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WO 2005/011852 PCT/FR2004/001700
Système clos à usage unigue de mélange, de stockage et
d'homogénéisation de liauides en conditions propres ou stëriles
La présente invention concerne un système clos à usage unique
de mélange, de stockage et d'homogénéisation de liquides en conditions
propres ou stériles applicable préférentiellement aux industries bio-
pharmaceutiques, pharmaceutiques et médicales.
Dans les domaines médicaux, bio-pharmaceutiques,
pharmaceutiques ou paramédicaux, mais aussi dans d'autres domaines comme
le domaine alimentaire notamment, se pose le problème du mélange de gros
volumes de fluides en conditions propres ou stériles.
Le mélange de liquides en conditions propres ou stériles est une
,opération commune qui doit souvent répondre aux critères suivants
- le maintien d'une bio-charge initiale dans les constituants du
mélange et dans le mélange lui-même au niveau. ie plus bas
possible ;
- une teneur en endotoxines dans les constituants du mélange et
dans le mélange la plus limitée possible (et souvent la combinaison
des deux critères ci-dessus) ;
- dans des conditions plus critiques, en outre le maintien de la
stérilité des constituants du mélange et du mélange résultant ;
- dans des conditions encore plus particulières, en plus des critères
ci-dessus, la protection des opérateurs vis à vis de la toxicité
potentielle des constituants du mélange et du mélange lui-même.
Actuellement, ce type d'opération de mélange s'effectue en
général au moyen de cuves en acier inoxydable munies d'un agitateur
plongeant dans lesdites cuves.
Par nature, en raison de leur coût, ' ces cuves doivent étre
réutilisables. Ceci induit un certain nombre de désavantages et de risques
associés.
Lés plus importants de ces risques sont les suivants
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- la nécessité de préparer au préalable la cuve, ce qui induit des
opérations de nettoyage, de désinfection, de pré-stérilisation sur
place (CIP ou Clean In Place) et de stérilisation sur place, par
exemple utilisation de vapeur d'eau fluente (SIP ou Steam In
Place);
- l'utilisation d'une cuve à fermeture étanche avec un mélangeur,
typiquement un mélangeur à hélices, qui plonge dans la cuve, rend
nécessaire l'usage d'un presse-étoupe autour de l'axe du
mélangeur pour étanchéifier le système. Les opérations de pré-
stérilisation et de stérilisation ont un coût important, et ces
opérations doivent être revalidées régulièrement, compte tenu
d'exigences constamment accrues des 'autorités réglementaires,
sanitaires ou autres ;
- un risque de contamination bactérienne, soit au travers de
l'ouverture de la cuve, soit au travers du presse-étoupe, voire à
cause d'une erreur de Popérateur ;
- on peut enfin citer le risque classique de contamination croisée
entre lots, risque inhérent à la réutilisation des équipements.
II serait donc souhaitable de disposer d'un système de mélange
de préférence de conception et construction simple, répondant à tout ou partie
des critères exposés ci-dessus.
US-A-5 941 635 décrit un système comprenant une poche munie
de plusieurs tubes plongeurs, dans laquelle le prélèvement du liquide à
mélanger est réalisé au milieu de la poche, à l'aide d'un des tubes plongeurs,
et
le retour dudit liquide s'effectue par le fond de la poche, par
l'intermédiaire d'un
tûbe interne comprenant une tête de mélange, reliant le haut et le fond de la
poche.
Outre sa complexité, ce système implique d'intervenir à l'intérieur
de la poche pendant sa fabrication notamment pour insérer les tubes plongeurs
et la tête de mélange. II y a donc un risque important d'introduction de
particules pyrogènes.
