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Composition pharmaceut9ue anhydre associant un agent siliconé et un
principe actif solubilisé
La présente invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques stables,
anhydres, associant au moins un principe actif et un agent siliconé, ledit
principe actif
étant présent sous une forme solubilisée dans ladite composition.
La présente invention concerne le domaine de la formulation de principe actif
en vue d'applications pharmaceutiques, notamment à application topique.
Il est connu qu'un certain nombre de composés présentant une activité
thérapeutique intéressante sont sensibles à l'oxydation et subissent notamment
une
dégradation chimique conduisant à une perte sensible de leur activité en
présence d'eau.
En conséquence, il convient de formuler ces principes actifs dans des
compositions de type anhydre.
Les compositions anhydres disponibles actuellement, permettant la
formulation de principes actifs sensibles à l'eau, tout en leur assurant une
bonne stabilité
chimique, sont généralement des compositions de type onguent. Ces compositions
de type
onguent sont constituées principalement de vaseline, d'huile minérale et/ou
d'huile
végétale. Toutefois, ces compositions de type onguent ne sont pas totalement
satisfaisantes. Certaines d'entre elles sont, après application, ressenties
comme collantes et
grasses, et sont de plus brillantes. De plus généralement, elles ne se prêtent
pas toujours à
la formulation de la matière active considérée sous une forme solubilisée.
Une autre alternative, notamment illustrée dans les documents EP 0 255 369 et
US 6 103 250, consiste à proposer des formulations le plus souvent à base de
dérivés
siliconés dans lesquelles les matiéres actives sensibles à l'eau sont
conditionnées sous une
forme dispersée et qui est donc généralement préjudiciable à une libération
et/ou
pénétration optimale de ces matières actives au niveau de la peau.
Le but de la présente invention est précisément de proposer une composition
pharmaceutique anhydre permettant de s'affranchir des inconvénients précités.
De façon plus précise, la présente invention a pour objet une composition
pharmaceutique anhydre, notamment de type gel, associant au moins un principe
actif et
un agent siliconé comprenant au moins un élastomëre organopolysiloxane ne
comprenant
pas de groupe hydrophile, ledit principe actif étant présent sous une forme
solubilisée dans
ladite composition.
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Par forme solubilisée, on entend une dispersion à l'état moléculaire dans un
liquide, aucune cristallisation de l'actif n'étant visible à l'oeil nu ni même
au microscope
optique en polarisation croisée.
Selon un second aspect, la présente invention a pour objet l'utilisation d'un
agent siliconé comprenant au moins un élastomère organopolysiloxane ne
comprenant pas
de groupe hydrophile pour la préparation d'une composition pharmaceutique,
anhydre,
comprenant au moins un principe actif sous une forme solubilisée et en
particulier à
stabilité prolongée.
Selon un troisième aspect de l'invention, celle-ci a pour objet l'utilisation
d'une
composition pharmaceutique anhydre telle que définie précédemment pour la
fabrication
d'un médicament destiné au traitement du psoriasis.
Avantageusement, les compositions selon l'invention s'avèrent, après
application, dénuées d'effets collants, gras et brillants, et procurent en
revanche un toucher
doux. Elles se révèlent particulièrement efficaces pour préserver une
stabilité chimique
satisfaisante des principes actifs sensibles à l'oxydation, à l'eau et aux
milieux aqueux
d'une manière générale. Dans les compositions selon l'invention, les principes
actifs sont
à l'état solubilisé, ce qui confère aux compositions de meilleures propriétés
de
libération/pénétration dans la peau du principe actif, et cela allié à une
cinétique plus
avantageuse. Il a aussi été constaté que les compositions selon l'invention
présentent un
taux de libération/pénétration dans la peau du principe actif plus élevé que
celui obtenu
avec une formulation classique de type onguent.
Par (expression « composition anhydre », on entend, au sens de la présente
invention, une composition sensiblement exempte d'eau, c'est-à-dire présentant
une teneur
en eau inférieure ou égale à 5 %, et en particulier inférieure ou égale à 3 %
en poids par
rapport au poids total de la composition et de préférence ne comprenant pas
d'eau. Sont
notamment exclues du domaine de l'invention, les compositions comprenant une
phase
hydrophile d'une teneur supérieure à 10 %, ainsi que les compositions de type
émulsion
EJH ou H/E, les sprays et autres formes pulvérisables.
Par l'expression « composition stable », on entend au sens de la présente
invention une composition qui ne présente pas de modification substantielle de
son aspect
macroscopique au cours d'une période d'au moins trois mois lorsqu'elle est
conservée à
température ambiante et à 40 °C, et dans laquelle la teneur en principe
actif intact après
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trois mois à température ambiante et à 40 °C est d'au moins 70 %, en
particulier d'au
moins 80 %, plus particulièrement d'au moins 90 %, voire d'au moins 95 % de la
teneur
pondérale initiale.
Par l'expression « bonne capacité de libération/pénétration », on entend
qualifier une meilleure distribution de la composition et donc du principe
actif qu'elle
contient, à travers le stratum cornéum de la peau ainsi qu'à travers les
couches sous-
cutanées comme l'épiderme et le derme.
La composition selon l'invention se présente avantageusement sous la forme
d'un gel.
PRINCIPE ACTIF
Comme indiqué précédemment, la composition selon l'invention comprend au
moins un principe actif sous une forme solubilisée dans ladite composition.
Le principe actif considéré est destiné à une application pharmaceutique, en
particulier dermatologique. Il possède donc, d'une maniëre générale, une
activité
thérapeutique vis-à-vis d'affection dermatologique ou de troubles cutanés.
La composition de (invention permet avantageusement d'une part, de formuler
de façon satisfaisante tout principe actif sensible à l'oxydation c'est-à-dire
susceptible
d'être altéré par oxydation et notamment altéré par la présence d'eau et
d'autre part, de
libérer ledit principe actif dans les couches cutanées.
Parmi les principes actifs utilisables dans les compositions selon (invention,
on peut citer notamment la vitamine D et ses dérivés. Par « vitamine D », on
entend les
différentes formes de vitamine D telles que par exemple la vitamine D2 ou la
vitamine D3.
Par « dérivés de vitamine D », on entend des composés qui présentent des
propriétés
biologiques analogues à celles de la vitamine D, notamment des propriétés de
transactivation des éléments de réponse à la vitamine D (VDRE), telles qu'une
activité
agoniste ou antagoniste vis-à-vis de récepteurs de la vitamine D ou de ses
dérivés. Ces
composés ne sont généralement pas des métabolites naturels de la vitamine D.
Il s'agit en
particulier de composés synthétiques comprenant le squelette de la vitamine D
avec des
modifications sur les chaînes latérales et/ou comprenant également des
modifications dans
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le squelette lui-même. Des composés dérivés de la vitamine D utiles selon
(invention
comprennent ainsi des analogues structuraux, par exemple biaromatiques.
A titre illustratif de ces dérivés de vitamine D, on peut citer en particulier
le
calcipotriol, le calcitriol ou 1,25 dihydroxyvitamine D3, le doxercalciférol,
le sécalcitol, le
maxacalcitol, le séocalcitol, le tacalcitol, le paricalcitol, le
falécalcitriole, le 1 a,24S-
dihydroxy-vitamine D2, le 1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl)-
phényl)-
méthoxy)-méthyl]-9,10-séco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-triéne, leurs mélanges et
leurs
dérivés.
Comme dérivés de vitamine D utilisables selon l'invention, on peut encore
citer les dérivés décrits dans WO 02/34235, WO 00/64450, EP1124779, EP1235824,
EP1235777, WO 02/94754 et WO 03/050067.
Selon un mode de réalisation particulier, les dérivés de vitamine D utilisés
selon l'invention sont décrits dans WO 00/26167. Il s'agit de composés
analogues
structuraux de la vitamine D qui montrent une activité sélective sur la
prolifération et sur
la différenciation cellulaire sans présenter de caractère hypercalcémiant.
Ces composés peuvent être représentés par la formule générale (I) suivante
R< R3
R 5 ~ w.
