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NOUVEAUX DÉRIVÉS DE THIADIAZINE, LEUR PROCÉDÉ DE
PRÉPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de thiadiazine, leur
procédé de
préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Il est désormais reconnu que les aminoacides excitateurs et tout
particulièrement le
glutamate, jouent un rôle crucial dans les processus physiologiques de
plasticité neuronale
et dans les mécanismes sous-tendant l'apprentissage et la mémoire. Des études
pathophysiologiques ont indiqué clairement qu'un déficit de la
neurotransmission
glutamatergique est associé étroitement avec le développement de la maladie
d'Alzheimer
(Neuroscience and Biobehavioral reviews, 1992, 16, 13-24 ; Progress in
Neurobiology,
1992,39 517-545).
Par ailleurs, certains travaux ont démontré durant les dernières années
l'existence de sous-
types réceptoriels aux aminoacides excitateurs et de leurs interactions
fonctionnelles
(MolecularNeuropharmacology, 1992,2y 15-31).
Parmi ces récepteurs, le récepteur à l'AMPA ("a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-
isoxazole-
propionic acid") apparaît être le plus impliqué dans les phénomènes
d'excitabilité
neuronale physiologique et notamment dans ceux impliqués dans les processus de
mémorisation. Pour exemple, l'apprentissage a été montré comme étant associé à
l'augmentation de la liaison de l'AMPA à son récepteur dans l'hippocampe,
l'une des zones
cérébrales essentielles aux processus mnémocognitifs. De même, les agents
nootropes tels
que l'aniracetam ont été décrits très récemment comme modulant positivement
les
récepteurs AMPA des cellules neuronales (Journal of Neurochemistry, 1992, 58,
1199-
1204).
Dans la littérature, des composés de structure benzamide ont été décrits pour
posséder ce
même mécanisme d'action et pour améliorer les performances mnésiques (Synapse,
1993,
15. 326-329). Le composé BA 74, en particulier, est le plus actif parmi ces
nouveaux
agents pharmacologiques.
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Enfin, le brevet EP 692 484 décrit un dérivé de benzothiadiazine possédant une
activité.
facilitatrice sur le courant AMPA et la demande de brevet WO 99/42456 décrit
entre autres
certains dérivés de benzothiadiazine en tant que modulateurs des récepteurs
AMPA.
Les dérivés de thiadiazine, objets de la présente invention, outre le fait
qu'ils soient
nouveaux, présentent, de manière surprenante, des activités pharmacologiques
sur le
courant AMPA nettement supérieures à celles des composés de structures proches
décrits
dans l'Art Antérieur. Ils sont utiles en tant que modulateurs AMPA pour le
traitement ou la
prévention des désordres mnémocognitifs associés à l'âge, aux syndromes
anxieux ou
dépressifs, aux maladies neurodégénératives progressives, à la maladie
d'Alzheimer, à la
maladie de Pick, à la chorée d'Huntington, à la schizophrénie, aux séquelles
des maladies
neurodégénératives aiguës, aux séquelles de l'ischémie et aux séquelles de
l'épilepsie.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule
(I) :
I Ri
a,,N R2.
A (n
bSR
3
O O
dans laquelle :
= A représente:
- un groupement thiényle, furyle ou pyrrolyle choisi parmi les groupements :
Ra Ra
a X
X \ a ~ a
Rb X b / /b
AI A2 et A3
dans lesquels X représente respectivement un atome de soufre, d'oxygène ou
d'azote et
Ra, Rb, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent
un atome
d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié éventuellement
substitué
par un ou plusieurs atomes de fluor, un groupement alkoxy (CI-C6) linéaire ou
ramifié,
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un atome d'halogène, un groupement hydroxy, un groupement carboxyle, un
groupement alkoxycarbonyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement amino
éventuellement substitué par un groupement alkylcarbonyle (Cl-C6) linéaire ou
ramifié,
par un ou deux groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié,
- un groupement oxazole choisi parmi les groupements :
Ra
a 0 a Ra S / a Ra 0 / a
P
R b 0 b A4 A5 A6 et A7
dans lesquels R. est tel que défini précédemment,
- un groupement thiazole choisi parmi les groupements :
Ra~ S
a Ra / a
N b S b
A8 et A9
dans lesquels Ra est tel que défini précédemment,
- un groupement isothiazole choisi parmi les groupements :
Ra
1-IS
N a a
b S b
Ra
Aio et Ail
dans lesquels Ra est tel que défini précédemment,
- un groupement oxazole choisi parmi les groupements :
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R
a
O N O
Ra a Ra ~{/ a N a N a
N b O b b O b
Ra
A12 A13 A14. et A15
dans lesquels Ra est tel que défini précédemment, ou
- un groupement imidazole de formule A16:
H
N
Ra ` / a A16
N b
dans lequel Ra est tel que défini précédemment,
= ------ représente une liaison simple ou une liaison double,
= R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou
ramifié,
éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, ou plusieurs
atomes
d'halogène, autre que le fluor, ou un groupement alkoxy (C1-C6) alkyle (C1-C6)
dans
lequel la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée,
= R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire
ou
ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, ou
plusieurs
atomes d'halogène, autre que le fluor,
= R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyle (C1-
C6)
linéaire ou ramifié, CONHR' ou SO2NHR' dans lesquels R' représente un
groupement
alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un
acide ou à une
base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non
limitatif les
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acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique,
trifluoroacétique,
lactique, pyruvique, malonique,. succinique, glutarique, fumarique, tartrique,
maléique,
citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc...