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C'est pourquoi la présente invention a pour objet un système clos à
usage unique de mélange, de stockage et d'homogénéisation de liquides
comprenant un ensemble constitué par un conteneur rigide muni d'une pompe
non invasive, ledit contenéur renfermant une poche à usage unique dé forme
généralement parallélépipédique, caractérisé en ce que la face inférieure de
la
poche comprend un orifice de sortie du liquide vers l'extérieur de la poche,
la
face supérieure comprend un orifice de retour du liquide par lequel ledit
liquide
retourne à l'intérieur de la poche, lesdits orifices sont reliés de manière
. inamovible par l'intermédiaire d'un conduit extérieur de mélange qui est
inséré
-, 10 dans la pompe qui, en action, permet la circulation en circuit fermé du
liquide
prélevé dans le fond de ladite poche, la pompe étant ouverte de manière à
pouvoir y insérer et en extraire le conduit de mélange.
Le conteneur peut bien évidemment être réutilisable. Par contre, la
poche et son conduit sont à usage unique.
Le prélèvement du liquide est réalisé complètement au fond de la
poche par l'orifice de sortie du liquide vers l'extérieur de la poche. !l
chemine
ensuite par le conduit extérieur de mélange, mu par la pompe. Le retour du
liquide à l'intérieur de la poche s'effectue par le haut, et il débouche sur
la
surface supérieure du liquide présent dans la poche.
Dans des conditions préférentiellés de mise en oeuvre de
l'invention, le conduit extérieur de mélange est fixé par chacune de ses
extrémités à la surface de la poche, sans tube plongeur ou comprend un tube
plongeur court, d'une longueur inférieure à 2 cm, notamment inférieure à 1 cm.
Dans d'autres conditions préférentielles de mise en oeuvre de
l'invention, la pompe non invasive est une pompe péristaltique dotée'~d'un
rotor
qui compresse le conduit extérieur de mélange grâce à deux ou trois patins et
pousse ainsi le produit à chaque rotation vers le refoulement.
Pour mieux comprendre la coopération entre le conteneur et la
poche, le mode de fonctionnement du système de mélange de liquides est
exposé ci-après. L'ensemble peut fonctionner comme suit : '
On installe une poche ci-dessus dans un conteneur, on insère le
conduit dans la pompe, puis on met en action 1a pompe pour créer une
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circulation en circuit fermé du ou des liquides installés dans le conteneur
pour
procéder au mélange. Bien évidemment les dimensions du conduit (longueur,
diamètre) et sa souplesse doivent être compatibles avec les critères de la
pompe choisie.
L'installation des liquides à mélanger dans la poche peut être
réalisée par connexion aseptique sous hotte à flux d'air laminaire aux sources
de ces liquides notamment par dispositif à usage unique de connexion stérile
de type par exemple KLEENPAK~ Connector commercialisé par la société
PALL Corporation et de préférence lorsque ladite poche est en place dans le -
conteneur.
Dans la présente demande et dans ce qui suit, le terme
«conteneur» désigne par exemple un récipient en acier inoxydable, de forme
généralement parallélépipédique, de préférence en acier inoxydable de grade
304L ou 316L de forme parallélépipédique dont la capacité est particulièrement
adaptée à celle de la poche installée dans celui-ci, et particulièrement un
récipient
du type par exemple décrit dans EP-A- 1 012 073. Le conteneur est
avantageusement doté d'une carcasse métallique, notamment en acier
particulièrement inoxydable.
La pompe peut être installée au dessus ou de préférence en
dessoùs de l'emplacement prévu pour la poche.
Dans des conditions préférentielles de mise en ceuvre de
l'invention, le fond du contenéur est muni d'une fente allongée permettant
l'insertion et le passage du conduit de mélange.
Un dispositif notamment déplaçable parallèlement au fond du
conteneur tel un tiroir aplati est avantageusement prévu pour refermer
partiellement.la fente, ce qui permet de laisser passage au conduit de mélange
tout en minimisant la surface libre de la fente, et ainsi soutenir
efficacement le
fond de la poche.
Dans d'autres conditions préférentielles de mise en oeuvre de
l'invention, le conteneur ci-dessus comprend une ou deux portes latérales pour
permettre l'installation de la poche.
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Dans encore d'autres conditions préférentielles de mise en oeuvre
de l'invention, le conteneur ci-dessus est muni d'une paroi de fond déplaçable
horizontalement, de préférence amovible.à la manière d'un tiroir, munie d'une
ou plusieurs, notamment de deux fentes allongées.
