]-( 5-m éthyl-2-m-to lyl-2 H-
pyrazo I-3-yl )-
20 méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1),
mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 0,5 g de 1-(1,3-
benzodioxol-4-yl)-piperazine, qui peut être obtenue selon J. Med. Chem., 45,
25 4728 (2002), et en remplaçant l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-
carboxylique par l'acide 5-méthyl-2-m-tolyl-2H-pyrazole-3-carboxylique, qui
peut étre obtenu selon J. Het. Chem., 30, 307 (1993), on obtient 0,73 g de
[4-( 1, 3-benzod ioxo I-4-yl )-p i pé razi n-1-yl]-(5-m éthyl-2-m-to lyl-2 H-
pyrazo I-3-yl )-
méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les
30 suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 404 (M+)
Point de fusion (Kofler) : 132°C
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Exemple E31
(5-Méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(4-méthyl-pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]-
méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du (4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1),
mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 287 mg de 1-(4-
méthyl-pyridin-2-yl)-pipérazine, on obtient 154 mg de (5-méthyl-2-phényl-2H-
pyrazol-3-yl)-[4-(4-méthyl-pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]-méthanone, sous forme
d'une gomme jaune dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 361 (M+)
Exemale E32
Chlorhydrate de [4-(3-phénylméthylamino-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-
phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone.
Etape 1 : A une solution de 1,6 g de 3-(4-phénylméthyl-pipérazin-1-yl)-
phénylamine, qui peut être obtenue selon le brevet WO 02/090327, dans
50 mL de dichlorométhane, sont ajoutés, au voisinage de 0°C, 0,93 mL de
triéthylamine et 0,78 mL de chlorure de benzoyle. Après 72 heures au
voisinage de la température ambiante et addition de 50 mL d'eau, la phase
organique est décantée, lavée avec 2 fois 50 mL d'eau, avec 50 mL de
solution saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium
puis concentrée sous pression réduite. Aprés purification par flash-
chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 pM), en éluant par un
mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70-30 en volumes), on obtient
1,2 g de N-(3-(pipérazin-1-yl)-phényl]-benzamide sous forme d'un solide brun
amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse IE m/z=281 M+'
m/z=239 (M - C2H4N)+' pic de base
m/z=105 C7H50+
m/z=77 C6H5+
Etape 2 : A une solution de 0,5 g de N-[3-(pipérazin-1-yl)-phényl]-benzamide
dans 20 mL de tetrahydrofuranne sont ajoutés 106 mg d'hydrure de lithium et
d'aluminium et le mélange est porté au voisinage du reflux pendant
20 heures. On obtient ainsi, après ajout de 1 mL d'acétate d'éthyle, de 1 mL
d'eau, de 1 mL d'hydroxyde de sodium 1 N et de 1 mL d'eau ; l'insoluble est
éliminé par filtration et après décantation, lavage avec 25 mL de solution
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aqueuse saturée en chlorure de sodium et séchage sur sulfate. de
magnésium, 0,5 g de phénylméthyl-[3-(piperazin-1-yl-)phenyl]-amine sous
forme d'une huile orangée dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse IC m/z=282 M~ H+
m/z=268 MH+
m/z=178 C~oH~6N3+ pic de base
Etape 3 : En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-
phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone
(exemple 1), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 0,5 g
de phénylméthyl-[3-(pipérazin-1-yl)-phényl]-amine, on isole 200 mg du
clorhydrate de [4-(3-phénylméthylamino-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-
phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc amorphe
dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 451 (M+)
Exemale E33
[4-(5-chloro-3-pirydinyl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone
Etape 1 : Une suspension de 0,74 g de 3,5-dichloropyridine, 2,98 g de
1-terbutoxycarbonyl-piperazine, 7,33 g de carbonate de césium, 0,687 g de
tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium (0), 1,96 g de 2-dicyclohexylphosphino-
2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl dans 450 mL de 1,2-diméthoxyéthane, esfi
portée à 90°C pendant 100 heures. Le milieu est concentré sous pression
réduite, puis repris par 50 mL de dichlorométhane et filtré en présence de
célite. Après concentration sous pression réduite et purification par flash-
chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 NM), en éluant par un
mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (gradient de 100 à 50 % de
cyclohexane en volumes), 715 mg de 1-terbutoxycarbonyl-4-(5-chloro-3-
pirydinyl)-pipérazine sont obtenus, sous forme d'une huile dont les
caractéristiques sont les suivantes
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)~SO d6, 8 en ppm) : 1,43 (s
9H) ; 3,26 (t large, J = 5 Hz : 4H) ; 3,47 (t large, J = 5 Hz : 4H) ; 7,45 (mt
1 H) ; 8,01 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 8,29 (d, J = 2,5 Hz : 1 H).
Etape 2 : Une suspension de 680 mg de 1-terbutoxycarbonyl-4-(5-chloro-3-
pirydinyl)-pipérazine dans 1,8 mL de solution 5N d'acide chlorhydrique est
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chauffée à 60°C pendant 3 heures. Le milieu est concentré sous pression
réduite, puis dilué par 20 mL de dichlorométhane. Après addition de 5 mL de
solution normale de soude, la phase organique est décantée, puis lavée à
l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite
pour obtenir 450 mg de 1-(5-chloro-3-pirydinyl)-pipérazine, utilisée telle
quelle
à l'étape suivante.
Etape 3: En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-
phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone
(exemple1 ), mais en remplaçant la 1-(3-chlorophényl)-pipérazine par 429 mg
de 1-(5-chloro-3-pirydinyl)-pipérazine, on obtient 286 mg de [4-(5-chloro-3-
pirydinyl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone,
sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre IR (KBr) : 2921; 2853; 1641; 1574; 1502; 1445; 1363; 1234;
1002; 996; 946; 763 et 693 cm ~
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) : 2,31 (s
3H) ; 3,01 (mf : 2H) ; 3,28 (mf : 2H) ; 3,40 (mf : 2H) ; 3,70 (mf : 2H) ; 6,54
(s
1 H) ; de 7,35 à 7,55 (mt : 4H) ; 7,37 (tt, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,41
(mt
1 H) ; 8,02 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 8,23 (d, J = 2,5 Hz : 1 H).
Exemple E34
[4-(3-Méthylamino-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-
yl)-méthanone
Etaae 11 : A une solution de 1,6 g de 3-(4-phénylméthyl-pipérazin-1-yl)-
phénylamine, qui peut être obtenue selon le brevet WO 02/090327, dans
50 mL de dichlorométhane, sont ajoutés au voisinage de 0°C 0,93 mL de
triéthylamine et 0,54 mL de chloroformiate de méthyle. Après 72 heures au
voisinage de la température ambiante et addition de 50 mL d'eau, la phase
organique est décantée, lavée avec 2 fois 50 mL d'eau et avec 50 mL de
solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de
magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-
chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 pM), en éluant par un
mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70-30 en volumes), on obtient
0,6 g d'ester de méthyle de l'acide [3-(4-phénylméthyl-pipérazin-1-yl)-phenyl]-
carbamique, sous forme d'une huile orangée dont les caractéristiques sont
les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 325(M+)
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Etaae 22 : En procédant de façon similaire à l'étape 2 de l'exemple E34, mais
en remplaçant le N-[3-(pipérazin-1-yl)-phényl]-benzamide par 1,5 g d'ester de
méthyle de l'acide [3-(4-phénylméthyl-pipérazin-1-yl)-phényl]-carbamique, on
obtient 1,3 g de [3-(4-phénylméthyl-pipérazin-1-yl)-phényl]-méthyl-amine,
sous forme d'une huile orangée dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse IE m/z=281 M+' pic de base
m/z=266 (M - CH3)+.
m/z=190 (M - C~H~)+
m/z=135 CgH~ ~ N2+
m/z=91 C~H~+
Etaae 33 : A une solution de 1,3 g de [3-(4-phénylméthyl-pipérazin-1-yl)-
phényl]-méthyl-amine dans 65 mL de méthanol sous atmosphère inerte, sont
ajoutés 1,16 g de formiate d'ammonium et 53 mg de palladium sur charbon à
%. Après chauffage au voisinage du reflux pendant 4 heures, le catalyseur
15 est filtré sur vélite et le filtrat est concentré sous pression réduite. 20
mL
d'eau et 1 mL d'hydroxyde de sodium 1 N sont ajoutés puis extraits par 3 fois
mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau,
séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite.
Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70
20 ~rM), en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90-10 en
volumes), on obtient 0,8 g de méthyl-[3-(pipérazin-1-yl)-phényl]-amine, sous
forme d'une huile orangée dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse IE m/z=191 M+'
m/z=149 (M - C2H4N)+' pic de base
25 Etape 44 : En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-
phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, mais
en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 0,5 g de méthyl-[3-
(pipérazin-1-yl)-phényl])-amine, on obtient 0,31 g de [4-(3-méthylamino-
phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous
forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 375(M+)
Exemple E35
Ester de méthyle de l'acide 3-hydroxy-2-{3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-
pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzoylamino}-propionique
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Etape 1 : A une solution de 4,4 g d'ester d'éthyle de l'acide 3-[4-(5-méthyl-2-
phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzoique, décrit dans
l'exemple E28, dans 75 mL d'eau distillée et 150 mL de méthanol, sont
ajoutés 763 mg d'hydroxyde de potassium en pastilles. Après 20 heures à
5 température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression
réduite et le résidu est acidifié avec de l'acide chorhydrique 5N jusqu'à pH
5.
On obtient ainsi, après filtration du solide formé, 3,9 g d'acide 3-[4-(5-
méthyl-
2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzoique, sous forme de
solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes
10 Point de fusion (Kofler) : 206°C
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) : 2,30 (s
3H) ; 2,86 (mf : 2H) ; 3,15 (mf : 2H) ; 3,38 (mf : 2H) ; 3,71 (mf : 2H) ; 6,54
(s
1 H) ; 7,14 (d large, J = 8,5 Hz : 1 H) ; de 7,25 à 7,55 (mt : 8H) ; de 12,60
à
13,20 (mf très étalé : 1 H).
15 Etape 2 : A une solution de 586 mg d'acide 3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-
pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzoique, dans 25 mL de
dichlorométhane, sont ajoutés 316 mg de chlorhydrate de 1-(3-
diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) et 223 mg d'hydrate de
1-hydroxybenzotriazole (HOBT). Après 10 minutes d'agitation à température
20 ambiante, sont ajoutés 211 ~ pL de triéthylamine (TEA) et 233 mg de
chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 2-amino-3-hydroxy-propionique
(D,L) puis ce mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température
ambiante. Après addition de 50 mL de dichlorométhane et de 50 mL d'eau, la
phase organique est décantée, puis lavée à l'eau, séchée sur sulfate de
25 magnésium et concentrée sous pression réduite. Après pûrification par flash
chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 pM), en éluant par de
l'acétate d'éthyle pur, on obtient 520 mg d'ester de méthyle de l'acide
3-hyd roxy-2-{3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]
benzoylamino}-propionique, sous forme d'une meringue beige dont les
30 caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 491 (M+)
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) : 2,31 (s
3H) ; 2,90 (mf : 2H) ; 3,19 (mf : 2H) ; 3,40 (mf : 2H) ; 3,67 (s : 3H) ; 3,73
(mf
2H) ; 3,80 (t large, J = 5,5 Hz : 2H) ; 4,55 (mt : 1 H) ; 5,06 (t très large,
J = 5,5
35 Hz : 1 H) ; 6,54 (s : 1 H) ; 7,08 (mt : 1 H) ; de 7,25 à 7,55 (mt : 8H) ;
8,51 (d, J =
7,5 Hz : 1 H).
CA 02512243 2005-06-29
WO 2004/078732 PCT/FR2004/000168
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Exemple E36
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-pyrazin-2-yl-2H-pyrazol-3-
yl)-méthanone
On procède de façon similaire à l'étape 2 de l'exemple ~ E22 à partir de
150 mg de produit de l'étape 1 de l'exemple E22 et de 85 mg puis 39 mg de
2-chloropyrazine pour obtenir, après purification par flash-chromatographie
sur colonne de silice (30-60 pM), en éluant par un mélange de
dichlorométhane, méthanol et ammoniaque (98/2/0,1 en volumes), 4 mg de
[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-pyrazin-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)
méthanone, sous forme d'une résine jaune dont les caractéristiques sont les
suivantes
Analyse LC/MS : tr = 3,90 ; m/z = 383 (MH+)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, CDCI3, b en ppm) : 2.40 ppm (s, 3H) ;
3.11 ppm (m, 2H) ; 3.21 ppm (m, 2H) ; 3.50 ppm (m, 2H) ; 3.97 ppm (m, 2H) ;
6.32 ppm (s, 1 H) ; 6.80 ppm (dl, J= 8.5 Hz, 1 H) ; 6.89 ppm (m, 2H) ; 7.19
ppm
(t, J=8.5Hz, 1 H) ; 8.23 ppm (sl, 1 H) ; 8.44 ppm (d, J= 2.5 Hz, 1 H) ; 9.24
ppm
(sl, 1 H)
Exemple E37
[4-( 3-Ch lo ro-p hényl )-p i pé razi n-1-yl]-(5-méthyl-2-th iazo I-2-yl-2 H-
pyrazo I-3-yl )-
méthanone
On procède de façon similaire à l'étape 2 de l'exemple E22 à partir de
150 mg de produit de l'étape 1 de l'exemple E22 et de 121 mg puis 56 mg de
2-bromothiazole pour obtenir, après purification par flash-chromatographie
sur colonne de silice (30-60 NM), en éluant par un mélange de toluène,
acétate d'éthyle et triéthylamine (80/20/0,1 en volumes), 5 mg de [4-(3-chloro-
phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-thiazol-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone,
sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,16 ; m/z = 388 (MH+)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 2.36 ppm (s, 3H) ;
3.08 ppm (m, 2H) ; 3.32 ppm (m, 2H) ; 3.43 ppm (m, 2H) ; 3.97 ppm (m, 2H) ;
6.30 ppm (s, 1 H) ; 6.78 ppm (dl, J=8.5 Hz, 1 H) ; 6.87 ppm (m, 2H) ; 7.06 ppm
(d, J= 3.5 Hz, 1 H) ; 7.18 ppm (t, J= 8.5 Hz, 1 H) ; 7.45 ppm (d, J= 3.5 Hz, 1
H)
Exemple E38
2- f 5-[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazine-1-carbonyl]-3-méthyl-pyrazol-1-yl)-
nicotinonitrile
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On procède de façon similaire à l'étape 2 de l'exemple E22 à partir de
150 mg de produit de l'étape 1 de l'exemple E22 et de 68 mg puis 32 mg de
2-chloro-3-cyanopyridine pour obtenir, après purification par flash-
chromatographie sur colonne de silice (30-60 pM), en éluant par un mélange
de toluène, acétate d'éthyle et triéthylamine (80/20/0,1 en volumes), 7 mg de
2-{5-[4-(3-chloro-phényl)-pipérazine-1-carbonyl]-3-méthyl-pyrazol-1-yl)-
nicotinonitrile, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont
les
suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,03 ; m/z = 408 (MH+)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 2.43 ppm (s, 3H) ;
3.19 ppm (m, 2H) ; 3.29 ppm (m, 2H) ; 3.66 ppm (m, 2H) ; 3.91 ppm (m, 2H) ;
6.38 (s, 1 H) ; 6.82 ppm (dl, J=8.5Hz, 1 H) ; 6.89 ppm (m, 2H) ; 7.21 ppm (t,
J =
8.5 Hz, 1 H) ; 7.31 ppm (dd, J= 5-7.5 Hz, 1 H) ; 8.13 ppm (dd, J= 2-7.5 Hz,
1 H) ; 8.52 ppm (dd, J= 2-5 Hz, 1 H).
Exemple E39
Chlorhydrate de {4-[3-(1-Hydroxy-éthyl)-phényl]-pipérazin-1-yl)-(5-méthyl-2-
phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone
Etape 1 : A une solution de 2,78 g de N-phénylméthylpipérazine dans 100 mL
de toluène, sont ajoutés 2,99 g de 3-bromo-acétophénone, 317 mg de
(R)-(+)-2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyl, 114 mg d'acétate de
palladium et 1,59 g de tert-butylate de sodium. Après 20 heures de chauffage
à 80°C, l'insoluble est filtré, 25 mL d'acétate d'éthyle et 25 mL d'eau
sont
ajoutés et la phase organique est décantée, puis lavée à l'eau, séchée sur
sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification
par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 pM), en éluant
par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (20-70 en volumes), on
obtient 0,4 g de 1-[3-(4-phénylméthyl-pipérazin-1-yl)-phényl]-éthanone, sous
forme d'une huile orangée dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 294(M+)
Etape 2 : En procédant de façon similaire à l'étape 3 de l'exemple 34, mais
en remplaçant la [3-(4-phénylméthyl-pipérazin-1-yl)-phényl]-méthyl-amine par
0,7 g de 1-[3-(4-phénylméthyl-pipérazin-1-yl)-phényl]-éthanone, on obtient
0,3 g de1-[3-(pipérazin-1-yl)-phényl]-éthanol, sous forme d'une huile orangée
dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 294(M+)
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4~
Etape 3 : En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-
phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone
(exemple 1 ), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 0,3 g
de 1-(3-(pipérazin-1-yl)-phényl]-éthanol, on isole 0,15 g de chlorhydrate de
{4-[3-(1-hydroxy-éthyl)-phényl]-pipérazin-1-yl)-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-
3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc cassé amorphe dont les
caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 390(M+)
Exemple E40
N-(2-hydroxy-éthyl)-3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-
pipérazin-1-yl]-benzamide
En procédant de façon similaire à la synthèse de l'ester de méthyle du
3-hydroxy-2-{3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzoylamino)-propionique de l'étape 2 de l'exemple E35, mais en
remplaçant l'acide 2-amino-3-hydroxy-propionique (D,L) par 62 pL
d'éthanolamine, on obtient 0,36 g de N-(2-hydroxy-éthyl)-3-[4-(5-méthyl-2-
phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'une
meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 433(M+)
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)ZSO d6, 8 en ppm) : 2,31 (s
3H) ; 2,87 (mf : 2H) ; 3,17 (mf : 2H) ; 3,33 (mt : 2H) ; 3,39 (mf : 2H) ; 3,52
(mt
2H) ; 3,73 (mf : 2H) ; 4,73 (t, J = 5,5 Hz : 1 H) ; 6,54 (s : 1 H) ; 7,04 (mt
: 1 H) ;
de 7,20 à 7,55 (mt : 8H) ; 8,37 (t large, J = 5,5 Hz : 1 H).
