Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
CA 02543582 2006-04-24
WO 2005/046689 PCT/FR2004/002715
UTILISATION D'UN DERIVE DU PYRAZOLE POUR LA PREPARATION DE
MEDICAMENTS UTILES DANS LA PREVENTION ET LE TRAITEMENT DES
DYSLIPIDEMIES ET DES MALADIES ASSOCIEES AUX DYSLIPIDEMIES
ET/OU A L'OBESITE.
La présente invention a pour objet l'utilisation d'un composé antagoniste des
récepteurs CB 1 aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, pour la préparation de
médicaments utiles dans la prévention et le traitement des dyslipidémies et
des maladies
associées aux dyslipidémies et/ou à fobésitë telles que, notamment, le
syndrome
métabolique, ainsi que les risques cardiovasculaires et les risques
hépatiques.
La dyslipidémie est définie par une élévation des triglycérides, du LDL-c (de
l'anglais Low Density Lipoprotein Cholesterol), par une concentration basse de
HDL-c
(de l'anglais High Density Lipoprotein Cholesterol), par (augmentation du
rapport
cholestérol total/HDL-c, par la présence de particules de petites tailles de
LDL. Cette
dyslipidémie, souvent présente chez le sujet obèse, est également reconnue
comme
ayant un profil athérogénique, c'est à dire qui majore le risque de maladie
athéromateuse.
L'obésité est aujourd'hui reconnue comme l'un des problèmes majeurs de santé
publique. Corrélée avec un nombre important de maladies cardiovasculaires
notamment
a0 l'artériosclérose, le diabète, des maladies hépatiques, notamment la
stéatohépatite non-
alcoolique, des cancers, des désordres respiratoires, elle est associée à un
accroissement
du taux de mortalité. Les coûts annuels engendrés par les complications
somatiques de
l'obésité sont estimés par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) à un
tiers du
budget mondial de la santé.
Le syndrome métabolique fait référence à un ensemble de facteurs de risques
incluant les dyslipidémies (taux faible de HDL-c, taux élevé de
triglycérides),
l'augmentation de la circonférence abdominale/obésité, mais aussi la
résistance à
l'insuline (hyperglycémie à jeun), et l'hypertension artérielle. Ce syndrome
affecte
plusieurs millions de personnes au monde, les exposant à un plus grand risque
de
développer un diabète avec ses complications d'insuffisance rénale et de
rétinopathie,
ou de provoquer une maladie cardiovasculaire telle que coronaropathie,
insuffisance
coronaire, infarctus du myocarde, angor, athérosclérose, artériosclérose,
accident
vasculaire cérébral, thromboses, athérothromboses ou glaucome, ou encore une
maladie
hépatique telle que stéatose, stéatohépatite non alcoolique, ou dégénérescence
graisseuse non alcoolique du foie. Par l'amélioration de chaque paramètre du
syndrome
métabolique, particulièrement par la prévention et le traitement des éléments
CA 02543582 2006-04-24
WO 2005/046689 PCT/FR2004/002715
2
constitutifs de la dyslipidémie et de l'obésité, la prévention et le
traitement du
syndrome métabolique de patients à risque peuvent contribuer à diminuer
l'apparition
de maladies cardiovasculaires et de diabète de type 2 ou encore de maladies
hépatiques.
La définition du syndrome métabolique n'est pas mondialement unifiée, celle
donnée par le National Cholesterol Education Program (NCEP, USA), dans le
cadre
d'un groupe d'experts ATP III (de l'anglais Adult Treatment Panel III) retient
les critères
listés dans le tableau suivant. Les patients ont un syndrome métabolique
lorsqu'ils
remplissent au moins 3 des 5 critères indiqués : augmentation de la
circonférence
abdominalelobésité, dyslipidémie, hypertension artérielle, hyperglycémie.
