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Procédé utilepour la préparation de benzazépines et dérivés de celles-ci
La présente invention vise plus particuliérement à proposer une nouvelle voie
d'accès à des molécules de type benzazépine.
Les benzazépines et molécules apparentées comme les benzazépinones et
benzodiazépines constituent des familles de composés intéressantes pour leurs
activités
pharmacologiques.
Récemment, il a ainsi été montré que deux dérivés benzazépines N-substituées
à savoir le (~) -N-[4-(7-chloro-5-hydroxy-2,3,4,5-tétxahydro-1H-lbenzazépin-1-
ylcarbonyl)-3-méthyl phényl]-2-méthylbenzamide (OPC-41061) et le (~) -N-[4-(7-
chloro-
5-hydroxy 2,3,4,5-tétrahydro-1H-lbenzazépin-1-ylcarbonyl) - phényl]-2-
méthylbenzamide
(OPC-31260) de la société OTSIJK.A PHARMACEUTICALS pouvaient agir comme des
puissants antagonistes du récepteur Vz de l'Arginine Vasopressine (AVP) et
être donc
efficacement utilisés pour le traitement des désordres cardiaques.
Toutefois, les différents modes de synthèse actuellement disponibles pour
obtenir ces dérivés benzazépines constituent un obstacle majeur d'une part,
pour obtenir
ces composés dans des conditions satisfaisantes en terme de rendement et de
coût et
d'autre part, pour le développement de nouveaux dérivés.
Ainsi, le procédé, représenté en figure 1, qui correspond à la voie de
synthèse
actuellement utilisée pour obtenir le dérivé OPC-41061, comprend onze étapes
consécutives dont certaines impliquant des conditions drastiques non
compatibles avec la
présence d'un certain nombre de groupements fonctionnels.
La présente invention a précisément pour objet de proposer une nouvelle voie
d'accès aux composés de type benzazépine, permettant avantageusement d'une
part, la
préparation de composés connus dans des conditions satisfaisantes et d'autre
part,
d'accéder à de nouveaux dérivés de ces composés.
Plus prëcisément, la présente invention concerne selon un premier de ses
aspects un procëdé de préparation d'au moins un composë benzazëpine de formule
générale (IA)
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H
I
N
R2
s R3 (IA)
(R~)n R~Ra
~ ~R
dans laquelle
- Rl représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le fluor, le brome
et l'iode,
un groupement allcyle, halogénoalkyle, alcényle, alcynyle, acyle, aryle,
arylalkyle,
arylalcényle, arylalcynyle, ou bien un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle,
une
chaîne polymère, un groupement --(CHZ)m-0Rk, -CH(ORk)(ORl), -(CH2)m-SRk, -
(CH2)g,-S(O)Rk, -(CH2)in-SOZR~', -(CH2)~ SO2NRkRl, -(CHZ)g, SO3Rk; (CH2)m-NO2,
(CH2)n,-CN, _(CH2)",-PO(OR'')(ORl), -(CH2)m SiRkRIRn', -(CH2)n,-COORk, -
(CH2)a,_
NCORk, -(CH2)m-NRkRI, avec
R'', Rl et R°' désignant chacun de façon indépendante un atome
d'hydrogène, un
groupement alkyle, halogénoalkyle, acyle, aryle, alcényle, arylalcényle,
alcynyle,
arylalcynyle, arallcyle, alkaryle, un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle,
ou bien Rk et Rl forment ensemble avec l'atome auquel ils sont rattachés un
hétérocycle,
1 S avec .m désignant un nombre entier supérieur ou égal à 0, notamment allant
de 0 à 100,
et en particulier allant de 0 à 20,
- n représente un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4, avec lorsque n est
supérieure ou égal
à 2, les groupements Rl correspondants pouvant être identiques ou différents,
et le cas
échéant pouvant former ensemble un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle, par
exemple à 5 ou 6 chainons.
- R2, R3, R4, R5, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un
atome
d'hydrogène, un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le fluor et le brome,
un
groupement alkyle, halogénoalkyle, alcényle, alcynyle, acyle, aryle,
axylalkyle,
arylalcényle, arylalcynyle, ou bien un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle,
une
chaîne polymère, un groupe -(CH2)m-0Rk, -CH(ORk)(ORl), -(CHa)m-SRS',
-(CH2)m-S(O)Rk, -(CH2)~,-SO2Rk, -(CH2)~,-SO2NRkRl, -(CH2)m-S03Rk,-(CHa)m-NOa,
(CH2)n,-CN, -(CHa)m-PO(ORk)(OR.1), -(CH2)m-SiRkRIRm, -(CHa)m-COORk, -(CH2)m_
NCORk, -(CHa)m-NRkRI, avec Rk, RI, Rm et m tels que définis ci-dessus,
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ou R4, R5, R6 et R' forment deux à deux un ou plusieurs cycles(s)
hydrocarbonés) ou
hétérocycle(s), avec au moins l'un des groupements R4, R5, R6 et R'
représentant un atome
d'hydrogène,
à partir d'au moins un composé de formule générale (IIA)
S Z~
(R~) (I IA)
S
dans laquelle
- Zl représente un groupement choisi parmi
(i) les groupements alkyle, acyle, aryle, aralkyle, alcène ou alcyne, les
cycles
hydrocarbonés ou les hëtérocycles,
(ü) un groupement -0Ra ou -SRa dans lequel Ra est un groupement choisi parmi
- un groupement alkyle, halogénoalkyle, alcényle, alcynyle, acyle, aryle,
arylallcyle,
arylalcényle, arylalcynyle, ou bien un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle,
ou
bien une chaîne polymère ;
- un groupement-CRbR~O(ORa)(OR~ dans lequel
~ Rb et R° représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un
atome
d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe allcyle, perfluoroallcyle, un
cycle
hydrocarboné ou un hétérocycle, ou bien encore un groupement -N02, -NCO,
-CN, ou un groupement choisi parmi les groupements de type -R; -S03R; -
OR ; -SR ; -NRfRg, -COOR ; -02CR ; -CONRfRg, -NRfCORg, dans lesquels Rf et
Rg désignent chacun, de façon indépendante, un groupement allcyle, alcényle,
alcynyle, cycloalcényle, cycloalcynyle, aryle éventuellement condensé à un
hétérocycle, alkaryle, arylalkyle, hétéroaryle,
~ ou bien Rb et R° forment ensemble avec (atome de carbone auxquels ils
sont
rattachés un groupement C=O ou C=S ou bien un cycle hydrocarboné ou un
hëtérocycle ; et
~ Rd et Re représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical
répondant à une des définitions données ci-dessus pour le groupement Rf ;
~ ou bien Ra et Re forment ensemble une chaîne hydrocarbonée comportant de 2 à
O
' 2a
R
4 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un groupement choisi
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parmi -0-, -S- et NR''-; où Rh répond à l'une des définitions données ci-
dessus
pour le groupement Rf ;
(iii) un groupement NR'R~, dans lequel
- R' et R', représentent indépendamment l'un de l'autre un radical choisi
parmi un groupement allcyle, halogénoalkyle, alcényle, alcynyle, acyle,
ester, aryle, arylallcyle, arylalcényle, arylalcynyle, ou bien encore un
cycle hydrocarboné ou un hétérocycle ; ou
- R' et R~ forment ensemble une chaîne hydrocarbonée, comportant de 2 à
4 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un groupement
-O-, -S-, ou NR''-, où R'' répond à l'une des définitions données ci-
dessus pour le groupement R; (ladite chaîne hydrocarbonée formant
avantageusement un cycle à 5 chaînons avec (atome d'azote auquel sont
rattachés R' et R~),
- R~$ représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome
d'halogène, en
particulier fluor, chlore ou brome, un groupement allcyle, halogénoallcyle,
acyle, aryle,
arylallcyle, ou bien un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle, une chaîne
polymère, un
groupement -(CH2)m-0R'', -CH(OR'')(ORl), -(CH2)~,-SR'', -(CH2)m-S(O)R'', -
(CH2)m_
S02R'', -(CH2),n-S02NR''R', -(CH2),n-SO3R'',-(CH2)m-NO2, -(CHa)m-CN, -(CHZ)m_
PO(OR'')(OR'), (CH2)m-S1R''R'hs"', -(CH2),n-COOR'', -(CH2)n,-NCOR'', -(CH2)m-
NR''R',
dans lesquels R'', R', Rm et m sont tels que définis ci-dessus et de
préférence un atome
d'hydrogène,
- R1 et n sont tels que définis ci-dessus,
comprenant au moins les étapes consistant à
a- faire réagir ledit composé de formule générale (lIA) avec au moins une
oléfine de
formule générale (A)
R' _ R4
(A)
R R5
dans laquelle
R4, R5, R6 et R' sont tels que définis ci-dessus, avec au moins l'un des
groupements R4, R5,
R6 ou R7 représentant un atome d'hydrogène,
pour obtenir au moins un composé de formule génërale (IIIA)
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R2a
(R1)" \ ~ ~c~4 (IIIA)
s
R.~ Rs S l l zi
S
dans laquelle
Rl, R2a, R4, R5, R6, R7, Zl et n sont tels que définis ci-dessus,
5 b- cycliser par voie radicalaire ledit composé de formule générale (11IA)
pour obtenir
au moins un composé tétralone de formule générale (IVA)
O
R~
(R~) R
(IVA)
5
R
R~' Rs
dans laquelle
Rl, R2a, R4, R5, R6, R' et n sont tels que dëfinis ci-dessus,
c- transformer ledit composé de formule générale (1VA) en au moins son dérivé
oxime
de formule générale (VA)
OH
R~
(R~) R VA
( )
5
R
R Rs
dans laquelle
Rl, R2a, R4, R5, R6, R' et n sont tels que définis ci-dessus,
d- transformer ledit composé de formule générale (VA) par un réarrangement de
Beckmann et réductions) consécutives) en au moins un composé de formule
.générale
(~)a et
e- récupérer ledit composé de formule générale (IA).
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Selon un autre de ses aspects, l'invention a également pour objet un procédé
de préparation d'au moins un composé de formule générale (IB)
H
I
N
R2
(R1)n \ Rs (IB)
~R4
-Rs Rs
dans laquelle
Rl, R2, R3, R4, R5, R6 et n sont tels que définis ci-dessus,
X représente O, NR9, S, S(O), 502, S02NR9 et
R$ et Rg représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un
groupement alkyle, halogénoallcyle, alcényle, alcynyle, acyle, aryle,
arylallcyle, alkaryle,
arylalcényle, arylalcynyle, ou bien un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle,
une chaîne
polymère, le cas échéant substitué(e),
ou bien R$ et R9 forment ensemble avec l'atome auquel ils sont attachés un
hétérocycle,
à partir d'au moins un composé de formule générale (IVB)
2a
(R~)n / I R4 (IVB)
\ $ s Rs
R
dans laquelle
Rl, R4, R5, R6, Rg, X et n sont tels que définis ci-dessus, et
R2a est tel que défini ci-dessus,
comprenant au moins les étapes consistant à
a'- transformer ledit composé de formule générale (IVB) en au moins son dérivé
oxime de formule générale (VB)
~OH
R2a
(R~)n ~ R4 , ~B)
\ Rs
R$X Rs
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dans laquelle
Rl, R2a, R4, R5, R6, R8, X et n sont tels que définis ci-dessus.
b'- transformer ledit composé de formule générale (VB) par réarrangement de
Beclcmann et réductions) consécutives) en au moins ledit composé de formule
générale (IB), et
c'- récupérer ledit composé de formule générale (IB).
