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UTILISATION D'UN COMPOSE MODULATEUR D'AU MOINS UN RÉCEPTEUR
CHOISI PARMI LE RÉCEPTEUR DE TYPE B DE L'IL 8 ET DE TYPE.1 DE PACAP
POUR LA PRÉPARATION D'UNE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE POUR
TRAITER LA ROSACEE
La présente invention concerne le domaine du traitement de la rosacée.
L'invention
vise à fournir de nouvelles compositions pharmaceutiques, plus
particulièrement
dermatologiques, utiles pour le traitement de la rosacée et comprenant à titre
d'agent
actif un composé modulateur d'au moins un récepteur choisi dans le groupe
1o comprenant le récepteur de type B de finterleukine 8 et le récepteur de
type 1 de
PACAP.
La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive
liée à
une relaxation vasculaire. Elle affecte principalement la partie centrale du
visage et se
caractérise par le rougissement du visage ou les bouffées de chaleur,
l'érythème facial,
les papules, les pustules, et la télangiectasie. Dans les cas graves,
particulièrement
chez l'homme, le tissu mou du nez peut enfler et produire un gonflement
bulbeux
appelé rhinophyma.
2 0 La rosacée survient généralement entre ('âge de 25 et 70 ans, et elle est
beaucoup
plus commune chez les gens au teint clair. Elle touche plus particulièrement
les
femmes, bien que cette affection soit généralement plus sévère chez l'homme.
La
rosacée est chronique et persiste des années avec des périodes d'exacerbation
et de
rémission.
La rosacée a originellement été appelée "acné rosacée" parce que ses papules
(légères surélévations de la peau) et ses pustules inflammatoires (croûtes de
pus)
ressemblent beaucoup à celles de l'acné vulgaire. Contrairement à l'acné
vulgaire,
dont l'étiologie est fondée à la fois sur une kératinisation anormale, une
augmentation
3 o de la production de sébum et une inflammation bactérienne, l'inflammation
de la
rosacée est de nature vasculaire et mal comprise. II résulte de cette anomalie
vasculaire faciale un eedème permanent du derme qui pourrait accompagner une
colonisation accrue par Demodex folliculorum, acarien qu'on trouve
habituellement
dans les follicules du visage.
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Selon différents travaux, Demodex folliculorum aurait un rôle étiologique dans
la
rosacée (Erbagi et al., 1998, Int J Dermatol, vo1.37, pages 421-425; Purcell
et al, 1986,
J Am Acad Dermatol, vo1.15, pages 1159-1162; Sibenge et al., 1992, J Am Acad
Dermatol, vo1.26, pages 590-593). II semble que Demodex folliculorum cause ou
aggrave des réactions inflammatoires, se traduisant par des papules et des
pustules,
en bloquant les follicules pilo-sébacés du visage (Roihu et al., 1998, J Cutan
Pathol,
vo1.25, pages 550-552). Ce parasite déclencherait par ailleurs une réponse
immune
humorale (Nunzi et al., 1980, Br J Dermatol, vol 103, pages 543-551; Manna et
al.,
1982, Br J Dermatol, vol 107, pages 203-208).
La pathogenèse de la rosacée est mal connue. De nombreux facteurs peuvent être
impliqués sans forcément induire cette affection. Ce sont par exemple des
facteurs
psychologiques, des troubles gastro-intestinaux, des facteurs environnementaux
(exposition au soleil, température, humidité) et émotionnels (stress),
alimentaires
(alcool, épices), hormonaux, vasculaires, voire une infection par Helicobacter
pilori.
La rosacée évolue en 4 stades, mais le passage par tous les stades n'est pas
obligatoire
- stade 1 des relaxations vasculaires (vers 20 ans). Les patients ont des
poussées
2 0 soudaines de rougeur paroxystique du visage et du cou, avec sensation de
chaleur,
mais sans signes systémiques. Après les crises, la peau du visage redevient
normale.
Ces « flushes » sont déclenchés par les changements de température (entraînant
parfois une thermophobie), l'absorption de boissons chaudes ou d'alcool.
- stade 2 érythémato-télangiectasique (vers 30 ans). Les zones malaires sont
2 5 diffusément rouges. On y observe des capillaires dilatés constituant la
classique
couperose. A la différence du stade 1, la rougeur est permanente. Outre les
joues, le
menton et la partie médiane du front peuvent être touchés.
