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DERIVES DE PYRROLE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN
THERAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés de 4,5-diphénylpyrrole-2-
carboxamide, à leur préparation et à leur application en thérapeutique.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule :
O
11
C-NR1R2
R3
R I ~ D', R9
4 R
R
s 6
R7
R8
dans laquelle :
- R1 représente l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ;
- R2 représente :
. un groupe (C3-C10)allcyle non substitué ou substitué par un groupe
trifluorométhyle ;
un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12, non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un groupe (Cl-C4)alkyle, hydroxyle, cyano, (Cl-C4)
alcoxy, ou un groupement COR12 ;
un indanyle ;
un 1,2,3,4-tétrahydronaphtalényle -1 ou -2 ;
un radical hétérocyclique monooxygéné ou monosoufré, de 5 à 7 atomes, non
substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)allcyle ;
un radical hétérocyclique monoazoté, de 5 à 7 atomes, non substitué ou
substitué
une ou plusieurs fois par groupe (Cl-C4)alkyle, l'atome d'azote étant de plus
substitué par un groupe (Cl-C4)a1kyle, phényle, benzyle, (C1-
C4)alcoxycarbonyle ou (Cl-C4)alcanoyle, les groupes phényle ou benzyle étant
non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un
groupe (Cl'C4)alkYle, trifluorométhyle, hydroxyle, ou (Cl-C4)alcoxy;
un benzothiophényle, un indolyle, lesdits radicaux étant non substitués ou
substitués une ou plusieurs fois par groupe (Cl-C4)allcyle ;
un groupe (C1-C3)alkylène portant un radical carbocyclique non aromatique en
C3-C10 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Cl-C4)
alkYlea h droxYle, (C -C alcoxY= c ano ou un COR
Y 1 4) Y groupement 12 ;
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un groupe (C1-C3)alkylène portant un radical hétérocyclique, hétéroaromatique
ou non, monooxygéné, monosoufré ou monoazoté de 5 à 7 atomes, non substitué
ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Cl-C4)allcyle ;
un groupe (C1-C3)allcylène portant un radical indolyle ou benzothiophényle,
ledit radical étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
groupe
(C1-C4)alkyle et l'alkylène étant non substitué ou substitué par un groupe
h drox le méth le ou méthoxy ou un COR
Y Y~ Y par groupement 12~
;
un groupe (C 1 -C3)allcylène portant un groupe (C 1 -C4)alkylthio
un groupement phénylalkylène dans lequel l'allcylène est en (Cl-C3), non
substitué ou substitué sur l'alkylène par un ou plusieurs groupes méthyle,
hydroxyle, hydroxyméthyle, méthoxy, méthoxyméthyle, un groupement
COR12, et non substitué sur le phényle ou substitué sur le phényle par un ou
plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome
d'halogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy,
trifluorométhoxy ;
un groupe benzydryle ou benzydryhuéthyle ;
un groupement 1VR.10R11 ;
- ou Rl et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent:
soit un radical pipérazin-1-yle ou 1,4-diazépan-1-yle substitué en 4- par un
groupe phényle, benzyle, benzodioxolyle, benzodioxolylméthyle,
tetrahydrofuranylcarbonyle ou par un groupement COR12 ou CH2COR12 ;
soit un radical pipéridin-1-yle ou pyrrolidin-1-yle mono ou gem-disubstitué
par
un ou deux groupes choisis parnli un groupe phényle, benzyle, pipéridin-1-yle,
pyrrolidin-1-yle, (C1-C4)allcyle, hydroxyle, cyano ou un groupement COR12,
NR13R14, NHCOR15 ou CH2COR12 ;
les groupes phényle ou benzyle étant non substitués ou substitués par un ou
plusieurs substituants choisis indépendamment parmi par un atome d'halogène,
un groupe méthyle, trifluorométhyle, hydrolyle, (C1-C4)alcoxy ;
- R3, R4, R5, R6, R7, R8 représeiitent chacun indépendamment l'un de l'autre
un
atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy,
trifluorométhyle ou un groupement S(O)nAlk ;
- R9 représente un groupe (Cl-C4)alkyle ;
- R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ;
- Rll représente un groupe (C3-C6)alkyle, phényle ou (C3-C10) cycloalkyle,
lesdits groupes phényle et cycloalkyle étant non substitués ou substitués par
un ou
plusieurs substituants choisis indépendamment paimi un atome d'halogène ou un
groupe (C1-C4)allcyle ou trifluorométhyle ;
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- ou R10 et R11 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent
un
radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 4 à 11 atomes, ponté ou non,
comprenant ou non un carbone spirannique et contenant ou non un deuxième
hétéroatome choisi parmi O ou N, ledit radical étant non substitué ou
substitué une
ou plusieurs fois par un groupe hydroxyle, (C1-C4)alkyle, (Cl-C4)alcoxy-
carbonyle ou par un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou
plusieurs
substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe
(C1-C4)allcyle ;
- R12 représente un groupe (Cl-C4)alkyle, phényle, benzyle, (Cl-C4)alcoxy, un
trifluorométhyle, un groupement NR13R14 ;
- R13 et R14 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un
groupe (Cl-C4)alkyle ou ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés
constituent un radical choisi parmi azétidinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle,
pipéridinyle ou azépinyle ;
- R15 représente un groupe (Cl-C4)alkyle ou trifluorométhyle ;
- n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un groupe (Cl-C4)alkyle ;
ainsi que leurs sels, leurs solvats et leurs hydrates.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de
carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de
diastéréoisoméres. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs
mélanges, y
compris les mélanges racémiques font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels
d'addition
à des acides. Ces sels sont avantageusement préparés avec des sels
pharmaceutiquement acceptables mais les sels d'autres acides utiles, par
exemple, pour
la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également
partie de
l'invention.
Les composés selon l'invention peuvent également exister sous forme d'hydrates
ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une
ou
plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font
également partie de l'invention.