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non
limitatif
5. l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la
terbutylamine, etc...
La présente invention- s'étend aux composés .pour lesquels le groupement A
préféré est un
groupement thiényle choisi parmi les groupements AI, A2 ou A3, dans lesquels X
représente
un. atome de soufre, leur énantiomères, diastéréoisomères ou leurs sels
d'addition à un acide
ou une base pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention s'étend aux composés pour lesquels le groupement A est
un
groupement thiényle choisi parmi les groupements AI ou A2-dans lesquels X
représente un
atome-de soufre, leur énantiomères, diastéréoisomères ou leurs sels d'addition
à un acide ou
une base pharmaceutiquement acceptable.
La* ente invention s'étend aux composés pour lesquels Rs et Rb, indépendamment
l'un de
l'autre, sont l'atome d'hydrogène et l'atome de chlore, leur énantiomères,
diastéréoisomères
ou leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention s'étend aux composés pour lesquels Ri est l'atome
d'hydrogène, ou un
groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, de préférence un groupement
méthyle, éthyle
et i-propyle, leur énantiomères, diastéréoisomères ou leurs sels d'addition à
un acide ou une
base pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention s'étend aux composés pour lesquels R2 est l'atome
d'hydrogène, leur
énantiomères, diastéréoisomères ou leurs sels d'addition à un acide ou une
base
pharmaceutiquement acceptable.
La présente' invention s'étend aux composés pour lesquels R3 est' l'atome
d'hydrogène ou un
groupement COMM' dans lequel R' est tel que défini précédemment, leur
énantiomères,
diastéréoisomères ou leurs sels d'addition à un acide ou une basè
pharmaceutiquement
acceptable.
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Les composés préférés selon l'invention sont
6-chloro-4-éthyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,2-e][1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde,
6-chloro-4-isopropyl-3,4-dihydro-2H thiéno[3,2-e][1,2,4]thiadiazine 1,1-
dioxyde, ou
Y 5,7-dichloro-4-méthyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,4-e][1,2,4]thiadiazine 1,1-
dioxyde.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de
formule (I)
caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de
formule (II) :
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NH2
A ~ (II)
SO2NH2
dans laquelle A et ------ sont tels que définis dans la formule (I),
composé de formule (II) qui est cyclisé en présence d'un composé de formule
(III) :
R2 - C(OMe)3 (III)
dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (1), pour conduire au
composé de
formule (IV) :
H
N R2
A (IV)
/ s\\
O O
dans laquelle A, R2 et ------ sont tels que définis précédemment,
composé de formule (IV) qui est :
= soit mis à réagir avec un agent réducteur, pour conduire au composé de
formule
(Fa).