- stade 3 des papulo-pustules (vers 40 ans). Sur un fond d'érythème se
développent
des papules et des pustules de quelques millimètres de diamètre, sans comédons
30 associés. Cette dermatose peut être très étendue, parfois à la partie
glabre du cuir
chevelu chez l'homme, mais respecte le pourtour de la bouche et des yeux. Les
patients se plaignent d'une peau sensible, avec intolérance subjective à la
plupart des
topiques et des cosmétiques gras.
- stade 4 du rhinophyma (vers 50 ans ou plus tard). Cette phase tardive touche
3 5 principalement les hommes, contrairement aux autres stades. Le nez est
augmenté de
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volume, diffusément rouge et les orifices folliculaires sont dilatés. La peau
s'épaissit
progressivement.
Les formes mineures de la rosacée peuvent être traitées par des actifs tels
que les
anti-séborrhéiques et les anti-infectieux, par exemple le peroxyde de
benzoyle, l'acide
rétinoïque, le métronidazole. Le métronidazole, ou (methyl-2 nitro-5
imidazolyl)-2
ethanol, est connu dans l'art antérieur pour ses propriétés antibactérienne,
antiparasitaire et antiprotozoaire. !I exerce une toxicité sélective vis à vis
des
microorganismes anaérobies ainsi que des cellules hypoxiques. Au niveau de ces
dernières, le métronidazole est réduit en dérivés capables d'altérer la
structure ADN de
ces cellules.
Quant aux formes les plus diffuses de l'affection, elles répondent bien à une
antibiothérapie générale par les cyclines. Cependant, ces traitements
présentent des
effets secondaires désagréables pour le patient tels des phénomènes
d'irritation ou
d'intolérance.
De plus, en raison de l'aspect multi-factoriel de la rosacée, il existe de
très nombreuses
thérapies contre cette affection, mais on est encore à la recherche d'un
traitement
2 0 efficace et sans risque pour le patient. '
Les travaux de la Demanderesse ont permis de mettre en évidence l'utilité des
composés modulateurs des récepteurs choisis dans le groupe comprenant le
récepteur
de type B de l'interleukine 8 et le récepteur de type 1 de PACAP dans le
traitement de
la rosacée.
Les récepteurs de l'interleukine 8 sont des récepteurs à sept domaines
transmembranaires et sont couplés à des protéines G. Deux récepteurs de
l'interleukine 8 ont été identifiés, nommés IL-8RA ou CXCR1 et IL-8RB ou
CXCR2.
Le PACAP, "Pituitary adenylate cyclase-activating peptide", possède 68 %
d'identité
avec le peptide intestinal vasoactif (VIP), un des membres de la famille
sécrétine / glucagon / GHRH. Le PACAP déploie des effets pléiotropes à travers
tout
l'organisme durant le développement mais aussi chez l'adulte. II participe à
des
fonctions essentielles comme la croissance, l'activité endocrine et digestive,
le contrôle
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cardiovasculaire et respiratoire, les réponses immunitaires, et le rythme
circadien. il se
fixe et active de multiples sous-types de récepteurs dont certains (type II)
ont la
particularité de fixer égaiement le VIP avec une même haute affinité. Ces
récepteurs
sont largement distribués dans le cerveau et les tissus périphériques. Parmi
ies
récepteurs du PACAP, on connaît le récepteur de type 1, PAC-1 (ou PVR1).
Le PACAP et IL-8 ont tous les deux une implication dans l'inflammation. En
effet,
PACAP diminue la libération des cytokines pro-inflammatoires et inhibe
l'activation des
neutrophiles.
Les travaux de la Demanderesse ont permis de mettre en évidence l'implication
des
récepteurs choisis dans le groupe comprenant le récepteur de type B de
i'interleukine 8
et le récepteur de type 1 de PACAP dans le traitement de la rosacée. Cette
activité a
été mise en évidence par l'utilisation du métronidazole qui a pour conséquence
la
modulation de la fixation de ligands naturels sur les récepteurs choisis parmi
le groupe
comprenant le récepteur IL-8RB et le récepteur PAC-1.