Plus particulièrement, la présente invention a pour objet des composés de
formule
(I) dans laquelle :
- Rl représente l'hydrogène ou un (Cl-C4)alkyle ;
- R2 représente :
un groupe (C4-C10)allcyle ;
un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12, non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle ;
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un 1,2,3,4-tétrahydronaphtalényle -1 ou -2 ;
un radical hétérocyclique monooxygéné ou monosoufré, saturé, de 5 à 7 atomes,
non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Cl-C4)alkyle ;
un radical hétérocyclique monoazoté, saturé, de 5 à 7 atomes, l'atome d'azote
étant substitué par un groupe (Cl-C4)alkyle, phényle, benzyle, (Cl-
C4)alcoxycarbonyle ou (Cl-C4)alcanoyle ;
un groupe (Cl-C3)alkylène portant un radical carbocyclique non aromatique en
C3-C10 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Cl-C4)
alkyle ;
un groupement phénylalkylène dans lequel l'allcylène est en (Cl-C3), non
substitué ou substitué sur l'alkylène par un ou plusieurs groupes méthyle ou
(Cl-
C4)alcoxycarbonyle, et/ou substitué sur le phényle par un ou plusieurs
substituants identiques ou différents choisis parmi un atoine d'halogène ou un
groupe (Cl-C4)alkyle, trifluorométhyle, (Cl-C4)alcoxy, trifluorométhoxy ;
un groupement NR10R11 ;
ou Rl et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent
soit un
-
radical pipérazin-1-yle ou 1,4-diazépan-1-yle substitué en 4- par un groupe
phényle ou benzyle ; soit un radical pipéridin-1-yle ou pyrrolidin-1-yle mono
ou
gem-disubstitué par un groupe phényle, benzyle, (Cl-C4)alkyle, hydroxyle, (Cl-
C3)alcanoyle, (Cl-C4)alcoxycarbonyle ou (Cl-C4)alcoxycarbonylamino; les
groupes phényles ou benzyles étant non substitués ou substitués une ou
plusieurs
fois par un atome d'halogène et/ou un groupe méthyle ;
R3, R4, R5, R6, R7, R8 représentent chacun indépendanzment l'un de l'autre un
atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Cl-C6)alkyle, (Cl-C6)alcoxy,
trifluorométhyle ou un groupement S(O)nAlk;
-
R9 représente un groupe (Cl-C4)alkyle ;
R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ;
Rll représente un groupe (C3-C6)alkyle, phényle ou (C3-C10)cycloallcyle,
lesdits groupes phényle et cycloalkyle étant non substitués ou substitués par
un ou
plusieurs atomes d'halogène et/ou groupes (Cl-C4)alkyle ;
ou R10 et R11 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent
un
-
radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 5 à 11 atomes, ponté ou non,
comprenant ou non un carbone spirannique et contenant ou non un deuxième
hétéroatome choisi parmi 0 ou N. ledit radical étant non substitué ou
substitué une
ou plusieurs fois par un groupe hydroxyle, (Cl-C4)allcyle, (Cl-C4)alcoxy-
carbonyle ; un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs
atomes d'halogène ou groupes (Cl-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2;
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- Alk représente un groupe (Cl-C4)alkyle ;
ainsi que leurs sels, leurs solvats et leurs hydrates.
Par groupe alkyle, on entend un radical linéaire ou ramifié, tel que en
particulier :
méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, n-
pentyle,
isopentyle, n-hexyle, isohexyle, le groupe méthyle étant préféré pour un (Cl-
5 C4)alkyle, les groupes tert-butyle, 2-méthylbutyl-2, 3,3-diméthylbutyl-2,
étant
préférés pour un (C4-C10)alkyle.
Par groupe alkylène, on entend un radical bivalent linéaire, le méthylène et
l'éthylène étant préférés.
Par groupe alcoxy, on entend un radical linéaire ou ramifié, le groupe méthoxy
étant préféré.
Par atome d'halogène, on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou
d'iode;
les atomes de fluor, chlore ou brome étant préférés.
Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C12 comprennent les
radicaux mono ou polycycliques, condensés ou pontés. Les radicaux
monocycliques
incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle,
cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle ; le cyclohexyle et le cyclopentyle
étant
préférés. Les radicaux di- ou tricycliques condensés, pontés ou spiraniques,
incluent
par exemple les radicaux norboniyle, bornyle, isobornyle, noradainantyle,
adamantyle,
spiro[5.5]undécanyle, bicyclo[2.2.1]heptanyle, bicyclo[3.2.1]octanyle ;
bicyclo
[3. 1. 1 ]heptanyle.
Par radical hétérocyclique, saturé ou insaturé, de 4 à 11 atomes, contenant ou
non
un deuxième hétéroatome tel que O ou N, on entend des radicaux tel que
morpholin-4-
yle, pipéridin-1-yle, pipérazin-l-yle, pyrrolidin-l-yle,
octahydrocyclopenta[c]pyrrol-
2-yle, les radicaux pipéridin-1-yle et morpholin-4-yle étant préférés.
Par radical hétérocyclique monoazoté, de 5 à 7 atomes, on entend un radical
tel
que pipéridin-4-yle ou pyrrolidin-3yle, le radical pipéridin-4-yle étant
préféré.
Par radical hétérocyclique monooxygéné, de 5 à 7 atomes, on entend un radical
tel que tétrahydrofuranyle, tétrahydro-2H-pyranyle, oxepanyle : le
tétrahydrofuranyle
étant préféré.
Par radical hétérocyclique monosoufré, de 5 à 7 atomes, on entend un radical
tel
que tétrahydrothiophényle ou tétrahydrothiopyrannyle.
Par radical hétérocyclique hétéroaromatique, de 5 à 7 atomes, on entend un
radical tel que pyridyle, pyrrolyle, thiophényle ou fi.tranyle.
Selon la présente invention, on préfère les composés de formule (I) dans
laquelle :
- R1 représente l'hydrogène et R2 représente un groupe NR1 ORl1 dans lequel
Rl0
et Rll ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un
radical
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hétérocyclique saturé de 5 à 11 atomes de carbone, non substitué ou substitué
une
ou plusieurs fois par un (Cl-C4)alkyle ;
- ou Rl et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent
un
radical pipéridin-1-yle gem-disubstitué par un groupe phényle, benzyle,
pyrrolidin-1-yle ou pipéridin-1-yle et par un groupe cyano, (Cl-C3)alcanoyle
ou
aminocarbonyle ;
- ou Rl et R2 ensemble représentent un groupe pipérazin-1-yle substitué en -4-
par
un benzyle lui-même non substitué ou substitué par un atome d'halogène ;
- et/ou R3, R4, R5, R6, R7, R8 représentent chacun indépendamment l'un de
l'autre
un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe méthoxy ;
- R9 représente un groupe (Cl-C4)alkyle ;
ainsi que leurs sels, leurs solvats et leurs hydrates.