H
N R2
A (Ua)
O O
dans laquelle A, R2 et ------sont tels que définis précédemment,
composé de formule (lia) qui est éventuellement mis à réagir avec du
dicarbonate de
di(tert-butyle), pour conduire au composé de formule (V) :
Boc
N R2
A (V)
S-NH
00 dans laquelle Boc représente le groupement tert-butoxycarbonyle et A, R2 et
-----sont tels
que définis précédemment,
composé de formule (V) qui est mis en réaction.avec un composé de formule (VI)
:
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R'3 - Y3 (VI)
dans laquelle R'3 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
un
groupement CONHR' ou SO2HNR' dans lesquels R' est tel que défini dans la
formule
(I) et Y3 représente un groupe partant, pour conduire après déprotection au
composé de
formule (I/b) :
H
N R2
A I I (I/b)
N~
/I S
O O 3
dans laquelle A, R2, R'3 et ------ sont tels que définis précédemment,
= soit mis à réagir, en milieu basique, avec un composé de formule (VII) :
R'1 Yi (VII)
dans laquelle R'1 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ou plusieurs
atomes
d'halogènes autre que le fluor et. Y1 représente un groupe partant, pour
conduire au
composé de formule (VIII) :
R'~
N R2
A Y (VIII)
iN
O O
dans laquelle A, R'1, R2 et ------ sont tels que définis précédemment,
composé de formule (VIII) qui est mis à réagir avec un agent réducteur, pour
conduire au
composé de formule (I/c)
R'
I1
NR2
A I (1/c)
S O
dans laquelle A, R'1, R2 et ------ sont tels que. définis précédemment,
composé de formule (I/c) qui est éventuellement mis à-réagir avec un composé
de formule
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(VI) tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (Ud) :
R'
I1
N\ R2
A (Ud)
N ,
OIS R3
dans laquelle A, R), R2, R'3 et -----= sont telqs que définis précédemment,
les composés de formule (I/a) à (I/d) qui constituent l'ensemble des composés
de formule
(I), que l'on purifie et dont on sépare éventuellement les énantiomères,
diastéréoisomères et
que l'on transforme en leurs sels d'addition à.un acide ou à une base
pharmaceutiquement
acceptable..
Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux,
présentent des
propriétés activatriçes des récepteurs AMPA qui les rendent utiles dans le
traitement des
déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux pathologies
neurodégénératives
telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de
Pick, la maladie
de Korsakoff, les démences frontales et sous-corticales, ainsi que dans le
traitement de la'
schizophrénie.
Un aspect de l'invention vise l'utilisation des composés de formule (I) ou
leurs sels
d'addition à un acide ou à une base phannaceutiquement acceptable tels que
définis
précédemment pour la fabrication d'un médicament à activité modulatrice du
récepteur
AMPA destiné au traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement
cérébral et aux
pathologies neurociégénératrices choisies parmi le groupe constitué par la
maladie
d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, -la maladie de
Korsakoff, les
démences frontales et sous-corticales et la schizophrénie.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme
principe
actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients ou
véhicules
inertes, non toxiques, appropriés et pharmaceutiquement-acceptable. Parmi les
compositions
pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement
celles qui
conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-
cutanée),
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nasale, les comprimés simples ou dragéfiés, les comprimés sublinguaux, les
gélules, les
tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommages, les gels dermiques,
les préparations
injectables, les suspensions buvables, etc.
Un autre aspect de l'invention s'étend au compositions pharmaceutiques
définies
précédemment destinées à la fabrication de médicaments à activité modulatrice
du
récepteur AMPA pour le traitement des déficits cognitifs associés au
vieillissement cérébral
et aux pathologies neurodégénératives choisies parmi le groupe constitué par
la maladie
d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, la maladie de
Korsakoff, les
démences frontales et sous-corticales et la schizophrénie.
Dans un aspect supplémentaire, l'invention concerne des compositions
pharmaceutiques
telles que définies précédemment destinées à agir en tant que facilitateurs
mnénocognitifs.
L'invention vise également des compositions pharmaceutiques telles que
définies
précédemment destinées au traitement de la schizophrénie.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de
l'affection, la voie
d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie
de
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0,01 à 500 mg par jour en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune
façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des
modes
préparatoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées
selon les
techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de
masse).
PREPARATION I : 6-chloro-4H-thiéno[3,2-e1[1,2,4]thtadiazine 1,1-dioxyde
250 mg de chlorhydrate de 3-amino-5-chloro-2-thiophènesulfonamide (J Med.
Chem.,
2002, 4171-4187) sont placés dans 2,5 ml d'o-formiate de triéthyle. La
solution est
chauffée vers 60 C pendant 30 min. Un précipité jaune granuleux apparaît qui
est recueilli
par filtration, lavé à l'éther puis séché.
Point de fusion : 260-262 C
IR (KBr) : 3214, 3103, 3061, 2926, 1602, 1569, 1515, 1446, 1378, 1366, 1287,
1220,
1177, 1147, 978, 840, 824, 750, 628, 543 cm -1
PREPARATION 2 : 5,7-dichloro-4H-thiéno[3,4-e] [1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde
Stade A : chlorure de 2,5-dichloro-4-nitro-3-thiophènesulfonyle
Un mélange de 30 ml d'acide sulfurique et 30 ml d'acide nitrique fumant est
refroidi sur
bain de glace salé. 10 g de chlorure de 2,5-dichloro-3-thiophènesulfonyle sont
ajoutés
lentement à ce mélange. La solution est agitée à température ambiante durant 3
h. La
solution est alors versée sur glace. Le précipité jaunâtre qui apparaît est
recueilli par
filtration, lavé à l'eau et séché.
