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Composés bi-aromatiques à usage thérapeutique ou cosmétique
La présente invention a pour objet de nouveaux composés bi-aromatiques dérivés
d'un motif salicylique, leur procédé de préparation et leur utilisation en
médecine humaine
et vétérinaire et en cosmétique.
Une famille de composés bi-aromatiques dérivés d'un motif salicylique a été
décrite
dans le brevet EP 0 514 264. Ces composés sont décrits comme ayant une
application
dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées
à un
désordre de la kératinisation et des affections ophtaimologiques, notamment.
L'activité de ces composés a notamment été mise en évidence par des tests de
différenciation des cellules F9 de tératocarcinome embryonnaire de la souris
et des tests
de différenciation des kératinocytes chez l'homme.
En revanche, ce document ne fait nullement état d'une éventuelle activité
spécifique
des composés vis-à-vis du sous-type gamma des récepteurs RAR.
De façon surprenante, il a maintenant été montré que l'acide 2-hydroxy-4-[2-
hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyle-5,6,7,8-tétrahydro-naphtalène-2-yl)-
éthoxy]-
benzoïque présente une activité agoniste sélective pour le sous-type gamma de
la famille
des récepteurs RAR extrêmement intéressante.
Il existe dès lors un intérêt accru à disposer de composés prodrogues de cet
acide,
présentant éventuellement eux-mêmes une activité sélective vis-à-vis du
récepteur RARy.
L'invention fournit de tels composés, qui ont en outre l'avantage de présenter
un
temps de demi-vie hépatique très court, avantageusement de l'ordre de 3
minutes, et
d'être parfaitement compatibles avec une application topique.
Selon un premier aspect, la présente invention a pour objet les composés de
formule générale (I)
O
\ I OR1
O ORz
N,
OH
~~)
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dans laquelle :
R, représente : - un radical alkyle ayant de 2 à 20 atomes de carbone,
- un radical alkényle ayant de 2 à 20 atomes de carbone,
- un radical mono- ou polyhydroxyalkyle ayant de 1 à 6 atomes de
carbone,
- un reste de sucre, ou
- un reste d'aminoacide,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle ayant de 1 à 3 atomes de
carbone,
et les sels des composés de formule (I), lorsque R, représente un reste
d'aminoacide et
les isomères des composés de formule (I).
Les composés de l'invention de formule (I) définis tels que précédemment
possédant une fonction suffisamment acide ou une fonction suffisamment basique
ou les
deux, peuvent inclure les sels correspondants d'acide organique ou minéral ou
de base
organique ou minérale pharmaceutiquement acceptables.
L'invention se rapporte également aux formes tautomères, aux énantiomères,
diastéréoisomères, épimères et aux sels organiques ou minéraux des composés de
formule générale (I).
Tels qu'on les utilise ci-dessus et dans toute la description de l'invention,
les termes
suivants, sauf mention contraire, doivent être compris comme ayant les
significations
suivantes :
Par radical alkyle , on entend un groupe hydrocarboné aliphatique qui peut
être
linéaire ou ramifié, ayant de 2 à 20 atomes de carbone dans la chaîne. Des
groupes
alkyles préférés ont de 2 à 12 atomes de carbone dans la chaîne, et notamment
de 4 à 12
aromes de carbone.
Alkyle ramifié signifie qu'un ou plusieurs groupe(s) alkyle(s) inférieur(s),
tels que
le méthyle, l'éthyle ou le propyle, sont liés à ûne chaîne alkyle linéaire.
Alkyle inférieur désigne un radical ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la
chaîne qui peut être linéaire ou ramifiée.
A titre d'exemples de radicaux alkyles, on peut notamment citer l'éthyle,
l'isopropyle, le n-
propyle, le tert-butyle, le n-butyle, le n-pentyle, le n-hexyle, le n-heptyle
et le n-octyle.
Par alkényle , on entend un groupe hydrocarboné aliphatique qui contient
une
double liaison carbone-carbone et qui peut être linéaire ou ramifié, ayant 2 à
15 atomes
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de carbone dans la chaîne. Des groupes alkényles préférés ont 2 à 12 atomes de
carbone dans la chaîne et, plus préférentiellement, de 2 à 4 atomes de carbone
dans la
chaîne.
Par ramifié , on entend qu'un ou plusieurs groupe(s) alkyle(s)
inférieur(s), tels
que le méthyle, l'éthyle ou le propyle, sont liés à la chaîne alkényle
linéaire.
A titre d'exemples de radicaux alcényles, on peut notamment citer les radicaux
vinyle, allyle, 2-butényle, le n-butényle, le 3-méthylbut-2-ènyle, le n-
pentényle, l'hexenyle,
l'heptényle, l'octényle, le cyclohexylbutényle et le décényle.
Par radical monohydroxyalkyle , on entend un radical alkyle tel que défini
dans le
présent document, substitué par un groupe hydroxy.