Dans (ensemble de la présente description, on entend couvrir par le terme de
groupement "alkyle" un radical hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié,
pouvant
éventuellement inclure un ou plusieurs cycles) aliphatiques) saturé(s). Au
sens de
(invention, les groupes allcyles peuvent présenter jusqu'à 25 atomes de
carbone,
notamment de 1 à 12 atomes de carbone, et en particulier de 1 à 6 atomes de
carbone.
Parmi les radicaux alkyle envisageables, on peut notamment citer le radical
méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle,
octyle, decyle ou
dodecyle.
De façon particulière, un groupe allcyle peut également désigner, au sens de
la
présente description, un groupe cycloalkyle, c'est-à-dire un radical
hydrocarboné saturé
cyclique, présentant notamment de 3 à 10 atomes de carbone.
Un groupement "alkoxy" désigne quant à lui, au sens de la présente
description, un radical -OAlk, où Alk désigne un groupement allcyle tel que
dëfini ci-
dessus.
Par groupement "halogénoallcyle" au sens de la présente description, on entend
un radical allcyle tel que défini précédemment et substitué par au moins un
atome
d'halogène, où le terme "atome d'halogène" désigne ici, comme dans (ensemble
de la
description, un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, notamment un
atome de
fluor ou de chlore. Les groupements "halogénoallcyle" de (invention peuvent
ainsi être par
exemple des groupements "perfluoroallcyle", c'est à dire, au sens de
(invention, des
groupements rëpondant à la formule -CH2CnF2n+1, où n représente un entier
allant de 1 à
20.
Par groupement "alcényle", au sens où il est employé dans la présente
description, on entend désigner un radical hydrocarboné insaturé, linéaire ou
ramifié,
présentant au moins une double liaison GRC. Les groupes alcényles de
(invention peuvent
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présenter de 2 à 25 atomes de carbone, notamment de 2 à 12 atomes de carbone,
et en
particulier de 2 à 6 atomes de carbone.
De méme, on entend par groupe "alcynyle" un radical hydrocarboné insaturé,
linéaire ou ramifié et présentant au moins une triple liaison Ces. Les groupes
alcynyles de
l'invention présentent généralement de 2 à 25 atomes de carbone, notamment de
2 à 15
atomes de carbone, et en particulier de 2 à 6 atomes de carbone.
Par groupement "ester" et "acyle" au sens de la présente description, on
entend
respectivement un groupement -C(=O)-OB, et -C(~)-B où B désigne une châme
hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, et comportant de 1 à
25 atomes
de carbone, et qui peut notamment être un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle
tels que
définis ci-dessus.
Au sens de la présente description, un radical de type "cycle hydrocarboné"
désigne un groupement cyclique saturé, insaturé ou aromatique, notamment de
type
cycloallcyle, cycloalcënyle ou cycloalcynyle, éventuellement substitué, et
comportant de 3
1 S à 20 atomes de carbone. Un radical de type "hétérocycle" désigne quant à
lui un tel cycle
carboné interrompu par au moins un hétéroatome choisi par exemple parmi N, O,
S, P et
Si, ledit cycle carboné pouvant étre sature ou insaturé.
Un groupement "aryle" désigne quant à lui, au sens de la présente description,
un groupe aromatique mono- ou poly-çyclique possédant généralement de 5 à 20
atomes
de carbone, et notamment de 6 à 10 atomes de carbone. Ainsi, il peut par
exemple s'agir
d'un groupe phënyle, ou encore 1- ou 2- naphtyle. Selon une variante
particuliére un
groupe "aryle" au sens de l'invention peut intégrer un ou plusieurs
hétéroatomes tels que le
soufre, l'oxygène, ou l'azote. Dans ce cas particulier, le groupe "aryle"
désigne un
groupement hétéroaromatique mono- ou polycyclique.
Les groupes "arylalkyles", "aralcënyles" et "aralcynyles" au sens de la
présente
description sont respectivement des chaînes allcyles, alcényles et alcynyles
substituées par
un groupement aryle tel que défini ci-dessus.
Les différents radicaux peuvent éventuellement être interrompus par un ou
plusieurs hétéroatomes choisis notamment parmi O, S, N, P et Si, ou par des
groupes
-(C~)-, -(C=S)-, -SOa-, -SO-, ou amines secondaires ou tertiaires, et ils
peuvent étre
substitués par tout type de groupements non susceptible d'interférer avec la
réaction
considérée ou de mener à des réactions parasites entre les composës en
présence, et
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notamment par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis
parmi les
groupements alkoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle (-COOR), carboxy (-COOL,
acyloxy
(-OaCR), carbamoyle (-CONR2)a cY~o (-~= a~Ylcarbonyle, alkylarylcarbonyle,
arylcarbonyle, arylallcylcarbonyle, phtalimido, maléimido, succinimido,
amidino,
guanidino, hydroxy (-OIE, amino (-NR2) ou (-NHa), halogène, pertluoroalkyle
(CnF2~,.1),
allyle, époxy, alkoxy (-OR), thioallcoxy ou thioaryloxy (-SR), sulfones,
phosphonates, un
groupement silylé, un atome d'halogène, des groupes présentant un caractère
hydrophile
ou ionique tels que les sels alcalins d'acides carboxyliques, les sels
alcalins d'acides
sulfoniques ou phosphoriques, les chaînes polyoxyde d'alltylène (POP, POE),
les
substituants cationiques (sels d'ammonium quaternaires), R représentant un
groupe allcyle
ou aryle, ou une chaîne polymère, lesdits substituants pouvant éventuellement
être
interrompus par des hétéroatomes. Il est des compétences de l'homme du métier
de choisir
la nature des différents groupements et substituants présents dans les
composés mis en
oeuvre pour éviter toute réaction secondaire indésirable.
Les procédés selon l'invention sont particulièrement intéressants pour
préparer
des composés benzazépine répondant à la formule générale (IA) ou (IB) dans
laquelle
n =1, et en particulier dans laquelle Ri est en position para (par rapport à
l'atome d'azote).
Le groupement Rl peut représenter un atome d'halogène, notamment de fluor,
r'
de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupement alcoxy, notamment méthoxy.
Selon une variante de l'invention, le composé benzazépine peut répondre à la
formule (IA) ou (IB) dans laquelle Ra et R3 représentent chacun indépendamment
un atome
d'hydrogéne, ou un groupement allcyle.
Selon une autre variante de l'invention, le composé benzazépine peut répondre
à la formule générale (IA) ou (IB) dans laquelle R2 et R3 représentent chacun
un atome
d'halogène, et notamment de chlore, de fluor ou de brome.
Parmi les composés de formule générale (IIA) qui peuvent être mis en oeuvre
dans l'étape a- du procédé constituant le premier aspect de l'invention, on
peut citer en
particulier les composés xanthates, c'est-à-dire dans lesquels Zl représente -
ORa et
notamment ceux dans lesquels R8 représente un groupement allcyle en Cl à Cla,
et en
particulier un groupement éthyle.
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En ce qui concerne l'oléfine de formule (A), elle peut être mono- ou di-
substituée.
Dans le cas d'oléfines disubstituées, il peut s'agir d'oléines cycliques à
l'image par exemple du cyclopenténe ou du norbornène, avec dans ce cas soit R4
et R' soit
5 R6 et RS représentant chacun un atome d'hydrogéne, ou encore d'oléfines
disubstituées
terminales, c'est-à-dire avec soit R4 et R5, soit R7 et R6 représentant chacun
un atome
d'hydrogène.
Dans ce cas, les benzazépines selon l'invention répondent à la formule
générale
(IA) ou (IB) dans lesquelles au moins deux des substituants R4, R5, R6 et R',
et en
10 particulier soit R4 et R5, soit R' et R6, ou encore soit R4 et R~, soit R6
et RS représentent
chacun un atome d'hydrogène.
Selon une variante particulière de l'invention, l'oléfine est monosubstituée.
Conviennent ainsi tout particulièrement à l'invention, les oléfines de formule
(A) dans
laquelle R4, RS et R6 représentent simultanément un atome d'hydrogène et en
particulier
celles dans lesquelles R'represente un groupement -XR8 tel que défini ci-
dessus.
Plus particulièrement, les benzazépines selon l'invention répondent à la
formule générale (IA) ou (IB) dans lesquelles R4, RS et R6 représentent
simultanément un
atome d'hydrogène.
Le ou les substituants) de cette oléfine peuvent être choisis parmi les
.,
groupements -0 acyles et les groupements de type -(CH2)pCN, avec p
représentant un
nombre entier variant de 1 à 10, et en particulier égal à 1.
A titre illustratif des oléfines de formule (A) susceptibles d'être mises en
oeuvre
selon l'invention, on peut notamment citer
- les pivalate de vinyle, cyanure d'allyle, et N-vinyle phtalimide.
Cette oléfine est généralement mise en présence du composé de formule (IIA)
dans l'étape a, dans un rapport molaire au moins égal à 1, notamment supérieur
ou ëgal à
1,5. Génëralement, les deux composés sont mis en présence sous une forme
soluble dans
un solvant organique.
Les étapes a et b sont généralement réalisées par voie radicalaire. En
particulier, les composés de formule (IIA) et/ou (IIIA) peuvent subir une
activation de
nature photochimique, notamment par exposition à la lumière et/ou chimique,
par exemple
par décomposition d'un peroxyde, comme le peroxyde de dilauryle ou un composé
diazo
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(décomposition thermique) ou décomposition par autooxydation avec l'oxygëne
d'un
composé organométallique tel que le triéthylborane, le diéthylzinc, un
trialkylaluminium.
Comme exemple de peroxydes particuliérement adaptés à titre de source de
radicaux libres dans le procédé de (invention, on peut notamment citer le
peroxyde de
düsobutyryle, peroxynéodécanoate de cumyle, peroxynéodécanoate de tert-amyle,
peroxydicarbonate de di(2-éthylhexyle), peroxynéodécanoate de tert-butyle,
peroxydicarbonate de dibutyle, peroxydicarbonate de dicétyle,
peroxydicarbonate de
dimyristyle, peroxynéoheptanoate de tert-butyle, peroxypivalate de tert-amyle,
peroxyde
de didécanoyle, peroxy-2-éthylhexanoate de tert-amyle, peroxyisobutyrate de
tert-butyle,
1,4-di(tert-butylperoxycarbo)cyclohexane, peroxyacétate de tert-butyle,
peroxybenzoate de
tert-butyle, peroxyde de di-tert-amyle, peroxyde de tert-butyle cumyle, le
peroxyde de bis-
tertiobutyle, le peroxyde de dicumyle, le peroxyde de dilauroyle (DLP) ou le
peroxydicarbonate de di(4-tert-butylcyclohexyle).
En particulier, l'étape a peut être effectuée en présence d'une quantité
efficace
d'au moins un initiateur radicalaire, notamment le peroxyde de dilauroyle.
Quelle que soit sa nature exacte, 1a source de radicaux libres mise en oeuvre
selon le procédé de (invention est utilisée dans des conditions permettant la
production de
radicaux libres, ce qui est généralement réalisé par activation thermique,
c'est à dire en
élevant la température du milieu réactionnel, généralement à une température
de (ordre de
l'ambiante (environ 20 °C) à 200 °C, notamment de 40 °C à
180 °C, en particulier de 80°C
à 160 °C. La production de radicaux libres peut également être réalisée
à basse
température, généralement à une température inférieure à l'ambiante, notamment
de 10 °C
à -78 °C, en utilisant des sources de radicaux libres sensibles au
processus
d'autooxydation avec l'oxygêne. De façon générale, le choix de la source de
radicaux
libres dépend de la température à laquelle on souhaite réaliser la réaction.