IR (KBr) : 3525, 3410, 2917, 1673, 1552, 1442, 1388, 1176, 1085 cm -1
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Stade B : 2,5-dichloro-4-nitro-3-thiophènesulfonamide
11 g du composé du stade A précédent sont dissous dans 150 ml de dioxane.
Cette solution
est ajoutée goutte à goutte à 300 ml d'une solution d'hydroxyde d'ammonium à
10 %.
Après 1 h, l'ammoniac et le dioxane sont évaporés sous pression réduite. Le
précipité blanc
qui apparaît est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché.
Point de fusion : 125-126 C
IR (KBr) : 3390, 3291, 1541, 1505, 1440, 1369, 1170, 1090 cm
Stade C : 4-amino-2,5-dichloro-3-thiophènesulfonamide
7,25 g du composé du stade B précédent sont placés dans 375 ml d'un mélange
éthanol/eau
1:1. La solution est chauffée jusqu'à dissolution du produit. Ensuite, 4,5 g
de chlorure
d'ammonium suivi de 15 g de fer en poudre sont ajoutés. Après 10 min de reflux
la
réaction est terminée. L'insoluble est éliminé par filtration et rincé avec un
peu d'éthanol
chaud.. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le précipité beige qui
apparaît est
recueilli par filtration, lavé à l'eau puis séché.
Point de fusion : dégradation vers 120 C
IR (]Br) : 3440, 3412, 3354, 3290, 1600, 1557, 1336, 1318, 1166, 1125 cm
Stade D : 5,7-dichloro-4H-thièno[3,4-e] [1,2,4]thiadîazine 1,1-dioxyde
250 mg du composé du stade C précédent sont dissous dans 2,5 ml
d'orthoformiate de
triméthyle. La solution est portée à l'ébullition en vase ouvert. Après lh30,
la réaction est
complète. En laissant refroidir la solution, un précipité beige apparaît qui
est recueilli par
filtration, lavé à l'éther et séché.
Point de fusion : 200-203 C
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EXEMPLE 1 : 6-chloro-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,2-el[1,2,4]thiadiazine 1,1-
dioxyde
196 mg du composé de la préparation 1 sont placés dans 4 ml d'eau. 500 mg de
NaBH4
sont ajoutés lentement. Après 15 min, la réaction est complète. Le pH de la
solution est
alors amené vers 5-6 et le produit est extrait à l'aide de dichlorométhane. La
phase
organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous pression
réduite. Le
résidu est repris par un minimum de méthanol et de l'eau est ajoutée afin de
faire précipiter
le produit. Celui-ci est recueilli par filtration, lavé à l'eau puis séché.
Point de fusion : 154-156 C
EXEMPLE 2 : 6-chloro-4-méth.yt 3,4-dihydro-2H-thiéno[3,2-e] [1,2,4]thiadiazine
1,1.-
dioxyde
Stade A : 6--chloro-4-méthyl-4Hthiéno[3,2-e][1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde
250 mg du composé de 1a préparation 1 sont placés dans 5 ml d'acétonitrile et.
0,5 ml de
diméthylformamide. 500 mg de carbonate de potassium sont ajoutés ainsi que 0,3
ml
d'iodure de méthyle. La solution est chauffée vers 55 C pendant environ 7h. A
la fin de la
réaction, le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est repris
par de l'eau.
L'insoluble est rapidement recueilli par filtration, lavé à l'eau puis séché.
Point de fusion : 252-254 C
IR (KBr) : 3091, 2943, 1607, 1519, 1485, 1434, 1390, 1297, 1150, 1107, 1059,
1015, 835,
778, 754, 570, 541 cm -1
Stade B : 6-chloro-4-méthyl-3,4-dihydro-2f-thiéno[3,2-e] [1,2,4]thiadiazine
1,1-
dioxyde
200 mg du composé du stade A précédent sont dissous dans 5 ml d'isopropanol.
La
solution est chauffée vers 60 C et 400 mg de NaBH4 sont ajoutés. Après 20 min,
le solvant
est éliminé sous pression réduite et le résidu est repris par de l'eau. Le pH
est amené vers
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5-6 et le produit est extrait avec 3 fois 10 ml de chloroforme. La phase
organique est
ensuite séchée avec du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous
pression réduite.
Le résidu est repris par un minimum de chloroforme puis le produit est
précipité par ajout
d'hexane. Celui-ci est alors recueilli par filtration et lavé à l'hexane et
séché.