8
R
X~Y
(I)
R
dans laquelle
- R' représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical
-(CH2)"OR',
- R2 représente un radical -(CHZ)"-ORg,
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n, R' et R8 ayant les significations données ci-après,
- X-Y représente une liaison choisie parmi les liaisons de formules (a) à (d)
suivantes pouvant être lues de gauche à droite ou inversement
Re 9 O
\ ~..~ ~
W W
(b)
5
R9 et W ayant les significations données ci-après,
- R3 représente la chaîne de la vitamine D2 ou de la Vitamine D3,
i
i.
les traits en pointillés représentent la liaison reliant la chaîne au cycle
benzénique
représenté sur la figure (n, ou
- R3 représente une chaîne ayant de 4 à 8 atomes de carbone substituée par un
ou
plusieurs groupements hydroxyles, les groupements hydroxyles pouvant être
protégés sous
forme d'acétoxy, de méthoxy ou d'éthoxy, de triméthylsilyloxy, de
tertiobutyldiméthylsilyloxy, de tétrahydropyranyloxy et éventuellement en
outre
- substituée par un ou plusieurs groupements alkyles inférieurs ou
cycloallcyles et/ou
- substituée par un ou plusieurs atomes d'halogëne, et/ou
- substituée par un ou plusieurs groupements CF3, et/ou
- dans laquelle un ou plusieurs atomes de carbone de la chaîne sont
remplacés par un ou plusieurs atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, les
atomes d'azote
pouvant éventuellement être substitués par des radicaux allcyles inférieurs,
et/ou
- dans laquelle une ou plusieurs liaisons simples de la chaîne sont
remplacées par une ou plusieurs liaisons doubles et/ou triples,
- R3 étant positionné sur le cycle benzénique en para ou méta de la liaison X-
Y,
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- R4, RS et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogëne,
un
radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, un radical -OR'°, un
radical polyéther,
R'° ayant la signification donnée ci-après,
- n étant 0,1 ou 2,
- R' et R$ identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un
radical
acétyle, un radical triméthylsilyle, un radical tertiobutyldiméthylsilyle, un
radical
tétrahydropyranyle,
- R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
- W représente un atome d'oxygène, de soufre, un radical -CHz- ou un radical
-NH- pouvant éventuellement être substitué par un radical alkyle inférieur,
-R' ° représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
ainsi que les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule
(>] ainsi que
leurs sels dans le cas o~ X-Y représentent une liaison de formule (a) et W
représente un
radical -NH- éventuellement substitué par un radical alkyle inférieur.
Par l'expression « radical alkyle inférieur », on entend un radical alkyle
linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone.
Parmi les composés de formule (I) pouvant être utilisés dans les compositions
de la présente invention, on peut notamment citer les suivants
1. 6-[3-(3,4-bis-hydroxyméthyl-benzyloxy)-phényl]-2-méthyl-hepta-3,5-dien-2-
ol,
2. 7-[3-(3,4-bis-hydroxyméthyl-phénoxyméthyl)-phényl]-3-éthyl-octan-3-ol,
3. 7-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxyméthyl-phényl)-éthyl]-phényl]-3-éthyl-octa-4,6-dieu-
3-
o1,
4. 6-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxyméthyl-phényl)-éthyl]-phényl)-2-méthyl-hepta-3,5-
dien-
2-0l,
5. 7-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxyméthyl-phényl)-vinyl]-phényl}-3-éthyl-octa-4,6-dieu-
3-
o1,
6. 7-[3-(3,4-Bis-hydroxyméthyl-ben7yloxy)phényl]-3-éthyl-3-octanol,
7. 4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxyméthyl-benzyloxy)-phényl]-3-éthyl-octa-4,6-dien-
3-
o1,
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8. (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxyméthyl-benzyloxy)-phényl]-3-éthyl-nova-4,6-
dien-
3-0l,
9. (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxyméthyl-benzyloxy)-phényl]-3-éthyl-oct-4-en-3-ol,
10. (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxyméthyl-benzyloxy)-phényl]-3-éthyl-oct-6-en-3-ol,
11. (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxyméthyl-benzyloxy)-phényl]-3-éthyl-oct-6-en-4-yn-3-
ol,
12. (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxyméthyl-phénoxyméthyl)-phényl]-3-éthyl-octa-
4,6-
dien-3-ol,
13. (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxyméthyl-phénoxyméthyl)-phényl]-3-éthyl-non-6-en-3-
ol,
14. (E)-7-{3-[(3,4-Bis-hydroxyméthyl-benzyl)-méthylamino]-phényl}-3-éthyl-oct-
6-
en-3-ol, et
15. 7-[3-(3,4-Bis-hydroxyméthyl-benzyloxy)-phényl]-3-éthyl-7-méthyl-octan-3-
ol.
En particulier, l'actif pharmaceutique incorporé dans la composition selon
l'invention est le (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxyméthyl-benzyloxy)-phényl]-3-
éthyl-nona-
4,6-dieu-3-ol .
1 S La vitamine D et ses dérivés sont généralement utilisés en dermatologie
dans
le traitement du psoriasis car ils limitent la production excessive de
cellules cutanées sur
les surfaces atteintes et possèdent des avantages avérés pour le traitement de
cette
affection qui se caractérise notamment par la présence de lésions épaisses,
squameuses et
sèches.
Comme principes actifs utilisables dans les compositions selon l'invention, on
peut encore citer les agents modulant la différenciation ct/ou la
prolifération ebou la
pigmentation cutanée tels que l'acide rétinoïque et ses isomères, le rétinol
et ses esters, le
rétinal, les rétinoïdes, les estrogènes, les antibactériens, les
antibiotiques, les
antiparasitaires, les antifongiques, les agents anti-inflammatoires
stéroïdiens ou non-
stéroidiens, les agents anesthésiques, les agents antiprurigineux, les agents
antiviraux, les
agents kératolytiques, les agents anti-radicaux libres, les anti-
séborrhéiques, les
antipelliculaires, les anti-acnéiques, les agents pour lutter contre la chute
des cheveux, la
vitamine C et ses dérivés sous réserve, comme cela est indiqué précédemment,
que les
actifs soient sous forme solubilisée dans la composition selon l'invention.
Avantageusement, la composition selon l'invention comprend de 0,0001 à 20
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en poids par rapport au poids total de la composition d'un agent actif, en
particulier de
0,01 à 15 % en poids, et plus parriculièrement de 0,025 à 5 % en poids.
Bien entendu, la quantité d'actif dans la composition selon l'invention
dépendra
de l'actif considéré.
Ainsi, lorsque l'agent actif est choisi parmi la vitamine D et ses dérivés, la
teneur en agent actif est généralement inférieure à 2 % en poids, en
particulier allant de
0,01 à 0,5 % en poids et plus particulièrement de 0,025 à 0,3 % en poids.
Selon une variante particulière, la composition selon l'invention comprend du
(4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxyméthyl-benzyloxy)-phényl]-3-éthyl-nova-4,6-dieu-3-
ol à la
concentration de 0,3 % en poids.
AGENT SOLVANT
La composition pharmaceutique selon l'invention comprend généralement au
moins un agent ou mélange solvant du principe actif.
Cet agent solvant est choisi parmi les composés pharmaceutiquement
acceptables, c'est-à-dire les composés dont l'utilisation est en particulier
compatible avec
une application sur la peau, les muqueuses et/ou les fibres kératiniques.
Il est généralement fluide, et en particulier liquide, à température ambiante
et
pression atmosphérique.
Conviennent notamment, à titre d'agents solvants selon l'invention, les
solvants de type alcoolique, et plus particulièrement les alcools aliphatiques
contenant un
à six atomes de carbone choisis parmi le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol,
le butanol, et
leurs mélanges.
Comme agent solvant pouvant être utilisé dans les compositions selon
l'invention convenant en particulier à la solubilisation de dérivés de la
vitamine D, on peut
encore citer un composé choisi dans le groupe constitué par
(i) des composés de formule générale (II) : R'3 (OCH2C(R")H)XOR'2(II)
dans laquelle x est un nombre entier variant de 2 à 60, R" dans chacune des
unités x est
indépendamment H ou CH3, R'2 est un alkyle en C~_2o linéaire ou ramifié ou un
radical
benzoyle, et R'3 est H ou un radical phénylcarbonyloxy ;
(ü) des esters d'acide dicarboxylique en C4$ de di(alkyle linéaire ou ramifié
en C4_~o) ; et
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(iii) des benzoates d'alkyle en Ga-~s linéaires ou ramifiés.
Bien entendu, le choix de l'agent solvant dépend en particulier du principe
actif à solubiliser.
L'agent solvant est plus particulièrement l'éthanol absolu, notamment lorsque
le principe actif à solubiliser est de la vitamine D ou l'un de ses dérivés.