Comme indiqué précédemment, l'invention vise à offrir une nouvelle méthode de
traitement de la rosacée, qui consiste à administrer à une sujet atteint de
cette
pathologie une quantité efficace d'un composé modulateur d'au moins un
récepteur
choisi dans le groupe comprenant le récepteur IL-8RB et le récepteur PAC-1.
En conséquence, l'invention se rapporte plus particulièrement à l'utilisation
d'un
composé modulateur d'au moins un récepteur choisi dans le groupe comprenant le
récepteur IL-8RB et le récepteur PAC-1 pour la préparation d'une composition
pharmaceutique destinée à traiter la rosacée.
L'invention se rapporte également à l'utilisation d'un composë modulateur du
récepteur
IL-8RB et du récepteur PAC-1 pour la préparation d'une composition
pharmaceutique
3 0 destinée à traiter la rosacée.
On entend par modulateur selon la présente invention toute molécule qui
augmente la
fixation d'au moins un ligand naturel sur son récepteur, ledit récepteur étant
choisi
dans le groupe comprenant le récepteur IL-8RB et le récepteur PAC-1.
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Plus particulièrement, la composition pharmaceutique objet de la présente
invention
est une composition dermatologique, pour application topique sur la peau.
Par traitement de la rosacée, on entend selon la présente invention, le
traitement etlou
5 la prévention de fa rosacée, à l'un ou plusieurs des stades décrits
précédemment.
Suivant un premier mode de mise en oeuvre de l'invention, la composition est
destinée
au traitement du premier stade de la rosacée.
Suivant un deuxième mode de mise en oeuvre de l'invention, la composition est
destinée au traitement du deuxième stade de la rosacée.
Suivant un troisième mode de mise en oeuvre de l'invention, la composition est
destinée au traitement du troisiéme stade de la rosacée.
Suivant un quatrième mode de mise en oeuvre de l'invention, la composition est
destinée au traitement du quatrième stade de la rosacée.
Suivant un mode préférentiel de mise en oeuvre, la composition contient 0,0001
à 20%
2 0 d'un antagoniste tel que défini précédemment, de préférence de 0,1 à 2%,
et plus
préférentiellement de !'ordre de 0,75 à 1 % d'un modulateur tel que défini
précédemment exprimé en poids par rapport au poids total de la composition.
Bien entendu la présente invention concerne, outre l'utilisation d'un
modulateur tel que
défini précédemment, l'utilisation de dérivés de celui-ci. On entend par
dérivés, des
composés qui se distinguent d'un modulateur tel que défini précédemment, par
substitution, addition ou suppression d'un ou plusieurs groupements chimiques.
Avantageusement, les compositions de l'invention comprennent outre un
modulateur
tel que défini précédemment, au moins un autre agent thérapeutique susceptible
d'augmenter l'efficacité du traitement. A titre d'exemples non limitatifs de
tels agents,
on peut citer des antibiotiques, des antibactériens, des antiviraux, des
antiparasitaires,
des antifongiques, des anesthésiques, des analgésiques, des antiallergiques,
des
rétinoïdes, des anti-radicaux libres, des antiprurigineux, des kératolytiques,
des
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antiséborrhéiques, des anti-histaminiques, des sulfures, des produits
immunosuppresseurs ou antiprolifératifs.
Selon un mode particulier de mise en oeuvre de l'invention, le composé
modulateur
n'est pas le métronidazole. Selon un autre mode particulier de mise en oeuvre
de
l'invention, la composition de la présente invention contient en outre du
métronidazole.
L'invention se rapporte également à un procédé d'identification d'un composé
modulateur d'au moins un récepteur choisi dans le groupe comprenant le
récepteur IL-
8RB et le récepteur PAC-1
a) Mise en contact du ligand spécifique radiomarqué avec la protéine humaine
recombinante du récepteur de PAC-1 et/ou IL-8RB dans un échantillon ;
b) Mise en contact du ligand spécifique radiomarqué et du ligand spécifique
non
radiomarqué en excés avec la protéine humaine recombinante du récepteur dans
un
autre échantillon ;
c) Ajout du composé à tester dans les deux échantillons ;
d) Mesure de la radioactivité par comptage de la scintillation dans les deux
échantillons ;
e) Calcul de la différence de la radioactivité mesurée dans les deux
échantillons ;
2 0 f) Sélection desdits composés pour lesquels une augmentation de la
radioactivité
est obtenue à !'étape e) par rapport à la valeur contrôle obtenue avec les
récepteurs
non mis en contact avec le composé à (ester.