Point de fusion : 174-176 C
IR : 3236, 3089, 2923, 2867, 2807, 1562, 1419, 1407, 1358, 1322, 1284, 1154,
1077,
1002, 814, 742, 680, 569, 504 cm "1
EXEMPLE 3 : 6-ehloro-4-éthyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,2-e1[1,2,4]thiadiazine
1,1-
dioxyde
Stade A : 6-ehloro-4-éthyl-4H-thiéno[3,2-el[1,2,41thiadiazine 1,1-dioxyde
Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 2
en utilisant le
bromoéthane à la place de l'iodure de méthyle.
Point de fusion : 189 -190 C
IR (KBr) : 3098, 2982, 2943, 2878, 1609, 1518, 1480, 1464, 1437, 1400, 1300,
1255,
1173, 1161, 1121, 1015, 973, 943, 805, 766, 740, 567, 542 cm -1
Stade B : 6-ehloro-4-éthy1-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,2-e1[1,2,4]thiadiazine 1,1-
dioxyde
Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 2
en utilisant le
composé du stade A précédent.
Point de fusion : 119-120 C
IR (KBr) : 3235, 2980, 2931, 2872, 1558, 1462, 1448, 1407, 1360, 1324, 1154,
1082,
1010, 798, 742, 678, 570, 501 cm -1
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EXEMPLE 4 6-ehloro-4-isopropyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,2-e] [1,2,4]thiadiazine
1,1-dioxyde
Stade A : 6-chloro-4-isopropyl-4H thiéno[3,2-e][1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde
400 mg du composé de la préparation 1 sont dissous dans 8 ml d'acétonitrile et
quelques
gouttes de diméthylformamide. 800 mg de carbonate de potassium sont ensuite
ajoutés
suivis de 0,6 ml de 2-iodopropane. Le milieu est chauffé vers 55 C. Après 8 h,
0,6 ml de
2-iodopropane sont rajoutés et le milieu réactionnel est maintenu sous
agitation durant une
nuit. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris par
de l'eau.
L'insoluble obtenu est rapidement recueilli par filtration, lavé à l'eau et
mis en solution
dans un minimum de méthanol chaud. Par refroidissement, des cristaux blancs
apparaissent
qui sont recueillis par filtration, lavés au méthanol puis séchés.
Point de fusion : 149-150 C
IR (KBr) : 3112, 2983, 1605, 1515, 1458, 1442, 1407, 1392, 1306, 1284, 1170,
1141,
1095, 1010, 805, 778, 717, 696, 670, 565, 538 cm -1
Stade B : 6-ch.loro-4-isopropyl-3,4-dihydro-2H thiéno[3,2-e]
[1,2,4]thiadiazine
1,1-dioxyde
Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 2
en utilisant le
composé du stade A précédent.
Point de fusion : 100-102 C
IR (KBr) : 3267, 3241, 2970, 2954, 1545, 1460, 1445, 1409, 1332, 1301, 1156,
1123,
1025, 786, 742 692, 678, 566, 502 cm -1
EXEMPLE 5 : 5,7-dichloro-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,4-e] [1,2,4]thiadiazîne 1,1-
dioxyde
800 mg du composé de la préparation 2 sont placés en suspension dans 15 ml
d'eau et
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WO 2004/099217 PCT/FR2004/001070
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additionnés lentement de 2 g de NaBH4 finement broyés. Après 10 min.
d'agitation à
température ambiante, le milieu réactionnel est amené à pH 6 avec de l'acide
chlorhydrique
6N et extrait 2 fois au dichlorométhane. La phase organique est séchée au
sulfate de
magnésium et le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est
dissous dans un
minimum de méthanol, traité au charbon actif puis additionné d'eau jusqu'à
complète
précipitation. Le précipité est alors recueilli par filtration puis purifié
deux fois par
dissolution dans un minimum de méthanol et addition d'eau.
Point de fusion : 125-130 C
EXEMPLE 6 : 5,7-dichloro-4-méthyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,4-el
[1,2,4]thiadiazine
1,1-dioxyde
Stade A : 5,7-dichloro-4-méthyl-4H-thiéno[3,4-ei[1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde
200 mg du composé de la préparation 2 sont dissous dans 2 ml de nitroéthane et
2 ml de
diméthylformamide. La solution est chauffée à 60 C. Ensuite, 0,2 g de
carbonate de
potassium sont ajoutés suivis de 0,2 ml d'iodométhane. La solution est
maintenue sous
agitation durant 2h. Les solvants sont alors éliminés sous pression réduite.
Le résidu est
repris par de l'eau. L'insoluble est recueilli rapidement par filtration, lavé
à l'eau et séché.