La quantitë de la source de radicaux libres à introduire dans le milieu dépend
de plusieurs paramètres, notamment de son efficacitë, de son mode
d'introduction, de la
pureté des rëactifs, de la concentration du milieu réactionnel, de
l'efficacité de l'oléfine
comme piège à radicaux. Il est des compétences de l'homme de l'art d'ajuster
la quantité
de source de radicaux libre à introduire dans le milieu en fonction de ces
différents
paramètres. Généralement, l'amorceur est ajouté en plusieurs fois au milieu
réactionnel
jusqu'à totale consommation du composé de formule générale (IIA) ou (IIIA).
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Le solvant mis en oeuvre dans l'étape a- etlou b- est choisi parnii les
solvants
utilisés classiquement en synthése radicalaire, comme le 1,2-dichloroéthane,
le
dichlorométhane, le benzène, le toluène, le trifluorométhylbenzène
(trifluorotoluéne), le
chlorobenzène, l'hexane, le cyclohexane, l'heptane, l'octane, l'acëtate
d'éthyle, l'alcool
tertiobutylique, et leurs mélanges.
La réaction est généralement réalisée sous pression atmosphérique, à la
température d'ébullition du solvant choisi.
Dans le cas particulier de l'étape b-, la cyclisation radicalaire est en outre
généralement réalisée en milieu acide. En quel cas, la réaction peut être
effectuée en
présence d'une quantité catalytique d'acide, notamment d'acide
camphorsulfonique.
A l'issue de la réaction, le produit attendu de formule générale (IVA) ou
(IVB)
peut être isolé ou directement transformé dans le milieu réactionnel en
composé de formule
générale (VA) ou (VB).
L'étape de formation de l'oxime (VA) ou (VB) peut être réalisée de manière
conventionnelle. En particulier, le composë de formule (1VA) ou (IVB) peut
être mis en
présence avec une quantité efficace de nitraméthane ou d'hydroxylamine, et en
particulier
de sel d'hydroxylamine comme par exemple de l'hydrochlorure d'hydroxylamine.
De manière générale, l'hydroxylamine est introduite en excës molaire par
rapport au composé de formule générale (IVA) ou (IVB), en particulier elle est
présente en
une quantité d'environ 1,3 équivalent. La réaction de formation de l'oxime de
formule
(VA) ou (VB) peut se faire dans différents solvants comme par exemple
méthanol, éthanol,
pyridine, toluène, benzène et leurs mélanges, et en particulier dans
l'éthanol.
Dans cette réaction de formation d'oxime, à la solution de composé de formule
(IVA) ou (IVB) lorsque du sel d'hydroxylamine est utilisé, peut être ajoutée
une base
faible, comme par exemple de l'acétate de sodium, de la triéthylamine, NaHC03,
Na2C03
et leurs mélanges. Cette base faible peut être prësente en une teneur
supérieure ou ëgale à 1
équivalent par rapport au composé de formule (1VA) ou (IVB) etlou inférieure à
1
équivalent par rapport à l'hydroxylamine.
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Le mélange comprenant au moins un composé de formule (IVA) ou (lVB) et
d'hydroxylamine peut être chauffé, et en particulier porté à reflux, par
exemple pour une
durée variant de 30 minutes à 3 heures.
Selon une variante particuliére, les procédés de préparation selon l'invention
peuvent comprendre une étape de récupération du produit de formule (VA) ou
(VB),
notamment par recristallisation.
Toutefois, le composé obtenu peut ne pas être purifié et être utilisé tel quel
dans l'étape suivante.
Les procédés de préparation selon l'invention comprennent une étape de
transformation des composés (VA) ou (VB) par réarrangement de Beclcmann, selon
un
procédé classique, tel que décrit par exemple par Donaruma et Heldt dans Org.
React.
(N~ 1960, 11, 1. En particulier, le réarrangement de Beclcmann peut être
effectué en
présence d'une quantité efficace d'un réactif tel que, par exemple PC15, HS04
concentré,
acide formique, S02 liquide, HMPA, SOCh, gel de silice, P505-acide
méthanesulfonique,
HCl-acide acétique-anhydride acétique ou acide polyphosphorique (PPA).
Le dérivé PC15 s'avère particulièrement avantageux notamment par son
efficacité. Il est généralement mis en présence avec l'oxime de formule (VA)
ou (VB) en
excès molaire, notamment dans un rapport molaire supérieur à 2, en particulier
supérieur
ou égal à 3, et tout particulièrement allant de 3 à 6.
Le réarrangement de Beclcrnann peut être effectué dans de nombreux solvants
comme par exemple pyridine, acide acétique, phénol, toluène, benzène, éther,
méthylamine, cyclohexylamine, morpholine, dioxane, tétrahydrofuranne (THF),
chloroforme, dichlorométhane, solution aqueuse d'acide chlorhydrique, et en
particulier
dans du dichloromëthane.
Selon un mode de réalisation particulier, l'oxime de formule (VA) et (VB) en
solution est ajoutée goutte à goutte à la solution de PCIs, par exemple à 0
°C et la réaction
est poursuivie à température ambiante. A l'issue de la réaction, le mélange
réactionnel est
neutralisé, par exemple par une solution aqueuse de NaHC03 saturée, traité par
un solvant
organique, comme du CH2Cla, séché, filtré puis concentré.
Le produit ainsi obtenu peut être utilisé sans autre purification dans l'étape
de
réduction suivante.
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Le produit issu du réarrangement de Beclonann, isolé ou non, peut être réduit
par une quantité efficace d'au moins un réducteur métallique, tel que par
exemple du
magnésium, du zinc ou du fer, et en particulier du zinc.
Ce réducteur métallique est généralement utilisé en excès molaire, et
notamment environ 6 équivalents.
Cette réduction peut avoir lieu dans différents solvants comme par exemple
l'acide acétique, le méthanol, l'éthanol ou leurs mélanges.
La température à laquelle cette réduction a lieu peut notamment varier de 0
°C
à la température d'ébullition du solvant utilisé.
Le produit formé à l'issue de cette réduction peut être utilisé sans autre
purification dans une autre étape de réduction, impliquant un traitement par
une quantité
efficace de réducteur, notamment du BH3 et en particulier de BH3.TI~,
POC13/NaBH4,
PC15/NaBH4, LiAlH4 ou hydrure de düsobutylaluminium (DIBAI~.
Cette seconde réduction peut être effectuée à reflux du solvant, notamment à
reflux du TIC.
Ce mode de réduction impliquant les deux types de réductions consécutives
conduit à des composés de formule (IA) ou (IB) dans lesquels R2 et R3 sont des
atomes
d'hydrogène.
Selon une autre variante, la réduction peut être effectuée en une étape unique
avec une quantité efficace de NaBH4, le NaBH4 est génëralement présent en
excés molaire
par rapport au produit de réarrangement de Beclcmann. Dans ce mode de
réalisation
particulier, le réarrangement de Beclanann et la réduction par NaBH4 peuvent
être
effectués séquentiellement dans le même récipient.
Dans le produit de formule (IA) ou (IB) obtenu à l'issue de cette réduction,
les
groupes R2 et R3 sont des atomes de chlore.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention a également pour objet
des
composés de formule générale (IA)
H
I
N
RZ
/ R3 (IA)
(R~)n R7~Ra
R R
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dans laquelle
Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R' et n sont tels que définis ci-dessus, et notamment
R'
peut représenter -XR.B, XR$ étant tel que défini ci-dessus.
Par exemple, le composé benzazépine peut répondre à la formule (IA) dans
5 laquelle n = l, et en particulier dans laquelle Rl est en position para.
Selon une variante de l'invention, le composé benzazépine peut répondre à la
formule (IA) dans laquelle Ra et R3 représentent chacun indépendamment un
atome
d'hydrogène, ou un groupement alkyle.
Selon une autre variante de l'invention, le composé benzazépine peut répondre
10 à la formule générale (IA) dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un
atome de chlore.
En particulier, le groupement R' peut représenter
- un groupement -XR8 dans lequel X peut représenter un atome
d'oxygéne et R$ peut être un groupement acyle comme par exemple -
C(~)C(CH3)3, ou
15 - un groupement -(CH2)p CN dans lequel p peut représenter un entier
allant de 1 à 10, et notamment 1, 2, 3 ou 4.
Panai les composés de formule (IA) ou (IB) on peut citer
- le 2,2-diméthyl-propionate de 7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-1H-benzo[b]azépin-
5-yle,
- le 2,2-diméthyl-propionate de 7-fluoro-2,3,4,5-tëtrahydro-1H-benzo[b]azépin-
5-yle,
- le 2,2-diméthyl-propionate de 7-méthoxy 2,3,4,5-tétrahydro-1H-benzo-azépin-5-
yle,
- le (7-fluoro-2,3,4,5-tétrahydro-1H-benzo[b]azépin-5-yl)-acétonitrile,
- le 2,2-diméthyl-propionate de 3,3,7-tricholoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-
benzo[b]-azépin-5-
yle, et
- leurs dérivés.
Selon encore un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet les
composés de formule générale (VB)
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OH
N
R2a
(R1)n / ~ ~~R4 (VB)
~Rs
s
dans laquelle
Rl, R2a, R4, R5, R6, XR8 et n sont tels que définis ci-dessus.
Plus particulièrement, ce composé peut être choisi parmi
- le 2,2-diméthyl propionate de 4-[(E)-hydroxyimino]-7-chloro-1,2,3,4-
tétrahydro-naphtalen-1-yle,
- le 2,2 diméthyl propionate de 4-[(E)-hydroxyimino]-7-fluoro-1,2,3,4-
tétrahydronaphtalen-1-yle, et
- le 2,2 diméthyl propionate de 4-[(E)-hydroxyimino]-7-méthoxy 1,2,3,4-
tétrahydronaphtalen-1-yle, et
- leurs dérivés.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de
benzazépine de formule générale (VIA)
,o H
,N
\~ O
~N Rz (VI A)
I R3
(Rl)" v R R
dans laquelle
Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R' et n sont tels que dëfinis ci-dessus, et
Rl° reprësente un atome d'hydrogène, un groupement allcyle, acyle, et
notamment un
groupement méthyle, comprenant au moins la transformation d'un composé de
formule
générale (IIA) en un composé de formule (IA) selon un procédé conforme à
l'invention.
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La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation de
benzazépine de formule générale (VIB)
N
O \ I ÖI
N R2 (VI B)
i v s
(R )n
dans laquelle
Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R8, X et n sont tels que définis ci-dessus, et
Ri° représente un atome d'hydrogène, un groupement allcyle, acyle, et
notamment un
groupement méthyle, comprenant au moins la transformation d'un composé de
formule
générale ()vB) en un composé de formule (IB), selon un procédé conforme à
l'invention.
Les e~cemples suivants sont donnés à titre illustratif et non limitatif de la
présente invention.
Ezemules
Préparation des composés de formule générale (IIA)
Méthode générale 1
A une solution contenant 1 nvnol de dérivé halogéné dans l'acétone (2 mL)
à 0 °C à l'abri de la lumière et sous argon sont ajoutés, par portions,
1,1 équivalents d'O-
éthylxanthate de potassium. La solution est mise sous agitation pendant 1
heure à
température ambiante, ensuite, l'acétone est évaporée sous vide et le résidu
est repris au
CH2C12. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium,
filtrée et
concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par cristallisation.
