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CA 02586991 2007-05-08
WO 2006/061493 PCT/FR2005/003003
1
INDOLES SUBSTITUES, COMPOSITIONS LES CONTENANT, PROCEDE
DE FABRICATION ET UTILISATION
La présente invention concerne notamment de nouveaux composés
chimiques, particulièrement de nouveaux indoles substitués, les compositions
les contenant, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux indoles et 4-aza
indoles spécifiques présentant une activité anticancéreuse, via la modulation
de l'activité de certaines kinases.
A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie
posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance pour
les patients. Ces effets pourraient être limités si les médicaments utilisés
agissaient sélectivement sur les cellules cancéreuses, à l'exclusion des
cellules saines. Une des solutions pour limiter les effets indésirables d'une
chimiothérapie pourrait donc consister en l'utilisation de médicaments
agissant sur des voies métaboliques ou des éléments constitutifs de ces
voies, exprimés majoritairement dans les cellules cancéreuses, et qui ne
seraient pas ou peu exprimés dans les cellules saines.
Les protéines kinases sont une famille d'enzyme qui catalysent la
phosphorylation de groupes hydroxyles de résidus spécifiques de protéines
tels que des résidus tyrosine, sérine ou thréonine. De telles phosphorylations
peuvent largement modifier la fonction des protéines; ainsi, les protéines
kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de
processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération
cellulaire, la différentiation cellulaire, la migration cellulaire ou la
survie
cellulaire. Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles
l'activité
d'une protéine kinase est impliquée, certaines représentent des cibles
attractives pour traiter les maladies cancéreuses ainsi que d'autres maladies.
Ainsi, un des objets de la présente invention est de proposer des
compositions ayant une activité anticancéreuse, en agissant en particulier vis-
à-vis de certaines kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation
de l'activité est recherchée, KDR et Tie2 sont préférées.
Les produits faisant l'objet de la présente invention répondent à la formule
(I)
suivante :
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A
1
L
Ar
R5 X N-Q
1
R6 N O
R7 RI Formule (I)
dans laquelle :
a) A et Ar sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué
par : aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;
b) RI est H ou alkyle, éventuellement substitué ;
c) X est N ou N-oxyde ou CR12 ;
d) L est sélectionné dans le groupe constitué par : liaison, CO, NH, CO-
NH, NH-CO, NH-SO, SO-NH, NH-S02, SO2NH, NH-CH2, CH2-NH,
CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH, NH-CO-NH, NH-
CS-NH, NH-CO-0, 0-CO-NH;
e) R5, R6, R7, et R12 sont chacun indépendamment sélectionnés dans le
groupe constitué par : H, halogène, CF3, NO2, R2, CN, O(R2),
OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(02)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3),
N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), N(R4)C(O)N(R2)(R3),
N(R2)C(O)R3N(R4)2, NHC(O)R2N(R3)(R4), N(R4)C(S)N(R2)(R3),
N(R2)C(S)R3N(R4)2, NHC(S)R2N(R3)(R4), N(R2)S(02)(R3),
OS(O)2(R3), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2),
C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(02)(R2), S(O2)O(R2),
S(O2)N(R2)(R3) ; dans lequel chaque R2, R3, R4 est indépendamment
sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle,
aryle, alkylaryle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, cycloalkyle,
alkylcycloalkyle, hétérocyclyle, alkylhétérocyclyle, alkyle substitué,
alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle
substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué; dans lequel,
lorsque R2 et R3 sont simultanément présents sur l'un des R5, R6, R7,
et R12, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle comprenant
de 0 à 3 hétéroatomes choisis parmi O, N et S;
f) Q est choisi parmi H, CH3 et cyclopropyle.
Des produits de formule (I) préférés répondent à la définition suivante :
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A
1
L
Ar
R5 X N-(Q
1
R6 N O
R7 R1
Formule (I)
dans laquelle :
a) A et Ar sont tels que définis précédemment ;
b) R1 est tel que défini précédemment;
c) XestNouCR12;
d) L est tel que défini précédemment;
e) R5, R6, R7, et R12 sont chacun indépendamment sélectionnés dans le
groupe constitué par : H, halogène, CF3, NO2, R2, CN, O(R2),
OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(02)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3),
N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), N(R4)C(O)N(R2)(R3),
N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(02)(R3), OS(02)(R3), C(O)(R2),
C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2),
S(O)(R2), S(02)(R2), S(02)O(R2), S(02)N(R2)(R3); dans lequel
chaque R2, R3, R4 sont tels que définis précédemment ;
f) Q est tel que défini précédemment.
