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CA 02581739 2007-03-27
WO 2006/035032 PCT/EP2005/054857
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DISPOSITIF DE CONDITIONNEMENT POUR L'APPLICATION TOPIQUE D'UN
PRINCIPE ACTIF
La présente invention concerne d'un dispositif pour
l'application d'une formulation d'un principe actif
pharmaceutique sur une muqueuse, et plus particulièrement,
l'application d'un principe actif vasodilatateur sur la muqueuse
pénienne afin de traiter le dysfonctionnement érectile.
Le dysfonctionnement érectile ou impuissance se caractérise par
l'incapacité à obtenir et/ou maintenir une érection suffisante
pour permettre un rapport sexuel suffisant.
Les causes de cette impuissance peuvent être multiples et être
d'origine physiologique ou psychologique.
Parmi ces causes, on peut citer d'une part des lésions au niveau
du système nerveux central ou au niveau de la région périnéale.
D'autre part, des problèmes vasculaires, des désordres
neurodégénératifs ou des traumatismes peuvent être la cause
d'impuissance temporaire ou définitive.
Dans ce domaine du traitement du dysfonctionnement érectile,
diverses solutions thérapeutiques existent.
Une solution possible consiste en des prothèses internes,
cependant de tels implants nécessitent une intervention
chirurgicale, sont onéreux et pas toujours satisfaisants.
Aussi la solution principale de traitement des
dysfonctionnements érectiles réside dans l'administration d'un
médicament. Sachant que l'érection implique une vasodilatation
des artères péniennes, les causes physiologiques de
l'impuissance sont souvent traitées à l'aide de principes actifs
vasodilatateurs.
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Un problème particulier réside dans la voie d'administration du
principe actif vasodilatateur. En effet, il est essentiel que
l'effet de vasodilatation soit obtenu le plus rapidement
possible après l'administration du principe actif avec un temps
de latence le plus court possible. C'est ainsi que se sont
développés des systèmes d'administration intra-uréthrale ou
d'injection intra-caverneuse de principes actifs vasodilatateurs
afin de traiter ces dysfonctionnements érectiles. Cependant, une
administration intra-urétrale implique l'utilisation d'un
dispositif médical souvent compliqué et peu confortable pour le
patient. Quant à l'injection intra-caverneuse, il va de soi
qu'un tel mode d'administration est particulièrement délicat et
n'est généralement pas bien accepté par les patients. De tels
problèmes de confort d'application ont mené au développement de
formulations destinées à l'application topique transmuqueuse
directement au niveau du pénis et/ou du prépuce sous la forme de
crèmes, gels ou onguents.
Le mode d'administration topique transmuqueux s'accommode bien
de l'application visée et on peut trouver différents produits
sur le marché formulés à partir d'un agent vasodilatateur
combiné à un ou plusieurs agent de pénétration ou facilitateur
d'absorption, ceci pour faciliter et accélérer la migration du
principe actif vasodilatateur dans les corps caverneux où il
pourra effectuer son rôle physiologique.
Parmi les principes actifs vasodilatateurs couramment utilisés
dans l'indication dysfonctionnement érectile, on peut citer par
exemple les prostaglandines, particulièrement les
prostaglandines El (PGE1) ou les prostaglandines E2 (PGE2).
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L'application de formulations topiques transmuqueuses à visée
dysfonctionnement érectile est réalisée par le patient par
étalement manuel d'une quantité adéquate de produit à partir
d'un tube contenant la préparation. Une telle application
manuelle peut poser certains problèmes. D'une part, la mise en
contact répété des mains ou des doigts avec le produit n'est pas
toujours souhaitable sur un plan sanitaire car de tels contacts
multiples peuvent engendrer une contamination du produit. Un
autre problème de taille est que l'application manuelle de
vasodilatateurs fait qu'une quantité résiduelle de produit
subsiste au niveau de la peau des doigts. Ainsi, à moins de
porter des gants ou de se laver les mains rapidement après
l'application, cette présence de vasodilatateur au niveau local
sur les mains entraîne un afflux de sang localisé à ce niveau.
Sachant de plus que les formulations topiques transmuqueuses
comprennent un ou des agents favorisant le transfert du principe
actif, l'absorption de celui-ci est rapide, y compris au niveau
des mains. L'afflux de sang ainsi généré au niveau des mains et
des doigts entraîne un inconfort voire une douleur pour
l'utilisateur lors de l'application de tels produits. Pour une
application topique sur la muqueuse pénienne, il existe un
dispositif de type wafer , c'est-à-dire un film très fin à
délitement rapide destiné à être déposé au niveau du gland. Ce
film comprend un principe actif vasodilatateur qui est absorbé
une fois ledit film déposé au niveau de la muqueuse pénienne.