On distingue en particulier les composés de formule I dans laquelle :
- Rl représente l'hydrogène et R2 représente un radical pipéridin-1-yle ou un
(Cl-
C3)alkylène substitué par un phényle et par un groupe méthoxy ou
méthoxycarbonyle ;
- ou Rl et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représentent
un
radical pipéridin-l-yle gem-disubstitué en -4 par un groupe phényle, pipéridin-
1-
yle et par un groupe acétyle, aminocarbonyle ou cyano ;
- ou Rl et R2 ensemble représentent un groupe pipérazin-1-yle substitué en -4-
par
un benzyle lui-même non substitué ou substitué par un atome d'halogène ;
- R6 est un 4-chloro ou un 4-méthoxy et R3 et R4 représentent 2,4-dichloro ou
2-
chloro, R5, R7, R8 représentant un atome d'hydrogène ;
- R9 représente un groupe méthyle ;
ainsi que leurs sels, leur solvats et leurs hydrates
Parmi les composés de l'invention, on peut notamment citer les composés
suivants :
- le 4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-N-pipéridin-l-yl-1H-
pyrrole-2-carboxamide ;
- le 5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-1-méthyl-N-pipéridin-1-yl-1H-
pyrrole-2-carboxamide ;
- le 1-(1-((5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-1-méthyl-lH-pyrrol-2-yl)
carboxyl)-4-phénylpipéridin-4-yl)éthanone ;
- le 1-{[4-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-1-méthyl-lH-pyrrol-2-yl]
carbonyl}4-phénylpipéridine-4-carbonitrile ;
- le 1-(4-chlorobenzyl)-4-{[4-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)1-méthyl-lH-
pyrrol-2-yl]carbonyl}piperazine ;
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- le N-(1-benzyl-2-méthoxyéthyl)4-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-1-
méthyl-lH-pyrrole-2-carboxamide ;
- le 1-{[4-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-1-méthyl-lH-pyrrol-2-yl]
carbonyl}-a-méthylphénylalaninate de méthyle ; -le l'-{[5-(4-chlorophényl-4-
(2,4-
dichlorophényl)-1-méthyl-lH-pyrrol-2-yl) carbonyl)-1,4'-bipipéridine-4'-
carboxamide
ainsi que leurs sels, leurs solvats et leurs hydrates.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des
composés selon l'invention.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on traite l'acide de formule (II) ou un
dérivé
fonctionnel de cet acide de formule :
COOH
~ R
~ I 9 (~
R4 R6
R5 Ri
R8
dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8 et Rg sont tels que définis pour (I) avec
une
amine de formule HNR1R2 (III) dans laquelle Rl et R2 sont tels que définis
pour (I).
Eventuellement, on transforme le composé ainsi obtenu en un de ses sels ou
solvats.
Comme dérivé fonctionnel de l'acide (II) on peut utiliser le chlorure d'acide,
l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en Cl-C4 dans lequel
l'alkyle est
droit ou ramifié, un ester benzylique, un ester activé, par exemple l'ester de
p-
nitrophényle, ou l'acide libre opportunément activé, par exemple, avec le N,N-
dicyclohexylcarbodiimide ou avec l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-
yloxotris(diméthylamino)-phosphonium (BOP) ou hexafluorophosphate de
benzotriazol-1-yloxotris-(pyrrolidino)phosphonium (PyBOP).
Ainsi dans le procédé selon l'invention, on peut faire réagir le chlorure de
l'acide
1,3-oxazole-3-carboxylique, obtenu par réaction du chlorure de thionyle sur
l'acide de
formule (II), avec une amine HNR1R2, dans un solvant inerte, tel qu'un solvant
chloré
(le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exeinple), un éther
(tétrahydrofurane, dioxane par exemple), ou un amide (N,N-diméthylformamide
par
exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 0 C et
la
température, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la
N-
méthylmorpholine ou la pyridine.
Une variante consiste à préprarer l'anhydride mixte de l'acide de formule (II)
par
réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (II), en présence
d'une base
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telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec une amine HNR1R2, dans
un
solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la
température
ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine.
Les composés de formule (II) peuvent être préparés selon le Schéma ci-après :
SCHEMA 1
1) SOC12/A1kOH
HC = C-CH2-CHNH2 (a) HC = C-CHa-CHNH-Ts
1 2) TsCI/NEt3 1
CO2H COaAllc
(~ (IV)
O
Alk = (C1-C4)alkyle ; Ts = tosyle = -S ~ \ Me
I O -
CuUPd(0)tetrakis/NEt3
N + C = C-CH2-CH-NH-Ts
(b) / ~
R6 R7 R8 R6 R, R ~
8 CO2AllX
(V) (VI)
VI 4/K2C03_
(c) N CO2Alk
Ts
R6 R7 Rs
(VIT)
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R3 Pd catalys
eur/base R4
(VM + c~ B(OMZ (d) 1>1
R3 R4 R5 C02All~
s
(~) R6 ~ 8 (~)
R3
R4
(~) + DBU R5 I I ( fl _
(e) H COZAlk 1) R9UK2C03
R6 R7 R$ (X) 2) KOH
P-3
R4
R5 I jj
N CO2H
R9
R6 ~ R8 (II)
La préparation du dérivé de dihydropyrrole de formule (VII) par les étapes a),
b) et c) est effectuée selon J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2002, 622-628.
La substitution du noyau dihydropyrrole par un groupe phényle substitué est
effectuée à l'étape d) par action d'un acide phénylboronique substitué de
formule
(VIII) en présence d'un catalyseur au palladium tel que le
tetrakis(triphénylphosphine)Pd(0), le palladium (0)bisdibenzylidène acétone
[Pd(dba)2], le tris(dibenzylideneacétone)dipalladium(0), l'acétate de
palladium
Pd(II)[Pd(OCOCH3)2], le dichloro(diphénylphosphinoferrocène) Pd(II)
[PdCl2dppfj, et en présence d'une base.
A l'étape e), la protection de l'azote par le groupe tosyle est enlevée par
action
d'une diamine telle que DBU(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undécène) simultanément le
noyau pyrrole est aromatisé.
A l'étape f), on alkyle l'azote du pyrrole par action d'un iodure d'alkyle de
formule R9I, puis on hydrolyse l'ester de formule (X) en milieu basique pour
obtenir l'acide de formule (II).
Les composés de formule (IX), (X) et (II) sont nouveaux.
La présente invention a également pour objet les composés de formule :
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R3
\
3
R4 _
Rs I (I~
~ ~ N COZAlk
Ts
R6 ~ Ra
5
dans laquelle :
- R3, R4, R5, R6, R7, R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un
atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Cl-C6)all~-yle, (Cl-C6)alcoxy,
trifluorométhyle ou un groupement S(O)nAllc ;
10 - Ts représente un groupe tosyle ;
- Alk représente un groupe (Cl-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2.
Certains esters de formule (X) sont décrits dans la littérature : les esters
méthylique et éthylique de l'acide 4,5-diphényl-lH-pyrrole-2-carboxylique sont
décrits dans J. Chem. Research, synopses, 1977, 10,247 ; l'ester éthylique de
l'acide
1H-pyrrole-5-(4-méthoxyphényl)-4-phényl-2-carboxylique est décrit dans
Tetrahedron
Letters, 2003, 44(3), 427-430.