TABLEAU 1
ATP III
Circonfrence Tour de taille
abdominale Hommes > 102 cm
Femmes > 88 cm
Lipides Triglycrides (TG)
150 mg/dl
HDL-c (de (anglais High Density
Lipoprotein
cholesterol)
Hommes < 40 mg/dl
Femmes < 50 mg/dl
Pression sanguine7
130/85mm Hg
Glycmie jeun
110 mg/dl
Selon la présente invention, par antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes
dérivés du pyrazole, on entend un composé choisi parmi le N-pipéridino-5-(4-
chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-methylpyrazole-3-carboxamide dont la
dénomination commune internationale est rimonabant, décrit dans le brevet
européen
656354 et le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-
ethylpyrazole-
3-carboxamide, décrit dans le brevet européen 1150961.
CA 02543582 2006-04-24
WO 2005/046689 PCT/FR2004/002715
3
Des études cliniques réalisées avec le rimonabant ont montré qu'il agit sur la
prise
alimentaire sur le plan quantitatif et qualitatif et réduit le poids corporel
de patients
obèses (G. Le Fur, 2003, 35, First European Workshop on Cannabinoid Research,
Madrid, Spain, 4-5 avril 2003 et Heshmati H.M. et al,., Obesity Research,
2001, 9
(suppl. 3), 70.
Il a maintenant été trouvé qu'un antagoniste des récepteurs CB 1 aux
cannabinoïdes,
dérivés du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridïno-5-(4-
bromophényl)-
1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide, présente des propriétés
hypolipidémiantes (chez le sujet dyslipidémique) pouvant ainsi contribuer à
faire
décroître le syndrome métabolique chez les patients présentant ce syndrome, et
diminue
les risques de maladies cardiovasculaires et de maladies hépatiques associés à
l'obésité
et/ou aux dyslipidémies.
Ainsi, selon la présente invention, un composé antagoniste des récepteurs CB 1
aux
cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-
pipéridino-5-(4-
bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide, peut être
utilisé
pour la préparation de médicaments utiles pour prévenir et traiter les
dyslipidémies et le
syndrome métabolique, plus particulièrement un tel composé antagoniste des
récepteurs
CB 1 aux cannabinoïdes peut être utilisé pour traiter et prévenir les risques
de maladies
cardiovasculaires et de maladies hépatiques associés à (obésité et/ou aux
dyslipidémies.
Par risques cardiovasculaires associés aux dyslipidémies etlou à l'obésité, on
entend
les maladies cardiovasculaires telles que : coronaropathie, insuffisance
coronaire,
athérosclérose, artériosclérose, accident vasculaire cérébral, infarctus du
myocarde,
angor, thromboses, athérothromboses ou glaucome.
Par maladies hépatiques, associées aux dyslipidémies etlou à l'obésité, on
entend
la stéatose hépatique, la stéatohépatite non-alcoolique, la dégénérescence
graisseuse
non alcoolique du foie (en anglais : Non Alcoholic Fatty Liver Disease).
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention contiennent une
dose efficace d'un composé antagoniste des récepteurs CB 1 aux cannabinoïdes,
dérivé
du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-1-
(2,4-
dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide, ainsi qu'au moins un excipient
pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode
d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de
l'Homme
du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour
l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-
veineuse,
CA 02543582 2006-04-24
WO 2005/046689 PCT/FR2004/002715
4
topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le
principe actif
peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des
excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour
la
prévention ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par
voie
orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les
granules et
les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale,
buccale,
intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes
d'administration
topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les
formes
d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut
utiliser les
composés selon (invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
Les formes pour l'administration orale telles que les gélules ou comprimés
sont
préférées.
Plus particulièrement, on préfère des gélules ou des comprimés contenant le
rimonabant à une dose comprise~entre 5 et 50 mg, plus particulièrement les
doses de 5
et 20 mg.