Des produits de formule (I) plus préférés répondent à la définition suivante :
A
1
L
Ar
R5 X N-Q
1
R6 N O
R7 R1
Formule (I)
dans laquelle :
a) A et Ar sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué
par : aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;
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b) R1 est H ;
c) X est CH ou N;
d) L est choisi parmi NH-S02 et NH-CO-NH;
e) R5, R6, R7, et R12 sont chacun indépendamment sélectionnés dans le
groupe constitué par: H, halogène, CF3, NO2, R2, CN, O(R2),
OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(02)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3),
N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), N(R4)C(O)N(R2)(R3),
N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(02)(R3), OS(02)(R3), C(O)(R2),
C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2),
S(O)(R2), S(02)(R2), S(02)O(R2), S(02)N(R2)(R3); dans lequel
chaque R2, R3, R4 est indépendamment sélectionné dans le groupe
constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, alkylaryl, hétéroaryle,
alkylhétéroaryl, cycloalkyle, alkylcycloalkyl, hétérocyclyle,
alkylhétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle
substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué,
hétérocyclyle substitué; dans lequel, lorsque R2 et R3 sont
simultanément présents sur l'un des R5, R6, R7, et R12, ils peuvent
être liés entre eux pour former un cycle qui peut éventuellement
contenir un ou plusieurs hétéroatomes..choisis parmi O, N et S;
f) QestH.
Les produits selon l'invention ont un substituant Q qui est de préférence H.
Dans les produits de formule (I), Ar-L-A est avantageusement :
X4 X3
/ L\
Xi-X2 A
,
dans lequel chaque X1, X2, X3 et X4 est indépendamment choisi parmi N et
C-R11, dans lequel R11 est sélectionné dans le groupe constitué par H,
halogène, NO2, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(02)(R2),
N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3),
N(R4)C(O)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(02)(R3), C(O)(R2),
C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2),
S(O)(R2), S(O2)(R2), S(02)O(R2), S(O2)N(R2)(R3).
Des substituants R11 préférés sont sélectionnés dans le groupe constitué
par H, F, CI, méthyle, NH2, OCF3, et CONH2.
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Des substituants R5, R6, R7 et R8 préférés sont chacun indépendamment
sélectionnés dans le groupe constitué par H, halogène, méthyle, OCH3,
OCF3, OH, NH2, NH(CH2)2OH, NH(CH2)20CH3, O(CH2)COOH,
O(CH2)2COOH, O(CH2)2NH(CH2)20CH3, O(CH2)2NH(CH2)2OH, pyridin-3-yl-
5 carbonylamino-, 2-(N,N-diéthylamino)-éthoxy, 3-(N,N-diéthylamino)-propoxy,
2-(pyrrolidin-1-yl)-éthoxy, 3-(pyrrolidin-1-yl)-propoxy, 2-(pipéridin-1-yl)-
éthoxy,
3-(pipéridin-1-yl)-propoxy 2-(4-méthyl-pipérazin-1 yl)-éthoxy, 3-(4-méthyl-
pipérazin-1 yl)-propoxy, 2-(morpholin-4-yl)-éthoxy, 3-(morpholin-4-yl)-
propoxy.
R5 et R7 sont avantageusement sélectionnés parmi H et F.
R6 est de préférence H.
Des substituants L-A préférés sont choisis parmi NH-CO-NH-A, NH-S02-A, et
NH-CO-CH2-A. Une combinaison particulièrement efficace est obtenue
lorsque L-A est NHCONH-A.
Des produits conformes à l'invention ont de préférence un substituant A qui
est sélectionné dans le groupe constitué par phényle, pyridyle, pyrimidyle,
pyridazinyl, pyrazinyl, thiényle, furyle, pyrrolyle, oxazolyle, thiazolyle,
isoxazolyle, isothiazolyle, pyrazolyle, imidazolyle, indolyle, indazolyle,
benzimidazolyle, benzoxazolyle et benzothiazolyle ; éventuellement substitué.
De manière plus préférée, A est choisi parmi phényle, pyrazolyle et
isoxazolyle ; éventuellement substitué.