Point de fusion : 202-207 C
IR (KBr) : 3436, 3043, 2960, 1607, 1551, 1472, 1439, 1400, 1356, 1347, 1308,
1202,
1145, 1101, 1060, 862, 789, 744, 664, 573, 527 cm-'
Stade B : 5,7-dichloro-4-méthyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,4-e1[1,2,4]thiadiazine
1,1-dioxyde
500 mg du composé du stade A précédent sont dissous dans 15 ml d'isopropanol à
60 C.
1,5 g de NaBH4 broyés finement sont alors ajoutés à la solution. Après 30
min.,
l'isopropanol est évaporé sous pression réduite. Le résidu et ensuite repris
par de l'eau et le
pH de cette solution est amené à 7. La solution est alors extraite avec du
chloroforme (3X
CA 02524377 2005-11-01
WO 2004/099217 PCT/FR2004/001070
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40 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis
évaporée à sec
sous pression réduite. Le résidu est repris par un minimum de chloroforme et
de l'hexane
est lentement ajouté afin de précipiter le produit. Celui-ci est recueilli par
filtration, lavé à
l'hexane puis séché.
Point de fusion : 145-155 C avec décomposition
IR (KBr) : 3447, 3231, 2972, 2821, 1547, 1465, 1414, 1328, 1232, 1180, 1146,
1090,
1034, 1002, 975, 746, 661, 565, 556, 525 cm-'
EXEMPLE 7 : 5,7-diehloro-4-éthyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,4-e1
[1,2,4]thiadiazine
1,1-dioxyde
Stade A 5,7-dichloro-4-éthyl-4H thiéno[3,4-e1[1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde
4 g du composé du stade C de la préparation 2 sont placés dans 20 mL
d'orthoformiate de
triéthyle et chauffés en vase ouvert à 170 C durant 30 min. La suspension est
alors
refroidie sur glace. Le précipité formé est récolté par filtration, lavé au n-
hexane et séché.
Point de fusion : 172-175 C
Stade B : 5,7-dichloro-4-éthyl-3,4-dihydro-2H thiéno[3,4-e] [1,2,4]thiadiazine
1,1-dioxyde
0,5 g du composé du stade A précédent sont dissous dans 20 mL d'isopropanol.
La
solution est chauffée à 60 C et additionnée de 1,5 g de NaBH4 finement
broyés. Après
30 min, le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est alors
repris par 30 mL
d'eau et la suspension est neutralisée par adjonction d'acide chlorhydrique
6N. La solution
est extraite 2 fois au chloroforme. La phase organique est séchée au sulfate
de magnésium
et le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est repris par de
l'hexane, recueilli
par filtration, lavé au n-hexane et séché.
Point de fusion : 144-147 C
CA 02524377 2005-11-01
WO 2004/099217 PCT/FR2004/001070
-16-
EXEMPLE 8: 6-chloro-N,4-diéthyl-3,4-dibydro-2H-thiéno[3,2-e][1,2,4]thiadiazine-
2-carboxamide 1,1-dioxyde
200 mg du composé de l'exemple 3 sont dissous dans 1,5 ml de CH3CN. 1 ml
d'isocyanate
d'éthyle ainsi que 0,2 ml de triéthylamine sont ensuite ajoutés à la solution.
La réaction est
laissée sous agitation à température ambiante pendant 2h. Après ce laps de
temps, les
solvants sont éliminés sous vide. Le résidu est dissous dans un minimum
d'acétone. Le
produit est alors précipité par ajout progressif d'eau. Celui-ci est
rapidement recueilli par
filtration, lavé à l'eau puis séché.
Point de fusion : 80-81 C
EXEMPLE 9 : 6-chloro N-éthyl-4-isopropyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,2-e] [1,2,4]
thiadiazine-2-carboxamide 1,1-dioxyde
Ce composé est obtenu selon le procédé de l'exemple 8 en utilisant le composé
de
l'exemple 4 à la place du composé de l'exemple 3.
Point de fusion : 72-74 C
EXEMPLE 10 5,7-dichloro-N-éthyl-4-méthyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,4-e] [1,2,4]
thiadiazine-2-carboxamide 1,1-dioxyde
Ce composé est obtenu selon le procédé de l'exemple 8 en utilisant le composé,
de
l'exemple 6 à la place du composé de l'exemple 3.