Les compositions de l'invention peuvent comprendre en outre tout additif
usuellement
2 5 utilisé dans le domaine pharmaceutique, dermatologique, compatible avec un
modulateur tel que défini précédemment. On peut citer notamment des
séquestrants,
des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, par exemple la DL-
alpha-
tocophérol, des charges, des électrolytes, des humectants, des colorants, de
bases ou
d'acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles,
des
3 0 actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras
essentiels, des
sphingolipides, des composés autobronzants tels que la DHA, des agents
apaisants et
protecteurs de la peau tels que l'allantoïne, des agents propénétrants, des
gélifiants.
Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés
complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle, pue les propriétés
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avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou
substantiellement
pas, altérées.
Ces additifs peuvent étre présents dans la composition à raison de 0 à 20 % en
poids
par rapport au poids total de la composition.
On peut citer comme exemples d'agents séquestrants, l'acide éthylènediamine
tétracétique (EDTA), ainsi que ses dérivés ou ses sels, la
dihydroxyethylglycine, l'acide
citrique, l'acide tartrique, ou leurs mélanges.
On peut citer comme exemples de conservateurs le chlorure de benzalkonium, le
phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, la diazolidinylurée, les parabens, ou
leurs
mélanges.
On peut citer comme exemples d'agents humectants, la glycérine et le sorbitol.
Les compositions de l'invention peuvent contenir un ou plusieurs agents
propénétrants
dans des concentrations préfërentielles allant de 0 à 20 % et plus
préférentiellement
allant de 0,6 à 3% en poids par rapport au poids total de la composition.
Parmi les
agents propénétrants, on utilise préférentiellement, sans que cette liste soit
limitative,
2 0 des composés tels que le propylène glycol, le dipropylène glycol, le
propylène glycol
dipélargonate, le lauroglycol, l'éthoxydiglycol.
Avantageusement, les compositions selon l'invention peuvent contenir également
un
ou plusieurs agents tensioactifs dans des concentrations préférentielles
allant de 0 à
2 5 10 % et plus préférentiellement allant de 0,1 à 2 %.
Les compositions de la présente invention peuvent se présenter sous toutes les
formes
galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous
forme
de solutions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type
lotion,
3 0 de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, d'émulsions de consistance liquide
ou semi
liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une
phase
aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de
consistance
molle, semi-liquide ou solide du type crème, gel ou pommade ou encore de micro
émulsions, de micro capsules, de micro particules ou de dispersions
vésiculaires de
3 5 type ionique et/ou non ionique.
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De préférence les crèmes peuvent être formulées à partir d'un mélange d'huile
minérale, ou d'un mélange de cire d'abeille et d'eau quï s'émulsifie
instantanément,
dans lequel on additionne le modulateur tel que défini précédemment dissout
dans une
petite quantité d'huile telle que l'huile d'amande.
Les pommades peuvent être formulées en mélangeant une solution dudit
modulateur
dans une huile telle que l'huile d'amande dans de la paraffine chauffée, puis
en
laissant refroidir le mélange.
A titre d'exemples de compositions selon l'invention, on peut citer celles
comprenant
~ 0 une phase active contenant (exprimé en pourcentage en poids)
- 0 à 90 %, préférentiellement 5 à 25 %, notamment 10 à 20 %, d'eau ;
- 0 à 10 %, préférentiellement 0 à 2 %, notamment 0 à 0,5 %, de tensioactif ;
' - 0 à 20 %, préférentiellement 0 à 10 %, notamment 2 à 5 %, de propénétrant
;
- 0,0001 à 20 %, préférentiellement 0,1 à 2% d'un modulateur tel que défini
l5 précédemment ;
et une phase aqueuse comprenant un gélifiant, et de l'eau.