La présente invention a également pour objet le composé de formule :
R3
R4
Rs ~ ~ (X)
H CO2Alk
R6 R7 Ra
dans laquelle :
- R3, R4, R5, R6, R7, R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un
atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Cl-C6)allcyle, (Cl-C6)alcoxy,
trifluorométhyle ou un groupement S(O)nA1k à la condition que R3, R4, R5, R6,
R7, R8 ne représentent pas simultanément l'hydrogène, et à la condition que
lorsque R6 est un groupe 4-méthoxy, R3, R4, R5, R7, R8 ne représentent pas
simultanément l'hydrogène ;
- Alk représente un groupe (Cl-C4)allcyle,
- n représente 0, 1 ou 2.
La présente invention a également pour objet les composés de formule :
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11
O
11
C-X
/ ~ N,
R
R3 I 9 (II bis)
R
4
R5 R6
R7
R8
dans laquelle :
- X représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4)alcoxy ou
benzyloxy ;
- R3, R4, R5, R6, R7, R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un
atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy,
trifluorométhyle ou un groupement S(O)nAlk;
- Rg représente un (C1-C4)alkyle ;
- Alk représente un (Cl-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2.
Lorsque X représente un groupe OH, les composés de formule (II bis) peuvent
également exister à l'état de sels. De tels sels font partie de l'invention.
Selon la présente invention, l'acide 5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-
1-
méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique, l'acide 4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxy
phényl)-1-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique et l'acide 4-(2-chlorophényl)-5-(4-
chlorophényl)-1-méthyl-lH-pyrrole-2-carboxylique ainsi que leurs esters
méthylique
et éthylique et leurs chlorure sont préférés.
Les amines de formule HNR1R2 (III) sont connues ou préparées par des
méthodes coimues.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes
à
l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la
présente
invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans
le
tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés
physiques de
quelques composés selon l'invention.
Dans les exemples, on utilise les abréviations suivantes
F : point de fusion
PyBOP : hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxotris-(pyrrolidino)
phosphonium
TBTU : tétrafluoroborate de 2-(IH-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-
tétranléthyluronium
DIPEA : diisopropyléthylamine
TA : température ambiante
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AcOEt : acétate d'éthyle
MeOH : méthanol
DMF : N,N-diméthylformamide.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont enregistrés à 200 MHz dans
le DMSO-d6. Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations
suivantes
s : singulet, d : doublet, t : triplet, m : massif, mt : multiplet, se :
singulet élargi, dd
doublet de doublet.
Les coinposés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS
(chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le
pic
moléculaire (MH+) et le temps de rétention (tr) en minutes.
Conditions A
On utilise une colonne Symmetry C18 de 2,1 x 50 mm, 3,5 m, à 30 C, débit 0,4
mL/minute.
L'éluant est composé comme suit :
- solvant A: 0,005 /o d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à pH 3,15 ;
- solvant B 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient :
Temps(mn) % A % B
0 100 0
10 10 90
15 10 90
16 100 0
20 100 0
Température de la colonne : 30 C, débit 0,4 mUminutes.
La détection UV est effectuée à210 nM et la détection de masse en mode
ionisation chimique ESI positif.
Conditions MS5
On utilise une colonne XTERRA MS C18 de 2,1 x 30 mm, 3,5 m, débit
1 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
Solvant A: 0,025 % de TFA dans l'eau,
Solvant B : 0,025 % de TFA dans l'acétonitrile.
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Gradient
Temps (mn) % A %B
0 100 0
2 0 100
2,7 0 100
2,75 100 0
La détection W est effectuée par un détecteur à barette d'iode entre 210 et
400
mn et la detection de masse en mode ESI positif.
Préparation 1
A) 2-(((4-méthylphényl)sulfonyl)amino)pent-3-ynoate de méthyle.
2,5 g d'acide 2-aminobut-3-ynoique sont mis en suspension dans 45 ml de
méthanol à 0 C. On coule au goutte à goutte 1,8 ml de chlorure de thionyle à
cette
température puis le mélange est porté à reflux pendant 3 heures. La solution
est
concentrée et le résidu est séché sous pression réduite. Ce dernier est
solubilisé dans
60 ml d'acétonitrile suivi de 5,4 ml de triéthylamine puis on ajoute 4,6 g de
chlorure
de tosyle. Le mélange est agité à température ambiante pendant 19 heures puis
50 C
une heure supplémentaire. Après concentration, le brut est solubilisé dans le
dichlorométhane et la phase organique est lavée successivement par une
solution
aqueuse saturée de KHSO4 puis de K2CO3. La phase organique est séchée sur
sulfate
de magnésiuni puis filtrée et enfin concentrée pour obtenir 5,18 g du composé
attendu.
RMN1H:8(ppm):2,35:s:3H;2,45:m:2H;3,45:s:3H;3,9:dd:1H;
7,35:d:2H;7,65:d:2H;8,4:d: 1H.
B) 5-(4-chlorophényl)-2-(4-tosylsulfonylamino)pent-4-ynoate de méthyle.
1 g du composé de l'étape précédente et 0,57 g de 4-chloroiodobenzène sont
solubilisés dans 20 ml de DMF anhydre. La solution est dégazée sous vide
pendant 30
minutes. Puis 0,64 ml de triéthylamine sont ajoutés suivis de 0,28 g de
tetrakis(triphénylphosphinepalladium(0) et 0,1g de iodure de cuivre. Le
mélange est
agité à température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 19 heures. Le
brut
réactionnel est concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice
cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20 ; v/v). On récupère 1 g du composé.
RMN1H : S(ppm) : 2,35 : s : 3H ; 2,70-2,80 : m: 2H ; 3,45 : s : 3H ; 4,05 : dd
:
1H ; 7,35 : m: 4H ; 7,4 : d: 2H ; 7,65 : d: 2H ; 8,51 : d: 1H.
C) 5-(4-chlorophényl-4-iodo-l-(4-tosylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-pyrrole-2-
carboxylate de méthyle.
On dissout 1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 5 ml d'acétonitrile
anllydre en présence de lg de carbonate de potassium à 0 C. Sous agitation à
cette
température, on ajoute 2 g d'iode solide en plusieurs petites fractions. Le
mélange est
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laissé revenir à température ambiante pendant 24 heures. La réaction est
arrêtée avec
une solution de thiosulfate de sodium jusqu'à décoloration et la phase
organique est
extraite au dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium,
filtration et
concentration, on obtient 1,27g du composé attendu.
LC/MS (conditions A) : M= 517, tr =10,8 minutes.