Pour l'utilisation selon la présente invention, un antagoniste des récepteurs
aux
cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-
pipéridino-5-(4
bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide, peut être
associé
à un autre principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques
suivantes
- un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II, seul ou associé à un
diurétique ;
- un inhibiteur de l'enzyme de conversion, seul ou associé à un diurétique ou
à un
antagoniste calcique ;
- un antagoniste calcique ;
- un béta-bloquant seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste
calcique ;
- un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ;
- un antidiabétique ;
- un autre agent anti-obésité.
Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions
pharmaceutiques contenant en association un antagoniste des récepteurs CB 1
aux
cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-
pipéridino-5-(4-
bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide, et un autre
principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes
- un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II, seul ou associé à un
diurétique ou à un antagoniste calcique ;
CA 02543582 2006-04-24
WO 2005/046689 PCT/FR2004/002715
- un inhibiteur de l'enzyme de conversion, seul ou associé à un diurétique ;
- un antagoniste calcique ;
- un béta-bloquant seul ou associé à un diurétique ou â un antagoniste
calcique ;
- un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ;
5 - un antidiabétique ;
- un autre agent anti-obésité.
Par antagoniste des récepteurs ATl de l'angiotensine II, on entend un composé
tel
que candésartan cilexitil, éprosartan, irbésartan, losartan potassium,
olmésartan
médoxomil, telmisartan, valsartan, chacun de ces composés pouvant être lui-
même
associé à un diurétique tel que fhydrochlorothiazide.
Par inhibiteur de l'enzyme de conversion, on entend un composé tel que
alacépril,
bénazépril, captopril, cilazapril, énalapril, énalaprilat, fosinopril,
imidapril, lisinopril,
moexipril, périndopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril,
trandolapril, zofénopril,
chacun de ces composés pouvant lui-même être associé à un diurétique tel que
fhydrochlorothiazide ou findapamide ou à un antagoniste calcique tel que
famlodipine,
le diltiazem, le félodipine ou le vérapamil.
Par antagoniste calcique, on entend un composé tel que amlodipine,
aranidipine,
bénidipine, bépridil, cilnidipine, diltiazem, éfonidipine hydrochloride
éthanol, fasudil,
félodipine, isradipine, lacidipine; lercanidipine hydrochloride, manidipine,
mibéfradil
hydrochloride, nicardipine, nifédipine, nilvadipine, nimodipine, nisoldipine,
nitrendipine, térodiline, vérapamil.
Par béta-bloquant, on entend un composé tel que acébutolol, alprénolol,
amosulalol, arotinolol, aténolol, béfunolol, bétaxolol, bévantolol,
bisoprolol,
bopindolol, bucumolol, bufétolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol,
cartéolol, carvédilol,
cloranolol, épanolol, esmolol, indénolol, labétalol, landiolol, lévobunolol,
lévomoprolol, mépindolol, métipranolol, métoprolol, nadolol, nébivolol,
nifénalol,
nipradilol, oxprénolol, penbutolol, pindolol, propanolol, salmétérol, sotalol,
talinolol,
tertatolol, tilisolol, timolol, xamotérol, xibénolol.
Par antihyperlipémiant ou antihypercholestérolémiant, on entend un composé
choisi parmi les fibrates tels que alufibrate, béclobrate, bézafibrate,
ciprofibrate,
clinofibrate, clofibrate, étofibrate, fénofibrate ; les statines (inhibiteurs
de HMG-CoA
reductase), telles que atorvastatine, fluvastatine sodium, lovastatine,
pravastatine,
rosuvastatine, simvastatine, ou un composé tel que acipimox, aluminum
nicotinate,
azacostérol, cholestyramine, dextrothyroxine, méglutol, nicéritrol,
nicoclonate, acide
nicotinique, béta-sitosterin, tiadénol. Plus particulièrement, la présente
invention a pour
CA 02543582 2006-04-24
WO 2005/046689 PCT/FR2004/002715
6
objet une composition pharmaceutique contenant en association le rimonabant,
l'atorvastatine ou la pravastatine, ou préférentiellement le rimonabant et la
simvastatine.