Comme exemples de radicaux monohydroxyalkyles, on peut notamment citer les
radicaux hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, hydroxypropyle, hydroxybutyle,
hydroxypentyle
et hydroxyhexyle.
Par radical polyhydroxyalkyle , on entend un radical alkyle tel que défini
dans le
présent document, comprenant de préférence de 2 à 6 atomes de carbone,
substitué par
2 à 5 groupes hydroxyle. Des exemples de radicaux polyhydroxyalkyles sont
notamment
les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle et 2,3,4,5-
tétrahydroxypentyle.
Par reste d'un sucre , on entend au sens de la présente description un
reste
dérivant par exemple du glucose, galactose ou mannose. Des exemples sont
notamment
les radicaux 6-glucosyl, 6-galactosyl et 6-mannosyl.
Le terme aminoacide désigne un groupe contenant à la fois un groupe amino
et
un groupe carboxyle, de formule générale HOOC-CH(chaîne latérale)(NH2).
Les aminoacides peuvent être sous la configuration D, L ou racémique.
Les aminoacides comprennent les aminoacides naturels et non naturels.
Les aminoacides naturels englobent les 20 aminoacides constitutifs de
protéines tels
que la sérine, la thréonine et la tyrosine.
Les aminoacides non naturels sont connus et englobent des analogues
d'aminoacides naturels. A ce sujet, on peut notamment se référer à Lehninger,
A. L.,
Biochemistry, 2"d ed., Worth Publishers, New York, 1975, 71-77.
Les aminoacides non naturels comprennent des aminoacides dans lesquels les
chaînes latérales sont remplacées par des dérivés synthétiques.
Dans le cadre de la présente invention, on préfère tout particulièrement les
aminoacides dans lesquels la chaîne latérale comprend une ou plusieurs
fonctions
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hydroxyles susceptibles de former avec une fonction acide carboxylique une
fonction
ester. Des exemples d'aminoacides naturels portant une fonction hydroxyle sont
la sérine,
la thréonine et la tyrosine.
Par reste d'aminoacide , on entend au sens de la présente description le
reste de
l'aminoacide après réaction d'un groupe hydroxyle porté par la chaîne latérale
de celui-ci
avec une fonction acide carboxylique pour former une fonction ester du type :
~- -
O (chaine latérale) _C -COOH
I
NH2
L'expression sels pharmaceutiquement acceptables fait référence aux sels
d'addition acide relativement non toxiques, inorganiques ou organiques, et les
sels
d'addition de base, des composés de la présente invention. Ces sels peuvent
être
préparés in situ pendant l'isolement final et la purification des composés. En
particulier,
les sels d'addition acide peuvent être préparés en faisant réagir séparément
le composé
purifié sous sa forme épurée avec un acide organique ou inorganique et en
isolant le sel
ainsi formé.
Parmi les exemples de sels d'addition acide on trouve les sels bromhydrate,
chlorhydrate, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acétate, oxalate,
valérate, oléate,
palmitate, stéarate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate,
citrate,
maléate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mésylate, glucoheptanate,
lactobionate, sulfamates, malonates, salicylates, propionates, méthylènebis-b-
hydroxynaphtoates, acide gentisique, iséthionates, di-p-toluoyltartrates,
méthanesulfonates, éthane-sulfonates, benzenesulfonates, p-toluènesulfonates,
cyclohexyl sulfamates et quinateslauryisuifonate, et analogues. (Voir par
exemple S.M.
Berge et al. Pharmaceutical Salts J. Pharm. Sci, 66 : p.1-19 (1977). Les
sels
d'addition acide peuvent également être préparés en faisant réagir séparément
le
composé purifié sous sa forme acide avec une base organique ou inorganique et
en
isolant le sel ainsi formé.
Les sels d'addition acide comprennent les sels aminés et métalliques.
Les sels métalliques adaptés comprennent les sels de sodium, potassium,
calcium,
baryum, zinc, magnésium et aluminium. Les sels de sodium et de potassium sont
préférés.
Les sels d'addition inorganiques de base adaptés sont préparés à partir de
bases
métalliques qui comprennent hydrure de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde
de
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potassium, hydroxyde de calcium, hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de lithium,
hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc.
Les sels d'addition aminés de base adaptés sont préparés à partir d'amines qui
ont
une alcalinité suffisante pour former un sel stable, et de préférence
comprennent les
5 amines qui sont souvent utilisées en chimie médicinale en raison de leur
faible toxicité et
de leur acceptabilité pour l'usage médical: ammoniac, éthylènediamine, N-
méthyl-
glucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N,N'-dibenzyléthylenediamine,
chloroprocaïne, diéthanolamine, procaïne, N-benzyl-phénéthylamine,
diéthylamine,
pipérazine, tris(hydroxyméthyl)-aminométhane, hydroxyde de
tétraméthylammonium,
triéthylamine, dibenzylamine, éphénamine, dehydroabietylamine, N-éthyl-
pipéridine,
benzylamine, tétra-méthylammonium, tétraéthylammonium, méthylamine,
diméthylamine,
triméthyl-amine, éthylamine, acides aminés de base, par exemple lysine et
arginine, et
dicyclohexylamine, et analogues.