D) 5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-1-tosylsulfonyl-2,3-dihydro-lH-
pyrrole-2-carboxylate de méthyle
g du composé obtenu à l'étape précédente et 6,8 g de l'acide 2,4-
dichlorophényle boronique sont solubilisés dans un mélange de 150 ml de
méthanol,
710 ml de toluène, en présence de 48 ml d'une solution de carbonate de sodium
(2N).
10 On laisse le milieu réactionnel sous argon pendant 30 minutes puis on
ajoute 4,7g de
tetrakis(triphénylphoshine)palladium(0). La solution est chauffée à 60 C
pendant 4
heures sous atmosphère inerte. Après refroidissement, le brut est concentré et
purifié
par chromatographie sur gel de silice dans le toluène. On obtient 9,7 g du
composé
attendu sous forme d'une poudre blanche.
15 RMN1H : 8(ppm) : 2,4 : s: 3H ; 2,75-2,95 : m: 1H ; 3,8 : s: 3H; 5,15 : d:
1H;
6,7 : d: 1H ; 7,1-7,7 : m: 6H.
E) 5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-1H-pyrrole-2-carboxylate de
méthyle.
9,7 g du composé obtenu à l'étape précédente sont solubilisés dans 60 ml de
N,N-
diméthylformamide anhydre. Puis 5,4 ml de DBU(1,8-diaza-
bicyclo[5.4.0]undecene)
sont ajoutés et le mélange est chauffé à 100 C pendant 24 heures. Le brut est
concentré puis après ajout d'éthanol, précipité blanc apparaît. Ce dernier est
filtré, on
recueille 6 g du composé attendu.
RMN1H:S(ppm):3,8:s:3H;6,9:s:1H;7,2:s: 1H; 7,25 : s : 2H; 7,3-7,4:
m:3H;7,65:dd: 1H;12,4:s:1H.
F) Acide 5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-1-méthyl-lH-pyrrole-2-
carboxylique.
5,9 g du composé obtenu à l'étape précédente sont solubilisés dans 150 ml de
DMF et 3,5 g de carbonate de potassium sont ajoutés. A température ambiante,
1,5 ml
de iodométhane sont ajoutés au mélange et la réaction est laissée pendant 24
heures.
La solution est filtrée et le filtrat est mis à sec puis solubilisé dans 430
ml de
méthanol, 7 ml d'eau sont ajoutés suivis de 8,7 g de potasse en pastille. Le
mélange est
porté à reflux 24 heures. Après concentration, le solide obtenu est lavé à
l'éther puis
dissous dans le dichlorométhane. La phase organique est traitée par une
solution
aqueuse d'acide chlorhydrique (10 %). La phase organique est ensuite séchée
sur
sulfate de magnésium puis filtrée et concentrée. On recueille 5,8 g du composé
attendu sous forme d'un solide blanc, F=194 C.
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RMN1H : S(ppm) : 3,75 : s: 3H; 6,9 : s: 2H ; 7,05 : dd : 2H; 7,15-7,30 : m:
3H ; 7,45 : d : 2H ; 7,55 : dd : 1H; 12,5 : s: 1H.
De la même façon, on prépare les acides de formule (I) suivants :
Acide 5-(4-chlorophényl)-4-(2-dichlorophényl)-1-méthyl-IH-pyrrole-2-
carboxylique.
F =190 C.
LC/MS (conditions A) : MH+ :346, tr=7,77min
RMN1H : S(ppm) : 3,75 : s : 3H ; 6,9 : s : 1H ; 7,05-7,3: m: 5H ; 7.35-7.50 m.
3H; 12,5 : s : 1H.
Acide 5-(4-méthoxyphényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-1-méthyl-lH-pyrrole-2-
carboxylique.
10 LC/MS (conditions A) : MH+ : 376, tr=10,24min
EXEMPLE 1: composé n 2.
5-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)-1-méthyl-N-pipéridin-1-y1-1H-
pyrrole-2-carb oxamide.
15 0,8 g du composé de la Préparation 1 sont solubilisés dans 15m1 de
dichlorométhane et 0,7 ml de triéthylamine sont ajoutés suivis de 0,27 ml de
la N-
aminopipéridine ensuite 1,31 g de PyBOP sont additionnés et le mélange est
laissé
sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Le brut réactionnel
est
concentré et le composé précipite dans le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle
(80/20). On obtient 0,46 g du composé attendu. F= 218 C.
EXEMPLE 2
Les composés de formule (I) décrits dans le Tableau 2 sont préparés par chimie
combinatoire selon le procédé décrit ci-après :
les acides carboxyliques de formule (III) sont dissous dans le DMF à la
concentration de 0,25M en présence de 3 équivalents de DIPEA. Dans chaque
puits de
2 ml, on place 120 l de cette solution et 120 l d'une solution de TBTU dans
le DMF
à la concentration de 0,25M. On ajoute dans chaque puits 300 l d'une solution
contenant l'amine de formule (III) dans le DMF à la concentration O,IM et 3
équivalents de DIPEA. Les plaques sont agitées à TA pendant 16 heures puis
évaporées. Les produits formés sont dissous dans chaque puits par 500 l
d'AcOEt, on
ajoute 400 l de Na2CO3 0,1M et les plaques sont agitées. Après décantation
430 l
de phase aqueuse sont écartés puis 300 l de NaCl à 5 % sont additionnés et
les
plaques sont agitées. On écarte ensuite 350 l de phase aqueuse et les résidus
sont
analysés par LC/UV/MS (conditions MS5).
Les tableaux qui suivent illustrent les structures chimiques et les propriétés
physiques de quelques composés selon l'invention.
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Dans ces tableaux, Et, Me, nPr, tBu signifient respectivement éthyle, méthyle,
n-
propyle et tert-butyle.