Par antidiabétique, on entend un composé appartenant à l'une des classes
suivantes
les sulfonylurées, les biguanidines, les inhibiteurs d'alpha glucosidase, les
thiazolidinedione, les métiglinides, tel que acarbose, acétohexamide,
carbutamide,
chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimépiride,
glipizide,
gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, métahexamide, métformin,
miglitol,
natéglinide, pioglitazone, répaglinide, rosiglitazone, tolazamide,
tolbutamide,
troglitazone, voglibose.
Par autre agent anti-obésité, on entend un composé tel que amfépramone,
benfluorex, benzphétamine, indanorex, mazindole, méfénorex, méthamphétamine, D-
norpseudoéphédrine ou un autre antagoniste des récepteurs CB1 aux
cannabinoïdes.
Tout particulièrement, la présente invention a pour objet une composition
pharmaceutique contenant en association le rimonabant et un antagoniste des
récepteurs
ATl de l'angiotensine II, notamment firbesartan, le losartan ou le valsartan.
Plus
particulièrement, la présente invention a pour objet une composition
pharmaceutique
contenant en association le rimonabant et l'irbesartan ou le N-pipéridino-5-(4-
brornophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide et
l'irbesartan,
ainsi qu'une composition pharmaceutique contenant en association le
rimonabant,
l'irbesartan et fhydrochlorothiazide ou le N-pipéridino-S-(4-bromophényl)-1-
(2,4-
dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide, firbesartan et
fhydrochlorothiazide.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention a pour
objet
une composition pharmaceutique contenant en association le rimonabant et la
simvastatine.
Selon un autre aspect de l'invention, l'antagoniste des récepteurs aux
cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-
pipéridino-5-(4-
bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide, et l'autre
principe actif associé peuvent être administrés de manière simultanée, séparée
ou étalée
dans le temps.
On entend par "utilisation séparée" l'administration, en même temps, des deux
composés de la composition selon l'invention, chacun compris dans une forme
pharmaceutique distincte.
On entend par "utilisation étalée dans le temps", l'administration successive,
du
premier composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme
pharmaceutique, puis, du deuxiëme composé de la composition selon l'invention,
compris dans une forme pharmaceutique distincte.
CA 02543582 2006-04-24
WO 2005/046689 PCT/FR2004/002715
7
Dans le cas de cette "utilisation étalée dans le temps", le laps de temps
écoulé entre
l'administration du premier composé de la composition selon l'invention et
l'administration du deuxième composé de la même composition selon l'invention
n'excède généralement pas 24 heures, il peut être supérieur si l'un ou (autre
des
composés est présenté dans un formulation phamaceutique permettant, par
exemple,
une administration hebdomadaire.
Les formes pharmaceutiques, comprenant soit un seul des composés constitutifs
de
la composition selon l'invention soit l'association des deux composés, ou le
cas échéant
de trois composés, qui peuvent être mises en oeuvre dans les différents types
d'utilisations décrites ci-dessus, peuvent par exemple être appropriées à
l'administration
orale, nasale, parentérale ou transdermique.
Aussi, dans le cas d'une "utilisation séparée" et d'une "utilisation étalée
dans le
temps", deux formes pharmaceutiques distinctes peuvent étre destinées à la
même voie
d'administration ou à une voie d'administration différente (orale et
transdermique ou
orale et nasale ou parentérale et transdermique etc).
L'invention concerne donc également une trousse contenant un antagoniste des
récepteurs CB 1 aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le
rimonabant et le
N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-
carboxamide, et un autre principe actif ou, le cas échéant, deux principes
actifs associés
dans laquelle ledit antagoniste. des récepteurs CB 1 aux cannabinoïdes, dérivé
du
pyrazole, et ledit principe actif ou, le cas échéant, deux principes actifs
associés sont
dans des compartiments distincts et dans des conditionnements semblables ou
différents, et sont destinés à être administrés de manière simultanée, séparée
ou étalée
dans le temps.