L'agent solvant du principe actif tel que défini précédemment est
généralement présent dans les compositions selon (invention en une quantité
d'une part
suffisante pour procurer la solubilité requise du principe actif à formuler et
d'autre part
compatible avec la nécessité de préserver une stabilité chimique prolongée de
ce même
principe actif. En d'autres termes, l'agent solvant se doit d'être inerte
chimiquement, vis-
à-vis du principe actif.
La présence de cet agent solvant peut être également utile pour favoriser la
compatibilité de l'agent siliconé avec d'autre(s) composants) de la
composition comme
par exemple de type composé hydrocarboné tels que les cires. L'éthanol est
ainsi tout
~ particulièrement utile dans le cas de mélange agent siliconé-cire.
Par exemple, il peut être présent en une teneur de 1 à 50 %, en particulier de
2
à 40 %, et plus particulièrement de 5 à 10 % en poids par rapport au poids
total de la
composition.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la composition
comprend comme agent actif un dérivé de vitamine D sous une forme solubilisée,
et de
l'éthanol absolu en une teneur de 1 à 50 %, en particulier de 2 à 40 %, et
plus
particuliérement de 5 à 10 % en poids par rapport au poids total de la
composition.
L'agent solvant, dans la composition selon l'invention, confère en outre un
effet bénéfique sur le taux de pénétration dans la peau du principe actif tel
que défini ci-
après.
AGENT SILICONE
La composition selon (invention comprend au moins un agent siliconé.
De façon générale, cet agent siliconé comprend au moins un élastomère
organopolysiloxane.
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L'expression « élastomère organopolysiloxane » désigne dans sa définition la
plus générale tout polymère de siloxane chimiquement réticulé qui présente des
propriétés
viscoélastiques.
Par propriétés viscoélastiques, on entend la capacité de l'élastomère à se
5 déformer jusqu'à un certain point, lorsque soumis à une charge mécanique, et
à reprendre
sa forme originale suite au retrait de ladite charge.
Les élastomères organopolysiloxanes conformes à l'invention ne contiennent
pas de groupement hydrophile. Par groupement hydrophile selon l' invention, on
entend
par exemple, un groupement de type polyoxyalkylène ou un groupement de type
glycol.
10 L'agent siliconé défini ci-dessus peut exercer notamment la fonction
d'épaississant dans les compositions selon l'invention. Il peut participer en
outre à leur
stabilisation.
Des élastomères organopolysiloxanes pouvant être utilisés dans les
compositions selon l'invention sont notamment décrits dans les brevets
US 4 980 167 et US 4 742 142. Il peut notamment s'agir de composés résultant
de
réactions d'addition, c'est-à-dire des produits d'hydrosilylation ou des
produits de
polymérisation addition d'un organopolysiloxane ayant des groupes insaturés
tels que des
groupes vinyle ou allyle, en particulier liés à au moins un atome de Si-
terminal et d'un
autre composé siliconé capable de participer à la réaction d'addition tel
qu'un
organohydrogénopolysiloxane.
La teneur en élastome're organopolysiloxane dans les compositions selon
l'invention peut varier substantiellement, en particulier selon la viscosité
de la
composition désirée ainsi qu'en fonction de la présence éventuelle d'un agent
épaississant
additionnel. La teneur optimale en fonction de ces différents paramètres peut
être
facilement déterminée par l'homme du métier à l'aide de simples expériences de
routine.
De façon générale, la teneur en élastomère organopolysiloxane dans les
compositions selon (invention est de 1 à 20 %, en particulier de 4 à 12 %, et
plus
particulièrement de 5 à 10 % en poids par rapport au poids total de la
composition.
Selon un mode de réalisation particulier, l'élastomëre organopolysiloxane est
formulé dans un véhicule comprenant au moins une huile de silicone volatile.
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Par « composé volatil », on entend, au sens de l'invention, tout composé
susceptible de s'évaporer au contact de la peau, des muqueuses ou des fibres
kératiniques
en moins d'une heure, à température ambiante et pression atmosphérique. Le
composé
volatil est un composé pharmaceutiquement acceptable volatil, liquide à
température
ambiante, ayant notamment une pression de vapeur non nulle, à température
ambiante et
pression atmosphérique, notamment ayant une pression de vapeur allant de 0,13
Pa à
40 000 Pa (103 à 300 mm de Hg), en particulier allant de 1,3 Pa à 13 000 Pa
(0,01 à
100 mm de Hg), et plus particulièrement allant de 1,3 Pa à 1300 Pa (0,01 à 10
mm de Hg).
Comme huiles de silicone volatiles, on peut utiliser par exemple les huiles
polyorganosiloxanes linéaires ou cycliques volatiles, notamment celles ayant
une viscosité
<_ 6 centistokes (6.10 m2/s), et ayant notamment de 2 à 10 atomes de silicium,
ces
silicones comportant éventuellement des groupes alkyles ou alcoxy ayant de 1 à
22 atomes
de carbone. Les huiles de silicone volatiles incluent en particulier les
cyclométhicones et
les diméthicones de faible poids moléculaire ou leurs mélanges. En
particulier, les huiles
de silicone volatiles sont choisies parmi les organopolysiloxanes cycliques
méthylés ayant
des tailles de cycle allant de 4 à 12, telles que
l'octaméthylcyclotétrasiloxane et le
décaméthylcyclopentasiloxane. Comme huile de silicone volatile utilisable dans
l'invention, on peut encore citer notamment le dodécaméthylcyclohexasiloxane,
l'heptaméthylhexyltrisiloxane, l'heptaméthyloctyltrisiloxane,
l'hexaméthyldisiloxane,
l'octaméthyltrisiloxane, le décaméthyltétrasiloxane, le
dodécaméthylpentasiloxane et leurs
mélanges.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, (agent siliconé
utilisé
dans la préparation des compositions selon l'invention est fourni sous la
forme d'un
élastomère organopolysiloxane tel que défini précédemment et formulé à raison
de 1 à
30 %, et en particulier de 10 à 20 % en poids par rapport au poids total dudit
agent
siliconé, dans au moins une huile de silicone volatile telle que définie
précédemment.
Parmi les élastomères organopolysiloxanes pouvant être utilisés dans les
compositions selon (invention, on peut citer ceux préparés par réaction de
réticulation
entre des polysiloxanes (A) contenant des groupes =Si-H tels que définis ci-
dessous, un
alpha,oméga-diène (B) en présence d'un catalyseur, et un polysiloxane linéaire
ou
cyclique de faible poids moléculaire (C).
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Le polysiloxane (A) contenant le motif -Si-H peut être représenté par les
composés de formule R3'4S1O(R'S2SiO)a(R'6HS1O)b SiR3'4 désignés ici comme le
type A'
et des composés de formule HRZ'4S1O(R'S2S1O)~S1R2'4H ou de formule
HR2'°S1O(R'S2SiO)e(R'6HS1O~ SiR2'4H désignés ici comme le type A2.
Dans ces
formules, R'4, R'S et R'6 sont des groupes alkyles ayant de un à six atomes de
carbone, a
est un nombre entier variant de 0 à 250, b est un nombre entier variant de 1 à
250, et c est
un nombre entier variant de 0 à 250. Le rapport molaire des composés AZ:A' est
de 0 à 20,
en particulier de 0 à 5.
L'alpha,oméga-diène(B) est un composé de formule CHZ°CH(CHZ)aCH~Hz
dans laquelle d est un nombre entier variant de 1 à 20. Des exemples
représentatifs de
diénes alpha,oméga appropriés sont les 1,4-pentadiène, 1,5-hexadiène, 1,6-
heptadiène,
1,7-octadiène, 1,8-nonadiène, 1,9-décadiène, 1,11-dodécadiène, 1,13-
tétradécadiëne, et
1,19-eicosadiëne.
L'expression « polysiloxane de faible poids moléculaire (C) » englobe (i) des
méthylsiloxanes de faible poids moléculaire, volatiles linaires ou cycliques,
(ü) des alkyl-
et aryl- siloxanes de faible poids moléculaire, linéaires ou cycliques
volatiles ou non-
volatiles, et (iii) des siloxanes fonctionnels de faible poids moléculaire
linéaires ou
cycliques. Avantageusement, l'huile (C) est choisie parmi les méthylsiloxanes
de faible
poids moléculaire volatiles linéaires ou cycliques.