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Exemple 1 : Dithiocarbonate 5-f2-f4-chloro-phényl)-2-oxo-éthyll-O-éthyle
En suivant la méthode générale 1, on prépare une solution de 20 g. (85,6
mmol) de p-chloro-bromoacétophénone dans 172 mL d'acétone à 0 °C et
15,1 g. (94,2
mmol) d'O-éthylxanthate de potassium sont ajoutés à cette solution. Aprés
cristallisation
dans l'eau le produit titre est obtenu avec un rendement de 96 % sous forme de
cristaux
jaunes (p. ~ = 64 - 65 °C). RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 7,96 (d, 2H, CH
arom, J= 8,4
Hz), 7,47 (d, 2H, CHarom, J= 7,5 Hz), 4,63 (q, 2H, O-CH2, J= 6,9 Hz), 4,62 (s,
2H, CO-
CH2), 1,39 (t, 3H, CH3, J= 7,1 Hz) ; RMN 13C (CDC13, 62,9 MHz) : 213,1 (CS),
194,8
(CO), 140,3 (C CO), 134,2 (C Cl), 129,9 (CH arom), 129,1 (CH arom), 70,9 (CO-
CHZ),
43,4 (O-CH2), 13,8 (CH3).
Exemple 2 : Dithiocarbonate 5-[2-(4-fluoro-phényl)-2-oxo-éthyll-O-éthyle
En suivant la méthode générale 1, on fait une solution de 20 g. (115,5 mmol)
de p-fluoro-y chloroacétophénone dans 232 mL d'acétone à 0° C et 20,4
g. (127,4 mmol)
d'O-éthylxanthate de potassium sont ajoutés à cette solution. Après
recristallisation au
CH2C1~ / éther de pétrole, le produit titre est obtenu avec un rendement de 98
% sous forme
de cristaux jaunes (p. ~ = 58 - 61 °C). RMN iH (CDC13, 400 MHz) : 8,07
(dd, 2H, CH
arom, J=10 et 6 Hz), 7,18 (t, 2H, CHarom, J= 8 Hz), 4,64 (s, 2H, CO-CHZ), 4,63
(q, 2H,
O-CH2, J= 6 Hz), 1,4 (t, 3H, CH3, J= 7,1 Hz) ; RMN 13C (CDCl3, 100;5 MHz) :
213,29
(CS), 190,93 (CO), 167,43 (C CO), 167,43 ; 164,88 (d, 1C, C F, 1Jc-F = 256
Hz), 131,32
(CH arom), 131,23 (C'H arom), 116,19 (CH arom), 115,97 (CH arom), 70,92 (CH2-
S),
43,48 (O-CHa), 13,73 (CH3) ; MS (ICP; m/z) : 276 (Mfi-'-+NH3), 259 (MI3~) ; 1R
(crrfl,
CC)4) : 1688 (C~), 1233 (C=5),1052 (S-(S)C O).
Exemple 3 : Dithiocarbonate 5-f2-(4-méthox~phényl)-2-oxo-éthyll-O-éther
Préparé selon le protocole décrit dans la traduction Letters, 1997, 38, 1759-
1762.
Préparation des produits de formule génërale (IIIA)
Méthode générale 2
A une solution de 1 mmole de xanthate de formule (lIA) dans du 1,2-
dichloroéthane (1 mL) sont ajoutés 2 équivalents de l'oléfine de formule
générale (A). La
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solution est portée à reflux et dégazée sous atmosphére d'argon. Aprés 15
minutes â reflux,
0,05 mmole de peroxyde de dilauroyle (DLP) est ajoutée au mélange réactionnel
et
0,02 mmole toutes les 1,5 heures jusqu'à la consommation totale du produit de
départ.
Quand la réaction est finie, le solvant est évaporé sous vide et le produit
puriflë par
chromatographie.
Exemple 4 : 2,2-Diméth~-propionate de 1-ëthoxythiocarbonylsulfanyl-4-(4-chloro-
phény~-4-oxo-butyle
En suivant la méthode générale 2, une solution de 5 g. (18 mxnol) de xanthate
de l'exemple 1 et de 5,38 mL (3,1 g, 36,3 mmol) de pivalate de vinyle dans 18
mL de 1,2-
dichloroéthane est portée à reflux et traitée avec le DLP. Le produit titre
est obtenu après
chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole / acétate d'éthyle
(95 :5)) avec 97
de rendement (huile jaune). RMN 1H (CDC13, 400 MHz) : 7,89 (d, 2H, CH arom, J=
8
Hz), 7,44 (d, 2H, CH arom, J= 8 Hz), 6,71 (t, 1H, CH S, J= 8 Hz), 4,62 (dq,
2H, O-CH2,
J= 8 et 4 Hz), 3,1 (dt, 2H, CO-CH2, J= 7,3 et 3,2 Hz), 2,41 (m, 2H, CH-CH2),
1,41 (t, 3H,
CH2-CH3, J = 8 Hz), 1,2 (s, 9H, (CH3)3) ; RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) : 210,02
(CS),
196,67 (C'O), 176,77 (O-CO), 139,75 (G CO), 134,82 (C Cl), 129,47 (2C, CH
arom),
129,03 (2C, GH arom), 80,21 (CH-S), 70,33 (O-CH2), 38,9 (C (CH3)3), 34,18 (CO-
CH2),
28,46 (CH-CH2), 27,01 (3C, (CH3)3), 13,73 (cH2-cH3) ; lViS (ICP; m/z) : 403 et
405
(MAI'-), 301 et 303 (M13~'--OPiv) ; IR (crri 1, CC)4) 1738 (O-C--0), 1692 (C-
0), 1229
(C=S), 1050 (S-C).
Exemple 5 : 2,2-Diméthvl-nropionate de 1-éthoxythiocarbonylsulfanyl-4-(4-
fluoro-
phényl)-4.-oxo-but~le_
En suivant la méthode générale 2, une solution de 5 g. (19,3 mmol) de xanthate
de l'exemple 2 et de 5,72 mL (4,9 g, 38,7 n~nol) de pivalate de vinyle dans 19
mL de 1,2-
dichloroéthane est portée à reflux et traitée avec le DLP. Le produit titre
est obtenu après
chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole l acétate d'éthyle
(95 :5)) avec 90
de rendement (huile jaune). RMN 1H (CDC13, 400 MHz) : 7,97 (dd, 2H, CHarom, J=
8,8 et 5,2 Hz), 7,14 (t, 2H, CH arom, J= 8,2 Hz), 6,71 (t, 1H, CH S, J= 8 Hz),
4,63 (m,
2H, O-CH2), 3,1 (dt, 2H, CO-CH2, J= 7,5 et 2,9 Hz), 2,40 (m, 2H, CH-CH2), 1,42
(t, 3H,
CH2-CH3, J = 8 Hz), 1,2 (s, 9H, (CH3)3) ; RMN 13C (CDC13, 100 MHz) : 210,16
(CS),
196,4 (CO), 176,88 (O-GO), 167,2 ; 164,6 (d, 1C, C F, l.Ic F = 255 Hz), 116,22
(C CO),
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130,81 (CH arom), 130,72 (CH arom), 116,0 (CH arom), 115,79 (CH arom), 80,36
(CH-
S), 70,40 (O-CH2), 45,53 (G(CH3)3), 34,19 (CO-CH2), 28,61 (CH-CHa), 27,07 (3C,
(~3)3)a 13,79 (CH2-CH3).
5 Exemple 6 : 2,2-Diméthyl-propionate de 1-éthoxythiocarbon lsulfanyl-4-(4-
méthoxy_
phényl)-4-oxo-buts
Selon la méthode générale 2, 0,5 g (1,85 mmol) de xanthate de l'exemple 3 et
0,55 mL (2,7 mmol) de pivalate de vinyle sont dissous dans 2 mL de 1,2-
diçhloroéthane.
10 Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (élisant éther
de pétrole / acétate
d'éthyle (95 :5)) pour donner le produit titre avec 86 % de rendement (huile
jaune). RMN
1H (CDC13, 400 MHz) : 7,92 (d, 2H, CHarom, J= 8,8 Hz), 6,93 (d, 2H, CHarom, J=
8,8
Hz), 6,71 (t, 1H, CH S, J= 8 Hz), 4,65-4,59 (m, 2H, O-CH2), 3,87 (s, 3H,
OCH3), 3,08
(dq, 2H, CO-CH2, J= 7,2 et 4,4 Hz), 2,42-2,35 (m, 2H, CH-CH2), 1,41 (t, 3H,
CH2-CH3, J
15 = 6 Hz), 1,19 (s, 9H, (CB3)3) ; RMN 13C (CDC13, 100 MHz) : 210,3 (G'S),
196,6 (CO),
176,9 (O-CO), 163,7 (C CO), 130,9 (C OMe), 130,4 (CH arom), 113,9 (G'H arom),
80,4
(CH-S), 70,4 (O-CH2), 55,6 (OCH3), 43,5 (C (CH3)3), 33,9 (CO-CHa), 28,8 (CH-
CH2),
27,1 (3C, (CH3)3), 13,8 (CH2-cH3) ; MS (ICP; m/z) : 416 (MH'-+NH3), 399 (Mli~,
297
(MH'--OPiv) ; IR (crri 1, CC>4) : 1738 (O-C'=O), 1683 (C~), 1229 (C=S), 1051
(S-(S)C
20 O).
Exemple 7 : Dithiocarbonate 5-f1-cyanomethy~4-fluoro-phenyl)-4-oxo-butyll-O-
éthyle
En suivant la méthode générale 2, une solution de 2 g. (7,74 mmol) de xanthate
de l'exemple 2 et de 1,25 mL (1,03 g, 15,48 mmol) de cyanure d'allyle dans 8
mL de 1,2-
dichloroéthane est portée à reflux et traitée avec le DLP. Le produit titre
est obtenu après
chromatographie sur gel de silice (élisant ëther de pétrole / acétate d'éthyle
(9 :1)) avec 81
de rendement (huile jaune). RMN 1H (CDC13, 400 MHz) : 7,98 (dd, 2H, CH arom,
J=
8,4 et 5,2 Hz), 7,14 (t, 2H, CHarom, J= 8,4 Hz), 4,63 (ddd, 2H, O-CH2, J=10,2
et 7,1 et
1,4 Hz), 4,01 (dddd, 1H, CH S, J=15,2, 5,3, 5,3 et 5,3 Hz), 3,19 (t, 2H, CO-
CHa, J= 7,2
Hz), 2,96 (t, 2H, CHa-CIE, 2,39 (ddt, 1H, CO-CHa-CH2, J = 10,9, 7,2 et 4,3
Hz), 2,15
(dddd, 1H, CO-CH2-CH2, J= 18, 7,2, 6,8 et 6,8 Hz), 1,42 (t, 3H, CHa-CH3, J= 7
Hz) ;
RMN i3C (CDC13, 100 MHz) : 212,03 (CS), 196,5 (CO), 165,97 (d, 1C, GF, 1JC_F =
255,2
Hz), 132,93 (C CO), 130,7 (d, 2C, CH arom, 2Jc_F = 13 Hz), 117,08 (~I~, 115,9
(d, 2C,
CH arom, 3Jc_F = 22 Hz), 70,74 (O-CHa), 46,24 (CH-S), 35,42 (CO-CH2), 26,72
(CH~-
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21
CN), 24,5 (CO-CHa-CHa), 13,81 (CHa-CH3) ; MS (ICP; m/z) : 342 (MK'-+NH3), 325
(MH'-), 205 (MfIF-SC(S)OEt) ; IR (crri 1, CCl4) : 2250 (C=I~, 1741 (C~), 1236
(C=S),
1051 (S-(S)C-O).
Préparation des tétralones de formule (IVA) ou (IVB)
Méthode générale 3
Une solution de 1 mmol de composé de formule (IIIA) et de 0,1 mmol d'acide
camphorsulphonique (ACS) dans le 1,2-dichloroéthane (10 mL) est portée à
reflux et
dégazée sous atmosphère d'argon. Après 15 minutes à reflux, 0,2 mmole de DLP
est
ajoutée au mélange de réactionnel et 0,2 mmole toutes les heures jusqu'à la
consommation
totale du produit de départ. Quand la réaction est finie, le solvant est
évaporé sous vide et
le produit purifié par chromatographie.