TABLEAU 1
O
11
C1 C-NR1Ri
N-Me
C1
R6
Composé N R6 -NR1R2 Caractérisation
F C
1 C1 9. 197 C
-N
COe
2 C1 -NH-N 218 C
3 OMe -NH-NO 180 C
4 C1 265 C
-N N (Chlorhydrate)
C-NHa
O
5 Cl 183 C
N
-N y \--~
C-NHz
O
TABLEAU 2
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O
il
C-NRiR2
N-Me
R3
R4
R6 (1)
R7
Composés R3'R4 R6, R7 NR1R2 Caractérisation
N Condition
6 2,4-diCl 4-Cl O-~ MH+ = 581,8
O tr =1,79
-N j -CH2 MS5
7 2,4-diCl 4-Cl H MH+ = 526,9
-NH --C-CHa tr = 2,31
I MS5
Chiral CHZ-OMe (S)
\ H+ = 516,8
8 2,4-diCl 4-Cl M
-NH-CH / Cl tr = 2,35
I MS5
Me racémique
9 2,4-diCl 4-Cl -NH-CH2-CH2-tBu MH+ = 463,0
tr=2,36
MS5
10 2,4-diCl 4-Cl Et MH+ = 550,9
tr = 2,58
MS5
11 2,4-diCl 4-Cl MH+ = 486,9
-NH tr = 2,49
H MS5
(endo)
12 2,4-diCl 4-Cl ,0 MH+ = 550,9
-N C / \ tr = 2,30
MS5
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13 2,4-diCl 4-Cl ~ MH+ = 647,8
C-NHMe tr = 2,27
-N MS5
CF3
14 2,4-diCl 4-Cl MH~ = 494,9
-'NH I tr=2,37
MS5
2,4-diCl 4-Cl CN MH+ = 547,9
tr = 2,30
10 MS5
16 2,4-diCl 4-Cl MH+ = 571,9
-N % -CH2 Cl tr = 1,83
MS5
17 2,4-diCl 4-Cl ~ MH+ = 592,9
15 C-nPr tr = 2,49
N
CD< MS5
18 2,4-diCl 4-Cl ~ MH+ = 648,9
C-OMe tr = 2,43
MS5
CF3
19 2,4-diCl 4-Cl Me Me MH+ = 504,9
a 0 tr = 2,21
-NH MS5
Me
Me
20 2,4-diCl 4-Cl MH+ = 557,8
N Cl tr = 2,44
MS5
21 2,4-diCl 4-Cl 1VI
_ N/ ~ H+ = 591,8
N tr = 2,44
CF3 MS5
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19
22 2,4-diCl 4-Cl / \ MH+ = 482,9
-NH-CH tr = 2,33
~
Me racémique MS5
23 2,4-diCl 4-Cl / \ MH+ = 558,9
_ tr=2,38
-NH-CHZ CH MS5
24 2,4-diCl 4-Cl i e MH+ = 510,9
-NH-C-CHZ ~ ~ tr = 2,44
1 - MS5
Me
25 2,4-diCl 4-Cl OH MH+ = 538,9
tr = 2,18
MS5
26 2,4-diCl 4-Cl MH+ = 496,9
-NH-(CH2)3 tr = 2,38
MS5
27 2-Cl 4-Cl NH MH+ = 487,9
-NH-(CH2)2 tr = 2,40
MS5
28 2-Cl 4-Cl MH+ = 557,9
N" tr = 2,58
CF3 MS5
29 2-Cl 4-Cl (1R, 2R, 3R, 5S) Me --Me MH+ = 481,0
tr=2,65
H MS5
H
-NH Me
chiral
30 2-Cl 4-Cl H MH+ = 466,9
-(CHa)2 e F tr = 2,41
MS5
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31 2-Cl 4-Cl /~ MH+ = 448,9
-NH- i H _ tr = 2,46
Me MS5
racémique
32 2-Cl 4-Cl MH+ = 523,9
-N N Cl tr = 2,56
5 MS5
33 2-Cl 4-Cl (IR, 2S, 5R) Me 1VIH+ = 481,0
H Me tr = 2,67
MS5
-NH-CH2 H chiral
34 2-Cl 4-Cl MH+ = 468,9
-NH-CH2 Cl tr = 2,45
MS5
35 2-Cl 4-Cl MH+ = 441,0
-NH-CH2 tr = 2,55
MS5
36 2-Cl 4-Cl Me MH = 477,0
-NH-CI -CH2 0 tr = 2,53
MS5
Me
37 2-Cl 4-Cl MH} = 524,9
tr = 2,49
-NH-CH2-CH MS5
38 2-Cl 4-Cl OH MH' = 504,9
tr = 2,38
MS 5
39 2-Cl 4-Cl OH MH+ = 538,9
Cl tr = 2,41
MS5
2-Cl 4-Cl MH+ = 511,9
N; -C tr = 2,24
0 MS5
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41 2-Cl 4-Cl / ~ MH+ = 434,9
-NH-CHa _ tr = 2,44
MS5
42 2-Cl 4-Cl -NH-(CH ~ MH+ = 463,0
2)3 tr-2,46
MS5
43 2-Cl 4-Cl MH+ = 448,9
-NH-(CH2)2 tr = 2,45
MS5
44 2-Cl 4-Cl Me Me MH+ = 481,0
exo (1R) tr = 2,65
-NH ,Me
MS5
H
H chiral
45 2-Cl 4-Cl MH+ = 557,9
N N CF3 tr = 2,59
MS5
46 2-Cl 4-Cl MH+ = 460,9
-NH tr = 2,45
MS5
47 2-Cl 4-Cl Ho MH+ = 443,0
tr = 2,27
'~O -NH
(cis + trans) MS5
48 2-Cl 4-Cl ~ MH+ = 523,9
-N NH-C-CF3 tr = 2,36
MS5
49 2-Cl 4-Cl CN MH+ = 513,9
tr = 2,49
MS5
50 2-Cl 4-Cl / ~ MH+ = 518,0
-NH N-CH2 tr = 2,04
MS5
51 2-Cl 4-Cl MH+ = 537,9
-N N-CHa Cl tr = 2,09
MS5
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52 2-C1 4-Cl ('\<Me MH} = 455,0
-~ ir=2,54
Me
MS5
53 2-Cl 4-Cl -NH-(CH2)3-CF3 Mf+ = 454,9
tr=2,43
MS5
54 2-Cl 4-Cl ~ MH+ = 558,9
C-nPr tr = 2,61
-N ~ ~ MS5
55 2-Cl 4-Cl ..NH-(Cg2)2 MH} = 501,9
1 ~ tr = 2,41
/
Me H MS5
56 2-Cl 4-Cl ~~ I MH+ = 525,0
-N N-CH2 C N tr 2,01
MS5
57 2-Cl 4-Cl MH~ = 482,9
-NH- i H Cl tr = 2,49
Me racémique MS5
58 2-Cl 4-Cl f MH~ = 453,0
-NH-(CH2)2 tr = 2,53
MS5
59 2-Cl 4-Cl ~\ I MH+ = 513,0
-N N-CH2-C-NH-iPr tr 1,99
MS5
60 2-CI 4-Cl -NH-(CH2)2-tBu MH} = 429,0
tr = 2,49
MS5
61 2-Cl 4-Cl MH+ = 437,9
-NH-(CHZ)z N tr = 2,38
MS5
62 2-Cl 4-Cl MH+ = 493,0
-NH-CHZ tr = 2,63
MS5
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23
63 2-Cl 4-Cl MH = 547,9
-N N-CH2 O tT = 2,04
Q> MS5
O
64 2-Cl 4-Cl /~ MHe = 502,9
-NH-CH2 tr = 2,52
MS5
CF3
65 2-Cl 4-Cl MW = 453,0
-NH tr = 2,55
H MS5
(endo)
66 2-Cl 4-Cl H MH' = 478,9
-NHM--C-CH2 tr = 2,34
1 MS5
Chiral CHZ-OMe (S)
67 2-Cl 4-Cl _~_CH2 ~ ~ MH~ = 490,9
~ / tr = 2,49
S MS5
68 2-Cl 4-Cl ~CHZ OMe MH + = 492,9
_NH ~ \ (S) tr = 2,46
H CH f \
2 chiral MS5
69 2-Cl 4-Cl ~ MH+ = 530,9
CMe tr = 2,45
-N MS5
70 2-Cl 4-Cl MH~ = 498,9
-NH tr = 2,54
H racémique MS5
~Ç-OEt (cis)
O
71 2-Cl 4-Cl " MH+ = 516,9
_N C LO tr = 2,49
1 1 0- 1 MS5
CA 02576717 2007-01-29
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72 2-Cl 4-Cl Me MH+ = 520,9
-NH-C-CHZ ~ ~ tr = 2,51
=O - MS5
c
OMe racémique
73 2-Cl 4-Cl -NH-(CH2)2-S-tBu MÉ+ = 460,9
tr = 2,45
MS5
74 2-Cl 4-Cl MH+ = 466,0
-NH-CH2 CN tr = 2,35
MS5
cis
75 2-Cl 4-Cl ~ MH+ = 545,9
~C-OCH3 tr = 2,43
-NH-CH MS5
CH2 / ~
~ ~
racémique -
76 2-Cl 4-Cl I MH+ = 491,9
C-NH2 (S) tr = 2,27
-NHC MS5
1
chiral H\CH2 / \
77 2,4-diCl 4-Cl (1R) MH+ = 500,9
-NH CH3 tr = 2,61
CH3 MS5
79 2,4-diCl 4-Cl MH+ = 474,9
-~ tr = 2,47
racémique Me (cis + trans MS5
80 2,4-diCl 4-Cl MH+ = 474,9
-NH tr = 2,45
-0 MS5
CA 02576717 2007-01-29
WO 2006/024777 PCT/FR2005/002015
81 2,4-diCl 4-Cl MH+ = 460,9
-~ tr=2,38
MS5
82 2-Cl 4-Cl MH+ = 441,0
-NH tr = 2,49
-0 MS5
83 2-Cl 4-Cl H MH+ = 439,0
'' H tr = 2,46
-'NH
MS5
(exo) H racémique
10 Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro
(IC50 _
5.10-7M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CB1, dans les conditions
expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994,
350, 240-
244).
La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les
15 résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase
comme décrits
dans M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878
et
M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.