Comme méthylsiloxanes volatiles, on peut citer en particulier les méthyl
siloxanes volatiles linéaires tels que l'hexaméthyldisiloxane,
l'octaméthyltrisiloxane, la
décaméthyltétrasiloxane, la dodécaméthylpentasiloxane, la
tëtradécaméthylhexasiloxane et
l'hexadécaméthylheptasiloxane.
Comme méthylsiloxanes volatils cycliques, on peut citer en particulier
l'hexaméthylcyclotrisiloxane, l'octaméthylcyclotetrasiloxane, le
décaméthylcyclopentasiloxane et le dodécaméthylcyclohéxasiloxane,
Comme méthyl siloxanes volatils ramifiés, on peut citer en particulier
l'heptaméthyl-3-[(triméthylsilyl)oxy]trisiloxane, l'hexaméthyl-
3,3,bis[(triméthylsilyl)oxy]trisiloxane, et la pentaméthyl
[(triméthylsilyl)oxy]cyclotrisiloxane.
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Comme indiqué précédemment, conviennent également dans la présente
invention des polysiloxanes de faible poids moléculaire (C) non volatils tels
que ceux
répondant à la formule générale
R,~ R,~ R,
R'-'' Si O-S' O-Si-R"
dans laquelle e est tel que les polymères répondant à cette formule présente
une viscosité dans la gamme d'environ 100 à 1000 centistockes (mm2/sec).
R" et Rl8 sont des radicaux alkyles ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un
groupe aryle tel qu'un groupe phényle. En particulier, e est choisi dans
l'intervalle allant
de 80 à 375.
Parmi ces polysiloxanes de faible poids moléculaire (C), on peut citer en
particulier le polydiméthylsiloxane, le polydiéthylsiloxane, le
polyméthyléthylsiloxane, le
polyméthylphénylsiloxane et le polydiphénylsiloxane.
Des polysiloxanes de faible poids moléculaire (C) fonctionnalisés peuvent être
représentés par des siloxanes fluides, portant des fonctions acrylamides,
acrylates, amides
amino, carbinol, carboxy, chloroalkyles, epoxy, glycol, cétal, mercapto,
méthylester,
pertluoro et silanol.
Des élastomères organopolysiloxanes résultant de la réaction de réticulation
décrite ci-dessus sont notamment décrits dans le brevet US 5,654,362.
Parmi les élastoméres organopolysiloxanes utilisés préférentiellement dans les
compositions selon l'invention, on peut citer notamment les élastomères
décrits dans le
brevet US 5,929,164.
Est notamment décrit l'élastomère organopolysiloxane utilisé de façon plus
préférentielle selon l'invention, le « ST Elastomer 10~ » de DOW CORNING, qui
est un
élastomëre d'organopolysiloxane formulé dans une huile de
décaméthylcyclopentasiloxane se présentant sous la forme d'un gel épais et
translucide.
Ce type d'élastomère organopolysiloxane est synthétisé par réaction de
réticulation similaire à celle décrite ci-dessus, à savoir préparé par
réaction de réticulation
entre des polysiloxanes (A) contenant des groupes =Si-H tels que définis ci-
dessus, un
alpha,oméga-diène (B) en présence d'un catalyseur, et un polysiloxane linéaire
ou
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cyclique de faible poids moléculaire (C) auxquels on ajoute des vinylsiloxanes
(ou
vinylsilanes) (A') contenant des groupes vinyles ~H~H2.
En ei~et, il a été démontré que l'ajout de ces vinylsiloxanes (ou
vinylsilanes)
bloque les fonctions SiH restantes n'ayant pas réagi (« quenching agent »).
Les composés
(A') pouvant être utilisés pour la préparation des agents siliconés préférés
selon
l'invention sont tels que ceux décrits dans la demande US 5,929,164. A titre
d'exemples
de tels composés vinylsiloxanes ou vinylsilanes (A'), on peut citer le vinyl-t-
butyldiméthylsilane, vinyldiéthylméthylsilane, vinyléthyldiméthylsilane,
vinyltriéthylsilane, vinyltriméthylsilane, divinyldiméthylsilane,
divinyltétraméthyldisilane,
vinylpentaméthyldisiloxane, 1,3-divinyltétraméthyldisiloxane, un
vinyltrisiloxane de
structure (CH3)3SiOSi(CH=CHz) (CH3)OSi(CH3)3, 1,5-
divinylhexaméthyltrisiloxane, et un
oligomère divinylsiloxane ayant une structure
(CHz~H)MezSiO(MezSiO)BSiMez(CH~Hz).
L'alpha oméga-diène (B) préféré selon l'une quelconque des réactions de
réticulation décrites ci-dessus est le 1,5-héxadiène.
Conviennent également comme élastomères organopolysiloxanes conformes à
l'invention, les polymères siliconés ayant un poids moléculaire moyen d'au
moins 10 000
(par exemple allant de 10 000 à 10 000 000). Des exemples de polymères de
silicones
incluent des copolymères de siloxanes réticulés, par exemple de diméthicone ou
de dérivés
de diméthicone, tels que le copolymère stéaryl méthyl-diméthyl de siloxane («
Gransil SR-
CYC~ » de la société tirant Industries), le « Polysilicone-11~ » (c'est-à-dire
un élastomère
de silicone réticulé formé par la réaction de silicone à terminaison vinyle et
de
méthylhydrodiméthyl siloxane en présence de cyclométhicone), de copolymères
réticulés
cétéaryl diméthicone/vinyl diméthicone (c'est-à-dire un copolymère de cétéaryl
diméthicone réticulé avec un vinyl diméthyl polysiloxane), un polymère
réticulé de
diméthicone/phényl vinyl diméthicone (c'est-à-dire un copolymère de
diméthylpolysiloxane réticulé avec du phényl vinyl diméthylsiloxane), et un
copolymére
réticulé de diméthicone/vinyl diméthicone (c'est-à-dire un copolymére de
diméthylpolysiloxane réticulé avec du vinyl diméthylsiloxane).
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De tels élastomères organopolysiloxanes, sous forme de gel, peuvent être
obtenus de façon commerciale notamment auprès de Grant Industries. Des
exemples de
tels élastomères organopolysiloxanes comprennent les mélanges de
cyclométhicone et
polysilicone-11 par exemple commercialisé sous la dénomination de « Gransil
GCMS~ »,
5 de cyclotétrasiloxane, vaseline et polysilicone-11 par exemple commercialisé
sous la
dénomination de « Gransil PS-4~ », de cyclopentasiloxane, vaseline et
polysilicone-11 par
exemple commercialisé sous la dénomination de « Gransil PS-5~ », de
cyclopentasiloxane, diméthicone et polysilicone-11 par exemple commercialisé
sous la
dénomination de « Gransil DMCM-5~ », de cyclotétrasiloxane, diméthicone et
10 polysilicone-11 par exemple commercialisé sous la dénomination de « Gransil
DMCM-
4~ », de polysilicone-11 et d'isododécane par exemple commercialisé sous la
dénomination de « Gransil IDS~ », et de cyclométhicone, polysilicone-11,
vaseline et
phytosphingosine par exemple commercialisé sous la dénomination de « Gransil
SPH~' ».
Des exemples de gels disponibles auprès de la société « General Electric »
sont
15 notamment un polymère réticulé cyclopentasiloxane et diméthicone/vinyl
diméthicone
polymére réticulé « SFE839~ ».
D'autres élastomères organopolysiloxanes peuvent être également obtenus de
façon commerciale notamment auprès de Shin-Etsu sous les références suivantes
: KSG-
15, KSG-16, KSG-17 et KSG-21.
L'agent siliconé est généralement présent dans les compositions selon
l'invention en une teneur de 20 à 80 %, en particulier de 30 à 70 %, et plus
particulièrement de 40 à 65 % en poids exprimé en poids total de l'agent
siliconé par
rapport au poids total de la composition.
A titre illustratif des compositions conformes à la présente invention, on
peut
plus particulièrement citer les compositions pharmaceutiques anhydres,
notamment de
type gel comprenant au moins un agent siliconé, un composé hydrocarboné, en
particulier
de type pâteux ou solide comme par exemple une cire, un principe actif sous
une forme
solubilisée en particulier la vitamine D ou l'un de ses dérivés, et un solvant
de type
alcoolique et en particulier l'éthanol absolu.