5 Dans encore d'autres conditions préférentielles de mise en oeuvre
de l'invention, les chants battants des portes comprennent un profilé vertical
en
U, les ouvertures se faisant face, dans lesquels on glisse une plaque profilée
et
ajustée pour maintenir tenir les battants de portes en position fermée. La
partie
centrale de cette plaque est de préférence coplanaire avec la surface interne
des deux portes.
Dans encore d'autres conditions préférentielles de mise en oeuvre
de l'invention, le chant battant d'une porte latérale comprend un portillon
muni
de fermetures coopérant avec des systèmes prévus sur l'autre porte latérale
pour maintenir les battants de portes en position fermée. La partie centrale
de
ce portillon est de préférence coplanaire avec la surface interne des deux
portes du conteneur.
Dans toujours d'autres conditions préférentielles de mise en oeuvre
de l'invention, les chant battants de deux portes latérales comprennent un
profilé en U les ouvertures se tournant le dos, dans lesquels on glisse une
plaque profilée et ajustée comprenant deux retours en U les ouvertures se
faisant face, pour tenir les battants de portes en position fermée. La partie
centrale de cette plaque est de préférence coplanaire avec les deux portes et
forme avantageusemént un canal dans lequel on peut installer le conduit de
mélange pour le protéger, de préférence à l'aide d'un battant de portillon .
Dans toujours d'autres conditions préférentielles de mise en oeuvre
de l'invention, la protection du conduit de mélange est intégrée à une porte
du
conteneur et comprend de préférence un battant de portillon.
Un couvercle notamment comme celui décrit dans EP-A- 1 012
073peut avantageusement être prévu au-dessus de la poche.
Dans la présente demande et dans ce qui suit, le terme «poche»
désigne par exemple un contenant en matériau plastique souple de forme
généralement parallélépipédique, de préférence transparent afin de pouvoir
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observer visuellement la turbidité du contenu et particulièrement une de
celles
décrites dans EP-A- 1 012 227.
Sa capacité pourra aller par exemple de 25 à 3000 litres , de
préférence de 50 à 1500 litres et particulièrement de 50 à 500 litres.
Elle pourra être réalisée par exemple en film plastique souple à
base de . polyéthylène (PE), d'éthylène, d'acétate de vinyle (EVA), de
polypropylène (PP) ou avantageusement d'une combinaison de ces matériaux, de
préférence en film souple multicouches multi-matériaux co-extrudés ou laminés
et
particulièrement en film unique laminé multicouches comme décrit dans EP-A- 1
012 227.
Ellé pourra comporter par exemple de 1 à 8, notamment de 1 à 4
tubes soudés ou collés sur des cheminées prévues sur le haut de la poche, un
des tubes étant le conduit ci-dessus et 1 ou plusieurs, notamment 1 ou 2
bondes
de fond, une dés bondes communicant avec le conduit ci-dessus.
La pompe utilisable est de type non invasive. Une pompe non
invasive est une pompe agissant sur la circulation d'un fluide sans que la
pompe
soit en contact avec le fluide. La pompe utilisable est de préférence une
pompe à
plusieurs têtes de pompe-et particulièrement de type péristaltique. On peut
citer
par exemple celles commercialisées par la société WATSON MARLOW de série
700.
Le conduit pourra être réalisé par exemple en élastomère
thermoplastique, de préférence en MARPRENEO et particulièrement en silicone
catalysé au platine . Son diamètre interne pourra avantageusement être compris
entre 6 et 40 mm, de préférence compris entre 9 et 31 mm, tout
particulièrement
compris entre 12,70 et 19;10 mm.
II pourra avantageusement comporter en amont et/ou en aval de la
pompe des dérivations servant par exemple à ajouter des composés de
préférence liquides ultérieurement au remplissage initial ou au contraire à
soutirer une partie du mélange, par exemple pour échantillonnage ou encore à
la vidange.