EXEMPLE 1 : Action du rimonabant sur les taux sériques de lipides chez la
souris
obèse.
On a étudié l'effet d'un traitement à long terme (2 mois) par le rimonabant,
chez des
souris ayant une obésité établie.
L'étude a été réalisée chez des souris recevant soit un régime alimentaire
normal
soit un régime alimentaire gras. L'obésité s'est développée chez les souris
recevant un
régime gras et elle s'est stabilisée après 5 mois. On a alors divisé les
souris en 3
groupes:
groupe 1 : maintien du régime alimentaire gras et traitement par voie orale
pendant
2 mois par du rimonabant à 10 mg/kg/jour, dans de l'eau avec 0,1 % de Tween 80
(véhicule) ;
CA 02543582 2006-04-24
WO 2005/046689 PCT/FR2004/002715
8
groupe 2 : maintien du régime alimentaire gras et administration du véhicule
(eau +
0,1 % de Tween 80) ;
groupe 3 : retour à un régime alimentaire normal et administration du véhicule
(eau
+ 0,1 % de Tween 80) ;
le groupe 4 est constitué de souris recevant dès le début un régime
alimentaire
normal et le véhicule.
Après 5 mois de régime gras, les souris montraient un gain de poids de 46 % et
une
augmentation marquée des taux sériques de leptine, insuline, glucose et
cholestérol
total.
On a mesuré pour ces souris obèses les taux de HDLc (de (anglais : high
density
lipoprotein cholesterol) et de LDLc (de (anglais : low density lipid
cholesterol) et on a
observé une augmentation de ces taux, accompagné d'une diminution du rapport
HDLc/LDLc.
Après 2 mois de traitement par le rimonabant, le poids des souris du groupe 1
a
diminué de 34,5 + 0,8 g, c'est à dire dans les mémes proportions que celui des
souris du
groupe 3 ramenées à un régime alimentaire normal (33,7 + 0,6 g).
De même, après 2 mois de traitement par le rimonabant, les souris du groupe 1
ont
montré une réduction des taux sériques de leptine, d'insuline et de glucose ;
de la même
façon ces taux ont été réduits pour les souris du groupe 3.
Les données mesurées lors des dosages des triglycérides et des lipoprotéines
du
cholestérol sont reportées dans les tableaux ci-après
TABLEAU 2
Distribution des triglycérides et du cholestérol chez les souris obèses après
2 mois de traitement ou retour à un régime normal.
Groupe n Triglycrides mmol/LCholestrol total
1 28 0,74 ~ 0,04 1,73 f 0,07 #
2 74 0,93 0,03 * 2,04 f 0,04
3 9 0,72 ~ 0,03 1,21 ~ 0,05
4 31 0,78 ~ 0,03 1,15 ~ 0,02
* : p < 0,001 vis * : p < 0,001 vis
vis autres vis autres groupes
groupes # : p < 0,01 vis vis
groupes 3 et 4
CA 02543582 2006-04-24
WO 2005/046689 PCT/FR2004/002715
9
TABLEAU 3
Distribution des fractions du cholestérol chez les souris obèses après
2 mois de traitement ou retour à un régime normal.
Groupen HDLc mg/dLLDLc mg/dL HDLcI cholesterolLDLc/ HDLcI LDLc
total cholesterol
total
1 28 107,8 9,3 0,5 62,2 + 0,5# 5,5 _+ 12,4_+
4,5* 0,3* 0,8 #
2 74 115,7 16,2 0,8 57,1 + 0,4* 7,7 + 0,2 7,9 + 0,2
2,0* * *
3 9 78,2 + 7,3 0,6 64,3 2,0# 6,1 + 0,6*11,5 +
4,5 1,3
4 31 77,7 + 8,1 + 0,4 67,5 + 0,8 7,1 + 0,3 10,3 ~
1,8 0,6
*:p<0,001*:p<O,OOlvis*:p<O,OOlvis*:p<0,05vis*:p<0,001
vis vis vis autres vis autres vis groupevis vis
groupes groupes 2 autres
groupes , # : p < 0,05 groupes
3 et vis vis
4
groupe 4 # : p <
0,05 vis
vis groupe
4
n : nombre d'animaux.