Exemple E41
[4-(Isoquinolin-4-yl)-piperazin-1-yl)](5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ),
mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 213,3 mg de
4-pipérazin-1-yl-isoquinoléine, qui peut être obtenué selon le brevet
DE 19900544, on obtient 320 mg de [4-(isoquinolin-4-yl)-pipérazin-1-y])-(5-
méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc
dont les caractéristiques sont les suivantes
Point de fusion (Kofler) : 166°C
Spectre de masse (EI) : m/z = 397(M+)
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Exemple E42
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(2,4-difluoro-phényl)-5-méthyl-2H-
pyrazol-3-yl]-méthanone
Et, aae 1 : A une solution de 5,28 g de 2,4-dioxovalérate d'éthyle dans 35 mL
de DMF et 35 mL d'éthanol sont ajoutés 3,35 g de chlorhydrate de
méthylhydroxylamine puis 9,99 g d'acétate de sodium trihydraté. Après
2 heures d'agitation à 60°C, le mélange réactionnel est filtré et le
filtrat
concentré. L'huile obtenue est reprise dans l'éther isopropylique et la phase
organique lavée par une solution aqueuse saturée de dihydrogénophosphate
de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression
réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice
(40-63 pM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (60/40 en
volumes), on obtient 2,13 g de 2,4-dioximino-valérate d'éthyle A, sous forme
d'un liquide incolore dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 216 (M+)
Eta~e : A une solution de 1,65 g de 1-(3-chlorophényl)pipérazine dans
45 mLde toluène, sont ajoutés, à 25°C, 5,6 mL de solution 2M de
triméthylaluminium dans le toluène puis, à 60°C, une solution de 1,21 g
de
dioxime A (étape 1 de l'exemple présent) dans 10 mL de toluène. Le milieu
réactionnel est agité pendant 1 heure à 75°C puis versé sur 100 mL
d'une
solution aqueuse 1 M de tartrate double de sodium et de potassium et extrait
à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de
magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-
chromatographie sur colonne de silice (40-63 pM), en éluant par un mélange
d'heptane et acétate d'éthyle (80/20 en volumes), on obtient 1,15 g de N-[4-
(3-chlorophényl)pipérazin-yl]-2,4-dioximino-valéramide B, sous forme d'une
huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (ES) : m/z = 367 (MH+)
Et_ aae 3 : A une solution de 110 mg d'amide B dans 0,6 ml d'acide acétique et
0,3 mL de méthylglycol, est ajouté, à 25°C, 108 mg de chlorhydrate de
2,4-difluorophénylhydrazine. Le milieu réactionnel est agité pendant
3,5 heures à 100°C puis concentré. Après purification par flash-
chromatographie sur colonne de silice (40-63 pM), en éluant par un mélange
d'heptane et acétate d'éthyle (70/30 en volumes), on obtient 101 mg de [4-(3-
chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(2,4-difluoro-phényl)-5-méthyl-2H-pyrazol-3-
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yl]-méthanone, sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques
sont les suivantes:
Analyse LC/MS : tr = 4,34 ; m/z = 417 (MH+)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) : 2.29 ppm (s,
5 3H) ; 3.18 ppm ( m, 4H) ; 3.66 ppm (m, 4H) ; 6.60 ppm (s, 1 H) ; 6.82 (dd, J
=
2- 8.5 Hz, 1 H) ; 6.91 ppm (dd, J= 2- 8.5 Hz, 1 H) ; 6.97 ppm (t, J= 2 Hz, 1
H) ;
7.22 ppm (m, 2H) ; 7.45 ppm (ddd, J= 2.5-9- 11 Hz, 1 H) ; 7.61 ppm (dt, 6
9Hz, 1 H).
Exemple E43
10 [4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-méthyl-2-(2,3,5,6-tétrafluoro-
phényl)-
2H-pyrazol-3-yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E42 à partir de 75 mg d'amide B,
obtenu à l'étape 2 de l'exemple E42, et de 109 mg de 2,3,5,6-
tétrafluorophénylhydrazine en présence de 76 mg d'acide paratoluène-
15 sulfonique monohydraté, pendant 9 heures à 100°C, pour obtenir,
après
purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (40-63 pM), en
éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (80/20 en volumes),
14 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-méthyl-2-(2,3,5,6-tétrafluoro
phényl)-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone, sous forme d'un solide jaune dont les
20 caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,51 ; mlz = 453 (MH+)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)~SO d6, b en ppm) : 2.32 ppm (s,
3H) ; 3.22 ppm (m, 4H) ; 3.66 ppm (m, 2H) ; 3.77 ppm (m, 2H) ; 6.79 ppm (s,
1 H) ; 6.83 ppm (dd, 2.5 -8.5 Hz, 1 H) ; 6.92 ppm (dd, J= 2.5- 8.5 Hz, 1 H) ;
6.98
25 ppm (t, J= 2.5 Hz, 1 H) ; 7.24 ppm (t, J= 8.5 Hz, 1 H) ; 8.10 ppm (m, 1 H)
Exemple E44
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(2,5-dichloro-phényl)-5-méthyl-2H-
pyrazol-3-yl]-méthanone
A une solution de 190 mg d'amide B, obtenu à l'étape 2 de l'exemple E42,
30 dans 1,5 mL d'acide acétique, on ajoute, à 25°C, 184 mg de 2,5-
dichloro
phénylhydrazine et 197 mg d'acide paratoluènesulfonique monohydraté. Le
milieu réactionnel est agité pendant 1,5 heures à 100°C puis concentré.
Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 40-63
pM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (80/20 en
35 volumes), on obtient 84 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(2,5-
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dichloro-phényl)-5-méthyl-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone, sous forme d'un
solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,62 ;m/z = 449 (MH+)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, â en ppm) : 2.29 ppm (s,
3H) ; 3.20 ppm (m, 4H) ; 3.65 ppm (m, 2H) ; 3.76 ppm (m, 2H) ; 6.64 ppm (s,
1 H) ; 6.82 ppm (dd, J= 2.5- 8.5 Hz, 1 H) ; 6.91 ppm (dd, J= 2.5- 8.5 Hz, 1 H)
;
6.97 ppm (t, J= 2.5 Hz, 1 H) ; 7.23 ppm (t, J= 8.5 Hz, 1 H) ; 7.56 ppm (dd,
2.5
8.5 Hz, 1 H) ; 7.62 ppm (d, J= 2.5 Hz, 1 H) ; 7.63 ppm (d, J= 8.5 Hz).
Exemple E45
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-o-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone
A une solution de 106 mg d'amide B, obtenu à l'étape 2 de l'exemple E42
dans 1,0 mL d'acide acétique, on ajoute à 25°C 55 mg de chlorhydrate
d'orthotolylhydrazine. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à
100°C puis concentré. Après purification par flash-chromatographie sur
colonne de silice (30-60 pM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate
d'éthyle (80/20 en volumes), on obtient 22 mg de [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-o-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme
d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,31 ; m/z = 495 (MH+)
Exemple E4~
Chlorhydrate de (1-phényl-1 H-pyrrol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yl)-pipérazin-1-yl]-
méthanone
On procède de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ),
mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 65,4 mg de
1-(pyridin-3-yl)-pipérazine, qui peut ëtre obtenue selon Chem. Pharm. Bull.,
49, 1314 (2001), et en remplaçant l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-
carboxylique par 75 mg d'acide 1-phényl-1 H-pyrrole-2-carboxylique, qui peut
être obtenu selon Synth. Commun., 28, 443 (1998). On isole ainsi 77 mg de
chlorhydrate de (1-phényl-1 H-pyrrol-2-yl)-[(4-(pyridin-3-yl)-pipérazin-1-yl]-
méthanone, sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les
suivantes
Point de fusion (Kofler) : 180°C
Spectre de masse (EI) : m/z = 332 (M+)
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Exemale E47
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(2,5-diméthyl-phényl)-5-méthyl-2H-
pyrazol-3-yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E45 à partir de 106 mg d'amide B,
obtenu à l'étape 2 de l'exemple E42, et de 60 mg de chlorhydrate de
2,5-diméthylphénylhydrazine pour obtenir, après purification par flash
chromatographie sur colonne de silice (30-60 pM), en éluant par un mélange
d'heptane et acétate d'éthyle (80/20 en volumes), 46 mg de [4-(3-chloro
phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(2,5-diméthyl-phényl)-5-méthyl-2H-pyrazol-3-yl]
méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les
suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,48 ; m/z = 409 (MH+)
Exemale E48
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-cyclohexyl-5-méthyl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone
On procéda de façon similaire à l'exemple E45 à partir de 106 mg d'amide B,
obtenu à l'étape 2 de l'exemple E42, et de 74 mg de chlorhydrate de
cyclohexylhydrazine, pendant 6 heures à 100°C, pour obtenir, après
purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 pM), en
éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (80/20 en volumes),
70 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-cyclohexyl-5-méthyl-2H-
pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les
caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,51 ; m/z = 387 (MH+)
Exemale E49
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-méthyl-2-(4-nitro-phenyl)-2H-pyrazol-3-
yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E45 à partir de 165 mg d'amide B,
obtenu à l'étape 2 de l'exemple 42, et de 105 mg de 4-nitrophénylhydrazine
en présence de 104 mg d'acide paratoluènesulfonique monohydraté, pendant
4 heures à 100°C ; pour obtenir, après purification par flash-
chromatographie
sur colonne de silice (40-63 pM), en éluant par un mélange d'heptane et
d'acétate d'éthyle (80120 en volumes), 148 mg de [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-[5-méthyl-2-(4-nitro-phényl)-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone, sous
forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes
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Analyse LC/MS : tr = 4,36 ; m/z = 426 (MH+)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) : 2.31 ppm (s,
3H) ; 3.11 ppm (m, 2H) ; 3.28 ppm (masqués, 2Hz) ; 3.53 ppm (m, 2H) ; 3.74
ppm (m, 2H) ; 6.66 ppm (s, 1 H) ; 6.81 ppm (dd, J= 2.5- 8.5 Hz, 1 H) ; 6.88
ppm (dd, J= 2.5- 8.5 Hz, 1 H) ; 6.94 ppm (t, J= 2.5 Hz, 1 H) ; 7.22 ppm (t, J
=
8.5 Hz, 1 H) ; 7.70 et 8.33 ppm (système AA'BB', 4H).
Exemple E50
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-méthyl-2-(4-trifluorométhyl-phényl)-2H-
pyrazol-3-yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E45 à partir de 165 mg d'amide B,
obtenu à l'étape 2 de l'exemple E42, et de 120 mg de
4-(trifluorométhyl)phénylhydrazine en présence de 104 mg d'acide
paratoluènesulfonique monohydraté, pendant 5 heures à 100°C, pour
obtenir,
après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (40-63 pM),
en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (80/20 en volumes),
98 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-méthyl-2-(4-trifluorométhyl-
phényl)-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les
caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,61 ; m/z = 449 (MH+)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, â en ppm) : 2.31 ppm (s,
3H) ; 3.01 ppm (m, 2H) ; 3.23 ppm (m, 2H) ; 3.48 ppm (m, 2H) ; 3.72 ppm (m,
2H) ; 6.61 ppm (s, 1 H) ; 6.82 ppm (dd, J= 2.5- 8.5 Hz, 1 H) ; 6.87 ppm (dd,
J=
2.5- 8.5 Hz, 1 H) ; 6.93 ppm (t, J= 2.5 Hz, 1 H) ; 7.22 ppm (t, J= 8.5 Hz, 1
H) ;
7.66 et 7.85 ppm (système AA'BB', 4H).
Exemple E51
Chlorydrate de [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1 H-pyrrol-
2-yl)-méthanone.
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ),
mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 89 mg de 1-(3,5-
diméthoxy-phényl)-pipérazine et en remplaçant l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-
pyrazole-3-carboxylique par 75 mg d'acide 1-phényl-1 H-pyrrole-2-
carboxylique, qui peut étre obtenu selon Synth. Comm., 28, 443 (7998), on
isole 30 mg de chlorhydrate de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-
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phényl-1 H-pyrrol-2-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc amorphe
dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 391 (M+)
Exemale E52
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-méthyl-2-(pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-
yl]-méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du (4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ),
mais en remplaçant l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique par
203 mg de d'acide 5-méthyl-2-(pyridin-3-yl)-2H-pyrazole-3-carboxylique, qui
peut être obtenu selon J. Het. Chem., 36, 217 (1999), on obtient 290 mg de
[4-(3-ch lo ro-p hé nyl )-p i pérazi n-1-yl]-[5-m éthyl-2-( pyri d i n-3-yl )-
2 H-pyrazo l-3-yl]-
méthanone, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les
suivantes
Point de fusion (Kofler) : 124°C
Spectre de masse (EI) : m/z = 381 (M+)
Exemale E53
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-méthyl-2-(pyridin-3-yl)-2H-
pyrazol-3-yl]-méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-[5-méthyl-2-(pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone
(exemple 1 ), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par
602 mg de 1-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine, et l'acide 5-méthyl-2-phényl-
2H-pyrazole-3-carboxylique par 600 mg d'acide 5-méthyl-2-pyridin-3-yl-2H-
pyrazole-3-carboxylique, qui peut être obtenu selon J. Het. Chem., 36, 217
(1999), on obtient 800 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-
methyl-2-(pyridin-3-y)I-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone, sous forme d'un solide
blanc dont les caractéristiqués sont les suivantes
Point de fusion (Kofler) : 60°C
Spectre de masse (EI) : m/z = 407 (M+)
Exemple E54
[4-(4-Fluoro-3-pirydinyl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone
CA 02512243 2005-06-29
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En procédant, en 3 étapes, de façon similaire à la synthèse du [4-(5-chloro-3-
pirydinyl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone
(exemple 33), mais en remplaçant à l'étape 1 de la synthèse la
3,5-dichloropyridine par 3,52 g de 5-bromo-2-fluoropyridine, on obtient à
5 l'étape 3 de la synthèse 433 mg de [4-(4-fluoro-3-pirydinyl)-pipérazin-1-yl]-
(5-
méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide dont les
caractéristiques sont les suivantes
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, â en ppm) : 2,31 (s
3H) ; 2,85 (mf : 2H) ; 3,13 (mf : 2H) ; 3,39 (mf : 2H) ; 3,72 (mf : 2H) ; 6,54
(s
10 1 H) ; 7,05 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1 H) ; 7,37 (tt, J = 7 et 1,5 Hz : 1 H) ;
de 7,35 à
7,60 (mt : 5H) ; 7,79 (dd, J = 3 et 1,5 Hz : 1 H).
Exemale E55
3-~5-[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazine-1-carbonyl]-3-trifluorométhyl-pyrazol-1-
yl}-benzonitrile
15 En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemplel ),
mais en remplaçant l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique par
100 mg d'acide 2-(3-cyano-phényl)-5-trifluorométhyl-2H-pyrazole-3-
carboxylique, qui peut être obtenu selon le brevet WO 02/000647, on obtient
20 72 mg de 3-~5-[4-(3-chloro-phényl)-pipérazine-1-carbonyl]-3-trifluorométhyl-
pyrazol-1-yl)-benzonitrile, sous forme d'une meringue blanche dont les
caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 459 (M+)
Exemale E56
25 3-~5-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine-1-carbonyl]-3-trifluorométhyl-
pyrazol-1-yl}-benzonitrile
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ),
mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 79 mg de 1-(3,5-
30 diméthoxy-phényl)-pipérazine et en remplaçant l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-
pyrazole-3-carboxylique par 100 mg d'acide 2-(3-cyano-phényl)-5-
trifluorométhyl-2H-pyrazole-3-carboxylique, qui peut être obtenu selon le
brevet WO 02/000647, on obtient 118 mg de 3-~5-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-
pipérazine-1-carbonyl]-3-trifluorométhyl-pyrazol-1-yl}-benzonitrile, sous
forme
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d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 485 (M+)
Exemple E57
3-[4-(1-Phényl-1 H-pyrrole-2-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple1 ),
mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 113,2 mg de
3-pipérazin-1-yl-benzamide, qui peut étre obtenu selon le brevet
WO 98/00400 et en remplaçant l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-
carboxylique par 75 mg d'acide 1-phényl-1 H-pyrrole-2-carboxylique, qui peut
étre obtenu selon Synth. Comm., 28, 443 (1998), on obtient 65 mg de 3-[4-(1-
phényl-1 H-pyrrole-2-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'un
solide beige amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 374 (M+)
Exemple E58
[2-(3-Fluoro-phényl)-5-méthyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-pyridin-3-yl-pipérazin-1-yl)-
méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, mais en
remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 214 mg de 1-pyridin-3-yl-
pipérazine qui peut éfire obtenu selon Chemieal and Pharmaceufical bulletin,
49, 1314 (2001) et en remplaçant l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-
carboxylique par 288,7 mg d'acide 2-(3-fluoro-phényl)-5-méthyl-2H-pyrazole-
3-carboxylique qui peut être obtenu selon J. Het. Chem., 30, 304 (1993),
280 mg de [2-(3-fluoro-phényl)-5-méthyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-pyridin-3-yl-
pipérazin-1-yl)-méthanone sont obtenus sous forme d'une poudre blanche
dont les caractéristiques sont les suivantes
Point de fusion (Kofler) : 132°C
Spectre de masse (EI) : m/z = 365 (M+)
Exemple E59
[4-(4-Bromo-3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-
3-yl)-méthanone
A une solution de 300 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-
phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ) dans 6 ml de tétrachlorure
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de carbone sont ajoutés 140 mg de N-bromosuccinimide et 6,5 mg de
2,2'-azobis(2-méthyl-propionitrile). Le mélange réactionnel est porté au
reflux
sous irradiation d'une lampe de 250 W (lumière blanche) pendant 3 heures
puis filtré et concentré sous pression réduite. Après purification par flash-
s chromatographie sur colonne de silice (40-63 pM), en éluant par un mélange
de toluène et acétate d'éthyle (80/20 en volumes), on obtient 350 mg de
[4-(4-bromo-3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-
yl)-méthanone, sous forme d'une huile jaune pâle dont les caractéristiques
sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,49 ; m/z = 458 (MH+)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) : 2.29 ppm (s,
3H) ; 2.89 ppm (m, 2H) ; 3.17 ppm (m, 2H) ; 3.34 ppm (m, 2H) ; 3.66 ppm (m,
2H) ; 6.51 ppm (s, 1 H) ; 6.80 ppm (dl J= 8.5 Hz, 1 H) ; 7.09 ppm (sl, 1 H) ;
7.35
ppm (tl, J= BHz, 1 H) ; de 7.41 à 7.52 ppm (m, 5H).
Exemale E60
(5-hydroxYméthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-
yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'étape 3 de l'exemple E73, à partir de 0.3 g
d'ester éthylique de l'acide 3-benzoyloxyméthyl-1-phényl-1-H-pyrazole-5
carboxylique obtenu à l'étape 2 de l'exemple 73 et 537 mg de 1-(3
chlorophényl)pipérazine pour obtenir, après purification par flash-
chromatographie sur colonne de silice (40-63 pM), en éluant par un mélange
de dichlorométhane et acétate d'éthyle (80/20 en volumes), 253 mg de
(5-hydroxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-
yl]-méthanone sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les
suivantes
Spectre de masse(ES) : m/ z = 422 (MH+)
Exemple E61
(5-Benzyloxy-2-pyridin-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-
yl]-méthanone
Et_ ape 1 : A une solution de 3,12 g d'ester éthylique de l'acide 5-hydroxy-1H-
pyrazole-3-carboxylique, qui peut étre préparé selon Chem. Pharm. Bull.