Les composés de la présente invention peuvent contenir des centres
asymétriques.
Ces centres asymétriques peuvent être indépendamment sous la configuration R
ou S.
Certains composés peuvent également présenter une isomérie géométrique.
La présente invention comprend des isomères géométriques individuels et des
stéréoisomères et des mélanges de ceux-ci, incluant des mélanges racémiques,
de
composés de formule (I) ci-dessus.
Ces types d'isomères peuvent être séparés de leurs mélanges, par l'application
ou
l'adaptation de procédés connus, par exemple des techniques de chromatographie
ou des
techniques de recristallisation, ou ils sont préparés séparément à partir des
isomères
appropriés de leurs intermédiaires.
Il est entendu que les formes tautomériques sont comprises dans la citation
d'un
groupe donné, par exemple oxo/hydroxy.
De préférence, Ri représente un radical alkyle, et notamment un radical alkyle
ayant
2 à 6 atomes de carbone.
Selon un mode de réalisation, R2 représente un groupe alkyle selon la
définition
précitée et ayant de 1 à 3 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, n-
propyle,
isopropyle.
De préférence, R2 représente un atome d'hydrogène.
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Parmi les composés de formule (I) ci-dessus, on peut notamment citer les
composés
suivants :
1) l'ester d'éthyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-
tétraméthyl-5,6,7,8-
tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;
2) l'ester d'isopropyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-
tétraméthyl-
5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzôique ;
3) l'ester d'isobutyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-
tétraméthyl-
5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;
4) l'ester de butyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-
tétraméthyl-
5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;
5) l'ester de pentyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-
tétraméthyl-
5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzdique ;
6) l'ester d'hexyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-
tétraméthyl-
5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;
7) l'ester d'heptyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-
tétraméthyl-
5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;
8) l'ester d'hept-6-ènyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-
tétraméthyl-
5,6,7,8-tétrahydronaphthafèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;
9) l'ester de 2,3-dihydroxypropyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-
(5,5,8,8-
tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque;
10) l'ester de 4-hydroxybutyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-
(5,5,8,8-
tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque;
11) l'ester de 6-galactosyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-
tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzôique ;
12) l'ester de 6-glucosyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-
tétraméthyl-
5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;
13) l'ester de 6-mannosyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-
tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque ;
14) l'ester de 2-amino-2-carboxyéthyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-
2-
(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzô(que ;
15) l'ester de 4-(2-amino-2-carboxy-éthyl)-phényle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-
hydroxy-
imino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-
benzoïque;
16) l'ester de 2-amino-2-carboxypropyle de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-
2-
(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque.
Les composés de formule générale (!) peuvent être préparés par application ou
adaptation de toute méthode connue en soi de et/ou à la portée de l'homme du
métier,
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notamment celles décrites par Larock dans Comprehensive Organic
Transformations,
VCH Pub., 1989, ou par application ou adaptation des procédés décrits dans les
exemples qui suivent, ou encore, plus particulièrement, selon la méthode
décrite dans le
brevet EP 0 514 264.
Dans les réactions décrites ci-après, il peut être nécessaire de protéger les
groupes
fonctionnels réactifs, par exemples les groupes hydroxy, amino, carboxy,
lorsqu'ils sont
souhaités dans le produit final, pour éviter leur participation indésirable
dans les réactions.
Les groupes de protection traditionnels peuvent être utilisés conformément à
la pratique
standard, pour des exemples voir T.W. Green et P.G.M. Wuts dans Protective
Groups in
Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991 ; J.F.W. McOmie in Protective
Groups in
Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.
Des voies de synthèse générale pour préparer les composés de formule (I) sont
représentées dans le schéma de la figure 1.
Les produits de bases ou les réactifs utilisés sont disponibles
commercialement
et/ou peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de procédés
connus, par
exemple des procédés tels que décrits dans les exemples ou leurs équivalents
chimiques.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon les voies A ou B
telles que
représentées sur le schéma de synthèse de la figure 1.
Sauf indications contraires, tous les substituants figurant sur les schémas de
synthèse
des figures 1 et 2 ont les significations précitées.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne donc également un
procédé
de préparation des composés de formule (I) précédemment décrits comprenant les
étapes suivantes :
i) conversion de la fonction cétone du composé de formule 3
O
I ~ / I ORI
O O R2
O
3
dans laquelle :
R, représente : - un radical alkyle ayant de 2 à 20 atomes de carbone,
- un radical alkényle ayant de 2 à 20 atomes de carbone,
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- un radical mono- ou polyhydroxyalkyle ayant de 1 à 6 atomes de
carbone,
- un reste de sucre, ou
- un reste d'aminoacide,
RZ représente un atome d'hydrogène ou un alkyle ayant de 1 à 3 atomes de
carbone,
en fonction oxime pour conduire au composé de formule (I) ;
O
\ I \ I ORI
O OR2
N,
OH
(I)
et éventuellement
ii) récupération du composé de formule (I) obtenu.