D'après les Tableaux 2 et 3, ôn voit que le traitement par le rimonabant, tel
qu'administré aux animaux du groupe l, corrige fhypertriglycéridémie observée
chez
les animaux soumis à un régime alimentaire gras (groupe 2).
D'après les Tableaux 2 et 3, on voit que le traitement par le rimonabant
permet
d'abaisser le taux de cholestérol total, mais pas de le normaliser ; ce même
traitement
permet de normaliser le taux de LDLc avec pour conséquence d'augmenter le
rapport
HDLcILDLc.
On peut conclure que le traitement par le rimonabant produit des modifications
favorables dans le profil plasmatique des lipides et ceci bien que les souris
soient
maintenues sous un régime alimentaire gras : en effet, bien que la réduction
du taux de
cholestérol total soit modeste, le traitement normalise le taux de
triglycérides et de
LDLc tout en maintenant à un niveau élevé le taux "protecteur" de HDLc, c'est
ainsi
que le rapport HDLc/LDLc est plus grand chez les animaux obèses ayant suivi le
traitement par le rimonabant que chez les animaux obèses traités par le
véhicule seul,
qu'ils aient été soumis à un régime alimentaire gras ou normal.
EXEMPLE 2 : Action du rimonabant sur les paramètres lipidiques en clinique,
après 4
semaines de traitement.
CA 02543582 2006-04-24
WO 2005/046689 PCT/FR2004/002715
On a réalisé un essai clinique pendant 4 semaines sur 2~7 patients obèses dont
l'index de masse corporelle (en anglais BMI : body mass index) était compris
entre 30
et 40. Après avoir reçu le plâcebo pendant 2 semaines, les patients ont été
randomisés
pour recevoir des doses de 5, 10 ou 20 mg/jour de rimonabant ou le placebo.
5 Une visite de contr~le a été effectuée 4 semaines après la fin du
traitement.
Pendant la durée de (étude, on a demandé aux patients de suivre un régime
hypocalorique (déficit de 500 kcal/jour).
Les résultats observés à la fin du traitement sont rapportés dans le tableau
suivant
10 TABLEAU 4
Groupe Perte DiminutionAugmentationGlycmie Amlioration
traitementde des du HDLc mMol/L du syndrome
poids triglycrides> 10 % mtabolique
5 (kg) > 10
Placebo 1,1 34 % 34 % + 0,26 19
5 mglj 3,4 * 36 % 43 % - 0,09 42
**
10 mg/j 3,7 * 34 % 45 % - 0,02 39
***
20 mg/j 4,5 * 51 % 44 % + 0,03 21
* p < 0,005 vis-à-vis du groupe placebo.
** p < 0,01 vis-à-vis du groupe placebo.
*** p < 0,05 vis-à-vis du groupe placebo.
On constate que la diminution de poids chez les sujets traités par le
rimonabant
s'accompagne d'une tendance à la diminution des triglycérides ainsi qu'à
(augmentation
des HDLc. Parallèlement, la glycémie reste stable ou diminue discrètement pour
les
patients des groupes traités par le rimonabant, alors que la glycémie des
patients du
groupe placebo augmente.
On a ainsi observé chez les patients obèses (influence du traitement par le
rimonabant sur différents paramètres biologiques, pris en compte dans
l'évaluation du
syndrome métabolique tels que définis par ATP III. Ceci se traduit par une
tendance à
l'amélioration du syndrome métabolique chez les patients traités par le
rimonabant.
EXEMPLE 3 : Action du rimonabant sur les paramètres lipidiques et la
prévalence du
syndrome métabolique en clinique, après 12 mois de traitement.