Exemple 8 : 2,2-Diméth ~~l-propionate de 7-chloro-4.-oxo-1,2,3.4-
tétrah~phthalén-1-
En suivant la méthode générale 3, une solution de 3,5 g (8,67 mmol) de
composé de l'exemple 4 et de 0,2 g (0,86 mmol) d'ACS dans 87 mL de 1,2-
dichloroéthane
est portée à reflux et traitée avec du DLP. Le produit titre est purifié sur
une colonne de gel
de silice, élisant éther de pétrole / acétate d'éthyle (9:1) et recristallisé
à l'éther de pétrole
pour obtenir un solide légèrement jaune (p.f = 76 - 80 °C) avec 84 % de
rendement. RMN
1H (CDC13, 400 MHz) : 8,0 (d, 1H, CHarom, J= 8 Hz), 7,42 (d, 1H, CHarom, J= 8
Hz),
7,41 (s, 1H, CHarom), 6,05 (dd, 1H, CH OPiv, J= 8 et 4 Hz), 2,9 (ddd, 1H, CO-
CHa, J=
18, 10 et 4 Hz), 2,69 (ddd, 1H, CO-CHa, J= 20, 8 et 4 Hz), 2,41 (m, 1H, CO-CHa-
CHa),
2,26 (m, 1H, CO-CHa-CHa), 1,25 (s, 9H, CH3) ; RMN 13C (CDC13, 100 MHz) :
195,32
(CO), 177,34 (O-CO), 142,5 (C CO), 139,94 (C Cl), 129,92 (GC-CO), 128,91 (CH
arom), 128,64 (CH arom), 127,45 (CH arom), 67,99 (CH-OPiv), 38,66 (C (CH3)3),
34,24
(CO-CHa), 28,14 (CO-CHa-CHa), 27,14 (3C, CH3) ; MS (ICP; m/z) : 297 et 299
(MIf'~+NH3), 281 et 283 (MIf~, 180 et 182 (MH'~-OPiv) ; IR (crri 1, CCl4) :
1733 (O-C--0),
1696 (C~), 1143 (O-C-0) ; Microanalyse calculée pour C1sH1703C1: C, 64,17 ; H,
6,103. Trouvée : C, 64,04 ; H, 6,25.
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WO 2005/085183 PCT/FR2005/050110
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Exemple 9 : 2,2-Diméthyl-propionate de 7-fluoro-4.-oxo-1,2,3,4-tétrahvdro-
naphthalen-1-
En suivant la méthode générale 3, une solution de 3 g (7,76 mmol) de composé
de l'exemple 5 et de 0,18 g (0,77 mmol) d'ACS dans 78 mL de 1,2-dichloroéthane
est
portée à reflux et traitée avec du DLP. Le produit titre (huile jaune) est
obtenu avec 54
de rendement après purification par chromatographie sur gel de silice, éluant
éther de
pétrole / acétate d'éthyle (9:1). ltIVIN iH (CDC13, 400 MHz): 7,97 (dd, 1H, CH
arom,
J = 8,8 et 5,2 Hz), 7,12 (m, 2H, CH arom), 6,06 (dd, l I~ CH OPiv, J = 8 et 4
Hz), 2, 89
(ddd, 1H, CO-CH2, J= 20, 8 et 4 Hz), 2,68 (ddd, 1H, CO-CHZ, J= 16,8, 8 et 4
Hz), 2,42
(m, 1H, CO-CH2-CH2), 2,24 (m, 1H, CO-CH2-CH2), 1,25 (s, 9H, (CH3)3) ; RMN 13C
(CDCl3, 100,5 MHz) : 195,4 (CO), 176,3 (O-CO), 144,5 (C F), 130,59 (d, 1C, CH
arom,
3Jc-F = 10,5 Hz), 116,41 (d, 1C, CH arom, 2JC F = 23 Hz), 115,94 (GCO), 115,50
(G
CCO), 114,4 (d, 1C, CH arom, aJc-F = 23 Hz), 68,62 (CH-OPiv), 39,09 (C
(CH3)3), 34,75
(CO-CH2), 28,7 (CO-CH2-CH2), 27,17 (3C, (cH3)3).
Exemple 10 : 2.2-Diméth r~l-propionate de 7-méthoxy-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydro-
naphthalen-
1-yle
Selon la méthode générale 3, 3 g (7,5 nlznol) de composé de l'exemple 6 sont
dissous dans 75 mL de 1,2-dichloroéthane et traités avec du DLP. Le produit
titre est
purifié sur une colonne de gel de silice, éluant éther de pétrole / acétate
d'éthyle (9:1) et
recristallisé à l'éthanol pour obtenir un solide jaune (p.f = 80 °C)
avec 30 % de rendement.
)2MN iH (CDC13, 400 MHz) : 8,06 (d, 1H, CH arom, J= 8 Hz), 6,96 (dd, 1H, CH
arom, J
= 8 et 4 Hz), 6,89 (d, 1H, CH arom, J= 4 Hz), 6,08 (dd, 1H, CH OPiv, J= 8 et 4
Hz), 3,89
(s, 3H, OCH3), 2,87 (ddâ, 1H, CO-CH2, J= 18, 9 et 6 Hz), 2,66 (ddd, 1H, CO-
CH2, J=
16, 8 et 4 Hz), 2,45-2,37 (m, 1H, CO-CH2-CH2), 2,29-2,21 (m, 1H, CO-CHa-CH2),
1,26 (s,
9H, CH3) ; I2MN 13C (CDCl3, 100,5 MHz) : 195,75 (CO), 177,91 (O-CO), 163,99
(GCO),
143,7 (GOMe), 129,85 (CH arom), 125,47 (C C-CO), 114,94 (CH arom), 111,92 (CH
arom), 69,13 (CH-OPiv), 55,59 (OCH3), 39,07 (C (CH3)3), 34,61 (CO-CH2), 28,77
(CO-
CHa-CH2), 27,18 (3C, CH3) ; MS (ICP; m/z) : 294 (MH++NH3), 277 (MH~, 176 (MFIF-
OPiv) ; lR (crri 1, CC14) : 1731 (O-C=O), 1687 (C=O), 1146 (O-C'~) ;
Microanalyse
calculée pour Cl6HaoO4 : C, 69,54 ; H, 7,3. Trouvée : C, 69,07 ; H, 7,27.
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Exemple 11 : (7-Fluoro-4-oxo-1 2 3 4-tétrahydro-naphthalen-1-yl)-acétonitrile
En suivant la méthode générale 3, une solution de 2 g (6,14 mmol) de composé
de l'exemple 7 et de 0,143 g (0,61 mmol) d'ACS dans 61 mL de 1,2-
dichloroéthane est
portée à reflux et traitée avec du DLP. Le produit titre est purifié sur une
colonne de gel de
silice, éluant éther de pétrole l acétate d'éthyle (8:2) et recristallisé à
l'éther de pétrole pour
obtenir un solide jaune (p.f = 126 - 128 °C) avec 36 % de rendement.
RMN 1H (CDC13,
400 MHz) : 8,12 (dd, 1H, CH arom, J= 9 et 5,8 Hz), 7,1 (dt, 1H, CH arom, J=
8,2 et 2,4
Hz), 7,05 (d, 1H, CH arom, J= 9,6 Hz), 3,38 (tt, 1H, CH, J= 11,6 et 6,1 Hz),
2,75-2,83
(m, 3H, CO-CH2 et CH2-CN), 2,68 (ddd, 1H, CHZ-CN, J= 18, 7,4 et 5 Hz), 2,45
(dddd,
1H, CO-CH2-CHa, J = 19, 9,4 et 4,6 Hz), 2,2-2,28 (m, 1H, CO-CHZ-CH2) ; RMN 13C
(CDC13, 100,5 MHz) : 194,9 (G'O), 166,06 (d, 1C, C F, 1JC_F = 256 Hz), 146,05
(C CO),
131,3 (d, 1C, C.'H arom, 3JC F = 10,9 Hz), 121,98 (C= N), 117,64 (C CCO),
115,86 (d, 1C,
CH arom, 2JC-F = 23 Hz), 114,24 (d, 1C, CH arom, 2JC_F = 22 Hz), 35,14 (CIE,
34,95 (CO-
CH2), 27,58 (CH2-CN), 22,95 (CO-CH2-CH2) ; MS (ICP; xn/z) : 221 (MIT'-+NH3),
204
IR (cm 1, CC)4) : 2254 (C= N), 1693 (C-0), 1250(C-F) ; Microanalyse calculée
pour Cl2HioNOF : C, 70,93 ; H, 4,96 ; N, 6,44. Trouvée : C, 70,53 ; H, 5,03 ;
N, 6,56.
Préparation des oximes de formule (VA) ou (VS)
Méthode générale 4
A une solution contenant 1 mmol de tétralone de formule (IVA) ou (IVB) dans
l'éthanol (0,75 mL) est ajouté une autre solution faite de 1,3 équivalents de
NH20H~HC1 et
1,2 équivalents d'acétate de sodium dans l'eau (0,3 mL). La solution
résultante est portée à
reflux pendant 2 heures, ensuite, l'éthanol est évaporé sous vide et le
mélange réactionnel
est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de
sodium, filtrée
et concentrée sous vide.
Exemple 12: 2,2-Diméthyl-propionate de 4-[(E)-hydroxyiminol-7-chloro-1,2,3,4-
tétrahvdro-na~hthalen-1-yle
En suivant la méthode générale 4, à une solution de 1,99 g (7,11 mmol) de
tétralone de l'exemple 8 dans 5,3 mL d'éthanol est ajouté une solution de
0,596 g (9,24
mmol) de NH~OH~HCI et 1,16 g (8,53 rnrnol) d'acétate de sodium dans 2,1 rnL
d'eau. La
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mélange est porté à reflux et traitée de la façon décrite. Ensuite, le produit
titre est
recristallisé dans l'éther de pétrole et un solide jaune (p. f. = 110 -112
°C) est isolé avec
un rendement de 96 %. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 9,19 (sl, 1H, OH), 7,86 (d,
1H, CH
arom, J= 8 Hz), 7,35 (d, 1H, CH arom, J= 4 Hz), 7,29 (dd, 1H, CH arom, J= 8 et
4 Hz),
5,89 (t, 1H, CH OPiv, J= 4 Hz), 2,93 (t, 2H, C(NOH)-CHa, J= 6 Hz), 2,07 (m,
2H, CH-
CH2), 1,22 (s, 9H, (CH3)3) ; RMN 13C (CDC13, 100 MHz) : 178,03 (O-CO), 153,35
(C
NOH), 138,27 (C C(NOH)), 135,65 (GCl), 129,04 (CH arom), 128,87 (C C-C(NOH)),
128,0 (CH arom), 125,69 (CH arom), 68,99 (CH-OPiv), 39,09 (C (CH3)3), 27,19
(3C,
(CH3)3), 26,33 (C(NOH)-CHI), 19,33 (CH-CH2).