Etape (i)
La conversion de la fonction cétone en oxime peut être réalisée selon des
méthodes
connues.
A titre d'exemple, l'oxime peut être préparée par réaction de l'hydroxylamine
ou d'un
sel de celui-ci, tel qu'un halohydrate d'hydroxylamine et notamment le
chlorhydrate
d'hydroxylamine, sur la cétone.
Des dérivés de l'hydroxylamine tels que, par exemple, H2NOSO3H et HON(SO3Na)2
peuvent également être utilisés. A ce sujet, on peut notamment se référer à
March, Jerry,
Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., John Wiley and Sons.
Le rapport de l'hydroxylamine, de ses sels ou de ses dérivés au composé cétone
3
peut varier, par exemple, dans la plage allant de 1 à 20 équivalents molaires,
plus
préférentiellement de 1 à 5 équivalents molaires. La quantité de chlorhydrate
d'hydroxylamine et de pyridine est, par exemple, respectivement de 1 mole pour
1 mole
de composé 3.
L'oxime peut être également préparée par réaction du composé 3 avec une
combinaison d'halohydrate d'hydroxylamine et de pyridine.
De préférence, ces deux réactifs sont présents dans des proportions (1/1) en
équivalent molaire respectivement.
L'étape (i) peut également être réalisée en présence d'une base appropriée. Il
n'y a
pas de restriction particulière sur la nature de la base dans cette réaction,
et toute base
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traditionnellement utilisée dans les réactions de ce type peut être utilisée
ici à condition
qu'elle n'ait aucun effet indésirable sur les autres parties de la molécule.
Des exemples de bases appropriées sont notamment les hydroxydes de métal
alcalin tels que l'hydroxyde de potassium et l'hydroxyde de sodium, les amines
telles que
la triéthylamine, la diisopropyléthylamine
Il n'y a pas de restriction particulière sur la nature du solvant à employer,
à condition
qu'il n'y ait aucun effet indésirable sur la réaction ou les réactifs
impliqués.
Des exemples de solvants adaptés sont notamment les solvants polaires, dont
notamment les alcools aliphatiques tels que le méthanol, l'éthanol,
l'isopropanol ; les
éthers aliphatiques tels que le tétrahydrofurane (THF), le diéthyléther, le
dibutyléther, le
dioxane ; et les mélanges de ces solvants.
La réaction peut avoir lieu dans une vaste gamme de températures, et il n'est
pas
essentiel pour l'invention que la réaction soit réalisée à une température
précise. La
température de réaction est, par exemple, comprise entre 15 C et 150 C et, le
plus
souvent, entre 20 C et 100 C.
Par exemple, la réaction peut être réalisée au reflux de méthanol et/ou de
THF.
Voie A
Etape a 1)
Selon un premier mode de réalisation particulier du procédé de l'invention, le
composé de formule 3 est préparé selon un procédé comprenant une réaction
d'estérification de l'acide 1, selon une étape a1), en présence d'un alcool
RjOH, où RI a la
définition précitée, ce par quoi on obtient un composé de formule 2.
0
O
eoil / I ORl
" o \ oH
O 0
O
2
La réaction d'estérification selon l'étape a1) peut être catalysée par un
acide
approprié. Des exemples d'acide sont notamment les acides chlorhydrique,
bromhydrique,
nitrique ou sulfurique, ce dernier étant préféré.
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Lorsque R2 = H, le composé de formule 3 est ainsi directement obtenu selon
l'étape
a1) à partir de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyle-
5,6,7,8-
tétrahydro-naphtalène-2-yl)-éthoxy]-benzoïque 1. Celui-ci peut être préparé
selon la
méthode décrite dans le brevet EP 0 514 264.
5
Etape a2)
Lorsque R2 représente un groupe alkyle, le procédé de préparation du composé
de
formule 3 comprend de plus une réaction d'alkylation de la fonction phénol du
composé 2
en présence d'un halogénure d'alkyle de formule R2X, dans laquelle R2
représente un
10 alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et X représente un atome
d'halogène tel que CI
ou Br.
Cette réaction d'alkylation peut être réalisée selon des méthodes
conventionnelles.
A ce sujet, on pourra se référer notamment à March, Jerry, Advanced Organic
Chemistry,
3rd Ed., John Wiley and Sons.
Par exemple, la réaction d'alkylation peut être mise en oeuvre en présence
d'une
base appropriée.
Des exemples de base appropriée sont notamment les carbonates de métal alcalin
tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou le carbonate de
césium ;
les hydroxydes de métal alcalin, tels que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde
de
potassium.