31 (4) 1228 (1983) en utilisant du toluène à la place du benzène, dans 40 mL
de dichlorométhane et 3,1 mL de triéthylamine, refroidie à 0°C, on
ajoute une
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solution de 4,58 g d'anhydride de N-terbutoxycarbonyl (Boc20) dans 40 mL
de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité pendant 3 heures à
température ambiante, puis lavé par une solution aqueuse saturée de
dihydrogénophosphate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate
de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par
flash-chromatographie sur colonne de silice (40-63 pM), en éluant par un
mélange de cyclohexane et acétate d'éthyle (80/20 en volumes), on obtient
3,26 g de diester 1-tert-butylique 3-éthylique du diacide 5-hydroxy-pyrazole-
1,3-dicarboxylique, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques
sont les suivantes
Spectre de masse (ES): m/z = 257 (MH+)
Etape 2 : A 796 mg de produit de l'étape 1 de l'exemple présent et 1,11 g de
carbonate de césium dans 15 mL de DMF à -5°C, on ajoute une solution de
0,37 mL de bromure de benzyle dans 3 mL de DMF. Le milieu réactionnel est
agité pendant 3 heures à 0°C, puis versé sur une solution aqueuse
saturée
de dihydrogénophosphate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase
organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression
réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice
(40-63 NM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (90/10 en
volumes), on obtient 117 mg de diester 1-tert-butylique 3-éthylique du diacide
5-benzyloxy-pyrazole-1,3-dicarboxylique, sous forme d'un solide blanc dont
les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (ES) : m/z = 347 (MH+)
Etape 3 : A 1,50 g de produit de l'étape 2 de l'exemple présent dans 12 mL
de dichlorométhane à température ambiante, on ajoute 3 mL d'acide
trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 heure à
température ambiante, concentré sous pression réduite, puis purifié par flash-
chromatographie sur colonne de silice (40-63 pM), en éluant par un mélange
de dichlorométhane et acétate d'éthyle (97/3 en volumes), pour obtenir
340 mg d'ester éthylique de l'acide 5-benzyloxy-2H-pyrazole-3-carboxylic
sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (ES) : m/z = 247 (MH+)
Etape 4 : On procède de façon similaire à l'étape 2 de l'exemple E42 à partir
de 320 mg de produit de l'étape 3 de l'exemple présent et 537 mg de 1-(3-
chlorophényl)pipérazine pour obtenir, après purification par flash-
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chromatographie sur colonne de silice (40-63 pM), en éluant par un mélange
de dichlorométhane et acétate d'éthyle (80/20 en volumes), 173 mg de
(5-benzyloxy-1 H-pyrazol-3-yl)-[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone
sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse(ES) : m/z = 397 (MH+)
Etaae 55 : Dans un réacteur pour micro-ondes, on place 100 mg de produit de
l'étape 4 de l'exemple présent, 10 mg d'iodure cuivreux, 2,0 mL de
1,4-dioxanne, 30 pL de trans-1,2-diaminocyclohexane, 115 mg de carbonate
de césium, 37 pL de 2-bromopyridine, 30 ~L de 1-hexyl-3-methylimidazolium
pentafluorophosphate, puis on soumet au champ micro-ondes pendant
minutes à 140°C. On filtre, rince avec 0,5 mL de 1,4-dioxanne, rajoute
10 mg d'iodure cuivreux, 30 NL de trans-1,2-diaminocyclohexane, 115 mg de
carbonate de césium, 37 NI de 2-bromopyridine, 30 pl de 1-hexyl-3-
methylimidazolium pentafluorophosphate, puis on soumet de nouveau au
15 champ micro-ondes pendant 15 minutes à 140°C. Le mélange réactionnel
est
versé sur 20 mL d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est
séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après
purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (40-63 pM), en
éluant par un mélange de dichlorométhane et acétate d'éthyle (80/20 en
volumes), on obtient 62 mg de (5-benzyloxy-2-pyridin-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-
(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone sous forme d'une gomme orange
dont les caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,77 ; m/z = 474 (MH+)
Spectre deRMN 1 H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) : 3.08 ppm (m,
2H) ; 3.31 ppm (masqués, 4H) ; 3.74 ppm (m, 2H) ; 5.30 ppm (s, 2H) ; 6.25
ppm (s, 1 H) ; 6.81 ppm (dd, J= 2.5- 8.5 Hz, 1 H) ; 6.88 ppm (dd, J=2.5- 8.5
Hz,
1 H) ; 6.94 ppm (t, J= 2.5 Hz, 1 H) ; 7.21 ppm (t, J= 8.5 Hz, 1 H) ; 7.26 ppm
(ddd, J=1- 5- 7.5 Hz, 1 H) ; 7.36 ppm (tl, J=8.5 Hz, 1 H) ; 7.41 ppm (tl, J=
8.5
Hz, 2H) ; 7.51 ppm (dl, J= 8.5 Hz, 2H) ; 7.76 ppm (td, J= 1- 8.5 Hz, 1 H) ;
7.96
ppm (ddd, J= 2- 7.5- 8.5 Hz, 1 H) ; 8.30 ppm (ddd, J= 1- 2- 5 Hz, 1 H).
Exemple E62
(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(2-nitro-phényl)-pipérazin-1-yl]-
méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ),
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mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 414,5 mg de 1-(2-
nitro-phényl)-pipérazine, on obtient 490 mg de (5-méthyl-2-phényl-2H-
pyrazol-3-yl)-[4-(2-nitro-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone, sous forme d'un
solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes
5 Point de fusion (Kofler) : 127°C
Spectre de masse (EI) : m/z = 391 (M+)
Exemple E63
[4-(3,5-Diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone
10 En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1),
mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 380,6 mg de 1-(3,5-
diméthyl-phényl)-pipérazine, on obtient 450 mg de [4-(3,5-diméthyl-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme
15 d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes
Point de fusion (Kofler) : 109°C
Spectre de masse (EI) : m/z = 374(M+)
Exemples E64 et E65
[5-Bromo-2-(4-bromo-phényl)-2H-pyrazol-3-ylJ-[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-
20 1-yl]-méthanone (exemple E64) et
(5-Sromo-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-'i -yl]-
méthanone (exemple E65)
Etape 11 : La synthèse de l'ester éthylique de l'acide 5-bromo-2-phényl-2H-
pyrazole-3-carboxylique, selon Tetrahedron Lett., 40, 2605 (1999), à partir de
25 1,64 g d'acide (phényl-hydrazono)acétique et 3,56 g de N-bromosuccinimide
dans 40 mL de DMF puis addition de 5,1 mL de propiolate d'éthyle et 1,4 mL
de triéthylamine donne après 2 purifications successives par flash-
chromatographie sur colonne de silice (40-63 pM), en éluant respectivement
par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (90/10 en volumes) et pour les
30 fractions encore impures par un autre mélange de cyclohexane et acétone
(95/5 en volumes)
57 mg d'ester d'éthylique de l'acide 5-bromo-2-(4-bromo-phényl)-2H-
pyrazole-3-carboxylique, sous forme d'un solide orange dont les
caractéristiques sont les suivantes
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61
Spectre de masse (ES) : m/z = 374 (MH+)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, â en ppm) : 1.16 ppm (t,
J= 7 Hz, 3H) ; 4.18 ppm (q, J= 7 Hz, 2H) ; 7.24 ppm (s, 1 H) ; 7.47 et 7.70
ppm (système AA'BB', 4H).
et '
520 mg d'ester éthylique de l'acide 5-bromo-2-phényl-2H-pyrazole-3-
carboxylique, sous forme d'un solide orange dont les caractéristiques sont en
accord avec celles de la littérature.
Etape 2 : On procède de façon similaire à l'étape 2 de l'exemple E42 à partir
de 192 mg d'ester éthylique de l'acide 5-bromo-2-phényl-2H-pyrazole-3-
carboxylique, contenant 10 à 20 % d'ester d'éthylique de l'acide 5-bromo-2-
(4-bromo-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxylique, et 256 mg de 1-(3-
chlorophényl)piperazine pour obtenir, après purification par flash-
chromatographie sur colonne de silice (40-63 pM), en éluant par un mélange
de cyclohexane et acétate d'éthyle (80/20 en volumes)
8 mg de [5-bromo-2-(4-bromo-phényl)-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-chloro-
phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone (exemple E64), sous forme d'un solide
jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,78 ; m/z = 523 (MH+)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 2.84 ppm (m, 2H) ;
3.14 ppm (m, 2H) ; 3.32 ppm (m, 2H) ; 3.84 ppm (m, 2H) ; 6.58 ppm (s, 1 H) ;
6.72 ppm (dd, J= 2.5-8.5 Hz, 1 H) ; 8.82 ppm (t, J= 2.5 Hz, 1 H) ; 5.90 ppm
(dd,
J = 2.5-8.5 Hz, 1 H) ; 7.18 ppm (t, J= 8.5 Hz, 1 H) ; 7.42 et 7.59 ppm
(système
AA'BB', 4H).
et
108 mg de (5-bromo-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3-chloro-phényl)-
piperazin-1-yl]-méthanone (exemple E65), sous forme d'un solide blanc dont
les caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,51 ; m/z = 445 (MH+)
Exemale E66
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2,5-diphényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone
Dans un réacteur pour micro-ondes, à 90 mg du produit de l'exemple E65,
mg d'acide phénylboronique et 42 mg de carbonate de sodium dans 2 mL
de DMF sont ajoutés 22 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) et
35 0,5 mL d'eau. Le mélange réactionnel est soumis au champ micro-ondes
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pendant 5 minutes à 140°C, puis versé sur 10 mL de solution aqueuse
saturée de dihydrogénophosphate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La
phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous
pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de
silice (30-60 pM), en éluant par un mélange de cyclohexane et acétone
(80/20 en volumes), on obtient 50 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-
(2,5-diphényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une résine jaune
dont les caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,77 ; m/z = 443 (MH+)
Exemple E67
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phényl-5-(pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-
yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E66 à partir de 74 mg du produit
de l'exemple E65 et 29 mg d'acide pyridyl-3-boronique pour obtenir, après
purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 pM), en
éluant par un mélange de dichlorométhane et acétate d'éthyle (80/20 en
volumes), 35 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phenyl-5-(pyridin-
3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les
caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,08 ; m/z = 444 (MH+)
Exemple E5~
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phényl-5-(thiophen-3-yl)-2H-pyrazol-3-
yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E66 à partir de 74 mg du produit
de l'exemple E65 et 30 mg d'acide thiényl-3-boronique pour obtenir, après
purifications successives par flash-chromatographie sur colonne de silice (30
60 pM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (90/10 en
volumes), puis par HPLC/MS préparative (H20 pH=5 / CH3CN), 20,5 mg de
[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phenyl-5-(thiophen-3-yl)-2H-pyrazol-3
yl])-méthanone, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques
sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 5,04 ; m/z = 449 (MH+)
CA 02512243 2005-06-29
WO 2004/078732 PCT/FR2004/000168
63
Exemale E69
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phényl-5-(thiophèn-2-yl)-2H-pyrazol-3-
yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E66 à partir de 67 mg du produit
de l'exemple E65 et 27 mg d'acide thiényl-2-boronique pour obtenir, après
purifications successives par flash-chromatographie sur colonne de silice (30
60 pM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (90/10 en
volumes), puis par HPLC/MS préparative (H20 pH=5 / CH3CN), 27 mg de
[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phényl-5-(thiophèn-2-yl)-2H-pyrazol-3
yl]-méthanone, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques
sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 5,07 ; m/z = 449 (MH+)
Exemale E70
5-[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazine-1-carbonyl]-1-phényl-1 H-pyrazole-3-
carboxaldéhyde
Eta~e 1 : A 9,63 g d'ester éthylique de l'acide 5-dibromométhyl-2-phényl-2-H-
pyrazole-3-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple E73, dans 260 mL
d'eau est ajouté à température ambiante 2,50 g de carbonate de calcium. Le
mélange réactionnel est agité au reflux pendant 7 heures, refroidi, acidifié
jusqu'à pH=1 par addition contrôlée d'acide chlorhydrique concentré et extrait
à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de
magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-
chromatographie sur colonne de silice (40-63 pM), en éluant par un mélange
de dichlorométhane et heptane (70/30 en volumes), on obtient 5,06 g d'ester
éthylique de l'acide 5-formyl-2-phényl-2-H-pyrazole-3-carboxylique, sous
forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (ES) : m/z = 245 (MH+)
Etaae 22 : On procède de façon similaire à l'étape 1 de l'exemple E22 à partir
de 63 mg d'ester éthylique de l'acide 5-formyl-2-phényl-2-H-pyrazole-3-
carboxylique et 101 mg de 1-(3-chlorophényl)pipérazine pour obtenir après
purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 pM), en
éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (70/30 en volumes),
60 mg de 5-[4-(3-chloro-phényl)-pipérazine-1-carbonyl]-1-phenyl-1 H
pyrazole-3-carboxaldehyde, sous forme d'une huile incolore dont les
caractéristiques sont les suivantes
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Analyse LC/MS : tr = 4,47 ; m/z = 395 (MH+)
Exemple E71
[4-(3,5-dméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-isopropyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-
yl)-méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ),
mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 193,2 mg de 1-(3,5-
diméthoxy-phényl)-pipérazine et en remplaçant l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-
pyrazole-3-carboxylique par 200 mg d'acide 5-Isopropyl-2-phényl-2H-
pyrazole-3-carboxylique, on obtient 300 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-isopropyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme
d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes
Point de fusion (Kofler) : 116°C
Spectre de masse (EI) : m/z = 434 (M+)
Exemple Ei2
[4-(3-chloro-4-fluoro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-
yl)-méthanone
En procédant, en 3 étapes, de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-3-
pirydinyl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone
(exemple 33), mais en remplaçant à l'étape 1 de la synthèse la
3,5-dichloropyridine par 40~. mg de 3-chloro-4-fluoro-bromobenzène, on
obtient, à l'étape 3 de la synthèse, 213 mg de [4-(3-chloro-4-fluoro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme
d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre IR : 2924; 2839; 1647; 1501; 1221; 1003; 996; 771; 730 et
693 cm ~
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)ZSO d6, 8 en ppm) : 2,31 (s
3H) ; 2,82 (mf : 2H) ; 3,118 (mf : 2H) ; de 3,25 à 3,40 (mf : 2H) ; 3,69 (mf
2H) ; 6,53 (s : 1 H) ; 6,89 (dt, J = 9 et 3,5 Hz : 1 H) ; 7,05 (dd, J = 6 et 3
Hz
1 H) ; 7,26 (t, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,36 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; de 7,40 à
7,55
(mt : 4H).
Exemple E 73
[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3-hydroxyméthyl-1-phényl-1 H-
pyrazol-5-yl)-méthanone
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Etape 1 : Dans un réacteur photochimique de 2L, on dissout 13 g d'ester
éthylique de l'acide 3-méthyl-1-phényl-1-H-pyrazole-5-carboxylique, qui peut
être obtenu selon J. Het Chem 1999, 36(1 ), 217-220, dans 250 mL de
tétrachlorure de carbone, puis on ajoute successivement 12,45 g de
5 N-bromo-succinimide et 0.65 g de 2,2'-azobis(2-méthyl-propionitrile). On
irradie pendant 4 heures avec une lampe Hanovia, puis on ajoute 2,67 g de
N-bromo-succinimide et on irradie de nouveau pendant 2 heures. Après
refroidissement à température ambiante, on filtre l'insoluble formé, on le
lave
2 fois avec 50 mL de tétrachlorure de carboné, et on concentre les filtrats
10 joints sous pression réduite. L'huile orange obtenue est purifiée par
flash=
chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 pM), en éluant par du
toluène, on obtient, en recueillant les fractions éluées entre 600 et 1200 mL,
8 g d'ester éthylique de l'acide 3-bromométhyl-1-phényl-1-H-pyrazole-5
carboxylique, sous forme d'une poudre jaune utilisée telle quelle à l'étape
15 suivante.
Et~ : Dans un tricot de 500 mL sous atmosphère d'argon, on dissout
14,22 g d'ester éthylique de l'acide 3-bromométhyl-1-phényl-1-H-pyrazole-5-
carboxylique, obtenus comme à l'étape précédente, dans 170 mL de
diméthylformamide, puis on ajoute 7,95 g de benzoate de sodium et on
20 chauffe à 50°C pendant 3 heures. Après refroidissement et
concentration
sous pression réduite, le résidu est coulé dans 200 mL d'eau puis on extrait
par 3 fois 100 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont
lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, séchées
sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On obtient
25 ainsi 15,5 g d'ester éthylique de l'acide 3-benzoyloxyméthyl-1-phényl-1-H-
pyrazole-5-carboxylique, sous forme d'une poudre beige utilisée telle quelle à
l'étape suivante.
Etape 3: Dans un tricot de 500 mL sous atmosphère d'argon, on dissout
2,1 g de (3,5-diméthoxy-phényl)pipérazine dans 8 mL de toluène sec à
30°C,
30 puis on ajoute goutte à goutte 4,5 mL d'une solution 2M dans le toluène de
triméthylaluminium et on maintient sous agitation 30 minutes. Après
refroidissement vers 20°C, on ajoute 1,06 g d'ester éthylique de
l'acide
3-benzoyloxyméthyl-1-phényl-1-H-pyrazole-5-carboxylique obtenu à l'étape
précédente en solution dans 20 mL de toluène. Après 7 heures de chauffage
35 à 60°C, le milieu réactionnel est coulé sur 70 mL d'une solution
aqueuse 1 M
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de tartrate mixte de sodium et de potassium, puis extrait par 3 fois 50 mL
d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées avec 50 mL de
solution aqueuse 1 M de tartrate mixte de sodium et de potassium, séchées
sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. L'huile
orange obtenue est purifiée par flash-chromatographie sur colonne de silice
(60 ; 35-70 pM), en éluant par un mélange de dichlorométhane et de
méthanol (99,5/0,5 en volumes), on obtient ainsi 0,8 g de [4-(3,5-diméthoxy-
phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-hydroxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone, sous forme d'une meringue beige claire, dont les caractéristiques
sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 422 (M+)
Exemple E74
Chlorhydrate de [4-(3-difluorométhoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-
phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone.
Et~ : Dans un tricot de 50 mL inerté à l'argon, on place un mélange de
500,1 mg de 1-boc piperazine et de 598.8 mg de 3-difluoromethoxy-
bromobenzène commercial dans 20 mL de toluène, puis on ajoute 56.85 mg
de (R)-(+)-2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphthyle et 20.4 mg d'acétate
de palladium (II). Le mélange réactionnel est agité et porté au reflux pendant
16 heures. Après retour à 20°C, le mélange réactionnel est dilué à
l'eau
(20 mL) puis extrait à l'acétate d'éthyle (2 x 30 mL. Les exztraits organiques
sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous
pression réduite. Le composé obtenu est purifié par chromatographie sur gel
de silice (Cartouche AIT, . Ref. FC-25 Si-BP-SUP, 20-40 pm, éluant
dichlorométhane, débit de 20 mL/min). Les fractions contenant le composé
attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite. On isole ainsi
253 mg d'ester de tert-butyle de l'acide 4-(3-difluorométhoxy-phényl)-
pipérazine-1-carboxylique, dont les caractéristiques sont les suivantes
LC/MS : RT=4.18 min, M+H+ 329.31 (appareil Micromass modèle LCT
relié à un appareil HP 1100 , détecteur à barrette de diodes HP G1315A
(200-600 nm) détecteur à dispersion de lumière Sedex 65 ; données
analysées avec le logiciel Micromass MassLynx ;.séparation sur une colonne
Hypersil BDS C18, 3 trm (50 x 4.6 mm), en éluant par un gradient linéaire de
5 à 90 % d'acétonitrile contenant 0,05 % (v/v) d'acide trifluoroacétique (TFA)
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dans l'eau contenant 0,05 % (v/v) TFA en 3,5 minutes à un débit de
1 mL/mn).
Etaae 22 : Dans un ballon de 10 ml, on place une solution de 253 mg d'ester
de tert-butyle de l'acide 4-(3-difluorométhoxy-phényl)-pipérazine-1-
carboxylique dans un mélange de 1016 pL de dioxanne et de 963 pL d'acide
chlorhydrique. Le mélange réactionnel est agité à 20°C pendant 48
heures.
Le solide formé est filtré, lavé avec 10 mL d'oxyde de di-isopropylique et
séché sous pression réduite. On isole ainsi 189 mg de chlorhydrate de 1-(3
difluorométhoxy-phényl)-pipérazine, que l'on utilise sans purification pour
l'étape suivante.