Exemple 13: 2,2-Diméthyl-propionate de 4-f(El-hydroxyiminol-7-fluoro-1.2,3,4-
tétrahydro-naphthalen-1-yle
En suivant la méthode générale 4, à une solution de 1,14 g (4,31 rnmol) de
tétralone de l'exemple 9 dans 3,2 mL d'éthanol est ajoutée une solution de
0,362 g (5,6
mmol) de NHzOH~HCl et 0,425 g (5,17 mmol) d'acétate de sodium dans 1,3 mL
d'eau. La
réaction est portée à reflux et traitée de la façon décrite. Ensuite, le
produit est recristallisé
dans l'éther de pétrole et un solide jaune (p. f. =125 -128 °C) est
isolé avec un rendement
de 92 %. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : 9,10 (sl, 1H, OIE, 7,92 (dd, 1H, CHarom, J=
8,8
20" et 6 Hz), 7,05 (dt, 1H, CH arom, J= 8,5 et 2,5 Hz), 7,02 (dd, '1H, CH
arom, J = 8,2 et 3
Hz), 5,89 (dd, 1H, CH OPiv, J= 7 et 3,8 Hz), 2,94 (m, 2H, C(NOH)-CHZ), 2,07
(m, 2H,
CH-CH2), 1,23 (s, 9H, CH3) ; RMN 13C (CDCl3, 100,5 MHz) : 178,04 (O-CO), 164,7
;
162,21 (d, 1C, C F, 1JC F = 250 Hz), 153,32 (C(NOH)), 139,2 (d, 1C, CH arom,
3JC_F = 8
Hz), 126,55 (C C(NOH)), 116,19 (d, 1C, CH arom, 2JC-F = 22 Hz), 114,35 (d, 1C,
CH
arom, 2JC-F = 23 Hz), 69,13 (CH-OPiv), 39,08 (G(CH3)3), 27,18 (3C, (CH3)3),
26,47
(C(NOH)-CHZ), 19,48 (CH-CH2) ; 1VIS (ICP; m/z) : 297 (MI3'~+NH3), 280
(1VIFI~), 179
(MH'~-OPiv) ; IR (cnfl, CC)4) : 3593 (N-Ol~, 3300 (OH, liaison Hydrogène),
1730 (O-
C'--0), 1279 (O G-0).
Exemple 14 : 2,2-Diméth ~~l-propionate de 4-ffE)-hydroxyiminol-7-méthoxy-
1,2,3,4-
tétrahydro-naphthalen-1-yle
Selon la méthode générale 4, 0,065 g (1,011 mmol) de chlorhydrate
d'hydroxylamine et 0,127 g (0,933 mmol) d'acétate de sodium sont dissous dans
0,2 mL
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d'eau. Cette solution est ajoutée a une solution contenant 0,215 g (0,778
mxnol) de
tétralone de l'exemple 10 dans 0,6 mL d'éthanol et portée à reflux. Après
traitement, le
produit titre est recristallisé à l'éther de pétrole et on obtient un solide
jaune (p. f. = 114 -
11S °C) avec un rendement de 92 %. RMN 1H (CDC13, 400 MHz) : 9,34 (sl,
1H, OH), 7,86
S (d, 1H, CH arom, J= 8 Hz), 6,9 (d, 1H, CH arom, J= 2 Hz), 6,87 (dd, 1H, CH
arom, J=
7,8 et 2,2 Hz), 5,91 (dd, 1H, CH OPiv, J= 6 et 4 Hz), 3,82 (s, 3H, OCH3), 2,93
(t, 2H,
C(NOH)-CHz, J= 6,8 Hz), 2,04-2,11 (m, 2H, CH-CHZ), 1,22 (s, 9H, (CH3)3) ; ItMN
13C
(CDC13, 100,5 MHz) : 178,13 (O-CO), 160,66 (GNOH), 153,75 (C C(NOH)), 138,38
(C
OMe), 125,8 (C'H arom), 122,99 (C C-C(NOH)), 115,38 (CH arom), 112,15 (CH
arom),
69,65 (CH-OPiv), SS,44 (OCH3), 39,09 (C (CH3)3), 27,22 (3C, (CH3)3), 26,63
(C(NOH)-
CH2), 19,43 (CH-CH2) ; MS (ICP; m/z) : 292 (MFI~, 191 (MFI~-OPiv) ; IIt (crri
1, CC)4)
3596 (N-OH), 1727 (O-C--0), 1604 (G'=N OH), 1272 (O-C--0).
Exemple 1S : ~7-Fluoro-4-f(E -Lhydroxyiminol-1,2,3,4-tétrahydro-naphthalen-1-
yll-
1 S acétonitrile
En suivant la méthode générale 4, à une solution de 0,4 g (1,96 mmol) de
tétralone de l'exemple 11 dans 0,9 mL d'éthanol est ajoutée une solution de
0,165 g (2,SS
mmol) de NH20H~HCl et 0,321 g (2,36 mmol) d'acétate de sodium dans 0,4 mL
d'eau. La
réaction est portée à reflux et traitée de la façon décrite. Le produit titre
est ensuite
recristallisé dans l'acétate d'éthyle / éther de pét~ôle pour donner un solide
jaune (p. f. _
167 - 168 °C) avec un rendement de 78 %. RMN 1H (CDC13, 400 MHz): 9,94
(sl, 1H,
OIE, 7,97 (dd, 1H, CH arom, J= 8,8 et 6 Hz), 6,93-7,0 (m, 2H, CH arom), 3,16-
3,22 (m,
1H,CH), 2,96 (dt, 1H, C(NOH)-CH2, J=18,8 et S,2 Hz), 2,73 (dtd, 1H, C(NOH)-
CH2, J=
2S 27, 8,3 et 2 Hz), 2,58-2,66 (m, 1H, CH2-CIE, 2,OS-2,12 (m, 2H, CH-CH2) ;
RMN 13C
(CDC13, 100 MHz) : 162,3 (d, 1C, C F, 1Jc-F = 250 Hz), 150,71 (CLNOH), 140,02
(C
C--NOH), 126,8 (C= N), 126,24 (d, 1C, CH arom, 3JC-F = 7,7 Hz), 117,77 (GCH),
114,36
(d, 1C, CH arom, 2JC F = 1S Hz), 113,56 (d, 1C, CH aroxn, aJC_F = 23 Hz),
34,73 (CFZ), 24,8
(C(NOH)-CH2), 21,93 (CHZ-CIE, 19,15 (CH-CH2) ; MS (ICP; m/z) : 236 (MH++NH3),
219 (MI3+) ; IR (crri 1, CC)4) : 3591 (N-Ol~, 1741 (C=N OH), 1239 (O-C-0).
Préparation des Benzazépines de formule (IA) ou (IB)
Méthode gënérale S
3S
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Une solution de 1 mmole de l'oxime de formule (VA) ou (VB) dans 10 ml de
dichlorométhane est ajoutée goutte à goutte à une autre solution contenant 4
mmoles de
PCls dans le dichlorométhane (10 mL) à 0°C. La solution est alors mise
sous agitation à
température ambiante pendant 2 heures puis est neutralisée avec solution
aqueuse de
NaHC03, extraite au CHaCl2, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et
concentrée. L'huile
ainsi obtenue est solubilisée dans 10 mL d'acide acétique et portée à reflux,
aprés, 6
mmoles de Zn en poudre sont ajoutées lentement dans cette solution et le
reflux est
maintenu pendant 30 minutes. Le mélange résultant est ensuite dilué avec de
l'acétate
d'éthyle, filtré sur vélite, lavé avec solution saturée de NaHC03 et concentré
sous vide. Le
produit obtenu de cette façon est alors solubilisé dans 1,5 xnL de THF et
ajouté goutte à
goutte dans une solution de 2 mmoles de complexe BH3~TI~ dans 1,5 mL de THF à
0°C.
La solution est portée à reflux pendant 30 minutes et laissée refroiâir,
ensuite elle est
traitée avec quelques gouttes d'une solution saturée d'acide citrique, le TT~
est évaporé, la
phase aqueuse est basifiée avec une solution aqueuse de NaaC03 et extraite au
CH2C12. Le
résidu obtenu est purifié par chromatographie.
Exemple 16 : 2,2-Dimeth T~1-propionate de 7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-
lHbenzofblazépin-
5-vl ester
En suivant la méthode générale 5, une solution de 1,1 g (3,71 mmol) d'oxime
de l'~Xemple 12 dans 37 mL de CH2C12 est traitée avec une solution dé 3,1 g
(14,8 mmol) . .
de PCIs dans 37 mL de CH2Cl2. Le résidu ainsi isolé est solubilisé dans 35 mL
d'acide
acétique puis 1,4 g (21,45 mmol) de Zn sont ajoutés. Une solution de 1,1 (3,71
mmol) du
produit ainsi obtenu dans 5,5 mL de TIC est réduite avec une solution 1 M de
BH3~TI~
dans 5,5 mL de TIC selon le procédé général. Le produit titre est purifié sur
une colonne
de gel de silice, éluant éther de pétrole l acétate d'éthyle (9:1) pour
obtenir un solide blanc
(p.f = 65 - 66 °C) avec un rendement de 40 % sur les 3 étapes. RMN iH
(CDC13, 400
MHz) : 7,27 (d, 1H, CHarom, J= 2,4 Hz), 7,02 (dd, 1H, CHarom, J= 8,4 et 2,4
Hz), 6,64
(d, 1 H, CH arom, J = 8, 8 Hz), 5, 84 (d, 1 H, CH OPiv, J = 8 Hz), 3, 83 (sl,
1 H, NH), 3,25
(dt, 1H, NH-CHa, J= 13,2 et 4,2 Hz), 2,93 (ddd, 1H, NH-CHZ, J= 13,2, 9,6 et
3,2 Hz),
1,8-2,0 (m, 4H, NH-CHa et NH-CH2-CHI), 1,27 (s, 9H, (CH3)3) ; RMN i3C (CDC13,
100
MHz):. 177,35 (O-CO), 147,5 (GCl), 131,54 (C NH), 128,14 (CH arom), 127,74 (CH
arom), 125,23 (GCNI~, 120,75 (CH arom), 73,72 (CH-OPiv), 47,53 (NH-CHa), 41,7
(C
(~3)3), 31,3 (CH-CH2), 27,31 (3C, (cH3)3), 27,0 (NH-CHZ-CHa) ; MS (ICP; mlz) :
282 et
CA 02557731 2006-08-28
WO 2005/085183 PCT/FR2005/050110
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284 (MH'), 181 et 184 (MII'--OPiv) ; IR (cm 1, CC14) : 3386 (NFl], 1729 (O-C--
0), 1151
(O-C--0) ; Microanalyse calculée pour CiSHzoNOzC1: C, 63,94 ; H, 7,15. Trouvée
: C,
63,75;H,7,15.
Exemple 17 : 2.2-Diméthyl-propionate de 7-fluoro-2,3,4,5-tétrahydro-1H
benzo~blazépin-
5-vle
En suivant la méthode générale 5, une solution de 0,956 g (3,42 mmol)
d'oxime de l'exemple 13 dans 34 mL de CHZC12 est traitée avec une solution de
2,85 g
(13,6 mmol) de PC15 dans 34 mL de CH2Cl2. Le résidu ainsi obtenu est
solubilisé dans 34
mL d'acide acétique et 1,34 g (20,5 mmol) de Zn sont ajoutés. Une solution de
0,875 g
(3,13 mmol) de produit ainsi obtenu dans 4,7 mL de THF est réduite avec une
solution 1 M
de BH3~THF dans 4,7 mL de THF selon le procédé général. Le produit titre est
purifié sur
une colonne de gel de silice, éluant éther de pétrole / acétate d'éthyle (9:1)
pour obtenir un
solide blanc (p.f = 58 - 60 °C) avec un rendement de 61 % sur les 3
étapes. RMN 1H
(CDCl3, 400 MHz)': 7,05 (dd, 1H, CH arom, J= 9,4 et 3 Hz), 6,78 (td, 1H, CH
arom, J=
8,3 et 3,1 IIz), 6,68 (dd, 1H, CH arom, J= 8,4 et 4,8 Hz), 5,84 (d, lI~ CH
OPiv, J= 10
Hz), 3,58 (sl, 1I3~ NH), 3,26 (dt, 1H, NH-CH2, J=13,2 et 4,2 Hz), 2,79 (td,
1H, NH-CH2,
J = 11,7 et 2,8 Hz), 1,7-2,0 (m, 4H, CH-CH2 et NH-CH2-CHZ), 1,26 (s, 9H,
(CH3)3) ;
RMN 13C (CDC13, 100,5 MHz) : 177,2 (O-CO), 157,7 (d, 1C, C F, 1JC F = 236 Hz),
144,4
° (GNH), 133,19 (C CH), 120,94 (d, 1 C, CH arom, 2JC F = 7 Hz),~ 114,06
(d, 1 C, CH arom,
2JGF = 7 Hz), 113,71 (d, 1 C, CH arom, 3Jc_F = 24 Hz), 73,57 (CH-OPiv), 47,57
(NH-Cfi2),
39,04 (C (CH3)3), 32,03 (NH-CHa-CH2), 27,52 (CH-CH2), 27,31 (3C, (CH3)3) ; MS
(ICP;
m/z) : 266 (MIi~, 165 (MI3~-OPiv) ; IR (crn 1, CC14) : 3385 (hTIT), 1729 (O-C--
0), 1152
(O-C--O) ; Microanalyse calculée pour C15H2oN02F : C, 67,9 ; H, 7,6. Trouvée :
C, 67,93 ;
H, 7,62.