Point de fusion : 87-88 C
CA 02524377 2005-11-01
WO 2004/099217 PCT/FR2004/001070
-17-
EXEMPLE 11 ; 6-chloro-4-(2-fluoroéth.yl)-3,4-dihydro-2thiéno[3,2-e][1,2,4]
thiadiazine 1,1-dioxyde
Stade A : 6-chloro-4-(2-fluoroéthyl)-4H thïéno[3,2-e1 [1,2,41thiadiazine 191-
dioxide
500 mg du composé de la préparation 1 sont placés en suspension dans 10 ml
d'acétonitrile. A cette suspension sont ajoutés 10 gouttes de DMF, 1 g de
carbonate de
potassium et 0,3 ml de 1-fluoro-2-iodoéthane. Le milieu réactionnel est
chauffé à 70 C
sous agitation pendant 35 heures. Après refroidissement du milieu réactionnel,
l'insoluble
est éliminé par filtration. Les solvants sont éliminés par évaporation sous
pression réduite.
Le résidu solide obtenu est repris par 10 ml d'eau et est immédiatement
recueilli par
filtration. Le produit ainsi obtenu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle.
Point de fusion : 185-187 C.
Stade B : 6-chloro-4-(2-fluoroéthyl)-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,2-e] [1,2,41
thiadiazine 1,1-dioxyde
100 mg du composé obtenu au stade A précédent sont placés en solution dans 4
ml
d'isopropanol. Le milieu est chauffé à 60 C, puis 200 mg de borohydrure de
sodium sont
ajoutés. Après 10 minutes à cette température, le solvant est évaporé sous
pression réduite.
Le résidu obtenu est repris par 10 ml d'eau, refroidi dans un bain de glace et
amené à
pH = 4 par ajout d'acide chlorhydrique 6N. L'insoluble est recueilli par
filtration et lavé à
l'eau. Le produit est ensuite dissous dans un minimum de chloroforme et
précipité par
ajout de n-hexane. Le précipité est alors recueilli par filtration.
Point de fusion : 141-144 C.
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WO 2004/099217 PCT/FR2004/001070
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EXEMPLE 12 : 4,7-diméthyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[2,3-e1 [1,2,4]thiadiazine
1,1-dioxyde
Stade A : 7-méthyl-4H-thiéno[2,3-e] [1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde
200 mg de 2-amino-4-méthylthiophène-3-sulfonamide, dont la préparation est
décrite dans
le brevet WO 99/03861, sont dissous dans 1,5 ml d'orthoformiate de triméthyle.
Le milieu
est chauffé en vase ouvert à 90 C pendant 2 heures. Après évaporation du
solvant sous
pression réduite, le résidu est repris par 3 ml d'acétate d'éthyle.
L'insoluble résultant est
recueilli par filtration, lavé à l'éther diéthylique et séché.
Point de fusion : 195-198 C.
Stade B : 4,7-diméthyl-4H;thiéno[2,3-e1[1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxyde
150 mg du composé obtenu au stade A précédent sont placés en suspension dans 5
ml
d'acétonitrile. Y sont ajoutés 300 mg de carbonate de potassium, ainsi que
0,15 ml
d'iodométhane. Le milieu réactionnel est chauffé à 65 C sous agitation
pendant 30
minutes. Après évaporation des solvants sous pression réduite, le résidu est
repris par 5 ml
d'eau, puis recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché.
Point de fusion : 265-270 C.
Stade C : 4,7-diméthyl-3,4-dïhydro-2H-thiéno[2,3-e][1,2,4]thiadiazine 1,1-
dioxyde
A 120 mg du composé obtenu au stade B précédent en solution dans 6 ml
d'isopropanol
sont ajoutés 240 mg de borohydrure de sodium. Le mélange est chauffé à 50 C
pendant 10
minutes. Le solvant est éliminé sous pression réduite, puis le résidu obtenu
est repris par 5
ml d'eau. Le pH de la solution est amené à 4 par ajout d'acide chlorhydrique
6N. Le
précipité est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché.
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Point de fusion : 171-173 C.
EXEMPLE 13 : 6-ehloro-4.-isopropylméthyl-3,4-dihydro-2H-thiéno[3,2-e1 [1,2,41
thiadiazine 1,1-dioxyde
Stade A : 6-ehloro-4-fluorométhyl-4H-thiéno[3,2-e1[1,2,4]thiadiazine l,l-
dioxyde
500 mg du composé de la préparation 1 sont placés en suspension dans 15 ml
d'acétonitrile. Y sont ajoutés 500 mg de carbonate de potassium, ainsi que 1
ml de
bromofluorométhane. Le milieu est placé en autoclave scellé et chauffé à 70 C
pendant 8
heures. L'insoluble est alors éliminé par filtration. Après évaporation du
solvant, le résidu
est repris par 20 ml d'eau et recueilli sur filtre. Le solide ainsi obtenu est
recristallisé dans
le méthanol.