Les systèmes de mélange de liquide de la présente invention
possèdent de remarquables qualités
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- le nombre de connexions en condition d'asepsie est limité au
maximum, ce qui réduit le risque de contamination des produits par
toucher par les mains de l'opérateur ;
- le système étant clos, il est à l'abri de l'air ambiant, ce qui de ce fait
réduit les risques de contamination bactérienne et limite les risques
d'oxydation ;
- toujours compte tenu du caractère clos du système, l'opérateur
n'est pàs exposé à la toxicité éventuelle d'un des composants du
mélange ou du mélange lui-même.
Le système selon l'invention permet (e mélange de liquides en
circuit fermé.
A usage unique, le système de l'invention élimine tout risque de
contamination croisée entre différents lots.
Ces qualités justifient l'utilisation des systèmes ci-dessus décrits
dans de nombreuses applications en leur apportant les avantages exposés. ci-
dessus.
Par exemple dans le domaine des biotechnologies, les systèmes
de l'invention permettent fa préparation de milieux de culture cellulaire à
transférer dans un bio-réacteur, par dissolution d'un mélange de poudres dans
de l'eau pour préparations injectables. On peut citer aussi l'addition à des
milieux de culture de sérum de veau foetal, par exemple pour réaliser un
milieu
à 10% de sérum de veau foetal et obtention d'un mélange homogénéisé.
On peut tout autant citer l'ajustement du pH ou de la conductivité
d'un milieu de culture au moyen de solutions acides, basiques ou salines et
homogénéisation du mélange.
On peut également citer la préparation de solutions tampons
destinées à des colonnes de chromatographie ou à des systèmes de filtration
tangentielle, dans des opérations de séparation et ou de purification .de
composés, et leur homogénéisation.
Dans tous ces cas les mélanges, grâce aux systèmes selon
l'invention, s'effectuent dans des conditions stériles, quelle que soit
l'étape, du
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procédé biotechnologique, selon les exigences ou recommandations des
autorités réglementaires.
Dans le domaine pharmaceutique, une application classique est
par exemple, en pharmacie traditionnelle, la formulation pharmaceutique en
vrac de solutions de produits injectables, notamment cytotoxiques comme des
anticancéreux, et leur stockage en vrac avant répartition pharmaceutique dans
leur conditionnement unitaire final, par exemple en ampoules injectables. Une
telle opération peut s'effectuer grâce au système selon l'invention en une
seule
étape, ou être dédoublée en deux étapes, tout d'abord de préparation d'une
solution concentrée, puis de dilution.
En effet, le caractère toxique de ces solutions implique qu'un tel
mélange se fasse dans un système clos, voire dans un environnement confiné.
Dans le domaine médical, une application est par exemple, en
nutrition parentérale, la préparation de lots mères de mélanges nutritifs à
répartir ultérieurement dans de multiples poches d'administration, à partir de
solutés ou suspensions de base comme des solutions d'acides aminés, des
solutions glucosées, et/ou des émulsions lipidiques.
Toutes ces qualités justifient Putilisation des systèmes de mélange
ci-dessus décrits, dans un procédé de mélange de composés.
Les systèmes clos à usage unique selon l'invention sont destinés
au mélange de liquides.
C'est pourquoi la présente demande a aussi pour objet un
procédé de mélange de composés, caractérisé en ce que l'on installe dans un
conteneur rigide muni d'une pompe non invasive une poche ci-dessus a usage
unique dont la face inférieure et la face supërieure sont reliées de manière
inamovible par l'intermédiaire d'un conduit de mélange, on insère le conduit
dans la pompe, et on met en action la . pompe pour créer une circulation en
circuit fermé du ou des liquides installés dans le conteneur pour procéder au
mélange.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé
ci-dessus décrit la pompe confère au mélange un débit de circulation de 6 à
1500
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litres par minute, préférence de 10 à 1000 litres par minute, tout
particulièrement
de 10 à 750 litres par minute.
Dans d'autres conditions préférentielles de mise en oeuvre de
l'invention, le système de forme généralement parallélépipédique est agencé
pour
créer des turbulences lors de la recirculation par le conduit, ce qui facilite
le
mélange du contenu.