Exemple 18 : 2,2-Diméthyl-propionate de 7-méthoxy-2,3,4,5-tétrahydro-1H
benzo[b]azépin-5-yle
Selon la méthode générale 5, une solution de 0,1 g (0,343 mmol) d'oxime de
l'exemple 14 dans 3,4 mL de CH~CIa est traitée, dans un premier temps, avec
0,286 g (1,37
mmol) de PCIs dans le dichlorométhane (3,4 mL). Deuxièmement, le brut la
réaction ainsi
obtenu est solubilisé dans l'acide acétique (3,4 mL) et 0,135 g (2,05 mmol) de
Zn en
poudre sont ajoutés. Finalement, l'amide est rëduite avec 0,68 mL (0,68 mol)
de solution 1
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M de BH3~THF dans 1 mL de THF. Le produit titre est purifié sur une colonne de
gel de
silice, éluant éther de pétrole / acétate d'éthyle (9:1) pour obtenir une
huile jaune avec un
rendement de 21 % sur les 3 étapes. RMN 1H (CDC13, 400 MHz) : 6,93 (d, 1H,
CHarom, J
= 2,4 Hz), 6,66-6,7 (m, 2H, CH arom), 5,87 (d, 1H, CH OPiv, J= 9,2 Hz), 3,76
(s, 3H,
OCH3), 3,24 (dt, 1H, NH-CHz, J= 12,8 et 4,2 Hz), 2,78 (td, 1H, NH-CHz, J= 11,7
et 2,8
Hz), 1,75-2,0 (m, 4H, CH-CHz et NH-CHz-CHz), 1,28 (s, 9H, (CH3)3) ; RMN 13C
(CDC13,
100 MHz) : 189,11 (O-CO), 141,93 (C OMe), 134,04 (GNH), 130,24 (C CH), 120,99
(CH arom), 112,97 (CH arom), 112,49 (CH arom), 74,06 (CH-OPiv), 55,57 (OCH3),
48,23
(NH-CHz), 39,1 (G(CH3)3), 32,33 (NH-CHz-CHz), 27,73 (CH-CHz), 27,38 (3C,
(cH3)3)
MS (ICP; m/z) : 278 (MII'), 177 (MH'--OPiv) ; IR (crri 1, CC14) : 3450 (NH),
1727 (O-
C~-0), 1156 (O C'=O).
Exemple 19 : (7-Fluoro-2,3,4,5-tétrahydro-lHbenzofblazépin-5-~)-acétonitrile
En suivant la méthode générale 5, une solution de 0,25 g (1,14 mmol) d'oxime
de l'exemple 15 dans 12 mL de CH2Clz est traitée avec une solution de 0,954 g
(4,58
mmol) de PCls dans 12 mL de CH2Clz. Le résidu ainsi obtenu est solubilisé dans
12 mL
d'acide acétique et 0,45 g (6,87 mmol) de Zn sont ajoutés. Une solution de
0,25 g (1,14
mmol) de produit ainsi obtenu dans 2 mL de THF est réduite avec 2,3 mL (2,3
mmol) de
solution 1 M de BH3~THF dans 2 mL de THF selon le procédé général. Le produit
titre est
k.
purifié sur une colonne de gel de silice, éluant éther de pétrole / acétate
d'éthyle (9:1) pour
obtenir un solide blanc (p.f = 74 - 75 °C) avec un rendement de 39 %
sur les 3 étapes.
RMN 1H (CDC13, 400 MHz) : 6,84 (dd, 1H, CHarom, J= 9,2 et 2,4 Hz), 6,78 (td,
1H, CH
arom, J= 8,2 et 3 Hz), 6,67 (dd, 1H, CHarom, J= 8,4 et 4,8), 3,59 (sl, 1H,
NIA, 3,19-3,29
(m, 2H, CH et NH-CHz), 3,0 (dd, 1H, CHz-CN, J= 16,6 et 8,6 Hz), 2,81 (dd, 1H,
CHz-
CN, J=16,6 et 7,4 Hz), 2,72 (ddd, 1H, NH-CHz, J=12,6, 10,8 et 2 Hz), 2,05-2,1
(m, 1H,
NH-CHz-CHz), 1,84-1,95 (m, 1H, NH-CHz-CHz), 1,71-1,79 (m, 2H, CH-CHz) ; RMN
13C
(CDC13, 100 MHz) : 157,78 (d, 1C, C F, 1Jc-F = 241 Hz), 145,67 (C NH), 134,36
(d, 1C,
CH arom, 3JGF = 6 Hz), 121,75 (C= N), 119,17 (C CH), 116,66 (d, 1C, CH arom,
zJGa =
22,1 Hz), 114,25 (d, 1C, CH arom, 2JC-F = 19,1 Hz), 48,97 (NH-CH2), 42,49
(CH), 29,94
(CHz-CN), 26,11 (IVH-CHz-CHz), 19,12 (CH-CHz) ; MS (ICP; m/z) : 206 (MI3~ ; IR
(crri
1, CC)4) : 3384 (IVH), 2246 (C=N), 1253 (O-C-0) ; Microanalyse calculée pour
C1zH13NzF : C, 70,57 ; H, 6,42. Trouvée : C, 70,42 ; H, 6,55.
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Exemple 20: 2,2-Diméthyl-pro~ionate de 3,3,7-trichloro-2,3,4,5-tétrahydro-1H
benzolb]azépin-5-yle
A une solution de 0,28 g (1,35 mmol) de PCls dans 1,5 mL de CHZC12 à 0
°C
est ajouté, goutte à goutte, une solution de 0,1 g (0,338 mmol) d'oxime de
l'exemple 12
dans le même solvant. La réaction est alors mise sous agitation à température
ambiante
jusqu'à la disparition du produit de départ. Ensuite, la réaction est
refroidie à 0 °C et une
suspension de 0,128 g (3,38 mmol) de NaBH4 dans 0,3 mL d'éthanol est ajoutée
doucement dans le milieu réactionnel. L'agitation est maintenue à 0 °C
jusqu'à la fin de la
réaction. Finalement, le mélange réactionnel est extrait au dichlorométhane.
La phase
organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide.
Le résidu ainsi
obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice, éluant éther de
pétrole / acétate
d'éthyle (95 : 5) pour fournir un solide blanc (p. f. =103 -104 °C)
avec un rendement de 48
% sur les 2 étapes. RMN 1H (CDC13, 400 MIIz) : 7,21 (d, 1H, CH arom, J= 2 Hz),
7,10 (d,
1H, CH arom, J= 8,8 et 2,4 IIz), 6,72 (d, 1H, CH arom, J= 8,4 Hz), 6,03 (t,
1H, CH
OPiv, J= 5,6 Hz), 4,22 (sl, 1H, NIA, 3,75 (dd, 1H, CH-CH2, J=14,8 et 6,8 Hz),
3,57 (d,
1H, CH-CH2, J=14 Hz), 3,86 (d, 2I~ NH-CH2, J= 4 Hz), 1,29 (s, 9H, (CH3)3) ;
RMN 13C
(CDCl3, 100 MHz) : 177,0 (O-CO), 145,21 (C Cl), 142,32 (C NH), 128,52 (CH
arom),
128,23 (CH arom), 126,62 (GCH), 120,98 (CH arom), 88,36 (CC12), 69,19 (CH-
OPiv),
61,65 (CH-CH2), 50,08 (NH-CH2), 38,97 (G(CH3)3), 27,27 (3C, (cFI3)3) ; Ms
(ICP; m/z~':
350 et 352 ~, 248 et 250 (MIT'-OPiv) ; lR (cm 1, CC>ø) : 3446 (1~, 1735 (O-C~-
O),
1139 (O-G'~) ; Microanalyse calculée pour ClSHisNOaCl3 :C, 51,38 ; H, 5,17.
Trouvée
C,51,31;H,5,16.
Méthode générale 6
Une solution contenant X mmol d'amine et 4 X mmol de triéthylamine,
dissous dans le dichlorométhane (5 mL / mmol), est agité à 0 °C dans un
bain d'eau glacée.
A cette solution sont ajoutés goutte à goutte 3 X mmol de chlorure d'acide
dissous dans 5
mL / mmol de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est laissé à 0 °C
pendant 15
minutes, puis on le laisse revenir à température ambiante. Quand le produit de
départ est
entièrement consommé (à peu près 1 heure), on basifie la réaction en ajoutant
quelques.
gouttes de solution saturée de Na2C03 saturée et le produit est extrait à
l'acétate d'éthyle.
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La solution est séchée, filtrée, concentrée sous vide et purifiée par
chromatographie sur gel
de silice.
Exemple 21 : 2,2-Dimethyl-propionic acid 7-chloro-1-(2-methyl-4-vitro-
benzo~~2,3,4,5-
5 tetrahydro-1H benzo~blazepin-5-yl ester
En suivant la méthode générale 6, on ajoute une solution de 0,212 g (1,06
mmol) de chlorure de 2-méthyl-4-nitrobenzoyle dans 2 mL de dichlorométhane
dans une
solution de 0,1 g (0,35 mmol) du composé de l'exemple 16 et de 2 mL (0,143 g,
1,41
10 mmol) de triéthylamine dans 0,1 mL de dichlorométhane. Le résidu ainsi
obtenu est purifié
par chromatographie sur gel de silice, éluant éther de pétrole / acétate
d'éthyle (9 : 1) pour
donner un solide blanc (p. f. = 58 - 60 °C) avec un rendement de 98 %.