Etape 33 : Dans un tricot de 50 mL, inerté à l'argon, on place une solution de
144,4 mg d'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique, qui peut
être obtenu selon J. Het. Chem., 30, 307 (1993), dans 11 mL de
dichlorométhane puis on ajoute successivement 189 mg de chlorhydrate de
1-(3-difluorométhoxy-phényl)-pipérazine, 106,1 mg de 1-hydroxybenzo-
triazole, 150,6 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthyl aminopropyl)-3-
éthylcarbodümide puis 331 pL de triéthylamine (331 pl). Le mélange
réactionnel est agité à 20°C pendant 48 heures puis dilué avec du
dichlorométhane (20 mL) et de l'eau (20 mL), décanté et extrait (30 mL de
dichlorométhane). Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de
magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le composé obtenu est
purifié par chromatographie sur gel de silice (Cartouche AIT, Ref. FC 25-Si-
HP, 15-35 pm, éluant cyclohexane/acétate d'éthyle, 80/20 à 60/40 en
60 minutes, débit de 7 ml/min). Les fractions contenant le composé attendu
sont réunies puis évaporées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation
est repris dans un mélange d'éther éthylique (12 mL) et d'acide
chlorhydrique/éther éthylique 2N (500 pL), puis trituré jusqu'à obtention d'un
solide que l'on filtre, lave (5 mL) et sèche sous pression réduite. On isole,
ainsi 199 mg de chlorhydrate de [4-(3-difluorométhoxy-phényl)-pipérazin-1-
yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une poudre
blanche dont les caractéristiques sont les suivantes
Point de fusion (Kofler) : 127°C
Exemple E75
[4-(3-Chloro-phényl)-piperazin-1-yl]-[5-(2-méthyl-imidazol-1-ylméthyl)-2-
phényl-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone
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Etaae 11 : Dans un réacteur micro-ondes, à 100 mg d'ester éthylique de l'acide
5-bromométhyl-2-phényl-2-H-pyrazole-3-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de
l'exemple E73, dans 1,5 mL de THF on ajoute 133 mg de 2-méthylimidazole.
Le mélange réactionnel est soumis au champ micro-ondes pendant
10 minutes à 120°C, versé sur 20 ml de solution aqueuse saturée de
bicarbonate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est
séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après
purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 trM), en
éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et triéthylamine (90/10 en volumes),
on obtient 74 mg d'ester éthylique de l'acide 5-(2-méthyl-imidazol-1-ylméthyl)-
2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique, sous forme d'une huile incolore dont
les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (ES) : m/z = 311 (MH+)
Etape 2 : On procède de façon similaire à l'étape 1 de l'exemple E22 à partir
de 114 mg du produit de l'étape 1 de l'exemple présent et 145 mg de 1-(3-
chlorophényl)pipérazine; pour obtenir, après purification par flash-
chromatographie sur colonne de silice (30-60 pM), en éluant par un mélange
d'acétate d'éthyle et triéthylamine (90/10 en volumes), 21 mg de [4-(3-chloro-
phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-(2-méthyl-imidazol-1-ylméthyl)-2-phényl-2H-pyrazol-
3-yl]-méthanone, sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont
les suivantes
Analyse LC/fÜiS : tr = 2,85 ; m/z = 461 (li/IH+)
Exemale E76
[4-(3-Chloro-phényl)-piperazin-1-yl]-(2-phényl-5-phénylaminométhyl-2H-
pyrazol-3-yl)-méthanone
Etaae 11 : On procède de façon similaire à l'étape 1 de l'exemple E75, à
partir
de 100 mg de produit de l'étape 1 de l'exemple E73 et 151 mg d'aniline pour
obtenir après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-
60 pM), en éluant par un mélange de toluène, acétate d'éthyle et
triéthylamine (80/20/G,1 ~ en volumes), 79 mg d'ester d'éthyle de l'acide
2-phényl-5-phénylaminométhyl-2H-pyrazole-3-carboxylique, sous forme d'une
huile rose pâle dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (ES) : m/z = 322 (MH+)
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Etape 2 : On procède de façon similaire à l'étape 2 de l'exemple E75, à partir
de 79 mg du produit de l'étape 1 de l'exemple présent et 170 mg de 1-(3-
chlorophényl)pipérazine, pour obtenir, après purification par flash-
chromatographie sur colonne de silice (30-60 pM), en éluant par un mélange
de toluène, acétate d'éthyle et triéthylamine (70/30/0,1 en volumes), 39 mg
de [4-(3-chloro-phényl)-piperazin-1-yl]-(2-phényl-5-phénylaminométhyl-2H-
pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une huile jaune pâle dont les
caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,51 ; m/z = 472 (MH+)
Exemple E77
[4-(2-Bromo-5-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-
3-yl)-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E59 à partir de 300 mg de [4-(3
chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone
dans 3 ml de tétrachlorure de carbone, 210 mg de N-bromosuccinimide,
15 mg de péroxyde de benzoyle et 65 mg de carbonate de potassium pour
obtenir, après purifications successives par flash-chromatographie sur
colonne de silice (40-63 pM), en éluant par un mélange de toluène et acétate
d'éthyle (8/2 en volumes), puis par HPLC/MS préparative (H20 pH=9 /
CH3CN), 16 mg de [4-(2-bromo-5-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-
phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide crème dont les
caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,45 ; m/z = 459 (MH+)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, â en ppm) : 2.28 ppm (s,
3H) ; 2.68 ppm (m, 2H) ; 2.93 ppm (m, 2H) ; 3.40 ppm (m, 2H) ; 3.70 ppm
(m, 2H) ; 6.53 ppm (s, 1 H) ; 7.40 ppm (tl, J= 8 Hz, 1 H) ; 7.44 ppm (dl, J= 8
Hz, 2H) ; 7.50 ppm (tl, J= 8 Hz, 2H) ; 7.62 ppm (d, J= 8.5 Hz, 1 H) ; 7.05 ppm
(d, J= 2.5 Hz, 1 H) ; 7.09 ppm (dd, J= 2.5- 8.5 Hz, 1 H).
Exemple E 78
[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3-dibromométhyl-1-phényl-1 H-
pyrazol-5-yl)-méthanone
Etape 1 : En opérant comme à l'étape 1 de l'exemple 73, mais en recueillant
les fractions éluées entre 150 et 550 mL, on obtient 9 g d'ester éthylique de
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l'acide 3-dibromométhyl-1-phényl-1-H-pyrazole-5-carboxylique, sous forme
d'une huile orange utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Etape 2 : A une solution de 195 mg de 1-(3,5-diméthoxyphényl)pipérazine
dans 2 mL de toluène sont ajoutés, à 25°C, 0,52 mL de solution 2M de
5 triméthylaluminium dans le toluène puis, à 60°C, une solution de 162
mg de
produit de l'étape 1 de l'exemple présent dans 4 mL de toluène. Le milieu
réactionnel est agité pendant 2,5 heures à 65°C puis 1,5 heures à
80°C puis
versé sur 10 ml d'une solution aqueuse 1 M de tartrate double de sodium et
de potassium et extrait à l'acétaté d'éthyle. La phase organique est séchée
10 sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après
purification par flash-chromatographie sur colonne de silice ( 40-63 pM), en
éluant par un mélange de dichlorométhane et acétate d'éthyle (90/10 en
volumes), on obtient 235 mg (5-dibromométhyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-
(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone, sous forme d'un solide
15 jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,36 ; m/z = 563 (MH+)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, 5 en ppm) : 2.83 ppm
(m, 2H) ; 3.10 ppm (m, 2H) ; 3.37 (masqués, 2H) ; 3.66 ppm (m, 2H) ; 3.68
ppm (s, 6H) ; 5.99 ppm (sl, 1 H) ; 6.02 ppm (sl, 2H) ; 6.99 ppm (s, 1 H) ;
7.42
20 ppm (s, 1 H) ; 7.46 ppm (m, 3H) ; 7.54 ppm (tl, J=8Hz, 2H).
Exem~6e E7~
[4-(2,4-Dibromo-5-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-
pyrazol-3-yl)-méthanone
Le produit est obtenu en même temps que celui de l'exemple E77 après
25 purification HPLC/MS préparative, sous forme d'une huile jaune pâle dont
les
caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,74 ; m/z = 537 (MH+)
Spectre deRMN 1 H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, S en ppm) : 2.28 ppm
(s,3H) ; 2.71 ppm (m, 2H) ; 2.94 ppm (m, 2H) ; 3.40 ppm (m, 2H) ; 3.70 ppm
30 (m, 2H) ; 6.53 ppm (s, 1 H) ; 7.23 ppm (s, 1 H) ; 7.40 ppm (tl, J= 8, 1 H)
; 7.44
ppm (dl, J= 8 Hz, 2H) ; 7.51 ppm (tl, J= 8 Hz, 2H) ; 8.01 ppm (s, 1 H).
Exemple E80
(5-Benzyloxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-
1-yl]-méthanone
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71
Etape 1 : A une solution de 87 mg d'alcool benzylique dans 0,5 mL de DMF,
est ajouté 35 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile. Le mélange
réactionnel est agité pendant 30 minutes à température ambiante, puis on
ajoute une solution de 200 mg d'ester éthylique de l'acide 5-bromométhyl-2-
phényl-2-H-pyrazole-3-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple E73,
dans 1,5 mL de DMF. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à
température ambiante, puis versé sur 50 mL de solution aqueuse saturée de
dihydrogénophosphate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase
organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression
réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice
(30-60 ~M), en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et triéthylamine
(90/10 en volumes), on obtient 52 mg d'ester éthylique de l'acide
5-benzyloxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique, sous forme d'une
huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (ES) : m/z = 337 (MH+)
Et~ : On procéda de façon similaire à l'étape 2 de l'exemple E75, à partir
de 52 mg du produit de l'étape 1 de l'exemple présent et 122 mg de 1-(3-
chlorophényl)pipérazine, pendant 1,5 heures à 60°C, pour obtenir, après
purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 pM), en
éluant par un mélange de dichlorométhane et acétate d'éthyle (95/5 en
volumes), 54 mg de (5-benzyloxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3-
chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone, sous forme d'une huile jaune pèle
dont les caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,63 ; m/z = 487 (MH+)
Exemples E81 et E82
[5-Bromo-2-(4-bromo-phényl)-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-
piperazin-1-yl]-méthanone (exemple E81 ) et
( 5-B ro mo-2-phényl-2 H-pyrazo I-3-yl )-[4-(3, 5-d i méthoxy-p hé nyl )-p i
pé razi n-1-yl]-
méthanone (exemple E82)
On procède de façon similaire à l'étape 2 des exemples E64 et E65 à partir
de 1,18 g d'ester éthylique de l'acide 5-bromo-2-phényl-2H-pyrazole-3-
carboxylique, obtenu à l'étape 1 des exemples E64 et E65 et contenant 10 à
20 % d'ester d'éthylique de l'acide 5-bromo-2-(4-bromo-phényl)-2H-pyrazole-
3-carboxylique, et 1,87 g de 1-(3,5-diméthoxyphényl)pipérazine pour obtenir,
après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (40-63 pM),
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en éluant par un mélange de cyclohexane et acétate d'éthyle (70/30 en
volumes)
58 mg de [5-bromo-2-(4-bromo-phényl)-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3,5
diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone (exemple E81), sous forme
d'un solide ocre dont les caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,47 ; m/z = 549 (MH+)
Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : 2.95 ppm
(m, 2H) ; 3.14 ppm (m, 2H) ; 3.44 ppm (m, 2H) ; 3.65 ppm (m, 2H) ; 3.70 ppm
(s, 6H) ; 6.00 ppm (t, J=2 Hz, 1 H) ; 6.05 ppm (d, J= 2 Hz, 2 H) ; 6.98 ppm
(s,
1 H) ; 7.42 et 7.77 ppm (système AA'BB', 4H).
et
1,80 g de (5-bromo-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-
phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone (exemple E82), sous forme d'une résine
orange dont les caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,17 ; m/z = 471 (MH+)
Exemple E83
Ester de méthyle de l'acide N-{3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-
carbonyl)-pipérazin-1-yl]-phényl}-succinamique
A une solution de 726 mg de [4-(3-amino-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-
phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, décrit dans l'exemple E9, dans 35 mL de
dichlorométhane sont a]outés 424 mg de chlorhydrate de 1-(3-
diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), 297 mg d'hydrate de
1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et 264 mg de monoester de méthyle de
l'acide succinique. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à
température ambiante. Après addition de 50 mL de dichlorométhane et de
50 mL d'eau, la phase organique est décantée, puis lavée à l'eau, séchée sur
sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification
par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 pM), en éluant
par de l'acétate d'éthyle pur, on obtient 650 mg d'ester de méthyle de l'acide
N-(3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-phényl}-
succinamique, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques
sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 475 (M+)
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Exemple 84
Synthèse en parallèle des exemples E84, E105, E108 et 109
E84 [4-(3-Isopropoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-
3-yl)-méthanone
E105 Chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide {3-[4-(5-méthyl-2-phényl-
2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-phénoxy}-acétique
E108 Chlorhydrate de [4-(3-butoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-
phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone
E109 Chlorhydrate de [4-(3-éthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-rnéthyl-2-
phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone
Dans 4 réacteurs en verre (13 x 100 mm) identifiés de 1 à 4, équipés
d'agitation magnétique et inertés à l'argon, on place une solution de 100 mg
de [4-(3-hydroxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone, préparé à l'exemple 13, dans 1000 pL de diméthylformamide
(1000 pl) puis on ajoute 12,4 mg d'hydrure de sodium dans chaque réacteur.
L'ensemble des tubes est agité à 20°C pendant 1.5 heure, puis on
ajoute les
dérivés halogénés, soit respectivement 38,87 pL de 2-bromopropane dans le
tube, 39.19 pL de bromoacétate de méthyle dans le tube 2, 44,67 pL de
1-bromobutane dans le tube 3 et 26,7 pL d'üodoéthane dans le tube 4. Après
une heure à 20°C, l'analyse par chromatographie sur couche mince
(cyclohexane/acétate d'éthyle 1/1) montre que les réactions 2, 3 et 4 sont
achevées alors que la réaction dans le tube 1 ne progresse plus. On ajoute
alors de nouveau, dans le réacteur 1, 12,4 mg d'hydrure de sodium. 38,87 pL
de 2-bromopropane Après 30 minutes de réaction supplémentaire, l'analyse
par chromatographie sur couche mince (cyclohexane/acétate d'éthyle 1/1)
montre que la réaction 1 est terminée. Les contenus des réacteurs 1 à 4 sont
transférés dans 4 tubes en verre 36 x 100 chaque tube réacteur étant rincé
par de l'acétate d'éthyle (15 mL) et de l'eau (15 mL) puis transféré sur la
plate-forme d'extraction liquide liquide. Le protocole suivant est appliqué
aux
trois mélanges réactionnels : décantation des deux phases, séparation des
extraits lourds et légers, puis extraction des phases lourdes par l'acétate
d'éthyle (2 x 10 ml), réunification des extraits organiques. Après séchage et
évaporation, on isole les composés que l'on purifie par chromatographie sur
gel de silice (cartouche pré remplie, diamètre 26 mm, hauteur 135 mm, Si02
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15-40 pm) en éluant avec des mélanges de cyclohexane et d'acétate d'éthyle
(E84 : 90-10 en volumes à 10 mL/mn ; E105 : 80-20 en volumes à
mL/mn , E108 : 80-20 en volumes à 10 mL/mn ; E109 : 75-25 en volumes
à 10 mL/mn). Après évaporation des fractions contenant le composé attendu,
5 - soit on isole directement le composé attendu, et on obtient ainsi 80,3 mg
[4-(3-isopropoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone E84, dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, déplacement chimique
en ppm) : 1,25 (d, J = 6,5 Hz : 6H) ; 2,30 (s : 3H) ; 2,80 (mf : 2H) ; 3,09
(mf
10 2H) ; 3,33 (mf : 2H) ; 3,68 (mf : 2H) ; 4,57 (mt : 1 H) ; de 6,30 à 6,40
(mt : 2H) ;
6,45 (d large, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 6,53 (s : 1 H) ; 7,10 (t, J = 8,5 Hz : 1 H)
; 7,36 (t
large, J = 7 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,55 (mt : 4H).
- soit on reprend le composé obtenu dans un mélange d'éther éthylique
(10 mL) et d'acide chlorhydrique/éther éthylique 2N (150 pL), et on triture
jusqu'à apparition d'un solide. Après filtration, lavage à l'éther éthylique
(5 mL) et séchage, on isole les chlorhydratyes correspondants, et on obtient
ainsi
81,4 mg de chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide {3-[4-(5-méthyl-2
phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-phénoxy)-acétique E105, dont
les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)ZSO d6, déplacement chimique
en ppm) : 2,30 (s : 3H) ; 2,82 (mf : 2H) ; 3,12 (mf : 2H) ; 3,35 (mf : 2H) ;
3,69
(mf : 2H) ; 3,71 (s : 3H) ; 4,75 (s : 2H) ; 6,37 (dd large, J = 8,5 et 2 Hz :
1 H) ;
6,44 (t large, J = 2 Hz : 1 H) ; 6,52 (dd large, J = 8,5 et 2 Hz : 1 H) ; 6,53
(s
1 H) ; 7,12 (t, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 7,37 (t large, J = 7 Hz : 1 H) ; de 7,40 à
7,55
(mt : 4H).
81,4 mg de chlorhydrate de [4-(3-butoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-
phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone E108, dont les caractéristiques sont les
suivantes
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, déplacement chimique
en ppm) : 0,95 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 1,44 (mt : 2H) ; 1,68 (mt : 2H) ; 2,31 (s
3H) ; 2,81 (mf : 2H) ; 3,10 (mf : 2H) ; 3,35 (mf : 2H) ; 3,69 (mf : 2H) ; 3,93
(t,
J = 6,5 Hz : 2H) ; de 6,35 à 6,45 (mt : 2H) ; 6,47 (d large, J = 8,5 Hz : 1 H)
;
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6,53 (s : 1 H) ; 7,11 (t, J = 8,5 Hz : 1 H) ; de 7,35 à 7,55 (mt : 4H) ; 7,37
(t
large, J = 7 Hz : 1 H).
Point de fusion (Kofler) =125°C
75,5 mg de chlorhydrate de [4-(3-éthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-
5 phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone E109, dont les caractéristiques sont les
suivantes
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, déplacement chimique
en ppm) : 1,32 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 2,31 (s : 3H) ; 2,81 (mf : 2H) ; 3,10 (mf
2H) ; de 3,25 à 3,45 (mt : 2H) ; 3,69 (mf : 2H) ; 3,99 (q, J = 7 Hz : 2H) ; de
10 6,35 à 6,45 (mt : 2H) ; 6,47 (d large, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 6,53 (s : 1 H) ;
7,11 (t,
J = 8,5 Hz : 1 H) ; de 7,35 à 7,55 (mt : 4H) ; 7,37 (t large, J = 7 Hz : 1 H).
Exemple E85
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phényl-5-(thiophèn-3-yl)-2H-
pyrazol-3-yl]-méthanone
15 On procède de façon similaire à l'exemple E66 à partir de 150 mg du produit
de l'exemple E82 et 57,5 mg d'acide thiényl-3-boronique, par réaction sous
micro-ondes pendant 3 minutes à 140°C, pour obtenir, après purification
par
flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 pM), en éluant par un
mélange d'heptane et acétate d'éthyle (70/30 en volumes), 126 mg de [4-3,5-
20 diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phényl-5-(thiophèn-3-yl)-2H-pyrazol-3-
yl]-éthanone, sous forme d'un solide ocre dont les caractéristiques sont les
suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,36 ; m/z = 475 (MH+)
Exemple E86
25 [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phényl-5-(E-propèn-2-yl)-2H-
pyrazol-3-yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E66 à partir de 150 mg du produit
de l'exemple E82 et 39 mg d'acide trans-propènylboronique, par réaction
sous micro-ondes pendant 3 minutes à 140°C, pour obtenir, après
purification
30 par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 pM), en éluant par
un
mélange d'heptane et acétate d'éthyle (70/30 en volumes), 85 mg de [4-(3,5-
diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phéyl-5-(E-propèn-2-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-
méthanone, sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont
les suivantes
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Analyse LC/MS : tr = 4,15 ; m/z = 433 (MH+)
Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, â en ppm) : 1.88 ppm (d,
J=SHz, 3H) ; 2.79 ppm (m, 2H) ; 3.09 ppm (m, 2H) ; 3.33 (masqués, 2H) ;
3.65 ppm (m, 2H) ; 3.68 ppm (s, 6H) ; 5.99 ppm (t, J= 2 Hz, 1 H) ; 6.01 ppm
(d, J= 2Hz, 2H) ; 6.42 ppm (m, 2H) ; 6.86 ppm (s, 1 H) ; 7.37 ppm (m, 1 H) ;
de
7.42 à 7.53 ppm (m, 5H).