La phase aqueuse d'une composition selon l'invention se présentant sous la
forme
d'une émulsion peut comprendre de l'eau, une eau florale telle pue l'eau de
bleuet, ou
20 une eau thermale ou minérale naturelle, par exemple choisie parmi l'eau de
Vittel, les
eaux du bassin de Vichy, l'eau d'Uriage, l'eau de la Roche Posay, l'eau de la
Bourbouie, l'eau d'Enghien-les-Bains, l'eau de Saint Gervais-les-Bains, l'eau
de Néris-
les-Bains, l'eau d'Allevard-les-Bains, l'eau de Digne, l'eau de Maizières,
l'eau de
Neyrac-les-Bains, l'eau de Lons-le-Saunier, les Eaux Bonnes, l'eau de
Rochefort, l'eau
2 5 de Saint Christau, l'eau des Fumades et l'eau de Tercis-les-bains, l'eau
d'Avène ou
l'eau d'Aix les Bains.
Ladite phase aqueuse peut être présente à une teneur comprise entre 10 et 90 %
en
poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise
entre 20 et
80 % en poids.
A titre d'exemples non limitatifs, on peut citer les gélifiants de la famille
des
polyacrylamides tels que le mélange Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer /
isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom Simulgel 600 par la société
Seppic, le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme, par
exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel 305 par la société Seppic, la
famille des
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polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tei que ie PEG-
150/decyI/SMDI copolymère vendu sous le nom de Aculyn 44 (polycondensat
comprenant au moins comme éléments, un polyéthylèneglycol à 150 ou 180 moles
d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthyléne bis(4-
cyclohexylisocyanate)
(SMDI), à 35% en poids dans un mélange de propylèneglycol (39%) et d'eau
(26%)), la
famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu
sous
le nom de Structure Solanace ou bien leurs mélanges.
Les gélifiants préférés sont issus de la famille des polyacrylamides tel que
le Simulgel
600 ou le Sepigel 305 ou leurs mélanges.
Le gélifiant tel que décrit ci-dessus peut être utilisé aux concentrations
préférentielles
allant de 0,1 à 15 % et, plus préférentiellement, allant de 0,5 à 5 %.
Les gels peuvent être préparés de préférence en dispersant ou en dissolvant le
l'modulateur tel que défini précédemment dans un rapport approprié, dans un
gel de
type carbomère, poloxamère ou cellulosique.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront des
exemples ci-
après concernant l'activité du métronidazole comme modulateur des récepteurs
choisis
dans le groupe comprenant le récepteur PAC-1 et le récepteur IL-8RB.
Exemple 1 : Mesure de la liaison aux récepteurs IL-8RB et PAC-1
1 ) Protocole
Le test de liaison au récepteur PAC-1 a été réalisé suivant le protocole
décrit par
Cauvin et al., 1991, Regul Peptides, vo1.35, pages 161-173.
Le test de liaison au récepteur IL-8RB a été réalisé suivant le protocole
décrit par
White et al., 1998, J Biol Chem, vo1.273, pages 10095-10098.
2) Conditions expérimentales:
La liaison de métronidazole sur chaque récepteur a été déterminée par des
expériences de compétition. Le récepteur, protéine humaine recombinante, a été
incubé selon des temps indiqués dans le tableau 1 ci-dessous, avec une simple
concentration de ligand spécifique radiomarqué, en présence du métronidazole à
10 p,M. La radioactivité liée a èté mesurée par comptage de la scintillation.
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Tableau 1
Rcepteur Ligand Ligand non Conditions
spcifique spcifique d'incubation
radio
marqu
IL-8RB [125 I~ IL-8 IL-8 (0,3 ~,M)60 min / 22C
(0,2 nM)
PAC-1 [ " I] PACAP~_2~PACAP~_~7 30 min / 37C
(0,2 nM) (0,1 ~,M)
3) Analyse et expression des résultats:
5 La liaison spécifique du ligand au récepteur est définie comme la différence
entre la
liaison totale et la lïaison non spécifique déterminée en présence d'un excès
de ligand
non marqué.
Les résultats sont exprimés dans le tableau 2 en pourcentage de liaison
spécifique
contrôle et en pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique contrôle
obtenue en
l0 présence du métronidazole.
Tableau 2
Rcepteur Mtronidazole (wM) % de liaison spcifique
contrle (+/-SD)
IL-8RB 10 120,8 +l- 0,7
PAC-1 10 133,2 +/- 13,2
Le métronidazole induit donc la liaison du ligand à son récepteur IL-8RB et au
récepteur PAC-1.