L'étude clinique Rio Lipids, menée pendant 12 mois chez 1036 sujets obèses
avec
dyslipidémies compare l'effet du rimonabant à la dose de 20 mg versus un
produit
placebo dans la réduction du poids, l'amélioration des paramètres lipidiques
et la
CA 02543582 2006-04-24
WO 2005/046689 PCT/FR2004/002715
11
prévalence du syndrome métabolique. Le groupe traité et le groupe placebo sont
soumis
à un régime alimentaire hypocalorique.
Les sujets traités par le rimonabant à la dose de 20 mg pendant 12 mois
présentent
une perte de poids supérieure de 6,3 + 0,5 kg à celle observé dans le groupe
placebo
(p < 0,001).
Dans cette même population, (augmentation du taux d'HDL-c dépasse de 11,3 +
1,7 % celle observée dans le groupe placebo.
La baisse du taux de triglycérides dans le groupe traité dépasse de 12,2 + 3,7
(p <
0,001) celle du groupe placebo.
On a également constaté une augmentation de fadiponectine de 5,8 + 2,7 ~g/ml à
8,2 + 4,2 ~.glml au terme de (année de traitement par le rimonabant à la dose
de 20 mg.
L'adiponectine reflète (état d'insulinorésistance : la variation de son taux
est
inversement proportionnelle à celui de finsulinorésistance. Ainsi, dans le cas
présent,
l'augmentation du taux d'adiponectine indique la diminution du taux d'insulino
résistance.
Enfin, dans le groupe traité par le rimonabant, 60,2 % des patients cessent de
présenter les caractéristiques du syndrome métabolique, alors que la
proportion est de
40,4 % dans le groupe placebo (p < 0,001).
Ainsi, le groupe placébo étant soumis au même régime alimentaire hypocalorique
que le groupe traité, il apparaît que le rimonabant a un effet propre sur la
diminution du
syndromé métabolique.
Ainsi, dans un essai clinique durant un an, on observe l'action du rimonabant
sur
les paramètres de la dyslipidémie, sur plusieurs éléments constitutifs du
syndrome
métabolique et sur le syndrome métabolique lui-même.
EXEMPLE 4 : Effet du rimonabant sur la stéatose et la stéatohépatite chez le
rat obèse.
L'effet du rimonabant sur la stéatose et la stéatohépatite a été étudié chez
les rats
Zucker obèses fa/fa.
Les rats Zucker obèses fa/fa, dont les récepteurs de la leptine sont
fonctionnellement défectueux, montrent une obésité associée à
l'hyperleptinémie,
l'hyperinsulinémie, la dyslipidémie et présentent une stéatohépatite.
Pour cette étude 3 groupes sont constitués
- Groupe rats minces/véhicule : rats Zucker minces traités par le véhicule
(eau et
0,1 % Tween 80).
- Groupe rats obèses/véhicule : rats Zucker obèses fa/fa traités par le
véhicule (eau et
0,1 % Tween 80).
CA 02543582 2006-04-24
WO 2005/046689 PCT/FR2004/002715
12
- Groupe rats obèses/rimonabant : rats Zucker obèses fa/fa traités par voie
orale
pendant 2 mois par le rimonabant à 30 mg/kg/jour, dans le véhicule (eau et
0.1%
Tween 80).
Après 2 mois de traitement, on mesure pour chaque rat le poids corporel et le
poids
du foie et on réalise une analyse histopathologique de la charge graisseuse
des foies.
Les résultats montrent que le rapport des poids foie/corps est 41% plus élevé
chez
le groupe de rats obèses/véhicule en comparaison avec le groupe de rats
minces/véhicule.
Le traitement des rats obèses fa/fa par le rimonabant réduit de 80%
l'augmentation
du rapport des poids foie/corps, observée chez les rats du groupe
obèses/véhicule, pour
atteindre un rapport d'une valeur comparable à celle observée chez le groupe
de rats
minces/véhicule (Tableau 5).