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AUTRES INGREDIENTS
La composition selon l'invention peut comprendre en outre différents autres
ingrédients. Bien entendu, le choix de ces ingrédients supplémentaires, de
même que celui
de leurs quantités respectives, est effectué de manière à ne pas porter
préjudice aux
propriétés attendues pour la composition. En d'autres termes, ces composés ne
doivent pas
affecter la stabilité chimique du principe actif associé, ni la solubilité de
celui-ci.
Aient épaississant additionnel
La composition selon l'invention peut ainsi comprendre en outre au moins un
agent épaississant additionnel différent de l'agent siliconé tel que défini
précédemment.
L'agent épaississant additionnel peut être pâteux ou solide à température
ambiante à l'image par exemple d'un composé hydrocarboné pâteux ou solide à
l'image
d'une cire.
Par « cire », on entend d'une manière générale un composé lipophile, solide à
température ambiante (25 °C), à changement d'état solide/liquide
réversible, ayant un
point de fusion supérieur ou égal à 30 °C pouvant aller jusqu'à 200
°C et notamment
jusqu'à 120 °C.
Les cires susceptibles d'être utilisées dans les compositions selon
l'invention
peuvent être d'origine animale, végétale, minérale ou de synthèse et leurs
mélanges.
De façon surprenante, il est également possible d'utiliser comme agent
épaississant additionnel des composés hydrocarbonés, et notamment des cires,
dont il est
bien connu qu'ils sont peu compatibles avec des composés siliconés, tout en
conservant
une composition stable.
Selon un mode de réalisation particulier, la cire hydrocarbonée peut être
choisie parmi les esters de glycéryle et d'acides gras saturés et insaturés,
notamment
polyinsaturés ayant en particulier de 10 à 24 atomes de carbone, les acides
gras insaturés
et en particulier parmi les acides gras polyinsaturés.
Comme cires hydrocarbonées de type esters de glycérides et d'acides gras
polyinsaturés pouvant être utilisées dans les compositions selon l'invention,
on peut citer
en particulier le dipahnitostéarate de glycéryle atomisé (C~6-C~8)
commercialisé sous la
dénomination de « Précirol ATO 5~ » par la société GATTEFOSSE, le béhénate de
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glycéryle atomisé (C22) par exemple commercialisé sous la dénomination de
« Compritol~ » par la société GATTEFOSSE, et leurs mélanges.
On peut également utiliser les cires hydrocarbonées comme la cire d'abeilles,
la
cire de lanoline, et les cires d'insectes de Chine; la cire de riz, la cire de
Carnauba, la cire
de Candellila, la cire d'Ouricurry, la cire d'Alfa, la cire de fibres de
liège, la cire de canne
à sucre, la cire du Japon et la cire de sumac; la cire de montan, les cires
microcristallines,
les paraffines et l'ozokérite; les cires de polyéthylène, les cires obtenues
par la synthèse de
Fisher-Tropsch et les copolymères cireux ainsi que leurs esters.
On peut aussi citer les cires obtenues par hydrogénation catalytique d'huiles
animales ou végétales ayant des chaînes grasses, linéaires ou ramifiées, en Cg-
C32.
Parmi celles-ci, on peut notamment citer (huile de jojoba hydrogénée, l'huile
de jojoba
isomérisée telle que l'huile de jojoba partiellement hydrogénée isomérisée
trans fabriquée
ou commercialisée par la société Desert Whale sous la référence commerciale
ISO-
JOJOBA-50~, (huile de tournesol hydrogénée, l'huile de ricin hydrogénée,
(huile de
coprah hydrogénée et (huile de lanoline hydrogénée, le tétrastéarate de di-
(triméthylol-
1,1,1 propane) vendu sous la dénomination « HEST 2T-4S » par la société
HETERENE,
le tétrabéhénate de di-(triméthylol-1,1,1 propane) vendue sous la dénomination
HEST 2T-
4B pas la société HETERENE.
On peut encore citer les cires de silicone, les cires fluorées.
On peut également utiliser la cire obtenue par hydrogénation d'huile d'olive
estérifiée avec l'alcool stéarylique vendue sous la dénomination « PHYTOWAX
Olive 18
L 57 » ou bien encore les cires obtenues par hydrogénation d'huile de ricin
estérifiée avec
l'alcool cétylique vendus sous la dénomination « PHYTOWAX ricin 16L64 et 22L73
»,
par la société SOPHIM. De telles cires sont décrites dans la demande FR-A-
2792190.
La teneur en agent épaississant additionnel dépend bien entendu de la
viscosité
de la composition recherchée, et de la teneur en agent épaississant siliconé.
Elle peut être
bien entendu déterminée par l'homme de métier à l'aide de simples
manipulations de
routine.
Selon un mode de réalisation particulier, l'utilisation d'agent épaississant
additionnel tel que défini précédemment dans des proportions appropriées peut
permettre
en outre de conférer un caractère occlusif à la composition selon l'invention.
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Avantageusement, ces compositions de type occlusives facilitent tout
particulièrement la
libération du principe actif.
Par « caractére occlusif », on entend la capacité de la composition à retenir
l'eau, c'est-à-dire à limiter la perte insensible en eau de la peau après
application. Une
telle composition permet de maintenir l'hydratation cutanée en évitant ou en
diminuant
l'évaporation d'eau à travers la peau.
De façon générale, la teneur en agent épaississant additionnel, et en
particulier
en composé hydrocarboné pâteux ou solide, est de 2 à 80 %, en particulier de 4
à 30 %, et
plus particulièrement de 6 à 20 % en poids par rapport au poids total de la
composition.
Aient diluant de l'aient siliconé
La composition selon l'invention peut comprendre en outre au moins un agent
diluant de l'agent siliconé, et en particulier un agent diluant de
l'élastomère
organopolysiloxane.
1 S Parmi les agents diluants utilisables dans les compositions, on peut citer
en
particulier les huiles de silicone volatiles linéaires ou cycliques, telles
que définies
précédemment.
En particulier, lorsque l'élastomère organopolysiloxane est formulé dans un
véhicule, l'agent diluant peut être choisi parmi les composés formant ce
véhicule.
Comme agent diluant pouvant être utilisé dans les compositions selon
l'invention, on peut citer en particulier le décaméthylcyclopentasiloxane tel
que celui
commercialisé sous la dénomination de « Mirasil CMS~ » par la société RHODIA
ou sous
la dénomination « ST-Cyclomethicone 5-NF~ » par la société DOW CORNING.
Là encore, la quantité d'agent diluant introduite lors de la préparation de la
composition selon l'invention dépend bien entendu de la viscosité de la
composition
recherchée. La. quantité à introduire peut être déterminée par l'homme du
métier à l'aide
de simples expériences de routine.
Avantageusement, l'agent diluant utilisé dans les compositions selon
l'invention est choisi parmi les silicones volatiles cycliques.
De façon générale, la teneur totale en agent diluant de l'élastomère
d'organopolysiloxane et plus particulièrement en huile de silicone volatile ou
non,
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cycliques ou linéaires, est de 10 à 70 %, en particulier de 20 à 50 %, et plus
particulièrement de 25 à 40 % en poids par rapport au poids total de la
composition.
Aient favorisant la pénétration du principe actif
La composition selon l'invention peut comprendre en outre au moins un agent
favorisant la pénétration dans la peau du principe actif.
De tels agents peuvent en outre être solvants du principe actif et être
choisis
parmi les composés cités comme tels précédemment.
Conviennent en particulier à titre d'agents propénétrants selon l'invention,
les
glycols tels que ceux ayant de 2 à 8 atomes de carbone comme en particulier le
propylène
glycol, l'éthylène glycol, le 1,3-butylène glycol et le dipropylène glycol, de
type glycérol,
les éthers de glycols comme le méthylglycol, l'acétate de 2-éthoxyéthyle,
l'acétate de 2-
méthoxyéthyle et en particulier le diéthylène glycol monoéthyléther, en
particulier celui
commercialisé sous la dénomination de « Transcutol P~ » pas la société
GATTEFOSSE et
leurs mélanges.