Cependant, la fabrication d'un tel wafer est complexe.
Les systèmes de conditionnement et d'application destinés au
produits de type crème, gels, pommades et onguents décrits
actuellement se présentent généralement sous la forme de
récipient, éventuellement sous pression, auquel est,
éventuellement aussi, associé un applicateur généralement
tubulaire destiné à diriger le produit vers la zone à traiter.
Ce genre de dispositif de conditionnement et d'application ne
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répond pas de manière optimale à la spécificité de la mise en
oeuvre topique d'agent vasodilatateur pour lequel un certain
temps de massage est utile pour assurer la bonne absorption du
principe actif et ceci malgré la présence éventuelle d'agent de
pénétration. Lesdits dispositifs décrits dans l'art antérieur ne
permettent pas l'application par contact direct pour des raisons
d'hygiène évidentes dans le cas de l'application sur une
muqueuse.
Il apparaît dès lors qu'il existe un besoin en matière de
dispositif destiné et adapté au conditionnement et à
l'application topique extemporanée de principe actif sur
muqueuse, en particulier de principe actif vasodilatateur, en
particulier encore sur la muqueuse pénienne.
A cette fin, la présente invention concerne un dispositif de
conditionnement destiné à l'application topique d'une
formulation comprenant un principe actif sur une muqueuse, ledit
système de conditionnement comprenant :
- un corps (1) présentant une base ouverte (2) destinée à
recevoir l'extrémité d'au moins un doigt et une tête
applicatrice (3) munie d'au moins une ouverture (4),
corps dans lequel est disposé un moyen mobile (5)
définissant une cavité (6) remplie de la formulation
(7) et permettant l'expulsion de ladite formulation à
travers l'ouverture (4) lors de l'exercice d'une
pression sur ce moyen mobile.
L'utilisation d'un tel dispositif présente de nombreux
avantages. Ainsi il n'y a aucun contact entre le principe actif
et la peau de l'utilisateur excepté au niveau de la muqueuse, là
où l'application est désirée et donc aucun effet secondaire d'un
principe actif à un niveau non désiré. Dans un mode
d'utilisation particulier, la mise en oeuvre d'un tel dispositif
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est adaptée à l'application dudit principe actif par une
personne autre que le patient lui-même.
La Figure unique présente une coupe longitudinale d'un mode de
5 réalisation particulier du dispositif selon la présente
invention.
La base ouverte 2 située au niveau du corps 1 présente des
dimensions et des formes adaptées à la mise en place de
l'applicateur au niveau du bout d'un doigt ou de plusieurs
doigts ce qui facilite l'application du principe actif de
manière topique. Ainsi cette base ouverte 2 présentera-t-elle
préférentiellement une section annulaire pour s'adapter au doigt
d'un utilisateur. Le diamètre de l'ouverture n'est pas critique
et il pourra être choisi en fonction du public visé.
La tête applicatrice 3 présente au moins une ouverture 4
obturable destinée à dispenser la formulation 7 comprenant le
principe actif contenue dans la cavité 6 dudit dispositif. La
taille et la forme de l'ouverture 4 ne sont pas critiques et
elles pourront être choisies en fonction de la viscosité de
ladite formulation comprenant le principe actif, par exemple. Il
pourra s'agir d'un ouverture unique ou d'une pluralité
d'ouvertures de forme circulaire ou ovoïde par exemple.
L'obturation de cette ouverture peut être réalisée grâce à
n'importe quel moyen d'obturation 8 connu de l'homme du métier
en gardant à l'esprit qu'il ne devrait pas rester de résidu
saillant au niveau de la tête applicatrice afin d'éviter tout
risque de blessure lors de l'application. En effet,
l'utilisation selon la présente invention est destinée à une
application sur une muqueuse, tissu particulièrement sensible et
fragile. Ainsi, un opercule autocollant, vissé ou soudé obturant
l'ouverture peut être envisagé comme moyen d'obturation 8,
opercule qui est retiré au moment de l'utilisation de
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l'applicateur. Dans le cas d'une ouverture unique, on pourra
envisager un opercule de type bouchon obturateur qui pourra être
maintenu par vissage ou par clipsage, par exemple.