Le substituant A est très avantageusement substitué par un premier
substituant sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, alkyle halogéné,
alkylène, alkynyle, aryle, 0-alkyle, O-cycloalkyle, 0-Aryle, O-hétéroaryle, S-
alkyle, S-cycloalkyle, S-Aryle, S-hétéroaryle, chacun étant éventuellement
substitué par un substituant choisi parmi (C1-C3)alkyle, halogène, O-(C1-
C3)alkyle. Le substituant A est préférentiellement substitué par un deuxième
substituant sélectionné dans le groupe constitué par F, CI, Br, I, OH, , SO3M,
COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8) CO(R9), (CI-C3)alkyle-OH, (Cl-
C3)alkyle-N(R8)(R9), (C1-C3)alkyle-(R10), (C1-C3)alkyle-COOH, N(R8)(R9),
O-(C2-C4)alkyl-NR8R9 ; dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis
parmi H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyleOH, (C1-C3)alkyleNH2, (C1-
C3)alkyleCOOM, (C1-C3)alkyleSO3M ; dans lequel lorsque R8 et R9 sont
simultanément différents de H, ils peuvent être liés pour former un cycle qui
contient de 0 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, S et O; dans lequel M est H
ou un cation de métal alcalin choisi parmi Li, Na et K; et dans lequel RIO est
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H ou un hétérocycle non aromatique éventuellement substitué, comprenant 2
à 7 atomes de carbone et 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S.
Des substituants A particulièrement préférés sont choisis parmi phényle,
pyrazolyle et isoxazolyle; lesdits substituants A étant préférentiellement
substitués par halogène (en particulier F), (C1-C4)alkyle, (C1-C3)alkyle
halogéné (en particulier CF3), O-(C1-C4)alkyle, O-cycloAlkyl, S-(C1-
C4)alkyle, S-cycloAlkyl, O-(C1-C4)alkyle halogéné, et S-(C1-C4)alkyle
halogéné.
Un substituant A préféré est un phényle substitué par 0, 1, 2, 3, 4 ou 5
substituants sélectionnés dans le groupe constitué par alkyle, alkyle
halogéné, alkylène, alkynyle, aryle, 0-alkyle, O-cycloalkyle, 0-Aryle, O-
hétéroaryle, S-alkyle, S-cycloalkyle, S-Aryle, S-hétéroaryle ; chacun étant
éventuellement substitué par un substituant choisi parmi (C1-C3)alkyle,
halogène, O-(C1-C3)alkyle ; et F, CI, Br, I, OH, SO3M, COOM, CN, NO2,
CON(R8)(R9), N(R8) CO(R9), (C1-C3)alkyle-OH, (C1-C3)alkyle-N(R8)(R9),
(C1-C3)alkyle-(R10), (C1-C3)alkyle-COOH, N(R8)(R9), O-(C2-C4)alkyl-
N(R8)(R9) ; dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi H,
(C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyleOH, (C1-C3)alkyleNH2, (C1-C3)alkyleCOOM,
(C1-C3)alkyleSO3M ; dans lequel lorsque R8 et R9 sont simultanément
différents de H, iis peuvent être liés pour former un cycle comprenant de 0 à
3
hétéroatomes choisis parmi O, N et S; dans lequel M est H ou un cation de
métal alcalin choisi parmi Li, Na et K; et dans lequel R10 est H ou un
hétérocycle non aromatique éventuellement substitué, comprenant 2 à 7
atomes de carbone, et 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S.
Les produits des exemples 1 à 104 sont avantageusement objet de la
présente invention.
Un produit conforme à l'invention pourra se présenter sous forme :
1) non chirale, ou
2) racémique, ou
3) enrichie en un stéréoisomère, ou
4) enrichie en un énantiomère ;
et pourra être éventuellement salifié.
Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un
médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier un cancer,
ou une maladie liée à une dérégulation de l'angiogénèse telle que le
psoriasis, l'inflammation chronique, la dégénérescence maculaire liée à l'âge,
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l'arthrite rhumatoïde, la rétinopathie diabétique, le sarcome de Kaposi,
I'hémoangiome infantile.
La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques
comprenant un produit selon l'invention, en combinaison avec un excipient
pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La
composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou
de liposomes.
Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les
comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides
protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour
les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme
les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose,
les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont
constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent
comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP
ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents
complexants et de solvants.
Les formes liquides seront, de préférence, injectables et de ce fait auront
une
formulation acceptable pour une telle utilisation.
Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies
intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie
intraveineuse étant habituellement préférée.