Voie B
Etape b2)
Selon un deuxième mode de réalisation, le composé 3 est préparé par une
réaction
d'alkylation d'une halo-acétophénone 6, notamment la bromo-acétophénone, avec
un
composé de formule 5.
o
ORI / ~ORI
\
z O O z
HO I~ OR + X O\ OR
X = Br, CI
5 6 3
Cette réaction d'alkylation peut être réalisée selon des méthodes connues. A
ce
sujet, on pourra se référer notamment à March, Jerry, Advanced Organic
Chemistry, 3rd
Ed., John Wiley and Sons.
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Par exemple, la réaction d'alkylation peut être mise en oauvre en présence
d'une
base appropriée.
Des exemples de base appropriée sont notamment les carbonates de métal alcalin
tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou le carbonate de
césium,
les hydroxydes de métal alcalin, tels que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde
de
potassium ou le carbonate de potassium, ce dernier étant particulièrement
préféré.
Etape b1)
Le composé 5 peut être préparé par une réaction d'estérification de l'acide
dihydrobenzoïque par un alcool R,OH, suivie d'une réaction d'alkylation par un
halogénure d'alkyle R2X, selon des méthodes classiques.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, dans le cas où R2 = H,
les
composés de formule (I) sont préparés selon les étapes suivantes :
1) estérification de l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétra-
méthyle-
5,6,7,8-tétrahydro-naphtalène-2-yl)-éthoxy]-benzoïque de formule 1 en
présence d'acide sulfurique et d'un alcool R,OH ; et
2) réaction de l'ester obtenu à l'étape 1) avec un mélange de chlorhydrate
d'hydroxylamine et de pyridine dans un solvant polaire.
Ce mode de réalisation est notamment illustré par le schéma de synthèse de la
figure 2.
Le composé (I) ainsi préparé et, le cas échéant, les intermédiaires 2 et 5
peuvent
être récupérés à partir du mélange de la réaction par les moyens
traditionnels. Par
exemple, les composés peuvent être récupérés en distillant le solvant du
mélange de la
réaction ou si nécessaire après distillation du solvant du mélange de la
solution, en
versant le reste dans de l'eau suivi par une extraction avec un solvant
organique
immiscible dans l'eau, et en distillant le solvant de l'extrait. En outre, le
produit peut, si on
le souhaite, être encore purifié par diverses techniques, telles que la
recristallisation, la
reprécipitation ou les diverses techniques de chromatographie, notamment la
chromatographie sur colonne ou la chromatographie en couche mince préparative.
La présente invention a également pour objet les composés de formule (I) tels
que
décrits ci-avant à titre de médicament.
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Selon un autre aspect, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique
ou
cosmétique caractérisée en ce qu'elle comprend dans un véhicule
pharmaceutiquement
ou cosmétiquement acceptable au moins un composé de formule (I) précitée.
Par "véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable", on entend un
véhicule adapté pour une utilisation en contact avec des cellules d'humains et
d'animaux,
sans toxicité, irritation, réponse allergique indue et similaires, et
proportionné à un rapport
avantage/risque raisonnable.
L'administration peut être effectuée par voie topique, entérale ou orale,
parentérale
ou oculaire.
Parmi ces voies d'administration, la voie topique est particulièrement
préférée.
Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus
particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se
présenter
sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme
d'onguents, de
crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de
solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de
shampoings, ou
de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions
de
microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de
patches
polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.
Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement
comprise entre 0,001 % et 3% en poids, par rapport au poids total de la
composition.
Pour une application cosmétique, la composition est de préférence sous forme
d'une
crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de microsphères ou nanosphères ou
vésicules
lipidiques ou polymériques, d'un savon, d'un shampooing.
Par voie entérale ou orale, la composition, peut se présenter sous forme de
comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de
poudres,
de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de
vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par
voie
parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou
suspensions
pour perfusion ou pour injection.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose
journalière d'environ 0,01 mg/kg à 30 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3
prises.
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Les composés selon l'invention peuvent avantageusement jouer le rôle de
prodrogues.
Le terme prodrogues signifie que les composés sont transformés in vivo
pour
donner le composé parent, le 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-
tétraméthyl-5,6,7,8-
tétrahydro-naphtalène-2-yle)-éthoxy]-benzoïque, par hydrolyse dans le corps
humain ou
animal. (Prodrugs, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Kenneth B. Sloan
vol. 53, p
152).
Les composés de l'invention sont utiles, seuls ou en mélange, pour la
préparation
d'une composition pharmaceutique ou cosmétique dans laquelle ledit composé est
un
agent exerçant une activité agoniste sélective du récepteur RAR gamma.
L'invention concerne également une méthode de traitement thérapeutique ou
cosmétique, comprenant l'administration d'une composition pharmaceutique ou
cosmétique comprenant un tel composé, en tant qu'agent exerçant une activité
agoniste
sélective du récepteur RAR gamma.
La composition pharmaceutique peut être plus particulièrement destinée à
traiter
une pathologie pour le traitement de laquelle une activité agoniste sélective
du récepteur
RAR gamma est désirée.