La tête applicatrice 3 sera de préférence de forme hémisphérique
pour assurer précision et confort lors de l'application. Mais on
peut aussi envisager une tête applicatrice plate ou présentant
une très légère convexité ou une combinaison de ces profils. En
particulier un profil hémisphérique tronqué est préféré car cela
permet une meilleure obturation de l'ouverture. Il faut
cependant garder à l'esprit que l'on cherche à éviter d'avoir
des angles trop saillants risquant de blesser l'utilisateur ou
le patient lors de l'application.
De manière générale, le dispositif selon la présente invention
ne présentera pas d'angles vifs ou de résidus saillants en ce
qui concerne les zones destinées à entrer en contact avec une
muqueuse lors de l'application. Ceci permet d'éviter toute
blessure sachant en effet que l'utilisation selon la présente
invention est destinée à une muqueuse. L'application selon la
présente invention concerne une muqueuse saine ou lésée, de
préférence saine.
Le moyen mobile 5 présent dans le corps du dispositif et
délimitant une cavité 6 contenant la formulation 7 comprenant le
principe actif fait office de piston pour expulser le principe
actif lors de l'utilisation. L'utilisateur dispose un ou
plusieurs doigts au niveau de la base ouverte du corps et, en
exerçant une pression dans l'axe longitudinal, expulse la
formulation contenant le principe actif à travers l'ouverture
une fois celle-ci libérée de son obturation.
Le moyen mobile 5 sera conçu pour assurer la meilleure
étanchéité possible au niveau de sa jonction avec le corps du
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dispositif de manière à éviter toute fuite de formulation
contenant le principe actif. Ce moyen mobile pourra être un
piston annulaire équipé éventuellement d'une membrane dépliante
annulaire. Ce piston pourra aussi être muni de deux lèvres
coulissantes le long de la paroi du corps. Dans le cas d'un
piston, on pourra envisager un piston convexe qui s'adaptera
ainsi à la forme de la tête applicatrice pour permettre
l'expulsion la plus complète possible de la formulation contenue
dans la cavité une fois ledit piston arrivé en butée. On pourra
aussi envisager une membrane ou une paroi déformable définissant
une cavité remplie de formulation contenant le principe actif et
permettant l'expulsion du principe actif à travers l'ouverture
une fois que l'on exerce une pression sur celle-ci et qu'elle se
déforme. Le matériau utilisé pour ledit piston sera compatible
avec le ou les principes actifs pharmaceutiques compris dans la
formulation contenue. Ce matériau pourra ainsi être choisi dans
le groupe les polyoléfines ou les élastomères par exemple. En
particulier, le polyéthylène (PE) est particulièrement adapté et
plus préférentiellement le Polyéthylène Haute Densité (PEHD).
On voit ainsi que l'utilisation d'un tel dispositif est
particulièrement adaptée à l'application de principe actif sur
une muqueuse. En particulier lors de l'application d'un principe
actif vasodilatateur à des fins de traitement du
dysfonctionnement érectile, l'utilisation d'un tel dispositif
permet de s'affranchir des inconvénients mentionnés plus avant.
Ainsi l'application peut-elle se faire sans contact du principe
actif avec la peau autre que celle de la muqueuse pénienne à
laquelle est destinée un tel principe actif.
La présente invention concerne aussi un procédé de traitement du
dysfonctionnement érectile dans lequel un principe actif contenu
dans une formulation pharmaceutique destiné au traitement
topique dudit dysfonctionnement érectile est appliqué sur la
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muqueuse pénienne en utilisant un dispositif comprenant : un
corps 1 présentant une base ouverte 2 destinée à recevoir
l'extrémité d'au moins un doigt et une tête applicatrice 3 munie
d'au moins une ouverture 4, corps dans lequel est disposé un
moyen mobile 5 définissant une cavité 6 remplie de la
formulation 7 et permettant l'expulsion de ladite formulation à
travers l'ouverture 4 lors de l'exercice d'une pression sur ce
moyen mobile.
Dans le cadre de la présente invention, par l'expression
muqueuse pénienne on entend la surface du gland. Il peut
s'agir de la muqueuse externe mais aussi de la muqueuse interne,
à savoir l'extrémité uréthrale au niveau du meat. On peut aussi
envisager l'utilisation selon la présente invention pour
dispenser topiquement un principe actif sur toute autre muqueuse
pour laquelle le contact direct avec la main ou les doigts n'est
pas souhaitable ou pas pratique. Ainsi la muqueuse buccale,
anale ou vaginale peut être concernée par une utilisation selon
la présente invention. En ce qui concerne la muqueuse vaginale,
l'utilisation d'un tel dispositif se prête particulièrement bien
à l'application locale d'antibiotiques ou d'antimycosiques. On
peut en outre envisager l'utilisation dudit dispositif selon
l'invention pour l'application topique buccale d'un principe
actif destiné au traitement d'aphtes et/ou de gingivites, par
exemple.