Exemale E87
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-{5-[E-2-(4-fluoro-phényl)-vinyl]-2-
phényl-2H-pyrazol-3-yl}-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E66 à partir de 150 mg du produit
de l'exemple E82 et 75 mg d'acide trans-2-(4-fluorophényl)vinylboronique, par
réaction sous micro-ondes pendant 3 minutes à 140°C, pour obtenir,
après
purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 ~rM), en
éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (70/03 en volumes),
118 g de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-{5-[E-2-(4-fluoro-phényl)-
vinyl]-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl}-méthanone, sous forme d'un solide jaune
pâle dont les caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,60 ; m/z = 513 (MH+)
Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) : 2.83 ppm
(m, 2H) ; 3.10 ppm (m, 2H) ; 3.38 ppm (masqués, 2H) ; 3.68 ppm (m, 2H) ;
3.69 ppm (s, 6H) ; 5.99 ppm (t, J= 2 Hz, 1 H) ; 6.03 ppm (d, J= 2Hz, 2H) ;
7.05
ppm (s, 1 H) ; 7.23 ppm (t, J= 8.5 Hz, 2H) ; 7.20 ppm (d, J= 16.5 Hz, 1 H) ;
7.34 ppm (d, J= 16.5 Hz, 1 H) ; 7.40 ppm (m, 1 H) ; 7.50 ppm (m, 4H) ; 7.68
ppm ( dd, J= 5- 8.5 Hz , 2H).
Exemple E88
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-(4-fluoro-phényl)-2-phényl-2H-
pyrazol-3-yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E66 à partir de 150 mg du produit
de l'exemple E82 et 66 mg d'acide 4-fluorophénylboronique, par réaction
sous micro-ondes pendant 3 minutes à 140°C, pour obtenir, après
purification
par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 NM), en éluant par un
mélange d'heptane et acétate d'éthyle (70/30 en volumes), 133 mg de
[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-(4-fluoro-phényl)-2-phényl-2H-
pyrazol-3-yl]-méthanone, sous forme d'un solide beige dont les
caractéristiques sont les suivantes
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Analyse LC/MS : tr = 4,51 ; m/z = 487 (MH+)
Exemale E89
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phényl-5-(4-trifluorométhyl-
phényl)-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E66 à partir de 150 mg du produit
de l'exemple E82 et 86 mg d'acide 4-(trifluorométhyl)phénylboronique, par
réaction sous micro-ondes pendant 3 minutes à 140°C pour obtenir, après
purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 pM), en
éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (70/30 en volumes),
147 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phényl-5-(4-trifluoro-
méthyl-phényl)-2H-pyrazol-3-yl]-méethanone, sous forme d'un solide jaune
dont les caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,76 ; mlz = 537 (MH+)
Exemale E90
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-(furan-3-yl)-2-phényl-2H-pyrazol-
3-yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E66 à partir de 150 mg du produit
de l'exemple E82 et 51 mg d'acide furyl-3-boronique, par réaction sous micro-
ondes pendant 3 minutes à 140°C, pour obtenir, après purification par
flash-
chromatographie sur colonne de silice (30-60 pM), en éluant par un mélange
d'heptane et acétate d'éthyle (70/30 en volumes), 137 mg de [4-(3,5-
d iméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-(furan-3-yl)-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl]-
méthanone, sous forme d'un solide jaune pâle,dont les caractéristiques sont
les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,17 ; m/z = 459 (MH+)
Exemale E91
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phényl-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-
pyrazol-3-yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E66 à partir de 153 mg du produit
de l'exemple E82 et 105 mg d'acide 1-(t-butoxycarbonyl)pyrrole-2-boronique,
par réaction sous micro-ondes pendant 3 minutes à 140°C, pour obtenir,
après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 ~M),
en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (70/30 en volumes),
68 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phényl-5-(1 H-pyrrol-2
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yl)-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone, sous forme d'un solide jaune pâle dont les
caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,11 ; m/z = 458 (MH+)
Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, â en ppm) : 2.80 ppm
(m, 2H) ; 3.10 ppm (m, 2H) ; 3.36 ppm (masques, 2H) ; 3.67 ppm (m, 2H) ;
3.68 ppm (s, 6H) ; 5.99 ppm (t, J= 2 Hz, 1 H) ; 6.02 ppm (d, J= 2 Hz, 2 H) ;
6.12 ppm (m, 1 H) ; 6.51 ppm (m, 1 H) ; 6.83 ppm (m, 1 H) ; 6.92 ppm (s, 1 H)
;
7.39 ppm (m, 1 H) ; 7.52 ppm (m, 4H) ; 11.35 ppm (sl, 1 H).
Exemple E92
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone
Dans un réacteur micro-ondes, à 50 mg du produit de l'exemple E82, 10,5 mg
de tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), 42 mg de 2-dicyclohexyl-
phosphino-2'-(N,N-diméthylamino)biphenyle dans 0,30 mL de THF, on ajoute
36 pL de pyrrolidine, 11 mg de tert-butylate de sodium et 0,20 mlLde THF. Le
mélange réactionnel est soumis au champ micro-ondes pendant 10 minutes à
80°C, puis versé sur 10 mL de solution aqueuse saturée de
dihydrogénophosphate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase
organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression
réduite. Après purification par HPLC/MS préparative (H~O pH=9 / CH3CN), on
obtient 6 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-2H-
pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une poudre jaune pâle dont les
caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 3,65 ; m/z = 393 (MH+)
Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) : 2.78 ppm
(m, 2H) ; 3.08 ppm (m, 2H) ; 3.31 ppm (masqués, 2H) ; 3.69. ppm (m, 2H) ;
3.70 ppm (s, 6H) ; 5.99 ppm (t, J=2 Hz, 1 H) ; 6.01 ppm (d, J= 2 Hz, 2H) ;
6.73
ppm (d, J= 2 Hz, 1 H) ; 7.40 ppm (m, 1 H) ; de 7.46 à 7.55 ppm (m, 4H) ; 7.81
ppm (d, J= 2 Hz, 1 H).
Exemple E93
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phenyl-5-(pyrrolidin-1-yl)-2H-
pyrazol-3-yl]-méthanone
Dans un réacteur pour micro-ondes, à 50 mg du produit de l'exemple E82,
10,5 mg de tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), 42 mg de 2-(ditert
butylphosphino)biphenyle dans 0,30 mL de THF sont ajoutés 36 pL de
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pyrrolidine, 11 mg de tert-butylate de sodium et 0,20 mL de THF. Le mélange
réactionnel est soumis au champ micro-ondes pendant 10 minutes à 80°C,
puis versé sur 10 mL de solution aqueuse saturée de dihydrogénophosphate
de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur
sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification
par HPLC/MS préparative (H20 pH=9 / CH3CN), on obtient 23 mg de [4-(3,5-
diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phényl-5-(pyrrolidin-1-yl)-2H-pyrazol-3-
yl]-methanone, sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques
sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,13 ; m/z = 462 (MH+)
Exemale E94
5-[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazine-1-carbonyl]-1-phényl-1 H-pyrazole-3-
carboxaldéhyde oxime E
On procède de façon similaire à l'étape 1 de l'exemple E95 à partir de
440 mg du produit de l'exemple E100 et 80 mg de chlorhydrate
d'hydroxylamine pour obtenir 401 mg de 5-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)
pipérazine-1-carbonyl]-1-phényl-1 H-pyrazole-3-carboxaldéhyde . oxime E,
sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les
suivantes
Analyse LC/MS : tr = 3,99 ; m/z = 436 (MH+)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)~SO d6, S en ppm) : 2.81 ppm
(m,2H) ; 3.12 ppm (m, 2H) ; 3.36 ppm (m, 2H) ; 3.68 ppm (m, 2 H) ; 3.70 ppm
(s, 6H) ; 5.98 ppm (t, J= 2Hz, 1 H) ; 6.02 ppm (d, J= 2Hz, 2H) ; 6.92 ppm (s,
1 H) ; de 7.38 à 7.46 ppm (m, 5H) ; 8.15 ppm (s, 1 H) ; 11.46 ppm (sl, 1 H).
Exemple E95
5-[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazine-1-carbonyl]-1-phényl-1 H-pyrazole-3-
carboxaldéhyde oxime Z
Et_ ape 1 : A 300 mg de produit de l'étape 1 de l'exemple E70 dans 4 mL
d'éthanol et 120 pL de pyridine, on ajoute, à 0°C, 94 mg de
chlorhydrate
d'hydroxylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à
température ambiante, versé sur 10 ml de solution aqueuse saturée de
dihydrogénophosphate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase
organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression
réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice
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(40-63 pM), en éluant par un mélange de dichlorométhane et acétate d'éthyle
(90/10 en volumes), on obtient 115 mg d'ester éthylique de l'acide 5-Z-
oximino-2-phényl-pyrazole-3-carboxylique, sous forme d'un solide blanc dont
les caractéristiques sont les suivantes
5 Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, â en ppm) : 1.17 ppm (t,
J= 7Hz, 3H) ; 4.19 (q, J= 7Hz, 2H) ; 7.63 ppm (s, 1 H) ; 7.50 ppm (m,
5Hz) ;7.60 ppm (s, 1 H) ; 11.90 ppm (sl, 1 H).
Etape 2 : On procède de façon similaire à l'étape 1 de l'exemple E22 à partir
de 183 mg du produit de l'étape 1 de l'exemple présent et 330 mg de 1-(3,5-
10 diméthoxyphenyl)pipérazine, pendant 5 heures à 80°C, pour obtenir,
après
purification par HPLC/MS préparative (H~O pH=9 / CH3CN), 37 mg de 5-[4-
(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine-1-carbonyl]-1-phényl-1 H-pyrazole-3-
carboxaldehyde oxime Z, sous forme d'une poudre blanche dont les
caractéristiques sont les suivantes
15 Analyse LC/MS : tr = 3,63 ; m/z = 436 (MH+)
Spectre de RMN RMN 1 H (400 MHz, (CD~)~SO d6, 5 en ppm) : 2.94
ppm (m, 2H) ; 3.10 ppm (m, 2H) ; 3.37 ppm (masqués, 2H) ; 3.68 ppm (m,
2H) ; 3.69 ppm (s, 6H) ; 5.99 ppm (sl, 1 H) ; 6.02 ppm (sl, 2H) ; de 7.42 à
7.57
ppm (m, 5H) ; 7.28 ppm (s, 1 H) ; 7.60 ppm (s, 1 H) ; 11.8 ppm (sl, 1 H).
20 Exemple E96
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-(morpholin-4-yl)-2-phenyl-2H-
pyrazol-3-yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E93 à partir de 100 mg du produit
de l'exemple E82 et 116 pL de morpholine dans du 1,2-diméthoxyéthane
25 (DME) par réaction sous micro-ondes pendant 10 minutes à 80°C, pour
obtenir, après purification par HPLC/MS préparative (H2O pH=9 / CH3CN),
91 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-(morpholin-4-yl)-2-
phényl-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone, sous forme d'un solide jaune pâle dont
les caractéristiques sont les suivantes
30 Analyse LC/MS : tr = 3,80 ; m/z = 478 (MH+)
Exemple E97
3-[4-(5-Méthyl-2-pyridin-3-yl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzamide
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En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1),
mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 278 mg de
3-(pipérazin-1-yl)-benzamide, qui peut être obtenu selon le brevet
WO 98/00400 et l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique par
223,5 mg d'acide 5-méthyl-2-pyridin-3-yl-2H-pyrazole-3-carboxylique, qui
peut être obtenu selon J. Het. Chem., 36, 217 (1999), on obtient 300 mg de
3-[4-(5-méthyl-2-pyridin-3-yl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzamide, sous forme d'une meringue jaune pâle dont les caractéristiques
sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 390 (M+)
Exemple E98
(5-Benzylamino-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-
pipérazin-1-yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E93, à partir de 100 mg du produit
de l'exemple E82, 21 mg de tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium(0), 64 mg
de 2-(ditert-butylphosphino)biphényle dans 0,60 ml de DME, auxquels sont
;ajoutés 116 pL de benzylamine, 30,5 mg de tert-butylate de sodium et
0,40 mL de DME. Le mélange réactionnel est soumis au champ micro-ondes
pendant 5 minutes à 90°C, additionné de 10 mg de tris(dibenzylidène-.
acétone)dipalladium(0) et de nouveau soumis au champ micro-ondes
pendant 3 minutes à 100°C. Après traitement et purification par HPLC/MS
préparative (H20 pH=9 / CH3CN), on obtient 38 mg de (5-benzylamino-2-
phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone,
sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les
suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,19 ; m/z = 498 (MH+)
Exemple E99
(5-Amino-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-
méthanone
Et_ ape 1 : On procède de façon similaire à l'exemple E98 à partir de 100 mg
du produit de l'exemple E82 et 142 pL de benzophénone imine. Le mélange
réactionnel est soumis au champ micro-ondes pendant 12 minutes à 80°C,
additionné de 10 mg de tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) et 100 pL
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de DME et de nouveau soumis au champ micro-ondes pendant 2 minutes à
90°C. Après traitement et purification par flash-chromatographie sur
colonne
de silice (40-63 uM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle
(70/30 en volumes), on obtient 66 mg de [5-(benzhydrylidène-amino)-2-
phényl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone,
sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 571 (M+)
Etape 2 : Dans un réacteur micro-ondes, à 66 mg du produit de l'étape 1 de
l'exemple présent dans 2,5 mL de méthanol, on ajoute 131 mg de formiate
d'ammonium et 60 mg de palladium sur charbon à 10 %. Le mélange
réactionnel est soumis au champ micro-ondes pendant 3 minutes à 100°C,
filtré, concentré sous pression réduite, puis purifié par flash-
chromatographie
sur colonne de silice (30-60 pM), en éluant par un mélange de
dichlorométhane et acétate d'éthyle (70/30 en volumes), pour donner 29 mg
de (5-amino-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-piperazin-1-
yl]-méthanone, sous forme d'un solide jaune pèle dont les caractéristiques
sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 3,30 ; m/z = 408 (MH+)
Exemple E100
5-[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazine-1-carbonyl]-1-phényl-1H-pyrazole-3-
carboxaldéhyde
Dans un réacteur micro-ondes, à 150 mg du produit de l'exemple E78 dans
2 mL de 1,4-dioxanne, sont ajoutés 27 mg de carbonate de calcium et 2 mL
d'eau. Le mélange réactionnel est soumis au champ micro-ondes pendant
10 minutes à 120°C, acidifié jusqu'à pH=5 par addition contrôlée de
solution
aqueuse 1 M d'acide chlorhydrique et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase
organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression
réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice
(30-60 pM), en éluant par un mélange de dichlorométhane et acétate d'éthyle
(95/5 en volumes), on obtient 98 mg de 5-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-
pipérazine-1-carbonyl]-1-phényl-1 H-pyrazole-3-carboxaldéhyde, sous forme
d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Analyse LC/MS : tr = 3,73 ; m/z = 421 (MH+)
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Exemple E101
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phénoxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-
yl)-méthanone
Etape 1 : A une solution de 68 mg de phénol dans 1,5 mL d'acétone, est
ajouté 0,58 mL de soude 1 M. Le mélange réactionnel est agité pendant
45 minutes à température ambiante, puis traité par une solution de 150 mg
d'ester éthylique de l'acide 5-bromométhyl-2-phényl-2-H-pyrazole-3-
carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple E73, dans 1,5 mL d'acétone. Le
mélange réactionnel est agité pendant 5 heures à température ambiante, puis
versé sur 20 mL de solution aqueuse saturée de dihydrogénophosphate de
sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur
sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification
par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 pM), en éluant par un
mélange de dichlorométhane et heptane (70/30 en volumes) puis un mélange
de dichlorométhane, acétate d'éthyle et acide acétique (70/30/1 en volumes),
on obtient 73 mg d'ester éthylique de l'acide 5-phénoxymethyl-2-phényl-2H-
pyrazole-3-carboxylique, sous forme d'une huile incolore dont les
caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (ES) : m/z = 323 (MH+)
Etape 2 : On procède de façon similaire à l'étape 2 de l'exemple E75 à partir
de 73 mg du produit de l'étape 1 de l'exemple présent et 179 mg de 1-(3-
chlorophényl)pipérazine, pendant 3 heures à 60°C, pour obtenir, après
purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 pM), en
éluant par un mélange de dichlorométhane et acétate d'éthyle (95/5 en
volumes), 78 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phénoxyméthyl-2-
phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les
caractéristiques sont les suivantes :
Analyse LC/MS : tr = 4,59 ; m/z = 473 (MH+)
Exemple E102
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-5-phénylsulfanylméthyl-2H-
pyrazol-3-yl)-méthanone
Etape 1 : A une solution de 66 pL de thiophénol dans 2 mL de THF, refroidie
à 5°C, est ajoutée une solution de 73 mg de tert-butylate de potassium
dans
1 mL de THF. Le mélange réactionnel est agité pendant 10 minutes à
10°C,
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puis traité par une solution de 200 mg d'ester éthylique de l'acide
3-bromométhyl-1-phényl-1-H-pyrazole-5-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de
l'exemple E73, dans 2 mL de THF. Le mélange réactionnel est agité pendant
16 heures à température ambiante, puis versé sur 50 mL de solution aqueuse
saturée de dihydrogénophosphate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La
phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous
pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de
silice (40-63 pM), en éluant par un mélange de toluène et acétate d'éthyle
(97/3 en volumes), on obtient 235 mg d'ester éthylique de l'acide 2-phényl-5-
phénylsulfanylméthyl-2H-pyrazole-3-carboxylique, sous forme d'une huile
jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (ES) : m/z = 339 (MH+)
Etaae 22 : On procède de façon similaire à l'étape 2 de l'exemple E75, à
partir
de 100 mg du produit de l'étape 1 de l'exemple présent et 232 mg de 1-(3-
chlorophényl)pipérazine pendant 2 heures à 60°C, pour obtenir, après
purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 pM), en
éluant par un mélange de dichlorométhane et acétate d'éthyle (98/2 en
volumes), 114 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-5-
phénylsulfanylméthyl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide
jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Analyse LC/MS : tr = 4,65 ; m/z = 489 (MH+)
Exemple E103
{4-[3-(2-Hydroxy-éthylamino)-phényl]-pipérazin-1-yl}-(5-méthyl-2-phényl-2H-
pyrazol-3-yl)-méthanone
A partir de 361 mg de [4-(3-amino-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-
2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, décrit dans l'exemple 9, dans 2 mL de toluène
sont ajoutés 211 pL de triéthylamine et 158 pL de 2-iodoéthanol. Après
20 heures de chauffage au voisinage du reflux, 25mL d'acétate d'éthyle et
25 mL d'eau sont ajoutés, la phase organique est décantée, puis lavée par
2 fois 25 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous
pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de
silice (60 ; 35-70 pM), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate
d'éthyle (80-20 en volumes), on obtient 0,2 g de {4-[3-(2-hydroxy-éthylamino)-
phényl]-pipérazin-1-yl}-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous
forme d'une meringue orangée dont les caractéristiques sont les suivantes
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Spectre de masse (EI) : m/z = 405 (M+)
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) : 2,31
(s : 3H) ; 2,71 (mf : 2H) ; 3,02 (mf : 2H) ; 3,06 (q, J = 6 Hz : 2H) ; 3,32
(mf
2H) ; 3,54 (q large, J = 6 Hz : 2H) ; 3,68 (mf : 2H) ; 4,65 (t large, J = 6 Hz
5 1 H) ; 5,28 (t, J = 6 Hz : 1 H) ; de 6,05 à 6,15 (mt : 3H) ; 6,52 (s : 1 H)
; 6,91 (t
large, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,38 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,55 (mt
:-4H).