Les conditions préférentielles de mise en oeuvre des systèmes
clos à usage unique ci-dessus décrites s'appliquent également aux autres
objets de l'invention visée ci-dessus, notamment aux procédés de préparation
de mélanges. , ,
L'invention sera mieux comprise . si l'on se réfère aux dessins
annexés sur lesquels-
- la figure 1 représente un schéma d'ensemble d'une poche à
usage unique installée dans son dispositif de stockage, de
transport et de mélange.
- la figure 2 représente un schéma d'ensemble d'une poche à
usage unique installée dans 'son dispositif de stockage, de
transport et de mélange.
- la figure 3 représente une poche de stockage et de mélange
vue en perspective ainsi qu'une pompe servant au mélange.
- la figure 4 est une vue en perspective d'un dispositif de
stockage et de transport de poches servant à la mise en
oeuvre du procédé de mélange selon l'invention.
- la figure 5 est une vue en perspective d'un dispositif de
stockage et de transport de poches servant à la mise en
oeuvre du procédé de mélange selon l'invention.
- la figure 6 représente un détail de fermeture de porte avant
d'un dispositif de transport et de mélange selon l'invention.
- la figure 7 représente un détail de fermeture de porte avant
d'un dispositif de stockage, de transport et de mélange selon
l'invention.
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- la figure 8 représente un détail de porte avant d'un dispositif
de stockage, de transport et de mélange selon l'invention .
- la figure 9 représente un détail de porte avant d'un dispositif
de stockage, de transport et de mélange selon l'invention.
5 - les figures 10 et 11 représentent vu de dessus un détail de la
paroi de fond d'un dispositif de stockage, de transport et de
mélange selon l'invention.
- la figure 12 représente une variante de réalisation du
dispositif illustré à la figure 11.
10 - la figure 13 représente vu de dessus un détail de la paroi de
fond d'un dispositif de stockage, de transport et de mélange
selon l'invention.
Sur la figure 1, on observe un conteneur 1 renfermant une poche
2 à usage unique de forme généralement parallélépipédique. La face inférieure
de la poche 2 comprend un orifice de sortie du liquide vers l'extérieur de la
poche, et la face supérieure comprend un orifice de retour du liquide par
lequel
ledit liquide débouche dans l'intérieur de la poche 2. Les deux orifices de la
poche 2 sont reliés de manière inamovible par l'intermédiaire d'un conduit 3
de
mélange.
Ce conduit inamovible 3 de mélange est fonctionnellement inséré
dans une pompe 4 située au-dessus de la poche, et qui, par sa rotation, permet
la circulation du liquide, par exemple du fond de la poche vers son sômmet,
selon les flèches représentées.
Une ouverture latérale du conteneur 1 est possible grâce à deux
portes 5, 6 permettant l'ouverture latérale du conteneur 1. II est ainsi
facile
d'insérer la poche 2 avec son conduit inamovible 3 dans le conteneur 1, et
d'insérer le conduit 3 de mélange en position opérationnelle dans la pompe 4.
La figure 2 est une variante de la figure 1, dans laquelle la pompe
est installée en dessous de la poche au lieu d'étre installée au dessus de la
poche comme sur la figure 1. Sur ce schéma, les portes 5, 6 du conteneur ont
été représentées en position semi ouverte. On peut observer également le fond
7 du conteneur 1, fond 7 qui est destiné à supporter la poche 2. Le fond 7 est
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muni d'une fente âllongée 8 permettant l'insertion et le passage du conduit
inamovible 3 de mélange.
Sur la figure 3, on observe une poche 2 pour fa mise en oeuvre du
procédé séton l'invention. Cette poche 2 à usage unique, de type par exemple
décrit dans EP-A- 1 012 227 comprend notamment une paroi de fond 10 qui
comprend un orifice de sortie du liquide vers l'extérieur de la poche, .et une
paroi sommitale 11 qui comprend un orifice de retour du liquide dans la poche.
Un conduit inamovible 3 de mélange relie en communication de fluide l'orifice
de sortie et l'orifice de retour ménagé sur la paroi sommitale 11. Ce conduit
est
d'une longueur suffisante pour être inséré dans une pompe 4 forçant un liquide
renfermé dans la poche 2 à circuler en étant soutiré par le fond 10 de la
poche
2 pour être reversé dans la poche en revenant par sa paroi sommitale 11.