Le principe actif concerné par l'utilisation selon la présente
invention peut être n'importe quel principe actif d'application
au moins potentiellement topique sur muqueuse.
Préférentiellement il s'agit d'un principe actif vasodilatateur.
Parmi les principes actifs vasodilatateurs convenables on peut
citer les alpha-1 bloquants et/ou les alpha-2 bloquants tels que
la phentolamine, la moxisylyte et les inhibiteurs de la PDE5
(Phosphodiesterase 5). Plus préférentiellement encore il s'agit
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d'au moins une prostaglandine et de manière préférée la
prostaglandine El, alprostadil. Dans l'utilisation dudit
dispositif au dysfonctionnement érectile, tout principe actif à
visée vasodilatatrice par voie topique est envisageable dans le
cadre de la présente invention. Ainsi le principe actif
vasodilatateur pourra être choisi dans le groupe comprenant
l'alprostadil, le misoprostol, la papavérine et la phentolamine.
Il pourra aussi s'agir de misoprostol comme décrit dans le
brevet EP 980245 par exemple. Comme indiqué plus haut, dans le
cas de l'application sur muqueuse vaginale, le principe actif
délivré pourra être choisi dans le groupe comprenant les
antibiotiques et les antimycosiques.
Le principe actif vasodilatateur mis en oeuvre dans l'utilisation
selon la présente invention peut être formulé selon des
compositions courantes et connues de l'homme du métier. Une
formulation adaptée peut être une formulation sous la forme d'un
gel ou d'une crème dont la viscosité peut atteindre 45000
centipoises à une température ambiante d'environ 20 C, contenant
une quantité efficace de principe actif vasodilatateur.
L'utilisation selon la présente invention s'accommode de toute
formulation d'un principe actif vasodilatateur à partir du
moment ou cette formulation assure une viscosité adéquate pour
l'expulsion de la composition contenant le principe actif et
l'application topique au niveau de la muqueuse. Une formulation
adéquate contenant un principe actif vasodilatateur tel que le
misoprostol est décrite dans le brevet EP 980245.
Le volume de formulation comprenant le principe actif contenue
dans la cavité définie par le corps et le moyen mobile sera
choisi en fonction de l'indication visée. Dans le cas du
traitement du dysfonctionnement érectile, la quantité de produit
pourra être d'environ 0,1 à 3 ml, préférentiellement d'environ
0,2 à 2 ml, et plus préférentiellement encore d'environ 0,5 à
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1 ml. Cette quantité sera cependant limitée par la taille du
système de conditionnement, lui-même adapté à la taille d'un ou
de plusieurs doigts car il est configuré pour une telle
utilisation en doigtier.
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Dans l'indication dysfonctionnement érectile, le volume de
formulation à délivrer topiquement sera choisi de manière à
assurer confort et commodité d'usage au patient tout en assurant
la délivrance d'une quantité efficace de principe actif
10 vasodilatateur assurant une érection suffisante. La surface de
muqueuse à traiter dans ce cas là est relativement restreinte et
un trop grand volume de formulation comprenant un principe actif
vasodilatateur serait inadéquat car une quantité de formulation,
donc de principe actif, risquerait d'être perdue.
De manière avantageuse, le corps du système de conditionnement
et d'application selon la présente invention pourra être teinté
à l'aide d'un agent rendant celui-ci opaque, évitant ainsi tout
risque de dégradation du principe actif par les rayons ultra-
violets. Le corps de ce système sera réalisé dans un matériau
rigide il pourra s'agir d'un matériau rigide tel qu'un polymère
choisi dans le groupe comprenant les polyoléfines, les
polyesters et les composés styreniques. Avantageusement il
pourra s'agir de polypropylène.
Dans le cadre d'une utilisation dans l'indication
dysfonctionnement érectile, le système de conditionnement et
d'application ainsi que la dose contenue seront dimensionnés
pour une application unitaire. Une telle dose unique réunit les
avantages inhérent et nécessaire pour cette indication. Ainsi le
principe actif est maintenu protégé des agents de dégradation
externes et l'ouverture extemporanée assure une hygiène optimale
pour le patient.
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Les systèmes de conditionnement et d'application utilisables
selon la présente invention pourront être conditionnés
individuellement en blister ou sachet, éventuellement aluminisé,
sous atmosphère protectrice par exemple.