Conviennent notamment à l'invention, au titre d'agents propropénétrants, les
éthers de glycol, les acides gras, les esters d'acides gras, les esters de
glycol, les
glycérides, les atones, les polysorbates, les alcanols, le diméthylsulfoxide,
et leurs
mélanges. On peut citer en particulier l'alcool oléique, l'acide oléique,
l'atone
laurocapram ou 1-n dodécyl azacycloheptan-2-one, le mono- et diester de
propylène
glycol et de graisse et d'acides gras tels que par exemple le monocaprylate de
propylène
glycol et le monolaurate de propylène glycol, des triglycérides et des lipides
tels que
l'acide linoléique, des macrogol glycérides ou glycérides de propylène glycol
et d'acides
gras par exemple les stéaroyl macrogol glycérides, les oléoyl ma.crogol
glycérides, les
lauroyl macrogol glycérides, les oléoyl macrogol-6-glycérides et les lauroyl
macrogol-6-
glycérides, les esters d'acides gras de polyéthylène glycol et de glycéride
par exemple les
caprylocaproyl macrogol glycérides, capryl-caproyl macrogol glycérides, oléoyl
macrogol
glycérides, l'huile de ricin hydrogénée polyoxyl 40 commercialisée sous la
dénomination
de « Cremophore RH 40 », le polysorbate 80 commercialisé sous la dénomination
de
« Tween 80 », le Dodecyl azacycloheptanone et leurs mélanges
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La teneur en agents) favorisant la pénétration dans la peau tel que défini
précédemment est généralement de 2 à 30 %, en particulier de 4 à 25 % et plus
particuliérement de 5 à 15 % en poids par rapport au poids total de la
composition.
5 Agents additifs additionnels
Parmi les additifs pharmaceutiquement acceptables pouvant être introduits
dans les compositions selon l'invention on peut notanvnent citer des composés
de type
huiles non volatiles ayant généralement une viscosité supérieure à environ 10
centipoises à
°C et pouvant avoir une viscosité allant jusqu'à 1 000 000 de
centipoises à 25 °C, on
10 peut citer en particulier les huiles hydrocarbonées non volatiles, des
esters glycéryl
d'acides gras, et des glycérides d'acides gras.
Comme huile hydrocarbonée non volatile, on peut notamment citer
- les huiles hydrocarbonées d'origine végétale telles que les triglycérides
constitués d'esters d'acides gras et de glycérol dont les acides gras peuvent
avoir des
15 longueurs de chaînes variées de Ca à C24, ces dernières pouvant être
linéaires ou ramifiées,
saturées ou insaturées ; ces huiles sont notamment les huiles de germe de blé,
de tournesol,
de pépins de raisins, de sésame, de maïs, d'abricot, de ricin, de karité,
d'avocat, d'olive, de
soja, l'huile d'amande douce, de palme, de colza, de coton, de noisette, de
macadamia, de
jojoba, de luzerne, de pavot, de podmarron, de sésame, de courge, de colza, de
cassis,
20 d'onagre, de millet, d'orge, de quinoa, de seigle, de carthame, de
bancoulier, de passiflore,
de rosier muscat ; ou encore les triglycérides des acides capryliques/caprique
comme ceux
vendus par la société STEARINERIES DUBOIS ou ceux vendus sous les
dénominations
de « Miglyol 810~ », « 812~ » et « 818~ » par la société DYNAMIT NOBEL,
l'huile de
lanoline, le citrate de trüsocétyle, les triglycérides en C~°-Cls, les
25 triglycérides/caprylique/caprique.
- les éthers de synthèse ayant de 10 à 40 atomes de carbone ;
- les hydrocarbures linéaires ou ramifiés, d'origine minérale ou synthétique
tels que la vaseline, les polydécènes, le polyisobuténe hydrogéné tel que le
parléam, le
squalane, et leurs mélanges ;
- les esters de synthèse comme les huiles de formule R'9COOR2° dans
laquelle RI9 représente le reste d'un acide gras linéaire ou ramifié
comportant de 1 à 40
atomes de carbone et RZ° représente une chaîne hydrocarbonée notamment
ramifiée
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contenant de 1 à 40 atomes de carbone à condition que R'9 + RZ° soit >_
10, comme par
exemple l'huile de Purcellin (octanoate de cétostéaryle), le myristate
d'isopropyle, le
palmitate d'isopropyle, le benzoate d'alcool en C~2 à CAS, le laurate
d'hexyle, l'adipate de
düsopropyle, l'isononanoate d'isononyle, le palmitate de 2-éthyl-hexyle,
l'isostéarate
d'isostéarate, des octanoates, décanoates ou ricinoléates d'alcools ou de
polyalcools
comme le dioctanoate de propylène glycol ; les esters hydroxydés comme le
lactate
d'isostéaryle, le malate de di-isostéaryle ; et les esters de pentaérythritol
; et leurs mélange,
on peu encore citer par exemple des huiles non volatiles de formule R2'CO-OR22
dans
laquelle R2' et R22 représentent chacun indépendamment un radical alkyle
linéaire ou
ramifié, un radical alcényle ou alcoxycarbonylalkyle ou alkylcarbonyloxyalkyle
en Cl à
C25, en particulier en C4 à CZ°. Des exemples de tels esters englobent
l'isononanoate
d'isotridécyle, le diheptanoate de PEG-4, le néopentanoate d'isostéaryle, le
néopentanoate
de tridécyle, l'octanoate de cétyle, le palmitate de cétyle, le ricinoléate de
cétyle, le
stéarate de cétyle, le myristate de cétyle, le caprate/dicaprylate de coco,
l'isostéarate de
décyle, l'oléate d'isodécyle, le néopentanoate d'isodécyle, le néopentanoate
d'isohexyle,
le palmitate d'octyle, le malate de dioctyle, l'octanoate de tridécyle, le
myristate de
myristyle et l'octododécanol.
- les alcools gras liquides à température ambiante à chaîne carbonée
ramifiée ebou insaturée ayant de 12 à 26 atomes de carbone comme l'octyl
dodécanol,
l'alcool isostéarylique, l'alcool oléique, le 2-hexyldécanol, le 2-
butyloctanol, le 2-
undécylpentadécanol;
- les acides gras supérieurs tels que l'acide oléique, l'acide linoléique,
l'acide linolénique ; et leurs mélanges.
Comme glycérides d'acides gras, on peut citer aussi des composés
synthétiques ou serai-synthétiques tels que les mono-, di-, et triglycérides
d'acides gras qui
sont des huiles ou graisses naturelles qui ont été modifiées, par exemple le
stéarate de
glycéryle, le dioléate de glycéryle, le distéarate de glycéryle, le
trioctanoate de glycéryle,
le linoléate de glycéryle, le myristate de glycéryle, l'isostéarate de
glycéryle, les huiles de
ricin PEG, les oléates de glycéryl PEG, les stéarates de glycéryl PEG, etc.
Conviennent également dans la présente invention, les huiles hydrocarbonées
non volatiles telles que les isoparai~nes, les huiles minérales, etc.
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Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre au moins un
additif supplémentaire. Parmi ces additifs, on peut citer notamment des
antioxydants, des
colorants, des tensioactifs, des parfums, des écrans solaires lipophiles, etc.
Avantageusement, les compositions selon l'invention peuvent être exemptes
de système conservateur compte tenu de leur caractère essentiellement anhydre
et de la
présence de l'agent siliconé qui est peu propice au développement microbien.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la composition est
exempte de composé antitranspirant notamment tels que des sels métalliques
astringents.
La composition selon l'invention est en particulier exempte de sels minéraux
ou
organiques d'aluminium, de zirconium et/ou de zinc.
La composition selon l'invention peut être en outre exempte de matériau
particulaire en particulier de pigment et/ou de charge particulaire telles que
par exemple
exempte de particules de mica ou dérivés de mica ou de silice ou dérivés de
silice.
La composition selon l'invention peut être de type non occlusif, ou bien de
type occlusif en particulier lorsqu'elle comprend un agent épaississant
additionnel.
La composition selon l'invention peut être transparente, translucide ou
opaque.
Elle peut être colorée ou incolore.
La composition est généralement conservée dans un conditionnement étanche,
le cas échéant muni d'un dispositif absorbeur d'humidité.
Elle peut être administrée par voie topique, avec une périodicité pouvant être
de deux à trois applications par jour.
La composition selon l'invention est généralement préparée par mélange d'au
moins deux phases distinctes : une phase comprenant au moins l'agent siliconé
et une
phase comprenant au moins le principe actif et l'agent ou mélange solvant
dudit principe
actif. Le cas échéant, la composition à préparer comprend en outre des
additifs gras. Dans
un tel cas, une troisième phase regroupant ces additifs gras est préparée
séparément.