Le conduit extérieur de mélange 3 est fixé par chacune de ses
extrémités directement à la surface de la poche, sans tube plongeur.
La poche 2 représentée ici comprend en outre en plus de la porte
d'accès à l'intérieur de la poche 12 sur laquelle est installé le conduit
inamovible
3 de mélange, trois autres portes d'accès à l'intérieur de la poche, 13, 14,
15
pouvant servir notamment à l'addition de divers liquides pour réaliser un
mélange. Dans la loupe du haut est représentée une variante dans laquelle une
dérivation 16 a été installée sur le conduit inamovible 3 de mélange. De même,
la loupe du bas illustre une variante dans laquelle une dérivation 17 a été
installée à la partie basse du conduit 3 de mëlange.
Sur la figure 4 qui représente un conteneur 1 selon l'invention
(sans la pompe) on peut mieux distinguer une fente allongée 8 permettant le
passage d'un conduit inamovible 3 de mélange. Un tiroir 20, permet de refermer
la fente partiellement, pour ne laisser passage qu'au conduit 3 de mélange et
ainsi bien soutenir. le fond de la poche.
Sur la figure 5 on a représenté un conteneur 1 selon l'invention
muni d'une paroi de fond 10 amovible à la manière d'un tiroir munie de deux
fentes allongées 8.
Sur la figure 6 on a représenté un détail de fermeture de portes
5,6 d'un conteneur 1 selon l'invention. Le chant dormant des portes 5,6 est
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classique mais les chant battants comprennent un profilé en U, les ouvertures
se faisant face, dans lesquels on glisse une plaque profilée et ajustée 21
pour
tenir les battants de portes 5,6 en position fermée. La partie centrale 22 de
cette plaque est coplanaire avec les deux portes 5,6.
Sur la figure 7 on a représenté un détail d'un autre type de
fermeture de portes 5,6 d'un conteneur 1 selon l'invention. Le chant dormant
de
la porte latérale 5 est classique et le chant battant comprend un portillon 23
muni de fermetures coopérant avec des systèmes prévus sur l'autre porte 6
pour tenir les battants de portes 5,6 du conteneur en position fermée. La
partie
centrale 22 de ce portillon 23 est coplanaire avec les deux portes 5,6 du
conteneur.
Sur la figure 8 on peut observer un détail de fermeture de portes
5,6 d'un conteneur 1 selon l'invention. Le chant dormant des portes 5,6 du
conteneur est classique mais les chant battants comprennent un profilé en U
les ouvertures se tournant le dos, dans lesquels on glisse une plaque profilée
et
ajustée 24 pour tenir les battants de portes 5,6 en position fermée. La partie
centrale 22 de cette plaque est coplanaire avec les deux portes 5,6 et forme
un
canal dans lequel on peut installer le conduit 3 de mélange pour le protéger,
avec l'aide d'un battant de portillon .
Sur la figure 9, 1â protection du conduit 3 de mélange est intégrée
à la porte 6 du conteneur et comprend aussi un battant de portillon.
Les figures 10 et 11 illustrent comment refermer la paroi de fond .
du conteneur sur le conduit 3 de mélange après installation d'une poche.
La figure 12 illustre en vue de dessus une variante de la figure 10 ,
munie de battants de porte 5,6 particuliers montrés en position fermée à la
figure 13.
La figure 13 illustre en vue de dessus notamment l'obturation de la
fente 8 de fond du conteneur, après passage et installation du conduit
inamovible 3 (non représenté), au moyen d'un système de fermeture à guillotine
27 rotative, ainsi que l'obturation de la face avant du conteneur, après
passage
du conduit inamovible 3, au moyen d'un profilé en U 24 glissé entre les
battants
de portes, selon le mode de réalisation de la figure 8. Le conduit inamovible
3
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traverse le plan de cette figure en deux endroits, à savoir la plaque de fond
7
(conduit non représenté) et l'espace central du profilé de fermeture 24
(conduit
3 représenté).