La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation
en
tant que médicament.
20 Ainsi, selon un autre des ses aspects, l'invention a pour objet des
médicaments
pour la médecine humaine ou vétérinaire qui comprennent un composé de formule
(I),
ou encore un solvat ou un hydrate du composé de formule (I).
Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou
chez
l'animal, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les
récepteurs aux
25 cannabinoïdes CB 1.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation
d'un
composé de formule (I), ou de l'un de ses sels, solvats ou hydrates
pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation de médicaments destinés à
traiter
ou à prévenir les maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB 1.
Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont
utiles
comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres
psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur,
l'insomnie,
les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général,
la
schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez
les enfants
hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à
l'utilisation de
substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou
de
CA 02576717 2007-01-29
WO 2006/024777 PCT/FR2005/002015
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dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la
dépendance
nicotinique.
Les composés de fonnule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme
médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies
d'origine
psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des
troubles du
mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parlçinson, des
tremblements et de la dystonie.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés
comme médicaments dans le traitement des déficits mnésiques, des troubles
cognitifs,
en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie
d'Alzheimer,
ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance.
De plus, les
composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le
traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des
maladies
neurodégénératives : incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome
de
Tourrette.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme
médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques,
les
douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine
inflammatoire.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme
médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour
les
sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou
des
conduites alimentaires, notamment en tant qu'anorexigènes ou pour le
traitement de
l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II
ou diabète
non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome
métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles
dans le
traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les
risques cardio-
vasculaires. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent
être
utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-
intestinaux, des
troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et
urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-
vasculaires, de
l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose
chronique du
foie, de l'encéphalopathie hépatique chronique, de l'asthme, de la bronchite
chronique
et de la broncho-pneumopathie chronique obstructive, du syndrome de Raynaud,
du
glaucome, des troubles de la fertilité, des phénomènes inflammatoires, des
maladies
du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflarnmatoires tel
que
l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une
démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales
telles que
les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que
médicaments
CA 02576717 2007-01-29
WO 2006/024777 PCT/FR2005/002015
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pour la chimiothérapie anticancéreuse et pour le traitement du syndrome de
Guillain-
Barré et pour le traitement des maladies des os et de l'ostéoporose.
Selon la présente invention, les composés de formule (1) sont tout
particulièrement utiles pour le traitement des troubles psychotiques, en
particulier la
schizophrénie ; les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez
les enfants
hyperkinétiques (MBD) pour le traitement des troubles de l'appétit et de
l'obésité, pour
le traitement des déficits mnésiques et cognitifs ; pour le traitement de la
dépendance
alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le sevrage
alcoolique et
pour le sevrage tabagique ; et pour le traitement des dyslipidémies, du
syndrome
métabolique.
Plus particulièrement, les composés de formule (I) selon la présente invention
sont utiles dans le traitement et la prévention des troubles de l'appétit, des
troubles
métaboliques, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires,
des
maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance
alcoolique, de la dépendance nicotinique.Selon un de ses aspects, la présente
invention
est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses sels
pharmaceutiquement
acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et
maladies
indiqués ci-dessus.
Le composé selon l'invention est généralement adniinistré en unité de dosage.
Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions
pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un
excipient
pharmaceutique.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des
compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un
composé de
formule (I), un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de leurs
solvats.