TABLEAU 5
Réduction du rapport des poids foielcorps chez les rats Zucker obèses fa/fa
après
un traitement de 2 mois par le rimonabant
Animaux / traitement Nombre Rapport des poids
de
d'animaux foie/corps (%)
Rats minces / vhicule 12 3.48 ~ 0.13
**
Rats obses / vhicule 12 4.92 ~ 0.14
Rats obses / rimonabant10 3.86 ~ 0.07 # #
** : p< 0.01 comparé au groupe rats minces / véhicule
# # : p< 0.01 comparé au groupe rats obèses / véhicule.
Les analyses histopathologiques de la surcharge graisseuse des foies montrent
que les foies du groupe de rats obèses/véhicule, présentent une surcharge
graisseuse
importante. Le traitement de ces rats par le rimonabant induit une disparition
de cette
surcharge graisseuse. Les coupes de foies du groupe de rats obèses/rimonabant
montrent un profil histologiquement comparable à celui des coupes de foies du
groupe
de rats minces/véhicule. Ces données montrent que le traitement par le
rimonabant
réduit fortement la surcharge graisseuse du foie des rats obèses fa/fa, c'est
à dire la
stéatose hépatique.
CA 02543582 2006-04-24
WO 2005/046689 PCT/FR2004/002715
13
EXEMPLE 5 : Action du rimonabant et de firbesartan sur les taux plasmatiques
de
lipides chez le rat obèse.
L'effet du rimonabant seul ou en association avec firbesartan a été étudié
chez le
rat Zucker obèse fa/fa. Pour cette étude, 7 groupes ont été constitués
groupe 1 : rats Zucker minces traités par le véhicule,
groupe 2 : rats Zucker obèses fa/fa traités par le véhicule,
groupe 3 : rats Zucker obèses fa/fa traités par le rimonabant à 1 mg/kg/jour,
groupe 4 : rats Zucker obèses fa/fa traités par le rimonabant à 3 mg/kg/jour
per os,
groupe S : rats Zucker obèses fa/fa traités par firbesartan à 3 mg/kg/jour per
os,
groupe 6 : rats Zucker obèses falfa traités par le rimonabant à 1 mg/kg/jour
per os
et l'irbesartan 3 mg/kg/jour per os,
groupe 7 : rats Zucker obèses fa/fa traités par le rimonabant à 3 mglkg/jour
per os
et firbesartan 3 mg/kg/jour per os.
Après 3 mois de traitement, (association rimonabant + irbesartan réduit
significativement les taux plasmatiques de cholestérol et de triglycérides
chez les rats
Zucker obèses fa/fa.
On constate une synergie d'effet entre le rimonabant et firbesartan.
L'administration des 2 composés associés améliore le rapport HDLc/LDLc pour
les
animaux traités.
EXEMPLE 6 : Composition pharmaceutique.
Pour l'administration aux patients, le rimonabant est formulé dans des
compositions
pharmaceutiques qui sont préparées par granulation humide.
CONSTITUANTS
Rimonabant micronis 20,0 mg S,0 mg
Amidon de mas 67,50 mg _
45,0 mg
Lactose monohydrate 111,66 mg 82,8 mg
Povidone * ~ 5,25 mg 3,5 mg
Croscarmellose de sodium 18,75 mg 12,5 mg
Laurylsulfate de sodium 0,34 mg 0,2 mg
Cellulose microcristalline75,0 mg 50,0 mg
Starate de magnsium 1,50 mg 1 mg
Comprim termin 300 mg 200 mg
* La Povidone est définie dans la Pharmacopée Européenne comme suit : poly(1-
(2
oxo-1-pyrrolidinyl)éthylène) et est constituée de polymères linéaires de 1
vinylpyrrolidin-2-one.
Les comprimés sont préférentiellement enrobés en utilisant un excipient
approprié.