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La présente invention a également pour objet l'utilisation d'une composition
selon l'invention pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement
des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation
portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment les acnés
vulgaires,
comédoniennes, polymorphes, rosackes, les acnés nodulokystiques, conglobata,
les acnés
séniles, les acnés secondaires telles que (acné solaire, médicamenteuse ou
professionnelle,
- des ichtyoses, des états ichtyosifonmes, de la maladie de Damer, des
kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes,
du lichen
cutané ou muqueux (buccal),
- des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique
inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, notamment
le psoriasis
cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, fatopie cutanée, telle
que
(eczéma, fatopie respiratoire ou fhyperirophie gingivale,
- des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes,
d'origine virale ou non, notamment les verrues vulgaires, les verrues planes
fépidenmodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le
lymphome T,
- des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment des
épithélioma baso et spinocellulaires,
- des lésions précancéreuses cutanées notamment les kératoacanthomes,
- des dermatoses immunes notamment le lupus érythémateux,
- des maladies immunes bulleuses,
- des maladies du collagc'ne notamment la sclérodermie,
- des affections dermatologiques ou générales à composante
immunologique,
- de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V, du
vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations
et des
kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement
chronologique ou
actinique notamment la xérose,
- des troubles de la fonction sébacée notamment fhyperséborrhée de l'acné,
la séborrhée simple ou la dermite séborrhéique,
- des troubles de la cicatrisation ou des vergetures,
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- des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma,
l'hypopigmentation ou le vitiligo,
- des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie,
le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X,
- des affections inflammatoires telles que l'arthrite,
- des états cancéreux ou précancéreux,
- de (alopécie de différentes origines, notamment (alopécie due à la
chimiothérapie ou aux rayonnements,
- des troubles du système immunitaire, tel (asthme, le diabëte sucré de type
I, la sclérose en plaque, ou autres dysfonctionnements sélectifs du système
immunitaire,
ou
- des affections du système cardiovasculaire telles que (artériosclérose ou
(hypertension.
Plus particulièrement, la présente invention a pour objet (utilisation d'une
composition selon (invention pour la fabrication d'un médicament destiné au
traitement
du psoriasis.
Les exemples qui suivent sont présentés à titre illustratif et non limitatif
de
l'invention.
EXEMPLES 1 A 5
Selon le mode opératoire décrit ci-après, ont été préparées les compositions
présentées dans le tableau 1 suivant (dans ce tableau, les quantités indiquées
sont en
pourcentage pondéral et exprimées par rapport au poids total de la
composition)
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Exemple ExempleExemple Exemple Exemple
1 2 3 4 5
~~ ~C r .L.w 3
.. ) 3.. ::: ~... ~ .: :::: ' :.
:': . _ ~'~ ';z:
Dipalmitostarate de
glycryle
atomis
~ 8,0 8,0 8,0 8,0 ---
(C~6-G8) ( Prcirol
ATO 5
de GATTEFOSSE
Bhnate de glycryle
atomis
(Czz) ( Compritol~ ___ ___ ___ ___ g~0
de
GATTEFOSSE
Myristate d'iso ro 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0
yle
Propylne Glycol (de --- --- 5,0 5,0 ---
MERCK)
m=g~, ~,~:v. a ~~ ~c i ~ixv e y~
..~_i i ~ ...:.. ':: ,a. :..:..:. ::: i ': :_
.:: . ..: '
:~ :. . ~~..:
.
.'
Dithylne
glycolmonothylther
purifi 0 5 --- --- 5
~ 5 0 0
( Transcutol P , , ,
de
GATTEFOSSE
Mlange d'lastomre de
silicone et de
dcamthylcyclopentasiloxane45,0 44,8 45,0 44,8 40,0
( ST-Elastomer 10~
de
DOW CORIVING
Dcamthylcyclopentasiloxane
( Mirasil CMS~ de 26,9 26,9 26,9 26,9 31,7
RHODIA)
P~a$~ ~. '' t t s
' 3 ~
~
Ethanol absolu 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Driv de vitamine D
(4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-
hydroxymthyl-benzyloxy)-0,10 0,30 0,10 0,30 0,30
phnyl]-3-thyl-nona-4,6-dien-
3-0l
Tableau 1
Procédés de préparation des compositions dcs exemples 1 à 5
5 L'ensemble des manipulations impliquant le dérivé de vitamine D considéré
est effectué sous lumiére inactinique.
Préparation de la phase 1
Dans un bécher en verre de 600 ml, on introduit les ingrédients de la phase 1
telle que définie dans le tableau 1 ci-dessus, puis on chauiie au bain-marie à
une
10 température supérieure d'au moins 10 °C au point de fusion de la
cire utilisée, c'est-à-dire
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à une température de (ordre de 65 °C lorsque la composition à préparer
comprend du
dipalmitostéarate de glycéryle, et de l'ordre de 80 °C lorsque la
composition à préparer
comprend du béhénate de glycéryle.
Préparation de phase 2
Dans un bécher de 500 ml, on introduit les ingrédients de la phase 2 telle que
définie dans le tableau 1 ci-dessus (à l'exception du diéthylène glycol
monoéthyléther),
puis on mélange par agitation à l'aide d'un mélangeur de type Rayneri muni
d'une pâle
d'agitation de type défloculeuse, le bécher étant recouvert de papier
aluminium afin de
minimiser la volatilisation de l'huile de silicone. On homogénéise le mélange
à vitesse
modérée jusqu'à l'obtention d'un gel transparent plus fluide qu'initialement.
On arrête
alors l'agitation et on chauffe rapidement le mélange à 60 °C au bain-
marie.
Préparation de la phase 3
Dans un vial en verre de 30 ml contenant un barreau aimanté, on introduit
l'éthanol puis le dérivé de vitamine D. Après avoir bouché le via.l, celui-ci
est placé sur
une plaque d'agitation magnétique, à une vitesse d'agitation suffisante pour
obtenir un
vortex, jusqu'à solubilisation du dérivé de vitamine D.
Mode opératoire
On agite la phase 1 à l'aide d'un mélangeur de type Rayneri muni d'une pâle de
type défloculeuse, préalablement conservée dans une étuve à 55 °C afin
d'éviter tout
phénomène de recristallisation de la cire, puis on laisse le mélange
homogénéiser pendant
quelques secondes. On amène la phase 1 à une température d'environ 70
°C puis on
introduit alors la phase 2 dans la phase 1. La vitesse d'agitation est ajustée
en fonction de
la consistance du produit. Le cas échéant, on incorpore alors immédiatement le
diéthylèneglycol monoéthyléther (« Transcutol P~ »). Le produit obtenu reste
translucide
jusqu'à ce que sa température descende à 45/50 °C environ. En dessous
de cette
température, il commence à s'opacifier et devient blanc et plus consistant. On
introduit
alors la phase 3 autour de 45 °C. On maintient l'agitation pendant 10
minutes
supplémentaires en faisant varier la hauteur de la pâle tout en laissant le
mélange refroidir
progressivement. Lorsque la température du mélange est d'environ 35 °C,
on arrête
l'agitation et conditionne le produit obtenu.
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EXEMPLE 6 - ETUDE DE STABILITE
Les caractéristiques de stabilité physique et chimique de la composition de
l'exemple 3 décrit précédemment sont données ci-dessous.
L'étude de la stabilité physique des compositions est effectuée par
observation
macroscopique, ce qui permet en particulier d'évaluer les phénomènes de
déphasage et par
observation microscopique, ce qui permet en particulier d'évaluer les
phénoménes de
recristallisation du principe actif.
Cette étude de la stabilité physique est menée durant trois mois sur la
composition placée soit à 4 °C, soit à température ambiante, soit
encore à 40 °C. Les
observations effectuées au moment de la mise en oeuvre, un mois, deux mois et
trois mois
après, ne montrent aucun changement de l'aspect des compositions quelles que
soient leur
température de conservation. La composition de l'exemple 3 est donc
physiquement
stable.
L'étude de la stabilité chimique est effectuée par dosage du dérivé de
vitamine
D au moment de la mise en oeuvre de l'étude (T0), un mois après (T1), deux
mois après
(T2) et finalement trois mois après le début de la mise en aeuvre de l'étude
(T3) sur la
composition de l'exemple 3 placée soit à température ambiante, soit à 40
°C. Les résultats
sont présentés dans le tableau 2 suivant.