Stade B : 6-ehloro-4-isopropylméthyl-3,4-dihydro-2fI thïêno[3,2-e1 [1,2,41
thiadiazine 1,1-dioxyde
A 200 mg du composé obtenu au stade A précédent en suspension dans 8 ml
d'isopropanol
sont ajoutés 400 mg de borohydrure de sodium. Le milieu est chauffé à 50 C
sous
agitation pendant 10 minutes. L'insoluble est éliminé par filtration. Après
évaporation du
solvant sous pression réduite, le résidu est repris par 1 ml d'un mélange
acétate d'éthyle /
n-hexane (15 / 5) et purifié sur colonne chromatographique dans cette même
phase mobile.
Après évaporation des solvants, le résidu est solubilisé dans 1 ml de méthanol
et précipité à
l'eau. Le produit solide ainsi obtenu est recueilli par filtration, lavé à
l'eau et séché.
Point de fusion : 65-68 C.
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-20-
ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE VINVENTION
EXEMPLE A :
Etude des courants excitateurs induit par I`AMPA dans les oocytes de Xenopus
Des ARNm sont préparés à partir de cortex cérébral de rat mâle Wistar par la
méthode au
guanidium thiocyanate/phénol/chloroforme. Les ARNm Poly (A+) sont isolés par
chromatographie sur oligo-dT cellulose et injectés à raison de 50 ng par
oocyte. Les
oocytes sont laissés 2 à 3 jours en incubation à 18 C pour permettre
l'expression des
récepteurs puis stockés à 8-10 C.
L'enregistrement électrophysiologique est réalisé dans une chambre en
plexiglass à 20-
24 C en milieu OR2 (J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334) par la méthode du
"voltage-
clamp" à 2 électrodes, une Sème électrode placée dans le bain servant de
référence.
Tous les composés 'sont appliqués via le milieu d'incubation et le courant
électrique est
mesuré à la fin de la période d'application. Le (S)-AMPA est utilisé à la
concentration de
10 M. Pour chaque composé étudié, on définit la concentration doublant (EC2X)
ou
quintuplant (EC5X) l'intensité du courant induit par l'AMPA seul (5 à 50 nA).
Les composés de l'invention potentialisent très fortement les effets
excitateurs induits par
le (S)-AMPA. A titre d'exemples, les composés des exemples 4 et 6 présentent
les EC2X
et EC5X mentionnés dans le tableau ci-dessous :
Composé EC2X (gM) EC5X (pM)
Exemple4 4,2 0,7 11 3
Exemple 6 5,4:E 2,8 11,3 4,9
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EXEMPLE B
Etude des potentiels excitateurs post-synaptiques (PEPS) induits par
stimulation
électrique sur coupe d'hippocampe de rat
Des coupes transversales d'hippocampe (500 M) de rat mâle Wistar sont
préparées à
l'aide d'un tissu chopper puis incubées durant 45 minutes dans un milieu
sans calcium
contenant du Mg2} (10 mM). Elles sont ensuite stabilisées dans du Krebs ajusté
à pH 7,35
et oxygéné par 02/C 2 (95 % / 5 %) à température ambiante.
Les coupes sont mises en submersion à 30 C et les potentiels excitateurs post-
synaptiques
(PEPS) sont enregistrés dans le champ dendritique des cellules granulaires du
dentate
gyrus lors de stimulations (50-100 A, 50 sec) toutes les 30 secondes de la
voie
perforante par électrode bipolaire de tungstène.
L'acquisition et l'analyse des PEPS sont réalisées grâce à un convertisseur A-
D, une
interface TL-1 et un software pCLAMP .
L'amplitude et la durée des PEPS sont évaluées sur l'onde négative par rapport
au courant
de base.
Les composés sont appliqués durant 10 minutes dans le bain de superfusion
contenant du
MgSO4 (1 mM) afin de bloquer l'activation des récepteurs NMDA. Pour chaque
composé,
on définit la concentration augmentant de 50 % l'amplitude (A50) ou la durée
(D50) du
PEPS.
Les composés de l'invention augmentent fortement l'amplitude et la durée des
potentiels
de champs excitateurs post-synaptiques enregistrés sur coupes d'hippocampe de
rat.
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-22-
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE:
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg
Composé de l'exemple 3
............................................................................10
g
Hydroxypropylcellulose
..............................................................................2
g
Amidon de blé
...............................................................................
............10 g
Lactose
...............................................................................
......................100 g
Stéarate de magnésium
...............................................................................
. 3 g
Talc
...............................................................................
............................... 3 g