Exemple E104
(5-Méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(thiophèn-3-yl)-pipérazin-1-yl]-
méthanone
10 Et-J~e 1 : A une solution de 4,6 g d'ester de tert-butyle de l'acide
pipérazine-
1-carboxylique dans 100 mL de dichloromethane, sont ajoutés 5,2 g de
chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), 3,3 g
d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et 5 g d'acide 5-méthyl-2-
phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique. Le mélange réactionnel est agité pendant
15 20 heures à température ambiante. Après addition de 50 mL de
dichlorométhane et de 50 mL de solution aqueuse de bicarbonate de sodium
saturée, la phase organique est décantée, puis séchée sur sulfate de
magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 8,1 g
d'ester de ter-butyle de l'acide 4-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-
20 pipérazine-1-carboxylique, sous forme d'un solide blanc les
caractéristiques
sont les suivantes
Point de fusion (Kofler) : 150°C
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, â en ppm) : 1,40 (s
9H) ; 2,29 (s : 3H) ; 3,03 (mf : 2H) ; 3,23 (mf : 2H) ; 3,32 (mf : 2H) ; 3,54
(mf
25 2H) ; 6,50 (s : 1 H) ; de 7,30 à 7,55 (mt : 5H).
Etape 2 : A une solution de 8 g d'ester de tert-butyle de l'acide 4-(5-méthyl-
2-
phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazine-1-carboxylique dans 50 mL de
dichlorométhane, sont ajoutés goutte à goutte 27 mL d'une solution d'acide
chlorhydrique 4N dans le dioxanne. Après 20 heures de réaction et
30 concentration sous pression réduite, le résidu est repris par une solution
d'hydroxyde de sodium N jusqu'à pH10, extrait par 50 mL d'acétate d'éthyle,
séché sur sulfate de sodium et concentré sous pression réduite. On obtient
ainsi 2,96 g de (5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-(pipérazin-1-yl)
methanone sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les
35 suivantes
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Point de fusion (Kofler) : 138°C
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, â en ppm) : de 2,20 à
2,35 (mt : 2H) ; 2,29 (s : 3H) ; 2,60 (t large, J = 4,5 Hz : 2H) ; 3,06 (t
large, J =
4,5 Hz : 2H) ; 3,48 (t large, J = 4,5 Hz : 2H) ; 6,45 (s : 1 H) ; de 7,30 à
7,55
(mt : 5H).
Etape 3 : A une solution de 200 mg de (5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
(pipérazin-1-yl)-méthanone dans 6 mL de toluène, sont ajoutés 121 mg de
3-bromothiophène, 46 mg de (R)-(+)-2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-
binaphtyle, 17 mg d'acétate de palladium et 71 mg de tert-butylate de sodium.
Après 20 heures de chauffage à 90°C, l'insoluble est filtré, 50 mL
d'acétate
d'éthyle et la phase organique est décantée, puis lavée par 3 fois 10 mL
d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70
pM), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70-30
en volumes), on obtient 18 mg de (5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-
(thiophèn-3-yl)-pipérazin-1-yl]-méthanone sous forme d'un solide jaune
amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)~SO d6, â en ppm) : 2,31 (s
3H) ; 2,74 (mf : 2H) ; 3,01 (mf : 2H) ; 3,34 (mf : 2H) ; 3,69 (mf : 2H) ; 6,33
(dd,
J = 3 et 1,5 Hz : 1 H) ; 6,52 (s : 1 H) ; 6,93 (dd, J = 5,5 et 1,5 Hz : 1 H) ;
7,37 (tt,
J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; de 7,40 à 7,55 (mt : 4H) ; 7,42 (dd, J = 5,5 et 3 Hz
1 H).
Exemale E105
Cet exemple est décrit avec l'exemple E84
Exemale E106
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-
phényl-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E98 à partir de 100 mg du produit
de l'exemple E82 et 90 NL de 3-pyrrolidinol, par réaction sous micro-ondes
pendant 5 minutes à 90°C, pour obtenir après purification par HPLC/MS
préparative (H20 pH=9 / CH3CN), 48 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-
p i pé razi n-1-yl]-[5-(3-h yd roxy-pyrro I id i n-1-yl )-2-p hé nyl-2 H-
pyrazo I-3-yl]-
méthanone, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont
les suivantes
CA 02512243 2005-06-29
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87
Analyse LC/MS : tr = 3,47 ; m/z = 478 (MH*)
Exemple E107
1-{3-[4-(5-Méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-phényl)-
éthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (éxemple 1),
mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 82 mg de 1-[3-
(pipérazin-1-yl)-phényl]éthanone, qui peut être obtenue selon le brevet
WO 02/088107, on obtient 21,8 mg de 1-{3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-
pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-phényl}-éthanone, sous forme d'un solide
blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion (Kofler) : 134°C
Spectre de masse (EI) : m/z = 388 (M+)
Exemple E108
Cet exemple est décrit avec l'exemple E84
Exemple E109
Cet exemple est décrit avec l'exemple E84
Exemale E110
N-(2-Méthylamino-éthyl)-3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-càrbonyl)-
pipérazin-1-yl]-benzamide
Etape 1 : A une solution de 4,4 g d'ester éthylique de l'acide 3-[4-(5-méthyl-
2-
phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzoique, décrit à l'exemple
E28, dans 75 mL d'eau distillée et 150 mL de méthanol, sont ajoutés 763 mg
d'hydroxyde de potassium en pastilles. Après 20 heures à température
, ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le
résidu est acidifié avec de l'acide chorhydrique 5N jusqu'à pH 5. On obtient
ainsi, après filtration du solide formé, 3,9 g d'acide 3-[4-(5-méthyl-2-phényl-
2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzoique, sous forme de solide
jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes
Point de fusion (Kofler) : 206°C
Spectre de masse (EI) : m/z = 390 (M*)
Et_ ape 2 : A une solution de 390,5 mg d'acide 3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-
pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzoique dans 17 mL de dichloro-
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méthane, sont ajoutés 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-
3-éthylcarbodümide (EDCI), 148 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole
(HOBT) et 175 mg d'ester de tert-butyle de l'acide (2-amino-éthyl)-méthyl-
carbamique. Le mélange réactionnel est agité pendant 72 heures à
température ambiante. Après addition de 25 mL de dichlorométhane et de
25 mL d'eau, la phase organique est décantée, puis lavée avec 25 mL d'une
solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de
magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-
chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 pM), en éluant par un
mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70-30 en volumes), on obtient
500 mg d'ester de tert-butyle de l'acide méthyl-(2-{3-[4-(5-méthyl-2-phényl-
2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzoylamino)-éthyl)-carbamique,
sous forme d'une meringue beige dont les caraçtéristiques sont les
suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 546 (M+)
Et~ : A une solution de 440 mg d'ester de fart-butyle de l'acide méthyl-(2-
{3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzoylamino~-éthyl)-carbamique dans 1 mL de dioxanne, sont ajoutés
goutte à goutte 1 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le
dioxanne. On obtient ainsi, après 20 heures de réaction et concentration
sous pression réduite, 440 mg de N-(2-méthylamino-éthyl)-3-[4-(5-méthyl-2-
phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'un
solide jaune amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 446 (M+)
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) : 2,32 (s
3H) ; 2,60 (t, J = 5 Hz : 3H) ; 2,93 (mf : 2H) ; 3,09 (mt : 2H) ; 3,20 (mf
2H) ; 3,40 (mt : 2H) ; 3,58 (mf : 2H) ; 3,73 (mf : 2H) ; 6,55 (s : 1 H) ; 7,08
(d
large, J = 8 Hz : 1 H) ; de 7,25 à 7,55 (mt : 8H) ; 8,77 (t large, J = 5 Hz
1 H) ; 8,89 (mf : 2H).
Exemple E111
(5-Méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,4,5-trifluoro-phényl)-pipérazin-1-
yl]-
méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1),
mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 200 mg de 1-(3,4,5
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trifluoro-phényl)-pipérazine, qui peut être obtenu à partir du 3,4,5-trifluoro-
bromo-benzène en opérant de façon similaire à la synthèse du 1-[3-(4-benzyl-
pipérazin-1-yl)-phényl]-éthanone de l'étape 1 de l'exemple E39 - et dont les
caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz,
(CD3)2S0 d6, â en ppm) : 3,19 (mf : 4H) ; 3,43 (t large, J = 5,S Hz : 4H) ;
6,96
(dd, J = 12 et 6,5 Hz : 2H) ; 9,23 (mf : 2H).- on obtient 115 mg de (5-méthyl-
2-
phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,4,5-trifluoro-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone,
sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes
Point de fusion (Kofler) : 204°C
Spectre de masse (EI) : m/z = 400 (M+)
Exemple E112
Ester éthylique de l'acide E-3-f5-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine-1-
carbonyl]-1-phényl-1 H-pyrazol-3-yl}-acrylique
A une solution de 196 mg de produit de 5-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)
pipérazine-1-carbonyl]-1-phényl-1 H-pyrazole-3-carboxaldéhyde, obtenu à
l'exemple E100, dans 3 mL de THF, est ajouté, à température ambiante,
195 mg de (carbéthoxymethylène)triphénylphosphorane. Après 12 heures
d'agitation à 50°C, le mélange réactionnel est concentré sous pression
réduite et purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (40-63 pM),
en éluant par un mélange de dichlorométhane et acétate d'éthyle (95/5 en
volumes), pour obtenir 130 mg d'ester éthylique de l'acide E-3-~5-[4-(3,5-
dimethoxy-phenyl)-piperazine-1-carbonyl]-1-phenyl-1 H-pyrazol-3-yl}-
acrylique, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les
suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,16 ; m/z = 491 (MH+)
Exemple E113
3-[4-(5-Méthoxyméthoxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-
1-yl]-benzamide
Et_ ape 1 : A une solution de 1,4 g d'ester éthylique de l'acide 5-hydroxy-
méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique, qui est obtenu comme produit
secondaire dans la synthèse de l'exemple 71, dans 35 mL de
tétrahydrofuranne, sont ajoutés au voisinage de 0°C 455 mg d'hydrure de
sodium à 60 % dans l'huile de vaseline et 1,15 g de chloro-méthoxy-méthane.
Après 20 heures de réaction à température ambiante, 50 mL d'eau et 50 mL
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d'acétate d'éthyle sont ajoutés et la phase organique est décantée, lavée à
l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70
pM), en éluant par du dichlorométhane pur, on obtient 1,1 g de l'ester
5 éthylique de l'acide 5-méthoxyméthoxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-
carboxylique, sous forme d'une huile orangée dont les caractéristiques sont
les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 290 (M+)
Etape 2 : A une solution de 1,1 g de l'ester éthylique de l'acide 5-méthoxy-
10 méthoxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique dans 12 mL d 'éthanol,
sont ajoutés 6 mL d'eau et 250 mg d'hydroxyde de potassium. Après
20 heures à température ambiante, le mélange est concentré sous pression
réduite, repris avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N jusqu'au
pH1, extrait par 3 fois 25 mL de dichlorométhane. La phase organique est
15 décantée, lavée avec 25 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et
concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 500 mg d'acide
5-méthoxyméthoxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique sous forme
d'une huile orangée dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 262 (M+)
20 Etaae 3: En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-
phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, mais
en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 556 mg de 3-pipérazin-1-
yl-benzamide, qui peut ëtre obtenu selon le brevet WO 98/00400, et en
remplaçant l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique par 525 mg
25 d'acide 5-méthoxyméthoxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique, on
obtient 900 mg de 3-[4-(5-méthoxyméthoxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-
carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'un solide beige amorphe
dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre de masse (EI) : m/z = 449 (M+)
30 Exemple E114
3-(5-[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazine-1-carbonyl]-1-phényl-1 H-pyrazol-3-
yl}-thiophène-2-carboxaldéhyde
On procède de façon similaire à l'exemple E66 à partir de 86 mg du produit
de l'exemple E82 et 40 mg de 2-formyl-3-thiopheneboronique. Après réaction
35 sous micro-ondes pendant 3 minutes à 140°C, on rajoute 6 mg de
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tétraleis(triphénylphosphine)palladium(0) et 0,2 mL de DMF, et on soumet de
nouveau au champ micro-ondes pendant 1 minute à 140°C, pour obtenir
après traitement et purifications successives par flash-chromatographie sur
colonne de silice (30-60 pM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate
d'éthyle (6/4 en volumes), puis par HPLC/MS préparative (H20 pH=9 /
CH3CN), 33 mg de 3-{5-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine-1-carbonyl]-1-
phényl-1 H-pyrazol-3-yl)-thiophène-2-carboxaldehyde, sous forme d'une
poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes
LC/MS : tr = 4,63 ; m/z = 503 (MH+)
Exemple E116
N-Méthyl-3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzamide
Etape 1 : A une solution de 3,1 g d'ester de tert-butyle de l'acide 4-(3-
carboxy-phényl)-pipérazine-1-carboxylique, qui peut étre obtenu selon le
brevet GB 2327609, dans 15 mL de dioxanne, est additionnée à 0°C, une
solution de 0,86 mL de chlorure d'oxalyle. A ce mélange réactionnel est
ajoutée une goutte de diméthylformamide. Après 2 heures d'agitation à une
température proche de 20°C, le mélange réactionnel est additionné
goutte à
goutte sur 50 mL d'une solution aqueuse à 40 % de méthylamine. Après
1 heure d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est repris
dans 200 mL de dichlorométhane, puis lavée 2 fois par 50 mL d'eau distillée.
La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium puis concentrée
à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 1,5 g d'ester de tert-butyle de
l'acide 4-(3-méthylcarbamoyl-phényl)-pipérazine-1-carboxylique, sous forme
d'une orangée dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, â en ppm) : 1,45 (s
9H) ; 2,78 (d, J = 4,5 Hz : 3H) ; 3,16 (t large, J = 5,5 Hz : 4H) ; 3,49 (t
large,
J = 5,5 Hz : 4H) ; 7,11 (dt large, J = 7,5 et 2 Hz : 1 H) ; de 7,20 à 7,35 (mt
2H) ; 7,39 (s large : 1 H) ; 8,32 (q large, J = 4,5 Hz : 1 H).
Etape 2 : A une solution de 1,5 g d'ester de tert-butyle de l'acide 4-(3-
méthylcarbamoyl-phényl)-pipérazine-1-carboxylique dans 5,8 mL de
dioxanne, sont ajoutés goutte à goutte 5,9 mL d'une solution d'acide
chlorhydrique 4N dans le dioxanne. On obtient ainsi, après 6 heures de
réaction à température ambiante et concentration sous pression réduite,
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950 mg de chlorhydrate de N-méthyl-3-(pipérazin-1-yl)-benzamide, sous
forme d'un solide brun amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) : 2,79 (d,