La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le
praticien en fonction de la voie d'administration au patient et de l'état de
ce
dernier.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en
mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on
peut citer:
= les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan,
l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la
carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la
témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine
= les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou
l'oxaliplatine
= les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine,
la dactinomycine
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ô
= les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la
vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoïdes (paclitaxel et
docétaxel)
= les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine,
l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone
= les inhibiteurs de topoisomérases des groupes I et Il telles que
I'étoposide,
le teniposide, I'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex
= les fluoropyrimidines telles que la 5-fluorouracile, I'UFT, la floxuridine
= les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la
gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6-thioguanine
= les analogues d'adénosine tels que la pentostatine, la cytarabine ou le
phosphate de fludarabine
= le méthotrexate et l'acide folinique
= les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée,
l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine,
l'herceptine
ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques
= les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine ou de
la colchicine et leurs prodrogues.
Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention
un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés
simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par
le praticien en fonction du malade à traiter.
Les produits de l'invention sont utiles comme agents inhibiteurs de certaines
kinases. KDR, Tie2, Auroral, Aurora2, FAK, PDGFR, FLTI, FGFR, et VEGF-
R3 sont des kinases pour lesquelles les produits de l'invention seront
particulièrement utiles en tant qu'inhibiteurs. Parmi ces kinases, KDR et Tie2
sont préférées. Parmi les produits de l'invention, les produits de formule
générale (I) dans laquelle X est un atome d'azote, sont préférés en tant
qu'inhibiteurs de KDR, Tie2 et FAK.
Les raisons pour lesquelles ces dernières kinases sont choisies sont données
ci-après :
KDR
KDR (Kinase insert Domain Receptor) aussi appelée VEGF-R2 (Vascular
Endothelial Growth Factor Receptor 2), est exprimé essentiellement dans les
cellules endothéliales. Ce récepteur fixe le facteur de croissance
angiogénique VEGF, et sert ainsi de médiateur à un signal transductionnel
via l'activation de son domaine kinase intracellulaire. L'inhibition directe
de
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l'activité kinase de VEGF-R2 permet de réduire le phénomène d'angiogénèse
en présence de VEGF exogène (Vascular Endothelial Growth Factor : facteur
de croissance vasculaire endothélial) (Strawn et al., Cancer Research, 1996,
vol. 56, p.3540-3545). Ce processus a été démontré notamment à l'aide de
mutants VEGF-R2 (Millauer et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.1615-
1620). Le récepteur VEGF-R2 semble n'avoir aucune autre fonction chez
l'adulte que celle liée à l'activité angiogénique du VEGF. Par conséquent, un
inhibiteur sélectif de l'activité kinase du VEGF-R2 ne devrait démontrer que
peu de toxicité.
En plus de ce rôle central dans le processus dynamique angiogénique, des
résultats récents suggèrent que l'expression de VEGF contribue à la survie
des cellules tumorales après des chimio- et radio-thérapies, soulignant la
synergie potentielle d'inhibiteurs de KDR avec d'autres agents (Lee et al.
Cancer Research, 2000, vol. 60, p.5565-5570).
Tie2
Tie-2 (TEK) est un membre d'une famille de récepteurs à tyrosine kinase,
exprimé essentiellement dans les cellules endothéliales. Tie2 est le premier
récepteur à activité tyrosine kinase dont on connaît à la fois l'agoniste
(angiopoïetine 1 ou Ang1) qui stimule l'autophosphorylation du récepteur et la
signalisation cellulaire [S. Davis et al (1996) Cell 87, 1161-1169] et
l'antagoniste (angiopoïetine 2 ou Ang2) [P.C. Maisonpierre et al. (1997)
Science 277, 55-60]. L'angiopoïetine 1 peut synergiser avec le VEGF dans
les derniers stades de la néo-angiogénèse [AsaharaT. Circ. Res.(1998) 233-
240]. Les expériences de knock-out et les manipulations transgéniques de
l'expression de Tie2 ou de Ang1 conduisent à des animaux qui présentent
des défauts de vascularisation [D.J. Dumont et al (1994) Genes Dev. 8, 1897-
1909 et C. Suri (1996) Ce1/87, 1171-1180]. La liaison d'Ang1 à son récepteur
conduit à l'autophosphorylation du domaine kinase de Tie2 qui est essentielle
pour la néovascularisation ainsi que pour le recrutement et l'interaction des
vaisseaux avec les péricytes et les cellules musculaires lisses ; ces
phénomènes contribuent à la maturation et la stabilité des vaisseaux
nouvellement formés [P.C. Maisonpierre et a/ (1997) Science 277, 55-60]. Lin
et al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 et Lin P. (1998) PNAS 95,
8829-8834, ont montré une inhibition de la croissance et de la vascularisation
tumorale, ainsi qu'une diminution des métastases de poumon, lors
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d'infections adénovirales ou d'injections du domaine extracellulaire de Tie-2
(Tek) dans des modèles de xénographes de tumeur du sein et de mélanome.