La composition est également utile pour le traitement d'une pathologie liée
aux
désordres de la différenciation ou de la prolifération cellulaire, en
particulier dans le
domaine de la dermatologie.
Plus particulièrement, elle est utile pour le traitement d'une pathologie liée
à un
désordre de la kératinisation.
Le traitement de l'acné est ainsi envisagé, notamment les acnés vulgaires,
comédoniennes, polymorphes, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés
séniles,
les acnés secondaires tels que l'acné solaire, médicamenteuse,
professionnelle.
La composition pharmaceutique comprenant un composé de l'invention est
également utile pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un
trouble de la
kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immunoallergique et,
notamment,
toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal.
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Les composés de l'invention sont également utiles dans une composition
cosmétique, pour lutter contre le vieillissement cutané, qu'il soit par
exemple photoinduit
ou chronologique.
La composition pharmaceutique ou cosmétique permet en outre la réduction des
pigmentations de la peau et le traitement des kératoses actiniques.
Dans toutes les applications envisagées, le composé de l'invention peut être
associé
à un autre agent thérapeutique utile dans le traitement d'une pathologie liée
aux
désordres de la différenciation ou de la prolifération cellulaire.
Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. Les
produits de
départs utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes
opératoires
connus.
Dans les exemples ci-après, les échantillons ont été analysés par RMN'H et
RMN 13C, HPLC/MS
Exemple 1: Synthèse du 2-Hydroxy-4-f2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tetraméthyl-
5,6,7,8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-éthoxyl-benzoate d'éthyle
a) 2-Hydroxy-4-(2-oxo-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-naphthalèn-2
yl)-éthoxy)-
benzoate d'éthyle
5 g (13 mmol) d'acide 2-hydroxy-4-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-
tétrahydro-
naphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque sont dissous dans 100 mL d'éthanol absolu.
1 mL
d'acide sulfurique concentré sont ajoutés, et le milieu réactionnel est agité
à température
de reflux pendant 24 heures. Après hydrolyse et extraction avec de l'acétate
d'éthyle, la
phase organique est séchée et concentrée, puis le résidu est purifié par
chromatographie
(éluant heptane 95, AcOEt 5). Une huile jaune est obtenue (3,9 g, R = 73%).
b) 2-Hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-
naphthalèn-2-
yl)-éthoxyJ-benzoate d'éthyle
3,9 g (9,5 mmol) de 2-hydroxy-4-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-
tétrahydro-
naphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoate d'éthyle sont dissous dans 100 mL de THF et
100 mL
de méthanol. 3,9 mL (47,5 mmol) de pyridine puis 3,3 g (47,5 mmol) de
chlorhydrate
d'hydroxylamine sont ajoutés, et le milieu est agité à température de reflux
pendant 1 h30.
Le milieu réactionnel est traité par une solution d'acide chlorhydrique 1 N,
extrait à
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l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu après séchage et concentration est
purifié par
chromatographie sur colonne de silice (éluant heptane 95 / EtOAc 5).
Deux produits sont obtenus : l'isomère syn (solide blanc, pf 130 C, m = 2,4 g,
R = 59%),
RMN'H (CDCI3) : 1,29 (s, 12H) ; 1,39-1,42 (t, J=8Hz, 3H) ; 1,69 (s, 4H) ; 4,40
(q, J = 8Hz,
5 2H) ; 5,29 (s, 2H) ; 6,48 (dd, J 1= 4Hz, J2=8Hz, 1 H); 6,57 (s, 1 H) ; 7,30-
7,32 (m, 1 H) ;
7,40-7,42 (m, 1 M) ; 7,61 (s, 1 H) ; 7,74-7,76 (d, J = 8Hz, 1 H) ; 8,20 (s, 1
H) ; 11,0 (s, 1 H)
et l'isomère anti (solide blanc, pf = 155 C, m = 0,5 g, R = 12%) RMN'H (CDCI3)
: 1,27 (s,
6H); 1,30 (s, 6H); 1,39-1,43 (t, J=8Hz, 3H); 1,7 (s, 4H); 4,36-4.42 (q, J=8Hz,
2H); 4,92 (s,
2H); 6,4-6,52 (m, 1H); 6,55-6,56 (s, 1H); 7,35-7,42 (m, 2H); 7,58 (s, 1 H);
7,63 (s, 1 H);
10 7,76-7,78 (d, J=8Hz, 1 H); 11(s, 1 H).