J = 4,5 Hz : 3H) ; 3,15 (mf : 4H) ; 3,44 (t large, J = 5,5 Hz : 4H) ; 7,15 (mt
1 H) ; de 7,25 à 7,40 (mt : 2H) ; 7,44 (s large : 1 H) ; 8,42 (q large, J =
4,5 Hz
1 H) ; 9,17 (mf : 2H).
Etape 33 : En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-
phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone
(exemple 1 ), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par
584 mg de N-méthyl-3-(pipérazin-1-yl)-benzamide, on obtient 450 mg de
N-méthyl-3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les
suivantes
Point de fusion (Kofler) : 180°C
Spectre de masse (EI) : m/z = 403 (M+)
Exemple E11i
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-5-trifluorométhyl-2H-
pyrazol-3-yl)-méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1),
mais en rempla~ant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 244,5 mg de
1-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine et en remplaçant l'acide 5-méthyl-2
phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique par 256 mg d'acide 2-phényl-5
trifluorométhyl-2H-pyrazole-3-carboxylique, qui peut être obtenu selon le
brevet WO 03/024222, on obtient 340 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(2-phényl-5-trifluorométhyl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous
forme d'une solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes
Point de fusion (Kofler) : 84°C
Spectre de masse (EI) : m/z = 460 (M+)
Exemple E118
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-5-trifluorométhyl-2H-pyrazol-3-
yl)-méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ),
CA 02512243 2005-06-29
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mais en remplaçant l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique par
256 mg d'acide 2-phényl-5-trifluorométhyl-2H-pyrazole-3-carboxylique, qui
peut être obtenu selon le brevet WO 03/024222, on obtient 240 mg de [4-(3-
chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-5-trifluorométhyl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone, sous forme d'une solide blanc dont les caractéristiques sont les
suivantes
Point de fusion (Kofler) : 160°C
Spectre de masse (EI) : m/z = 434 (M+)
Exemple E119
3-[4-(2-Phényl-5-trifluorométhyl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzamide
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ),
mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 306 mg de
3-(pipérazin-1-yl)-benzamide, qui peut être obtenu selon le brevet
WO 93/00400, et en remplaçant l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-
carboxylique par 256 mg d'acide 2-phényl-5-trifluorométhyl-2H-pyrazole-3-
carboxylique, qui peut être obtenu selon le brevet WO 03/024222, on obtient
260 mg de 3-[4-(2-phényl-5-trifluorométhyl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-
pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'une solide blanc dont les
caractéristiques sont les suivantes
Point de fusion (Kofler) : 160°C
Spectre de masse (EI) : m/z = 443 (M+)
Exemple E120
(5-Aminométhyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-
pipérazin-1-yl]-méthanone
Etaae 11 : A une solution de 150 mg d'ester éthylique de l'acide
5-bromométhyl-2-phényl-2-H-pyrazole-3-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de
l'exemple E73, dans 2 mL de DMSO à température ambiante, on ajoute
32 mg d'azoture de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant
2 heures à température ambiante, puis 1 heure à 50°C et enfin versé sur
50 mL d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur
sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite pour donner
135 mg d'ester éthylique de l'acide 5-azidométhyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-
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carboxylique, sous forme d'une huile jaune pâle dont les caractéristiques sont
les suivantes
Analyse CCM : heptane / AcOEt, 7/3 Rf = 0,35
Spectre de masse (ES): m/z = 272 (MH+)
Etape 2 : On procède de façon similaire à l'étape 2 de l'exemple E94, à partir
de 135 mg du produit de l'étape 1 de l'exemple présent et 221 mg de 1-(3,5-
diméthoxyphényl)pipérazine pendant 6 heures à 60°C, pour obtenir, après
purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 pM), en
éluant par un mélange de dichlorométhane et acétate d'éthyle (95/5 en
volumes), 129 mg de (5-azidométhyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-
diméthoxy-phényl)-piperazin-1-yl]-méthanone, sous forme d'un solide blanc
dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (ES) : m/z = 448 (MH+)
Etape 3 : A une solution de 129 mg du produit de l'étape 2 de l'exemple
présent dans 3 mL de THF à température ambiante, on ajoute 90 mg de
triphénylphosphine. Le mélange réactionnel est agité pendant 6 heures à
température ambiante, puis additionné de 0,6 mL d'eau, agité pendant
40 heures à température ambiante, concentré à sec sous pression réduite et
repris dans le dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une
solution aqueuse 1 M d'acide chlorhydrique puis une solution aqueuse saturée
de bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée
sous pression réduite pour donner 84 mg de (5-aminométhyl-2-phényl-2H-
pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone, sous
forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 2,63 ; m/z = 422 (MH+)
Exemale E121
Ester allylique de l'acide {5-[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazine-1-carbonyl]-
1-phényl-1 H-pyrazol-3-ylméthyl}-carbamique
A une solution de 100 mg de (5-aminométhyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4
(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone, obtenue à l'exemple 120,
dans 1 mL de dichlorométhane et 33 pL de triéthylamine, à 5°C, on
ajoute
23 pL d'isocyanate d'allyle. Le mélange réactionnel est agité pendant
1,5 heures à 5°C puis 18 heures à 20°C, puis versé sur 50 mL de
solution
aqueuse saturée de dihydrogénophosphate de sodium et extrait à l'acétate
d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et
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concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-
chromatographie sur colonne de silice (30-60 pM), en éluant par un mélange
de dichlorométhane et acétate d'éthyle (60/40 en volumes), on obtient 48 mg
d'ester allylique de l'acide ~5-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine-1-
5 carbonyl]-1-phényl-1 H-pyrazol-3-ylméthyl}-carbamique, sous forme d'un
solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,71 ; m/z = 506 (MH+)
Exemple E122
Ester d'éthyle de l'acide {5-[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazine-1-carbonyl]-
10 1-phényl-1 H-pyrazol-3-ylméthyl)-carbamique
On procède de façon similaire à l'exemple E121 à partir de 100 mg
(5-aminométhyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-
pipérazin-1-yl]-méthanone, obtenue à l'exemple 120 et 21 pL d'isocyanate
d'éthyle pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur
15 colonne de silice (30-60 pM)ï en éluant par un mélange de dichlorométhane
et acétate d'éthyle (60/40 en volumes), 74 mg d'ester d'éthyle de l'acide {5-
[4-
(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine-1-carbonyl]-1-phényl-1 H-pyrazol-3-
ylméthyl)-carbamique, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques
sont les suivantes
20 Analyse LC/MS : tr = 4,62 ; m/z = 494 (MH+)
E~~c~m~Be E12~
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-(2-fluoro-éthoxyméthyl)-2-phényl-
2H-pyrazol-3-yl]-méthanone
Etape 1 : On procède de façon similaire à l'étape 1 de l'exemple E80, à partir
25 de 34 pL de 2-fluoroéthanol et 150 mg d'ester éthylique de l'acide
5-bromométhyl-2-phényl-2-H-pyrazole-3-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de
l'exemple E73, pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur
colonne de silice (30-60 pM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate
d'éthyle (80/20 en volumes), 66 mg d'ester éthylique de l'acide 5-(2-fluoro-
30 éthoxyméthyl)-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique, sous forme d'une huile
jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (ES) : m/z = 293 (MH~)
Etape 2 : On procède de façon similaire à l'étape 2 de l'exemple E80, à partir
de 66 mg du produit de l'étape 1 de l'exemple présent et 151 mg de 1-(3,5-
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diméthoxyphényl)pipérazine pendant 4 heures à 60°C, pour obtenir, après
purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 pM), en
éluant par un mélange de dichlorométhane et acétate d'éthyle (60/40 en
volumes), 86 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-(2-fluoro-
éthoxyméthyl)-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone, sous forme d'une huile
jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 3,70 ; m/z = 469 (MH+)
Exemale E124
[5-(Cyclo pe ntyl-hyd roxy-m éthyl )-2-p h é nyl-2 H-pyrazo I-3-yl]-[4-(3, 5-d
i m éthoxy-
phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone
A 0,24 mL de solution 1 N de bromure de cyclopentylmagnésium dans le THF
est ajoutée, à température ambiante, une solution de 100 mg de 5-[4-(3,5-
diméthoxy-phényl)-pipérazine-1-carbonyl]-1-phényl-1 H-pyrazole-3-
carboxaldéhyde, obtenu à l'exemple E100, dans 1,5 mL de THF. Après
2 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est
versé sur 5 mL de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et
extrait à l'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et
concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-
chromatographie sur colonne de silice (30-60 pM), en éluant par un mélange
de dichlorométhane et acétate d'éthyle (60/40 en volumes), on obtient
18,5 mg de [5-(cyclopentyl-hydroxy-méthyl)-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3,5-
diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone, sous forme d'une résine
incolore dont les caractéristiques sont les suivantes:
Analyse LC/MS : tr = 3,27 ; m/z = 423 (MH+)
Exemple E125
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-( 1-hydroxy-propyl)-2-phényl-2H-
pyrazol-3-yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E124, à partir de 0,595 mL de
solution 1 N de bromure d'éthylmagnésium dans le THF et 100 mg de 5-[4
(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine-1-carbonyl]-1-phényl-1 H-pyrazole-3
carboxaldéhyde, obtenu à l'exemple E100, dans 1,5 mL de THF, pour obtenir,
après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 pM),
en éluant par un mélange de dichlorométhane et acétate d'éthyle (60/40 en
volumes), 36 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-(1-hydroxy-
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propyl)-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone, sous forme d'une résine
incolore dont les caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 3,53 ; m/z = 451 (MH+)
Exemple E126
Ester méthylique de l'acide E-3-f5-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine-1-
carbonyl]-1-phényl-1 H-pyrazol-3-yl)-acrylique
A une solution de ,100 mg de 5-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine-1-
carbonyl]-1-phényl-1 H-pyrazole-3-carboxaldéhyde, obtenu à l'exemple E100,
dans 1 mL de THF et 1 mL de méthanol est ajouté, à température ambiante,
0,205 mL de solution 1 N d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le THF.
Après 6 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel
est versé sur 50 ml de solution aqueuse saturée de dihydrogénophosphate
de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur
sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification
par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 pM), en éluant par un
mélange de dichlorométhane et acétate d'éthyle (95/5 en volumes), on
obtient 49 mg d'ester méthylique de l'acide E-3-~5-[4-(3,5-dimethoxy-phenyl)-
piperazine-1-carbonyl]-1-phenyl-1 H-pyrazol-3-yl~-acrylique, sous forme d'un
solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 3,95 ; m/z = 477 (MH+)
Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)~S~ d6, â en ppm) : 2.81 ppm
(m, 2H) ; 3.08 ppm (m, 2H) ; 3.33 ppm (masqués, 2H) ; 3.67 ppm (m, 2H) ;
3.68 ppm (s, 6H) ; 3.75 ppm (s, 3H) ; 5.99 ppm (sl, 1 H) ; 6.02 ppm (sl, 2H) ;
6.70 ppm (d, J= 16 Hz, 1 H) ; 7.28 ppm (s, 1 H) ; de 7.40 à 7.58 ppm (m! 6H).
Ce produit peut être également obtenu de façon analogue à l'exemple E112
avec le (carbométhoxymethylène)triphenylphosphorane.
Exemple E127
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-( 1-hydroxy-éthyl)-2-phényl-2H-
pyrazol-3-yl]-méthanone
A 87 pL de solution 1,5 M de méthyllithium dans le THF, sont ajoutés à
température ambiante 0,5 mL de THF et une solution de 50 mg de 5-[4-(3,5-
diméthoxy-phényl)-pipérazine-1-carbonyl]-1-phényl-1 H-pyrazole-3-
carboxaldéhyde, obtenu à l'exemple E100, dans 1 mL de THF. Après
20 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est
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versé sur 5 ml de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et
extrait à l'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et
concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-
chromatographie sur colonne de silice (30-60 NM), en éluant par un mélange
de dichlorométhane et acétate d'éthyle (60/40 en volumes), on obtient 6 mg
de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-(1-hydroxy-éthyl)-2-phényl-
2H-pyrazol-3-yl]-méthanone, sous forme d'un solide jâune pâle dont les
caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 3,38 ; m/z = 437 (MH~)
Exemale E128
3-Hydroxy-N-{3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-
yl]-phényl}-propionamide
A une solution de 362 mg de [4-(3-amino-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2
phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, décrit à l'exemple E9, dans 20mL de
dichloromethane, sont ajoutés à 0°C 1 mL de solution 1 M de chlorure de
diéthylaluminium dans l'hexane et 72 mg d'oxetan-2-one. Aprés 20 minutes à
0°C, et 3 heures à température ambiante, le mélange est de nouveau
refroidi
vers 0°C et 1 mL d'une solution N d'acide chlorhydrique est ajouté. Le
mélange réactionnel est ensuite neutralisé avec une solution saturée de
bicarbonate de sodium, extrait par trois fois 50 mL de dichlorométhane, lavé
avec 50 mL d'eau. Aprés séchage sur sulfate de magnésium et concentration
sous pression réduite, puis purification par flash-chromatographie sur colonne
de silice (60 ; 35-70 pM), en éluant par un mélange de dichlorométhane et de
méthanol (90-10 en volumes), on obtient 20 mg de 3-hydroxy-N-{3-[4-(5-
méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-phényl}-
propionamide, sous forme d'un solide beige amorphe dont les
caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : mlz = 433 (M+)
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, b en ppm) : 2,32 (s
3H) ; 2,45 (t, J = 6,5 Hz : 2H) ; 2,76 (mf : 2H) ; 3,06 (mf : 2H) ; 3,36 (mf :
2H) ;
3,70 (mt : 4H) ; 4,65 (mf : 1 H) ; 6,53 (s : 1 H) ; 6,58 (d large, J = 8 Hz :
1 H) ;
7,04(d large, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,12 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,24 (s large : 1
H) ; 7,36
(t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,55 (mt : 4H) ; 9,75 (s large : 1 H).
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Exemale E129
[5-(Azétid i n-1-yl )-2-p h ényl-2 H-pyrazo I-3-yl]-[4-(3, 5-d i méthoxy-p h é
nyl )-
pipérazin-1-ylj-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E98 à partir de 100 mg du produit
de l'exemple E82 et 72 pL d'azétidine, par réaction sous micro-ondes
pendant 5 minutes à 90°C, pour obtenir, après purification par HPLC/MS
préparative (H20 pH=9 / CH3CN), 23,5 mg de [5-(azétidin-1-yl)-2-phényl-2H
pyrazol-3-yl]-(4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone, sous
forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,05 ; m/z = 448 (MH+)
Exemale E130
(5-Allylamino-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-
1-yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E98 à partir de 100 mg du produit
de l'exemple E82 et 80 pL d'allylamine, par réaction sous micro-ondes
pendant 3 minutes à 100°C. On rajoute 10 mg de
tris(dibenzylidèneacétone)
dipalladium(0), 80 NL d'allylamine, 0,20 mL de DME, puis on soumet de
nouveau au champ micro-ondes pendant 3 minutes à 100°C, pour obtenir,
après purification par HPLC/MS préparative (H20 pH=9 / CH3CN), 33 mg de
(5-allylamino-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-
1-yl]-méthanone, sous forme d'une poudre jaune pèle dont les
caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,22 ; m/z = 448 (MH+)
Exemale E131
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-(hydroxy-phényl-méthyl)-2-
phényl-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E124, à partir de 0,36 mL de
solution 1 N de bromure de phénylmagnésium dans le THF et 100 mg de 5-[4-
(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine-1-carbonyl]-1-phényl-1 H-pyrazole-3-
carboxaldéhyde, obtenu à l'exemple E100, dans 1,5 mL de THF, pour obtenir,
après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 pM),
en éluant par un mélange de dichlorométhane et acétate d'éthyle (60/40 en
volumes), 81 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-(hydroxy-
phényl-méthyl)-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone, sous forme d'un solide
blanc dont les caractéristiques sont les suivantes
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Analyse LC/MS : tr = 3,86 ; m/z = 499 (MH+)
Exemple E132
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-
yl)-méthanone
EtEtape 11 : A une solution de 850 mg de l'ester tert-butylique de l'acide 4-
(3-
hydroxyméthyl-phényl)-pipérazine-1-carboxylique, qui peut être obtenu selon
le brevet WO 00/015609, dans 4 mL de dioxanne, sont ajoutés goutte à
goutte 3,6 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxanne.
Après 20 heures de réaction, le précipité formé est filtré puis lavé avec 20
mL
d'éther de pétrole. On obtient ainsi 770 mg de chlorhydrate de [3-(pipérazin-
1-yl)-phényl]-méthanol, sous forme d'un solide brun amorphe dont les
caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 192 (M+)
Etaae 2 : En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-
phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, mais
en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 265 mg de chlorhydrate
de [3-(pipérazin-1-yl)-phényl]-méthanol, on obtient 250 mg de [4-(3-
hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone, sous forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont
les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 376 (M+)
Exemple E133
3-[4-(2-Phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)-
pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ),
mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 556 mg de
3-(pipérazin-1-yl)-benzamide, qui peut être obtenu selon le brevet
WO 98/00400 et en remplaçant l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-
carboxylique par 376,4 mg d'acide 2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique, on
obtient 530 mg de 3-[4-(2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzamide, sous forme d'un solide blanc amorphe dont les caractéristiques
sont les suivantes
Spectre de masse (EI) : m/z = 375 (M+)
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Exemple E134
3-[4-(5-Hydroxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-
benzamide
A une solution de 840 mg de 3-[4-(5-méthoxyméthoxyméthyl-2-phényl-2H-
pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, obtenu à l'exemple E113,
dans 30 mL d'éthanol absolu, sont ajoutés 1,17 mL d'une solution d'acide
chlorhydrique 4N dans le dioxanne. Après 20 heures de réaction à
température ambiante et concentration sous pression réduite, le résidu est
repris par 20 mL d'eau et par une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de
sodium jusqu'à pH 8. Le solide formé est filtré, lavé avec 2 fois 25 mL d'eau
puis avec 2 mL d'éthanol absolu. On obtient ainsi 555 mg de 3-[4-(5-
hydroxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide
sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les
suivantes
Point de fusion (Kofler) : 216°C
Spectre de masse (EI) : m/z = 405 (M+)
Exemple E135
(5-Cyanométhyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-
pipérazin-1-yl]-méthanone
Etape 1 : A une solution de 150 mg d'ester éthylique de l'acide
5-bromométhyl-2-phényl-2-H-pyrazole-3-carboxylique, obfienu à l'étape 1 de
l'exemple E73, dans 2 mL de DMSO à température ambiante, on ajoute
32 mg de cyanure de potassium. Le mélange réactionnel est agité pendant
4 heures à 20°C, puis versé sur 50 mL de solution aqueuse saturée de
dihydrogénophosphate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase
organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression
réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice
(30-60 pM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (70/30 en
volumes), on obtient 102 mg d'ester éthylique de l'acide 5-cyanométhyl-2-
phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique, sous forme d'une huile incolore dont les
caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse (ES) : m/z = 256 (MH+)
Etape 22 : On procède de façon similaire à l'étape 2 de l'exemple E80, à
partir
de 100 mg du produit de l'étape 1 de l'exemple présent et 174 mg de 1-(3,5-
diméthoxyphényl)pipérazine pendant 4 heures à 60°C, pour obtenir, après
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purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 pM), en
éluant par un mélange de dichlorométhane et acétate d'éthyle (80/20 en
volumes), 106 mg de (5-cyanométhyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-
diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone, sous forme d'une huile
incolore dont les caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 3,64 ; m/z = 432 (MH+)
Exemple E136
Chlorhydrate de [4-(3-difluorométhoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-
phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone
Etape 1 : tertiobutylate de l'acide 4-(3-Difluorométhoxy-phényl)-pipérazine-1-
carboxylique
Dans un tricot de 50m1 inerté à l'argon, on place un mélange de 1-boc
pipérazine commerciale (500.1 mg, 2.685 mmol) et de 3-difluorométhoxy-
bromobenzène commercial (598.8 mg, 2.685 mmol) dans le toluène (20 ml)
15. puis on ajoute le ligand (R)-(+)-2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-
binaphtyl
(56.850 mg, 91.2 pmol) et l'acétate de Palladium(ü) (20.4 mg, 91.2 pmol). Le
mélange réactionnel est agité et porté au reflux pendant 16 heures. Après
retour à 20°C, le mélange réactionnel est dilué à l'eau (20 ml) puis
extrait à
l'acétate d'éthyle (2x30 ml). Les extraits organiques sont réunis, séchés sur
sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le composé
obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Carkouche AIT, Ref.
FC-25 Si-BP-SUP, 20-40 pm, éluant dichlorométhane, débit de 20 ml/min).
Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées
sous pression réduite. On isole, le tertiobutylate de l'acide 4-(3-
Difluorométhoxy-phényl)-pipérazine-1-carboxylique attendu, (253 mg) dont
les caractéristiques sont les suivantes.
Analyse LC/MS : tr = 4.18 min, M+H+ 329.31
Etape 2 : Chlorhydrate du 1-(3-Difluorométhoxy-phenyl)-pipérazine
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Dans un ballon de 10 ml, on place une solution de le tertiobutylate de l'acide
4-(3-Difluorométhoxy-phényl)-pipérazine-1-carboxylique, (253 mg, 3.8 mmol)
dans un mélange de dioxanne (1016 pl) et d'acide chlorhydrique (963 pl). Le
mélange réactionnel est agité à 20°C pendant 48 heùres. Le solide formé
est
filtré, lavé (éther di-isopropylique, 10 ml) et séché sous pression réduite.
On
isole, identifie et caractérise le chlorhydrate de 1-(3-Difluoromethoxy-
phenyl)-
pipérazine, (189 mg) utilisé tel que dans l'étape suivante.
Etape 3 : Chlorhydrate de [4-(3-Difluorométhoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-
méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone.
Dans un tricot de 50 ml, inerté à l'argon, on place une solution de l'acide
5-Méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique, qui peut être obtenu selon
J. Het. Chem., 30, 307 (1993), (144.4 mg, 714 pmol) dans le dichlorométhane
(11 ml) puis on ajoute successivement le chlorhydrate de 1-(3-
Difluorométhoxy-phényl)-pipérazine, (189 mg, 714 pmol), le 1-hydroxy-
benzotriazole (106.1 mg, 785 pmol), le chlorhydrate de 1-(3-diméthyl
aminopropyl)-3-éthylcarbodümide (150.6 mg, 785 pmol) puis la triéthylamine
(331 pl). Le mélange réactionnel est agité à 20°C pendant 48 heures
puis
dilué avec du dichlorométhane (20 ml) et de l'eau (20 ml), décanté et extrait
(30 ml de dichlorométhane). Les extraits organiques sont réunis, séchés sur
sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le composé
obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Cartouche AIT, Ref.
I=C 25-Si-HP, 15-35tam, éluant cyclohe~ane/acétate d'éthyle, 80/20 à 50/40
en 60 minutes, débit de 7 ml/min). Les fractions contenant le composé
attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite. Le résidu
d'évaporation est repris dans un mélange d'éther éthylique (12 ml) et d'acide
chlorhydrique/éther éthylique 2N (500 pl), puis trituré jusqu'à obtention d'un
solide que l'on filtre, lave (5 ml) et sèche sous pression réduite. On isole,
le
chlorhydrate de [4-(3-Difluorométhoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2
phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, (199 mg) dont les caractéristiques sont
les suivantes
Point de fusion 127°C (Koffler).