Dans ce tableau, les valeurs présentées sans unité représentent le pourcentage
pondéral en dérivé de vitamine D dosé dans la composition, exprimées par
rapport au
poids total de la composition.
Les pourcentages présentés reflètent quant à eux le rapport du pourcentage
pondéral mesuré dans la composition par rapport au pourcentage pondéral
théoriquement
introduit (0,1 %).
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TO 0,099 (99,0 %)
CV=0,9
Stabilit tem rature
ambiante
T 1 ND
T2 0,099 (99,1 %)
CV=0,9
T3 0,098 (98,3 %)
CV=1,2
Stabilit +40 C
T1 0,098 (97,5 %)
CV=1,5
T2 0,099 (99,9 %)
CV=1,3
T3 0,096 (95,9 %)
CV=2,0
Tableau 2
La teneur en dérivé de la vitamine D a été dosée par HPLC.
On constate que la teneur en dérivé de vitamine D ne varie pas de façon
significative durant le temps de l'étude à température ambiante et à 40
°C.
Il résulte donc de ces observations que la composition de l'exemple 3
comprenant 0,1 % en poids de dérivé de vitamine D, reste stable au cours du
temps.
EXEMPLES 7 ET 8 (COMPARATIF) - ETUDE COMPARATIVE DE
LIBERATION-PENETRATION DANS LA PEAU D'UN PRINCIPE ACTIF EN
FONCTION DU TYPE DE COMPOSITION UTILISEE
Le but de cette étude est de comparer la libération-pénétration in vitro du
dérivé de vitamine D : (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxyméthyl-benzyloxy)-phényl]-
3-éthyl-
nona-4,6-dieu-3-ol, contenu à une teneur de 0,3 % (poids/poids) lorsque ce
principe actif
1 S est formulé dans une préparation de type gel conforme à l'invention par
rapport à celle du
même principe actif contenu en la même proportion dans une préparation de
référence de
type onguent.
Les compositions du gel et de l'onguent sont présentées dans le tableau 3
suivant.
Dans ce tableau, les quantités indiquées sont en pourcentage pondéral et
exprimées par rapport au poids total de la composition.
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'ING1~D)~ENTS FONCTION ~' MPUB~T~JN
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,, . .. .:~. ., .. : ,:.. ~
. ,.:~ ' Exemple 7 . .;
, ,. F.
Exemple
8
(gel) (onguent)
Driv de vitamines D :
(4E,6E)-7-
[3-(3,4-Bis-hydroxymthyl-principe actif0,30 0,30
benzyloxy)-phnyl]-3-thyl-nona-
4,6-dien-3-ol
Mlange d'lastomre de
silicone et
de dcamthyl cyclopentasiloxane
Glifiant 44 -----
90
( ST-Elastomer 10~ DOW ,
CORNING)
DcamthylcyclopentasiloxaneDiluant 26, 80 -----
Mirasil CMS de Rhodia)
Dipalmitostarate de glycryle
atonvs (C,6 Clg) ( PrcirolAgent
ATO
paississant 8,00 -----
5~ de GATTEFOSSE) occlusif
M istate d'iso ro le Emollient 10,00 -----
Propylne glycol Propntrant 5,00 10,00
Huile de araffine Emollient ----- 5,00
Ethanol absolu Solvant 5,00 -----
Vaseline Agent
paississant ----- 76,94
occlusif
Macrogol 2 starylther Emulsifiant ----- 5,00
Edetate de disodium Agent chlatant_____ 0,65
Pho hate disodi ue dih T on 0,026
drat
DL- alphatocophrol Anti-oxydant ----- 0,12
Eau ----- Qsp 100
Tableau 3
Chaque préparation a été appliquée in vitro sur de la peau humaine d'épaisseur
S contrôlée dans des conditions non occlusives. Seize heures après son
application, la
distribution du principe actif a été quantifiée dans les différents
compartiments cutanés,
épiderme, stratum corneum, derme et liquide récepteur. De plus, la balance
massique a été
déterminée pour chacune des préparations en tenant compte de la dose non
absorbée. Tous
les échantillons sont analysés par HPLC en utilisant une colonne « Symmetry
C8~ »,
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3,S~m, 50 x 2,lmm, un mélange hydroalcoolique comme phase mobile et avec une
détection TIS/MS/MS.
Plus précisément, l'étude est effectuée en utilisant des cellules de
diffusion,
cellules de Franz avec une surface de diffusion de 2 cmZ. Des échantillons
abdominaux de
5 peau humaine d'épaisseur contrôlée sont prélevés sur six patients différents
(5 femmes et
1 homme) âgés de 37 à 72 ans. La face dermique de la peau est mise en contact
avec 3 ml
d'une solution isotonique sous agitation continue en mode statique c'est-à-
dire sans
renouvellement du liquide récepteur durant toute la durée de l'expérience et
dans des
conditions thermostatées à 37 °C. Chaque préparation est appliquée en
double sur des
10 échantillons de peau provenant de trois donneurs différents (ce qui
correspond donc à six
cellules par préparation).
On applique une dose cible de 10 mg de préparation par centimètre carré sur la
surface de la peau, ce qui correspond précisément à une dose de 30 ~.g du
principe actif
par centimètre carré. La période d'exposition, c'est-à-dire le temps écoulé
depuis
15 l'application de la préparation à tester jusqu'à son élimination pas lavage
de la peau, est de
16 heures dans des conditions non occlusives.
Seize heures après l'application, après une élimination standardisée de
l'excès
en surface, la distribution du principe actif est quantifiée dans les
différents compartiments
cutanés et dans le liquide récepteur.
20 De plus, la balance massique est déterminée pour chaque préparation en
tenant
compte de la dose non absorbée. Tous les échantillons sont analysés en
utilisant une
méthode HPLC avec une détection TIS/MS/MS, la limite inférieure de
quantification étant
de 10 ng/ml.
En ce qui concerne les conditions expérimentales, la perte d'eau trans-
25 épidermique (TEWL) est utilisée pour évaluer l'intégrité du stratum
corneum. Le taux
moyen de TEWL mesuré est de 4,1 ~ 0,6 g.rri2.h-'. Cependant, 8 valeurs sur 48
différent
significativement de la valeur basale.
En ce qui concerne l'épaisseur de la peau, malgré une variabilité importante
entre les différents donneurs (de 0,83 à 1,85 mm), il n'y a pas de variation
significative
30 entre l'épaisseur moyenne de la peau utilisée pour chaque préparation.
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Les balances massiques moyennes sont considérées comme étant acceptables
pour des échantillons de tests non radioactifs (supérieur ou égal à 84 % de la
dose
appliquée).
En ce qui concerne les teneurs en principe actif récupérés dans les différents
compartiments cutanés, les résultats expérimentaux montrent que quelle que
soit la
préparation testée, le principe actif est distribué dans la peau, (épiderme,
stratum corneum
inclu et derme). A la fin de la période d'exposition (16 heures), la teneur en
principe actif
dans l'échantillon provenant du liquide récepteur est inférieure à la limite
de
quantification. La distribution dans la peau est différente selon le type de
préparations
avec la préparation de type onguent, le principe actif est distribué de façon
identique dans
l'épiderme (stratum corneum inclus) et dans le derme alors qu'avec la
préparation de type
gel, le principe actif est principalement présent dans l'épiderme (incluant le
stratum
corneum). La quantité de principe actif présente dans ce compartiment est 4
fois
supérieure à celle obtenue avec l'onguent. Concernant le derme, la quantité de
principe
actif obtenue avec le gel est équivalente à celle obtenue avec l'onguent.
Les quantités totales de principe actif ayant pénétré dans la peau, considérée
dans son ensemble, et dans le liquide récepteur sont
OnQUent
- 0,63 ~ 0,14 ~g (soit 2,3 % de la dose appliquée) avec une balance massique
de 97 ~ 3 %, et
Gel
- 1,90 ~ 0,46 pg (soit 6,7 % de la dose appliquée) avec une balance massique
de 84 ~ 4 %.
On constate donc que lorsque le principe actif est formulé dans une
préparation ou composition sous forme de gel conforme à l'invention, son taux
de
pénétration est trois fois plus élevé que celui obtenu lorsque le même
principe actif est
formulé à la même dose pondérale dans une préparation de type onguent. En
conséquence,
les compositions conformes à l'invention permettent donc d'augmenter
significativement
la libération-pénétration des principes actifs qu'elles renferment.