Exemple 2: 2-Hydroxy-4-r2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-
tétrahydro-
naphthalèn-2-yl)-éthoxyl-benzoate d'isopropyle
a) 2-Hydroxy-4-[2-oxo-2-(5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-
naphthalèn-2-yl)-éthoxy]-
benzoate d'isopropyle
De manière analogue à l'exemple la, par réaction de 1,9 g (5 mmol) d'acide 2-
hydroxy-4-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-
éthoxy]-
benzoïque dans 50 mL d'isopropanol. Une huile brune est obtenue (m = 660 mg, R
32%).
b) 2-Hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-
naphthalèn-2-
yl)-éthoxy]-benzoate d'isopropyle
De manière analogue à l'exemple 1b, par réaction de 660 mg (1,5 mmol) de 2-
hyd roxy-4-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7, 8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-
éthoxy]-
benzoate d'isopropyle avec 0,54 g (78 mmol) de chlorhydrate d'hydroxylamine et
0,6 mL
de pyridine. Deux produits sont obtenus : l'isomère syn (solide blanc, pf 130
C, m = 600
mg, R = 88%), RMN'H (CDCI3) : 1,28(s, 12H); 1,37-1,38(d, J=6,25, 6H);2,19 (s,
4H); 5,29
(m, 3H); 6,49 (m,1 H); 6,57(s, 1 H);7,29-7,31 (m, 1 H); 7,40(m, 1H); 7,61 (s,
1H); 7,72-7,75
(d,J=8Hz,1 H); 8,45(s, 1 H); 11 (s, 1 H)et l'isomère anti (solide blanc, pf =
149 C, m = 70 mg,
R = 5%) RMN 'H (CDCI3) : 1,27 (s, 6H);1,30 (s, 6H); 1,38-1,39 (d,
J=6,24Hz,6H); 1,70
(s,4H); 4,9 (s, 2H); 5,25-5,29 (m, 1 H); 6,48-6,51 (m, 1 H); 6,55 (s, 1 H);
7,35-7,42 (m, 2H);
7,58 (s, 1 H); 7,59-7,61 (m, 1 H); 7,74-7,77 (d, J=8Hz, 1 H), 11 (s, 1 H).
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Exemple 3: Synthèse du 2-Hydroxy-4-f2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-
5,6,7,8-tétrahydro-naphthalèn-2-yl)-éthoxyl-benzoate d'isobutyle
a) 2-Hydroxy-4-[2-oxo-2-(5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-
naphthalèn-2-yl)-éthoxy]-
benzoate d'isobutyle
De manière analogue à l'exemple la, par réaction de 1,9 g (5 mmol) d'acide 2-
hyd roxy-4-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahyd ro-naphthalèn-2-yl)-
éthoxy]-
benzoïque dans 50 mL d'isobutanol. Une huile brune est obtenue (m = 1,7 g, R =
79%).
b) 2-Hydroxy-4-(2-hydroxyimino-2-(5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-
naphthalèn-2-
yl)-éthoxy]-benzoate d'isobutyle
De manière analogue à l'exemple 1 b, par réaction de 1,7 g (3,9 mmol) de 2-
hydroxy-
4-[2-oxo-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahyd ro-naphthalèn-2-yl)-éthoxy]-
benzoate
d'isobutyle avec 1,4 g (20 mmol) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 1,6 mL de
pyridine.
Deux produits sont obtenus : l'isomère syn (solide blanc, pf 96 C, m = 1,2 g,
R = 70%),
RMN'H (CDCI3) : 1,02-1,04 (d, J=8Hz, 6H); 1,29 (s, 12H); 1,69 (s, 4H); 2,1-2,2
(m, 1H);
4,10-4,12 (d, J=8Hz, 2H); 5,29 (s, 2H); 6,48-6,50 (dd, J=8Hz, 1 H); 6,58 (s, 1
H); 7,30-7,32
(m, 1 H); 7,40-7,42 (m, 1 H); 7,62 (s, 1 H); 7,75-7,77 (d, J=8Hz, 1 H); 8,21
(s, 1 H); 11 (s, 1 H)
et l'isomère anti (solide blanc, pf = 156 C, m = 130 mg, R = 7%) RMN '
H(CDCI3) : 1,03-
1,05 (d, J=6,7Hz, 6H); 1,28 (s, 6H); 1,30 (s, 6H); 1,70 (s, 4H); 2,08-2,11 (m,
1H); 4,11-
4,12 (d, J=6,7Hz, 2H); 4,9 (s, 2H); 6,5-6,52 (m, 1 H); 6,56 (s, 1 H); 7,35-
7,42 (m, 2H); 7,59
(s, 1 H); 7,66 (s, 1 H); 7,76-7,78 (d, J=8Hz, 1 H); 11 (s, 1 H).
Exemple 4: Test de transactivation
a) Principe du test :
L'activation des récepteurs par un agoniste (activateur) dans des cellules
HeLa
conduit à l'expression d'un gène reporter, la luciférase, qui, en présence
d'un substrat
génère de la lumière. On peut donc mesurer l'activation des récepteurs en
quantifiant la
luminescence produite après incubation des cellules en présence d'un
antagoniste de
référence. Les produits activateurs déplacent l'antagoniste de son site
permettant ainsi
l'activation du récepteur. La mesure de l'activité se fait par la
quantification de
l'augmentation de la lumière produite. Cette mesure permet de déterminer
l'activité
activatrice du composé utile dans l'invention.