Le composé de formule (I) ci-dessus et ses sels ou solvats pharmaceutiquement
acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg
par kg de
poids corporel du marnmifère à traiter, de préférence à des doses journalières
de 0,02 à
50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,05 à 4000
mg par
jour, plus particulièrement de 0,1 à 1000 mg par jour selon l'âge du sujet à
traiter ou le
type de traitement, à savoir prophylactique ou curatif. Bien que ces dosages
soient des
exemples de situations moyennes, il peut y avoir des cas particuliers où des
dosages
plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent
également à
l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque
patient est
déterminé par le médecin selon le mode d'administration, l'âge, le poids et la
réponse
dudit patient.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour
l'administration orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire,
CA 02576717 2007-01-29
WO 2006/024777 PCT/FR2005/002015
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intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, le principe actif peut être
administré
sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des supports
pharmaceutiques
classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires
d'administration
appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés,
les
gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les
formes
d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les formes
d'administration
topique, les implants, les formes d'administration sous-cutanée,
intramusculaire,
intraveineuse, intranasale ou intra-oculaire et les formes d'administration
rectale.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, le principe
actif
est généralement formulé en unités de dosage contenant de 0,05 à 1000 mg,
avantageuseinent de 0,1 à 500 mg, de préférence de 1 à 200 mg dudit principe
actif
par unité de dosage pour les administrations quotidiennes.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon
l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention : 50,0 mg
Mannitol : 223,75 mg
Croscarmellose sodique : 6,0 mg
Amidon de maïs : 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose : 2,25 mg
Stéarate de magnésium . 3,0 mg
Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre
0,01 à
100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus
faibles sont
appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la
pratique
habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin
selon le
mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une
méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend
l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon
l'invention, ou
hydrates ou solvats.
Selon la présente invention, un composé de formule (I) peut être associé à un
autre principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes :
- un antagoniste des récepteurs ATl de l'angiotensine II, seul ou associé à un
diurétique ;
- un inhibiteur de l'enzyme de conversion, seul ou associé à un diurétique ou
à un
antagoniste calcique ;
- un antagoniste calcique ;
- un béta-bloquant seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste
calcique ;
CA 02576717 2007-01-29
WO 2006/024777 PCT/FR2005/002015
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- un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ;
- un antidiabétique ;
- un autre agent anti-obésité.
Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions
pharmaceutiques contenant en association un composé de formule (I) et un autre
principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes :
- un antagoniste des récepteurs ATl de l'angiotensine II, seul ou associé à un
diurétique ou à un antagoniste calcique ;
- un inhibiteur de l'enzyme de conversion, seul ou associé à un diurétique ;
- un antagoniste calcique ;
- un béta-bloquant seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste
calcique ;
- un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ;
- un antidiabétique ;
- un autre agent anti-obésité.
Par antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II, on entend un composé
tel
que candésartan cilexitil, éprosartan, irbésartan, losartan potassium,
olmésartan
médoxomil, telmisartan, valsartan, chacun de ces composés pouvant être lui-
même
associé à un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide.
Par inhibiteur de l'enzyme de conversion, on entend un composé tel que
alacépril,
bénazépril, captopril, cilazapril, énalapril, énalaprilat, fosinopril,
imidapril, lisinopril,
moexipril, périndopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril,
trandolapril,
zofénopril, chacun de ces composés pouvant lui-même être associé à un
diurétique tel
que l'hydrochlorothiazide ou l'indapamide ou à un antagoniste calcique tel que
l'amlodipine, le diltiazem, le félodipine ou le vérapamil.
Par antagoniste calcique, on entend un composé tel que amlodipine,
aranidipine,
bénidipine, bépridil, cilnidipine, diltiazem, éfonidipine hydrochloride
éthanol, fasudil,
félodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine hydrochloride, manidipine,
mibéfradil
hydrochloride, nicardipine, nifédipine, nilvadipine, nimodipine, nisoldipine,
nitrendipine, térodiline, vérapamil.
Par béta-bloquant, on entend un composé tel que acébutolol, alprénolol,
amosulalol, arotinolol, aténolol, béfanolol, bétaxolol, bévantolol,
bisoprolol,
bopindolol, bucumolol, bufétolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol,
cartéolol,
carvédilol, cloranolol, épanolol, esmolol, indénolol, labétalol, landiolol,
lévobunolol,
lévomoprolol, mépindolol, nïétipranolol, métoprolol, nadolol, nébivolol,
nifénalol,
nipradilol, oxprénolol, penbutolol, pindolol, propanolol, salmétérol, sotalol,
talinolol,
tertatolol, tilisolol, timolol, xamotérol, xibénolol.
Par antihyperlipémiant ou antihypercholestérolémiant, on entend un composé
choisi parmi les fibrates tels que alufibrate, béclobrate, bézafibrate,
ciprofibrate,
CA 02576717 2007-01-29
WO 2006/024777 PCT/FR2005/002015
clinofibrate, clofibrate, étofibrate, fénofibrate ; les statines (inhibiteurs
de HMG-CoA
reductase), telles que atorvastatine, fluvastatine sodium, lovastatine,
pravastatine,
rosuvastatine, simvastatine, ou un composé tel que acipimox, aluminum
nicotinate,
azacostérol, cholestyramine, dextrothyroxine, méglutol, nicéritrol,
nicoclonate, acide
nicotinique, béta-sitosterin, tiadénol. Plus particulièrement, la présente
invention a
5 pour objet une composition pharmaceutique contenant en association un
composé de
fonnule (I) et l'atorvastatine ou la pravastatine, ou préférentiellement un
composé de
formule (I) et la simvastatine.
Par antidiabétique, on entend un composé appartenant à l'une des classes
suivantes : les sulfonylurées, les biguanidines, les inhibiteurs d'alpha
glucosidase, les
10 thiazolidinedione, les métiglinides, tel que acarbose, acétohexamide,
carbutamide,
chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimépiride,
glipizide,
gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, métahexamide, métformin,
miglitol,
natéglinide, pioglitazone, répaglinide, rosiglitazone, tolazamide,
tolbutamide,
troglitazone, voglibose.
15 Par autre agent anti-obésité, on entend un composé tel que amfépramone,
benfluorex, benzphétamine, indanorex, mazindole, méfénorex, méthamphétamine, D-
norpseudoéphédrine ou un autre antagoniste des récepteurs CBl aux
cannabinoïdes.
Tout particulièrement, la présente invention a pour objet une composition
pharmaceutique contenant en association un composé de formule (I) et un
antagoniste
20 des récepteurs AT1 de l'angiotensine II, notamment l'irbesartan, le
losartan ou le
valsartan.
Selon un autre aspect de l'invention, le composé de formule (I) et l'autre
principe
actif associé peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou
étalée dans le
temps.
25 On entend par "utilisation séparée" l'administration, en même temps, des
deux
composés de la composition selon l'invention, chacun compris dans une forme
pharmaceutique distincte.
On entend par "utilisation étalée dans le temps", l'administration successive,
du
premier composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme
30 pharmaceutique, puis, du deuxième composé de la composition selon
l'invention,
compris dans une forme pharmaceutique distincte.