RMN 1H (CDC13,
400 MHz) : 7,92 (d, l H, CH arom, J = 2 Hz), 7,77 (dd, 1H, CH arom, J = 8,2 et
2,2 Hz),
7,15 (d, 1H, CH arom, J= 8,4), 7,14 (s, 1H, CH arom), 6,85 (dd, 1H, CH arom, J
= 8 et
15 2,4 Hz), 6,51 (d, 1H, CH arom, J= 8,4 Hz), 5,95 (dd, 1H, CH OPiv, J= 5,6 et
2,6 Hz),
4,74 (dt, 1H, N-CH2, J=14 et 4,1 Hz), 2,81 (ddd, 1H, N-CH2, J=12, 10,1 et 2,1
Hz), 2,49
(s, 3H, Ar-CH3), 2,09-2,19 (m, 2H, N-CH2-CH2), 1,67-1,82 (m, 2H, CH-CH2), 1,29
(s, 9H,
CH3) ; RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) : 177,2 (O-CO), 167,9 (N-CO), 147,7 (GN02),
141,8
(GNH), 140,2 (C CO), 137,64 (GCl), 137,4 (C CH), 134,28 (C CH3), 128,88 (CH
arom),
20 128,0 (CH arom), 127,59 (CH arom), 125,26 (CH arom), 124,65 (CH arom),
121,0 (CH
arom), 71,83 (CH=OPiv), 46,6 (N-CHa), 39,14 (C (CH3)3), 32,02 (N-CH2-CHZ),
27,3~3'(3C,
(CH3)3), 25,4 (CH-CH2), 20,23 (Ar-CH3) ; MS (ICP; m/z) : 463 et 465 (MIS'-
+NH3), 446 et
448 (MEI~), 342 et 344 (M~IF-OPiv) ; IR (cari i, CC)4) : 1735 (O-C--0), 1659
(N-C'--O),
1529 (N02), 1139 (O-G'~).
Exemple 22 : 2,2-Diméth,r~l-propionate de 7-fluoro-1-(2-méthyl-4-vitro-benzol)-
2,3,4,5-
tétrahydro-1H benzofblazepin-5-yle
En suivant la méthode générale 6, on traite une solution de 0,05 g (0,18 mmol)
de benzazépine de l'exemple 17 et de 0,1 mL (0,076 g, 0,75 mmol) de
triéthylamine dans 1
mL de dichlorométhane avec 0,112 g (0,565 rnmol) de chlorure de 2-mëthyl-4-
nitrobenzoyle. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel
de silice,
éluant éther de pétrole / acétate d'éthyle (9 : 1) pour donner une huile jaune
avec un
rendement de 97 %. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 7,98 (d,lH, CH arom, J= 2,4 Hz),
7,82
(dd, 1H, CH arom, J= 8,6 et 2,6 Hz), 7,22 (d, 1H, CH arom, J= 8,8), 6,94 (d,
1H, CH
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arom, J= 8,8 Hz), 6,63 (d, 1H, CH arom, J= 5,2 Hz), 6,63 (s, 1H, CH arom),
6,03 (dd,
1H, CH OPiv, J=11,4 et 3 Hz), 4,81 (dt, 1H, N-CH2, J=13,6 et 4,2 Hz), 2,88
(td, 1H, N-
CHa, J=12,1 et 2 Hz), 2,56 (s, 3H, Ar-CH3), 2,16-2,25 (xn, 2H, N-CH2-CH2),
1,75-1,9 (m,
. 2H, CH-CH2), 1,36 (s, 9H, CH3) ; RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) : 177,2 (O-G'O),
168,04
(N-CO), 162,04 (d, 1C, C F, 1Jc-F = 248 Hz), 147,7 (C N02), 142,05 (C N),
137,58 (C
CO), 134,85 (C CH), 129,38 (d, 1C, CH arom, ZJc_F = 10,5 Hz), 127,54 (d, 1C,
CH arom),
125,22 (d, 1C, CH arom, 2JGF = 4,2 Hz), 120,9 (CH arom), 120,2 (CH arom),
114,84 (C
CH3), 111,63 (d, 1C, CH arom, 3JC F = 28 Hz), 71,99 (CH-OPiv), 46,63 (N-CH2),
39,06 (C
(~3)3), 32,15 (N-CH2-CH2), 27,33 (3C, (cH3)3)a 25,48 (CH-CH2), 19,89 (Ar-CH3)
; MS
(ICP; m/z) : 446 (MFIF+NH3), 429 ~, 326 (MH+-OPiv) ; IR. (crri 1, CC)4) : 1735
(O-
C--0), 1659 (N-C--0), 1529 (NOZ), 1346 (N02), 1139 (O-G'=O).
Exemple 23 : 2.2-Diméthyl-propionate de 1-(4-amino-2-méthyl-benzoyl)-7-chloro-
2,3.4.5-
tetrahydro-1H benzofblazepin-5- ~~le
A une solution de 0,15 g (0,337 mmol) du composé de l'exemple 21 dans 0,6
mL d'éthanol et 0,2 mL d'HCl concentré à reflux sont ajoutés 0,32 g (1,68
mmol) de
SnCl2. La réaction est chauffée à cette température jusqu'à la consommation
totale du
produit de départ (lh 30). Ensuite, la réaction est laissée revenir à
température ambiante, la
solution est basifiée par l'addition d'une solution saturée de Na2CO3,
extraite à l'acétate
d'éthyle, séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous vide. he résidu ainsi
obtenu est
purifié par chromatographie sur gel de silice, éluant éther de pétrole /
acétate d'éthyle (4:1)
pour fournir des cristaux blancs (p. ~ =185 -186 °C) avec un rendement
de 82 %. RMN 1H
(CDC13, 400 MHz) : 7,22 (s,lH, CHarom), 6,93 (d, 1H, CHarom, J= 8 Hz), 6,73
(d, 1H,
CH arom, J = 8), 6,56 (d, 1H, CH arom, J = 8 Hz), 6,4-6,46 (m, 2H, CH arom),
6,22 (d,
1H, CH arom, J= 8 Hz), 6,02 (d, 1H, CH OPiv, J= 7,4 Hz), 4,84 (d, 1H, N-CH2,
J= 8,4
Hz), 3,7 (sl, 2H, NH), 3,78 (t, 1H, N-CHa, J=12 Hz), 2,37 (s, 3H, Ar-CH3),
2,05-2,21 (m,
2H, N-CH2-CH2), 1,68-1,77 (m, 2H, CH-CH2), 1,35 (s, 9H, CH3) ; RMN 13C (CDCl3,
100,5 MHz) : 177,07 (O-CO), 170,4 (N-OO), 147,14 (GCO), 139,34 (C NCO), 137,75
(C
Cl), 132,65 (C NH2), 129,58 (CH arom), 128,71 (CH arom), 127,75 (CH arom),
125,57
(GCH), 124,22 (CH arom), 116,62 (CH arom), 114,32 (GCH3), 111,88 (CH arom),
72,1
(CH-OPiv), 46,18 (N-CH2), 39,05 (C (CH3)3), 32,05 (N-CHZ-CHa), 27,32 (3C,
(CH3)3),
25,56 (CH-CHa), 20,1 (Ar-CH3) ; MS (ICP; m/z) : 433 et 435 (MfI'~+NH3), 416 et
418
CA 02557731 2006-08-28
WO 2005/085183 PCT/FR2005/050110
32
(MF1-'-), 312 et 314 (Mli'--OPiv) ; IR (crri 1, CC14) : 3400 (NHZ), 1734 (O-C--
0), 1651 (N-
C--0), 1142 (O-C--0).
Exemple 24 : 2,2-Diméthyl-propionate de 1-(4-amino-2-méthyl-benzoyll-7-fluoro-
2,3,4,5-
tetrahydro-1H benzo~blazepin-5-yle
A une solution de 0,054 g (0,130 mmol) du composé de l'exemple 22 dans 0,3
mL d'éthanol et 0,1 mL d'HCl concentré à reflux sont ajoutés 0,124 g (0,654
mmol) de
SnCl2. La réaction est chauffée à cette température jusqu'à la consommation
totale du
produit de départ (lh 30). Ensuite, la réaction est laissée revenir à
température ambiante, la
solution est basifiée par l'addition d'une solution saturée de Na2C03,
extraite à l'acétate
d'éthyle, séchée sur Na2SOa, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu ainsi
obtenu est
purifié par chromatographie sur gel de silice, éluant éther de pétrole /
acétate d'éthyle (4:1)
pour fournir une huile incolore avec un rendement de 78 %. RMN 1H (CDCl3, 400
MHz)
6,95 (d,lH, CHarom, J= 9,6 Hz), 6,73 (d, 1H, CHarom, J= 8 Hz), 6,56-6,66 (m,
2H, CH arom), 6,39 (s, 1H, CH arom), 6,20 (d, 1H, CH arom, J= 8,4 Hz), 6,03
(d, 1H,
CH OPiv, J=10,4 Hz), 4,84 (d, 1H, N-CH2, J= 13,6 Hz), 3,71 (sl, 2H, NH2), 2,77
(t, 1H,
N-CH2, J=12,2 Hz), 2,36 (s, 3H, Ar-CH3), 2,13-2,15 (m, 2H, N-CH2-CH2), 1,69-
1,84 (m,
2H, CH-CH2), 1,34 (s, 9H, CH3) ; RMN 13C (CDC13, 100,5 MHz) : 177,1 (O-CO),
170,53
(N-CO), 161,26 (d, 1C, C F,1Jc-F = 247 Hz), 150,33 (C CO), 147,0 (CH arom),
140,08 (C
NCO), 137,62 (GCH), 129,93 (C NH2); 128,46 (CH arom), 116,5 (d, 1C, CH arom,
2JC-F
= 12,6 Hz), 114,44 (d, 1C, CH arom, 2JC-F = 6,03 Hz), 112,17 (C CH), 111,12 (C
CH3),
110,74 (d, 1C, CH arom, 3Jc-F = 26 Hz), 72,24 (CH-OPiv), 46,19 (N-CH2), 39,04
(C
(~3)3), 32,17 (N-CHI-CH2), 27,32 (3C, (cH3)3), 25,69 (CH-CH2), 19,34 (Ar-CH3)
; MS
(ICP; m/z) : 399 (~, 298 (lVffI~-OPiv) ; IR. (cm 1, CC14) : 3487 et 3399
(NH~), 1734 (O-
C--0), 1649 (N-C--0), 1148 (O-C-0).
Exemple 25 : Tolvaptan
En suivant la méthode générale 6, on traite une solution de 0,05 g (0,12 mmol)
du composë de l'exemple 23 et de 0,07 mL (0,048 g, 0,48 mmol) de triéthylamine
dans 1
mL de dichlorométhane avec 0,046 g (0,301 mmol) de chlorure de 2-
méthylbenzoyle.
Ensuite, le brut de la réaction d'acylation est dissous dans 1,5 mL d'éthanol
et 2 mL d'une
solution de NaOH 2N sont ajoutés dans le milieu réactionnel. La solution
résultante est
chauffée à 50 °C pendant 2 heures. Aprés avoir laisser refroidir la
réaction, quelques
CA 02557731 2006-08-28
WO 2005/085183 PCT/FR2005/050110
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millilitres d'eau sont ajoutés et le produit précipite. Les cristaux sont
essorés, lavés à l'eau
froide et recristallisés au méthanol / éther pour conduire au Tolvaptan avec
un rendement
de 85 % sur les 2 étapes. Les caractéristiques spectroscopiques de ce produit
correspondent
à celles rapportées dans la littérature.
Exemple 26 : Fluoro-Tolvaptan
En suivant la méthode générale 6, on traite une solution de 0,04 g (0,10 mmol)
du composé de l'exemple 24 et de 0,05 mL (0,04 g, 0,40 mmol) de triéthylamine
dans 1
mL de dichlorométhane avec 0,046 g (0,301 mmol) de chlorure de 2-
méthylbenzoyle.
Ensuite, le brut de la réaction d'acylation est dissout dans 1 mL d'éthanol et
1,5 mL d'une
solution de NaOH 2N sont ajoutés dans le milieu réactionnelle. La solution
résultante est
chauffée à 50 °C pendant 2 heures. Après avoir laisser refroidir la
rëaction, quelques
millilitres d'eau sont ajoutés et le produit précipite. Les cristaux sont
essorés, lavés à l'eau
froide et recristallisés au méthanol / éther éthylique pour donner le produit
titre (solide
blanc) avec un rendement quantitatif sur les 2 étapes.