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Dans cette étude, est déterminée une constante qui représente l'affinité de la
molécule pour le récepteur. Cette valeur pouvant fluctuer selon l'activité
basale et
l'expression du récepteur, on la désigne Kd apparent (KdApp).
Pour déterminer cette constante, des courbes croisées du produit à tester
(l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-
tétrahydronaphthalèn-
2-yl)-éthoxy]-benzoïque), contre un antagoniste de référence autrement nommé
ligand de
référence, l'acide 4-(5,5-Dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphthalen-2-
ylethynyl)-benzoïque,
sont réalisées. Le produit à tester est utilisé à 10 concentrations et
l'antagoniste de
référence à 7 concentrations. Dans chaque puit (d'une plaque à 96 puits), les
cellules sont
en contact d'une concentration du produit à tester et d'une concentration de
l'antagoniste
de référence.
Des mesures sont également réalisées pour les témoins agoniste total autrement
nommé témoin 100% (l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8
tetrahydronaphtalene-2-
yl)propenyl]-benzoique) et agoniste inverse autrement nommé témoin 0%, l'acide
4-{(E)-3-
[4-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-
yl]-3-oxo-
propenyl}-benzoïque.
Ces courbes croisées permettent de déterminer les AC50 (concentration à
laquelle
on observe 50% d'activation) du ligand de référence à différentes
concentrations de
produit à tester. Ces AC50 sont utilisées pour calculer la régression de
Schild en traçant
une droite répondant à l'équation de Schild ( quantitation in receptor
pharmacology
Terry P.Kenakin, Receptors and Channels, 2001,7, 371-385).
Dans le cas d'un agoniste, l'AC50 (concentration donnant 50% de l'activité)
est
calculée en traçant la courbe du produit à la concentration du ligand de
référence donnant
80% d'activation. Le pourcentage d'activation qui correspond au niveau maximum
d'activité obtenue est également mesuré.
b) Matériels et Méthode :
Les lignées cellulaires HeLa utilisées sont des transfectants stables
contenant les
plasmides ERE-[iGlob-Luc-SV-Neo (gène reporter) et RAR (a, R, y) ER-DBD-puro.
Ces
cellules sont ensemencées en plaques 96 puits à raison de 10 000 cellules par
puit dans
100NI de milieu DMEM sans rouge de phénol et supplémenté par 10% de sérum de
veau
délipidé. Les plaques sont ensuite incubées à 37 C, 7% C02 pendant 4 heures.
Les différentes dilutions du produit à tester, du ligand de référence (l'acide
4-(5,5-
dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphthalen-2-ylethynyl)-benzoïque), du témoin
100%
(l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalene-2-yl)propenyl]-
benzoïque
100 nM) et du témoin 0% (l'acide 4-{(E)-3-[4-(4-tert-butyl-phenyl)-5,5,8,8-
tetramethyl-
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5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoïque 500 nM) sont
rajoutées à
raison de 5 pI par puits. Les plaques sont ensuite incubées 18 heures à 37 C,
7% C02.
Le milieu de culture est éliminé par retournement et 100 pl d'un mélange 1 :1
PBS
(solution tampon de phosphate)/Luciferine est ajouté à chaque puit. Après 5
minutes, les
plaques sont lues par le lecteur de luminescence.
c) Résultats :
Les valeurs des constantes Kd apparent sont indiquées dans le tableau ci-
après.
RARalpha RARbéta RARgamma
Kdapp AC50 % Kdapp AC50 % Kdapp AC50 %
(nM) (nM) activation (nM) (nM) Activation (nM) (nM) activation
à10taM (à M à0.04 M
Composé 4060 1700 100 1030 600 100 8 9 100
acide de
l'invention
Les résultats obtenus avec l'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-
tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque montrent bien
une
grande spécificité de ce composé pour le sous-type de récepteur RARgamma en
comparaison avec les deux autres sous-types RARalpha et RARbéta.
L'acide 2-hydroxy-4-[2-hydroxyimino-2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-
naphthalèn-2-yl)-éthoxy]-benzoïque est un agoniste ou activateur sélectif du
récepteur
RARgamma.
Exemple 5 : Test d'irritation
Le pouvoir irritant de l'ester éthylique et de l'ester isobutylique de l'acide
2-hydroxy-
4-[2-hydroxyimino-2-(5,5, 8,8-tétraméthyl-5,6,7, 8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-
éthoxy]-
benzoïque (composés des exemples 1 et 3 respectivement) est évalué par
application
topique unique sur l'oreille chez la souris BALB/c. Les souris (ByJlco) sont
des souris
femelles âgées de 8 semaines. Un lot de 5 souris est testé.
20 pI du produit à tester, dans de l'acétone, est appliqué sur l'oreille
droite à J1.
L'épaisseur de l'oreille est mesurée à l'Oditest aux temps J4, J5, J6, J7, J8
et J11.
Aucun des deux composés testés n'induit d'irritation aux doses testées de
0.003% à
0.01%.