Exemple E137
Ester de tert butyle de la N-{(3-([4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-
carbonyl)-2-phényl-2H-pyrazin-5-yl}glycine
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On procède de façon similaire à l'exemple E98 à partir de 100 mg du produit
de l'exemple E82 et 145 pL d'ester terbutylique de la glycine, par réaction
sous micro-ondes pendant 5 minutes à 100°C. On rajoute 21 mg de
tris(dibenzylidèneacétone)-dipalladium(0), 145 pL d'ester terbutylique de la
glycine, 0,20 mL de DME, puis on soumet de nouveau au champ micro-ondes
pendant 5 minutes à 120°C puis 5 minutes à 140°C, pour obtenir,
après
purification par HPLC/MS préparative (H20 pH=9 / CH3CN), 2,2 mg d'ester de
teri butyle de la N-{{3-~[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-carbonyle-2
phényl-2H-pyrazin-5-yl}glycine, sous forme d'une poudre blanche dont les
caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,23 ; m/z = 476 (MH+)
Exemple E138
[4-(3,5-d iméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-(pipéridin-1-yl)-2-phényl-2H-
pyrazol-3-yl)-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E98 à partir de 100 mg du produit
de l'exemple E82 et 105 pL de pipéridine, par réaction sous micro-ondes
pendant 5 minutes à 90°C, pour obtenir, après purification par HPLC/MS
préparative (H~O pH=9/CH3CN), 12 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phënyl)-
pipérazin-1-yl]-[5-(pipéridin-1-yl)-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous
forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,57 ; m/z = 522 (MH+)
Exemple E139
[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4,5-difluoro-2-phényl-2H-pyrazol-3-
yl)-méthanone
A une solution de 100 mg d'ester de (5-bromo-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-
(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone (exemple E82) dans 2 mL
de THF, refroidie à -78°C, est ajouté 0,30 mL d'une solution 1,7N de
terbutyllithium dans le THF. Le milieu réactionnel est agité pendant
minutes à -78°C puis traité par une solution de 87 mg de
30 N-fluorobenzènesulfonimide dans 1 mL de THF. Le milieu réactionnel est
agité pendant 1,5 heures à -78°C puis 16 heures à température ambiante,
versé sur 50 mL de solution aqueuse saturée de dihydrogénophosphate de
sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur
sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification
par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 NM), en éluant par un
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mélange de toluène et acétate d'éthyle (90/10 en volumes), on obtient 15 mg
de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4,5-difluoro-2-phényl-2H-
pyrazol-3-yl)-méthanone sous forme d'une huile jaune dont les
caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 4,26 ; m/z = 429 (MH+)
Exemple E140
[4-(5-hydroxy-pyridin-3-yl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-
yl)-méthanone
Etape 1 : 3-Benzyloxy-5-bromo-pyridine
Dans un tricot de 50 ml, inerté à l'argon, on place une solution de 5-bromo-
pyridine-3-ol (1g, 5.74 mmol) dans le diméthylformamide (15 ml) puis, à
20°C,
on ajoute le carbonate de potassium (794.3 mg, 5.74 mmol) et le bromure de
benzyle (687 pl, 5.74 mmol). Le mélange réactionnel est agité à 20°C
pendant 16 heures puis dilué à l'acétate d'éthyle (150 ml) et l'eau (150 ml) ;
Après décantation, on extrait avec 2 portions d'acétate d'éthyle (50m1). Les
extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et
évaporés sous pression réduite. Le composé obtenu est purifié par
chromatographie sur gel de silice (Cartouche FC-50-Si-BP-Sup, 20-40 pm,
éluant dichlorométhane, débit de 20 ml/min). Les fractions contenant le
composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite,
fournissant le 3-benzyloxy-5-bromo-pyridine, 350 mg, dont les
caractéristiques sont les suivantes
Spectre de masse : (IE) m/z=263 M+'; m/z=91 C~H7+ pic de base
Etaae 2 : 4-(5-benzyloxy-pyridin-3-yl)-pipérazine-1-carboxylic acid tert-butyl
ester
Dans un tricot de 50 ml inerté à l'argon, on place un mélange de 1-boc
pipérazine (246.8 mg, 1.325 mmol) et de 3-Benzyloxy-5-bromo-pyridine
(350 mg, 1.325 mmol) dans le toluène (10 ml) puis on ajoute le ligand (R)-(+)-
2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (28.05 mg, 45.05 pmol) et
l'acétate de Palladium(ü) (10.10 mg, 45.05 pmol). Le mélange réactionnel est
agité et porté au reflux pendant 16 heures. Après retour à 20°C, le
mélange
réactionnel est dilué à l'eau (30 ml) puis extrait à l'acétate d'éthyle (2x30
ml).
Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés
et évaporés sous pression réduite. Le composé cristallisé obtenu est repris
dans l'éther éthylique (20 ml) puis trituré, filtré et séché sous pression
réduite.
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On isole l'ester terbutylique de l'acide 4-(5-Benzyloxy-pyridin-3-yl)-
pipérazine-
1-carboxylique, 280.1 mg, dont les caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 3.04 min. ; m/z=370.34, (M+H+)
Etape 3 : chlorhydrate de 1-(5-benzyloxy-pyridin-3-yl)-piperazine
Dans un ballon de 50 ml, on place une solution de l'ester terbutylique de
l'acide 4-(5-benzyloxy-pyridin-3-yl)-pipérazine-1-carboxylique (280.1 mg,
0.758 pmol) dans le dioxane (1 ml) puis on agite à 22°C tout en
ajoutant
l'acide chlorhydrique (948 pl). Le mélange réactionnel est agité à 22°C
pendant 16 heures. Le solide jaune formé est filtré, rincé avec de l'éther
di-isopropylique (15 ml) puis séché sous pression réduite. On isole le
chlorhydrate de 1-(5-benzyloxy-pyridin-3-yl)-pipérazine, 280 mg, 98 %) que
l'on utilise tel que dans l'étape suivante.
Etaae 44 : [4-(5-Benzyloxy-pyridin-3-yl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-
pyrazol-3-yl)-méthanone
Dans un tricot de 50 ml, inerté à l'argon, on place une solution de l'acide
5-Méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique, qui peut âtre obtenu selon
J. Het CMem., 30, 307 (1993), (150 mg, 742 pmol) dans le dichlorométhane
(11 ml) puis on ajoute successivement le chlorhydrate de 1-(5-Benzyloxy-
pyridin-3-yl)-pipérazine (226.9 mg, 742 pmol), l'1-hydroxybenzotriazole
(110.3 mg, 816 pmol), le chlorhydrate de 1-(3-diméthyl aminopropyl)-3-
éthylcarbodümide (156.5 mg, 742 pmol) puis la triethylamine (344 pl). Le
mélange réactionnel est agité à 20°C pendant 16 heures puis dilué avec
du
dichlorométhane (20 ml) et de l'eau (10 ml), décanté et extrait (30 ml de
dichlorométhane). Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de
magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le composé obtenu est
purifié par chromatographie sur gel de silice (Cartouche AIT, Ref. FC 25-Si-
HP, 15-35pm, éluant dichlorométhane 100 % à dichlorométhane/méthanol
90/10 en 60 minutes, débit de 7 ml/min). Les fractions contenant le composé
attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, on isole le [4-(5-
benzyloxy-pyridin-3-yl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2h-pyrazol-3-yl)-
méthanone (268 mg) dont les caractéristiques sont les suivantes
Analyse LC/MS : tr = 2.90 min ; m/z=454.24 (M+H+
Etaae 4 : [4-(5-Hydroxy-pyridin-3-yl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-
pyrazol-3-yl)-méthanone
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Dans un ballon de 50 ml, on place une solution de le [4-(5-Benzyloxy-pyridin-
3-yl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone
(268 mg ; 591 pmol) dans l'éthanol (22.5 ml) puis on ajoute le formiate
d'ammonium (231.1 mg, 3.664 mmol) et le palladium sur charbon (94.3 mg,
88.6 pmol) et on porte le mélange réactionnel à 80°C pendant 3,5
heures.
Après retour à 20°C, on élimine le catalyseur par filtration sur célite
puis on
évapore le filtrat sous pression réduite. Le composé obtenu est purifié par
chromatographie sur gel de silice (Cartouche 26 mm diamètre, 135 mm
hauteur, 20g de silice 15-40 pm, éluant de dichlorométhane 100 % à
dichlorométhane/méthanol 80/20 en 60 minutes, débit de 10 ml/min). Les
fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous
pression réduite, fournissant un composé que l'on purifie à nouveau par
chromatographie sur gel de silice (Cartouche 26 mm diamètre, 135 mm
hauteur, 20 g de silice 15-40pm, éluant de acétate d'éthyle 100 % à acétate
d'éthyle / méthanol 80/20 en 60 minutes, débit de 10 ml/min). Les fractions
contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression
réduite, fournissant le [4-(5-Hydroxy-pyridin-3-yl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-
2-
phenyl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (154 mg) dont les caractéristiques sont
les suivantes
Point de fusion : 128°C (Koffler).
Parmi les produits obtenus, des produits particulièrement préférés sont
- [4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone (Exemple 1 )
- [4-(3,4-Diméthyl-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone (Exemple 2)
- [4-(3,5-Dichloro-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone (Exemple E2)
- [4-(Quinoléin-4-yl)-piperazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone (Exemple E17)
- [4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-hydroxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazol-
3-yl)-méthanone (Exemple E60)
- [4-(3,4-Méthylènedioxy -phényl)-piperazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-
pyrazol-3-yl)-méthanone (Exemple E30)
- [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-
yl)-méthanone (Exemple E20)
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- [4-(3,5-Diméthyl-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone (Exemple E63)
- [4-(3-Difluorométhoxy-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-
pyrazol-3-yl)-méthanone (Exemple E74)
- [4-(3-Chloro-phényl)-piperazin-1-yl]-[5-(2-méthyl-imidazol-1-yl-méthyl)-2-
phényl-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone (Exemple E75)
- [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-piperazin-1-yl]-[5-(1 H-pyrrol-2-yl)-méthyl-2-
phényl-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone (Exemple E91 )
- [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-piperazin-1-yl]-[5-(pyrrolidin-1-yl)-méthyl-2-
phényl-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone (Exemple E93)
- [4-(3-Carboxamido-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-trifluorométhyl-2-phényl-2H-
pyrazol-3-yl)-méthanone (Exemple E119)
- [5-(Azétidin-1-yl)-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-
piperazin-1-yl]-méthanone (Exemple E129)
- [4-(3-Carboxamido-phényl)-piperazin-1-yl]-(2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-
méthanone (Exemple E133)
- [4-(3-Carboxamido-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-hydroxyméthyl-2-phényl-2H-
pyrazol-3-yl)-méthanone (Exemple E134)
- [4-(3-Carboxamido-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-
yl)-méthanone (Exemple E23)
- [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-hydroxyméthyl-2-phényl-2H-
pyrazol-3-yl)-méthanone (Exemple E73)
- (5-Amino-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-piperazin-1-
yl]-méthanone (Exemple E99).
Parmi les produits particulièrement préférés, les produits suivants sont
préférés:
- [4-(3-Carboxamido-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-
yl)-méthanone (Exemple E23)
- [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-hydroxyméthyl-2-phényl-2H-
pyrazol-3-yl)-méthanone (Exemple E73)
- (5-Amino-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-piperazin-1-
yl]-méthanone (Exemple E99).
Un produit conforme à l'invention pourra étre utilisé pour la fabrication d'un
médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier un cancer.
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La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques
contenanfi un composé selon l'invention, en association avec un excipient
pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La
composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou
de liposomes.
Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les
comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides
protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour
les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme
les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose,
les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont
constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent
comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP
ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents
complexants et de solvants.
Les formes liquides seront de préférence injectables et, de ce fait, auront
une
formulation acceptable pour une telle utilisation.
Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies
intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie
intraveineuse étant préférée.
La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le
praticien en fonction de la voie d'administration du patient et de l'état de
ce
dernier.
Les composés de la présente invention peuvent étre administrés seuls ou en
mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on
peut citer
~ les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le
melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa,
la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la
steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la
procarbazine et l'hexaméthylmélamine
~ les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le
carboplatine ou l'oxaliplatine
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~ les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la
mitomycine, la dactinomycine
~ les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine,
la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoides (paclitaxel
et docétaxel)
~ les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la
daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la
losoxantrone
~ les topoisomérases des groupes I et II telles que l'étoposide,
le teniposide, famsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le
tomudex
~ les fluoropyrimidines telles que le 5-fluorouracile, l'UFT, la
floxuridine
~ les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la
cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6
thioguanine
~ les analogues d'adénosine telles que la pentostatine, la
cytarabine ou le phosphate de fludarabine
~ le méthotrexate et l'acide folinique
~ les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase,
l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la
dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptin ainsi que les hormones
oestrogéniques, androgéniques
~ les agents antivasculaires tels que les dérivés de la
combretastatine ou de la colchicine et leurs prodrogues.
II est également possible d'associer aux composés de la présente invention
un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés
simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par
le praticien en fonction du malade à traiter.
Un produit conforme à l'invention pourra être utile pour inhiber la
polymérisation de la tubuline in vitro.
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Evaluation de l'inhibition de polymérisation de tubuline
La tubuline est purifiée à partir de cerveaux de porc selon des méthodes
publiées (Shelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 70, 765-768.
Weingarten et al., 1975, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 72, 1858-1862).
Brièvement, les cerveaux sont broyés et centrifugés dans un tampon
d'extraction. La tubuline, contenue dans le surnageant de l'extrait subit deux
cycles successifs de polymérisation à 37°C et dépolymérisation à
4°C, avant
d'être séparée des MAPs (Microtubule Associated Proteins) par
chromatographie sur colonne de phosphocellulose P11 (Whatman). La
tubuline, ainsi isolée est pure à plus de 95 %. Elle est conservée dans un
tampon nommé RB/2 30 % gljrcérol, dont la composition est MES-NaOH
[acide 2-(N-morpholino)-éthanesulfonique] 50 mM, pH6.8 ; MgCl2 0.25 mM ;
EGTA 0.5 mM ; glycérol 30 % (v/v), GTP (guanosine-5'-tri-phosphate)
0.2 mM.
La polymérisation de la tubuline en microtubules est suivie par turbidimétrie
comme suit : la tubuline est ajustée à une concentration de 10 pM (1 mg/ml)
dans le tampon RB/2 30 % glycérol auquel on ajoute 1 mM GTP et 6mM
MgCh. La polymérisation est déclenchée par une augmentation de la
température de 6°C à 37°C dans une cuve de 1 cm de trajet
optique, placée
dans un spectrophotomètre UVIKON 931 (Kontron) équipé d'un porte cuve
thermostaté. L'augmentation de la turbidité de la solution est suivie à 350
nm.
Les produits sont mis en solution à 10 mM dans le DMSO et ajoutés à des
concentrations variables (0.5 à 10 NM) à la solution de tubuline avant
polymérisation. La Cl5o est définie comme la concentration de produit qui
inhibe de 50 % la vitesse de polymérisation. On considère comme très actif
un produit dont la Cl5o est inférieure ou égale à 25 pM.
Un produit conforme à l'invention pourra être utile pour inhiber la
prolifération
de cellules tumorales in vitro.
Test permettant de déterminer l'inhibition de prolifération de la lignée
tumorale humaine de colon HCT116
On évalue la prolifération des cellules HCT116 en mesurant l'incorporation de
[~4C]-thymidine de la façon suivante. Les cellules HCT116 (issues de l'ATCC)
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sont cultivées dans un milieu DMEM (Gibco) qui contient 10 % de sérum de
veau foetal et des antibiotiques (pénicilline 1 %, streptomycine 1 %). Pour
efFectuer le test de prolifération, on ensemence les cellules dans des
microplaques cytostar 96 puits (Amersham), à raison de 5000 cellules par
puits. On ajoute ensuite la [~4C]-thymidine (0.1 NCi/puits) et les produits à
évaluer. On utilise des concentrations variables de produits jusqu'à 10 pM ;
le
DMSO (solvant utilisé pour solubiliser les produits) ne doit pas excéder 0.5
dans le milieu. 48 heures après incubation à 37°C, on mesure la
radioactivité
incorporée dans les cellules par comptage de la plaque dans un compteur
TRI-LUX (Wallac). La Cl~o est définie comme la concentration de produit qui
diminue de 50 % la radioactivité par rapport à un contrôle non traité. On
considère qu'un produit dont la CISO est inférieure à 3 pM est cytotoxique
Test permettant de déterminer l'inhibition de la vascularisation
Un test de détermination du détachement des cellules endothéliales a été
établi afin de sélectionner les produits sur la base de leur activité ccin
vitro».
Ce test de détermination du détachement des cellules endothéliales est
caractérisé en ce que les cellules endothéliales, ensemencées dans des
plaques dont le fond est recouvert d'un agent liant choisi de préférence parmi
la gélatine, la fibronectine ou la vitronectine, après culture, sont
additionnées
par un milieu contenant le composé à tester, puis les cellules sont marquées
avec une substance fluorescente, les cellules qui se soni détachées sont
éliminées par lavage et la fluorescence des cellules restantes est comptée au
fluorimètre.
Ce test consiste à mesurer le détachement des cellules endothéliales
cultivées sur des substrats à base d'un agent liant choisi de préférence parmi
la fibronectine, la vitronectine ou la gélatine. De préférence un jour après
l'ensemencement des cellules en plaques contenant par exemple 96 puits, le
milieu de culture est remplacé par un milieu contenant le composé à tester en
absence de sérum. On prépare six fois la même préparation à trois
concentrations différentes (0.1, 0.3 et 0.6 pM) et six fois le contrôle sans
adjonction de produit antivasculaire. Après deux heures de traitement avec la
substance à tester, les cellules sont marquées avec la calcéine-AM
(1.6 pg/ml) dans du milieu de culture supplémenté avec 0.1 % de BSA. Les
cellules qui se sont détachées sont éliminées par lavage avec le milieu de
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culture contenant 0.1 % de sérum albumine bovine ; on ajoute 100 pl de
milieu à chaque puits. La fluorescence des cellules restantes est comptée au
fluorimètre. Les données obtenues sont exprimées par rapport au témoin
(cellules non traitées).
L'évaluation du détachement des cellules endothéliales in vitro est
déterminée de la façon suivante. Les cellules HDMEC (Human Dermal
Microvascular Endothelial Cells, Promocell, c-122102) sont cultivées dans un
milieu ECGM-MV qui contient 5 % de sérum de veau foetal, des facteurs de
croissance (EGF 10 ng/ml, hydrocortisone 1 pg/ml, 0.4 % supplément de
croissance avec héparine) et des antibiotiques (amphotericine 50 ng/ml,
gentamicine 50 pg/ml). Pour le test de détachement, les HDMEC sont
ensemencées à 5,000 cellules dans des plaques 96 puits à fond clair (Costar)
pré-coatées avec de la fibronectine (10 pglml) ou de la vitronectine (1 pg/ml)
ou de la gélatine. Vingt quatre heures plus tard, le milieu de culture est
remplacé par du milieu ECGM-MV 0.1 % BSA contenant les produits
indiqués. Les concentrations testées sont 0,1-0,3 et 1 pM pour chaque
produit. Après deux heures de traitement, les cellules sont marquées pendant
une heure à la calcéine (1.6 pg/ml, Molecular Probes) dans du milieu ECGM-
MV 0.1 % BSA. Les cellules détachées sont ensuite enlevées par lavage
avec du milieu ECGM-MV 0.1 % BSA; 100 pl de milieu est ajouté à chaque
puits. La fluorescence des celltales qui restent attachées au substratum du
puits est comptée à l'aide d'un fluorimètre, Spectrafluor Plus ('fecan,
excitation 485 nm, et émission 535 nm). Les données sont la moyenne de six
échantillons différents et sont exprimées en pourcentage du contrôle (cellules
non traitées).
Un effet de détachement cellulaire supérieur ou égal à 15 % est considéré
comme significatif.
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_ _ _ _ _ ,~ ~ r .~,
114
Résultats biologiques
Inhibition de Inhibition de Pourcentage
Ex. Masse polymérisation prolifération de de
N~ Structure molaire de la tubuline HCT116 détachement
CI 50 (pM) CI 50 (NM) de HDMEC à
1 uM
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115
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116
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117
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118
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