Les inhibiteurs de Tie2 peuvent être utilisés dans les situations où une
néovascularisation se fait de façon inappropriée (c'est-à-dire dans la
5 rétinopathie diabétique, l'inflammation chronique, le psoriasis, le sarcome
de
Kaposi, la néovascularisation chronique due à la dégénérescence maculaire,
l'arthrite rhumatoïde, l'hémoangiome infantile et les cancers).
FAK
FAK (Focal Adhesion Kinase) est une tyrosine kinase cytoplasmique jouant
10 un rôle important dans la transduction du signal transmis par les
intégrines,
famille de récepteurs hétérodimériques de l'adhésion cellulaire. FAK et les
intégrines sont colocalisés dans des structures périmembranaires appelées
plaques d'adhérence. Il a été montré dans de nombreux types cellulaires que
l'activation de FAK ainsi que sa phosphorylation sur des résidus tyrosine et
en particulier son autophosphorylation sur la tyrosine 397 étaient
dépendantes de la liaison des intégrines à leurs ligands extracellulaires et
donc induites lors de l'adhésion cellulaire [Kornberg L, et al. J. Biol. Chem.
267(33): 23439-442. (1992)]. L'autophosphorylation sur la tyrosine 397 de
FAK représente un site de liaison pour une autre tyrosine kinase, Src, via son
domaine SH2 [Schaller et al. Mol. Cell. Biol. 14 :1680-1688. 1994; Xing et al.
Mol. Cell. Biol. 5:413-421. 1994]. Src peut alors phosphoryler FAK sur la
tyrosine 925, recrutant ainsi la protéine adaptatrice Grb2 et induisant dans
certaines cellules l'activation de la voie ras et MAP Kinase impliquée dans le
contrôle de la prolifération cellulaire [Schlaepfer et al. Nature; 372:786-
791.
1994; Schlaepfer et a/. Prog. Biophy. Mol. Biol. 71:435-478. 1999; Schlaepfer
and Hunter, J. Biol. Chem. 272:13189-13195. 1997]. L'activation de FAK peut
aussi induire la voie de signalisation jun NH2-terminal kinase (JNK) et
résulter
dans la progression des cellules vers la phase G1 du cycle cellulaire [Oktay
et al., J. Cell. Biol.145 :1461-1469. 1999]. Phosphatidylinositol-3-OH kinase
(P13-kinase) se lie aussi à FAK sur la tyrosine 397 et cette interaction
pourrait
être nécessaire à l'activation de P13-kinase [Chen and Guan, Proc. Nat. Acad.
Sci. USA. 91: 10148-10152. 1994; Ling et al. J. Cell. Biochem. 73 :533-544.
1999]. Le complexe FAK/Src phosphoryle différents substrats comme la
paxilline et p130CAS dans les fibroblastes [Vuori et al. Mol. Cell. Biol. 16:
2606-2613.1996].
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Les résultats de nombreuses études soutiennent l'hypothèse que les
inhibiteurs de FAK pourraient être utiles dans le traitement du cancer. Des
études ont suggéré que FAK puisse jouer un rôle important dans la
prolifération et/ou la survie cellulaire in vitro. Par exemple, dans les
cellules
CHO, certains auteurs ont démontré que la surexpression de p125FAK
conduit à une accélération de la transition G1 à S, suggérant que p125FAK
favorise la prolifération cellulaire [Zhao J.-H et al. J. Cell Biol. 143:1997-
2008.
1998]. D'autres auteurs ont montré que des cellules tumorales traitées avec
des oligonucléotides anti-sens de FAK perdent leur adhésion et entrent en
apoptose (Xu et ai, Cell Growth Differ. 4:413-418. 1996). II a également été
démontré que FAK promeut la migration des cellules in vitro. Ainsi, des
fibroblastes déficients pour l'expression de FAK (souris knockout pour
FAK) présentent une morphologie arrondie, des déficiences de migration
cellulaire en réponse à des signaux chimiotactiques et ces défauts sont
supprimés par une réexpression de FAK [DJ. Sieg et al., J. Cell Science.
112:2677-91. 1999]. La surexpression du domaine C-terminal de FAK
(FRNK) bloque l'étirement des cellules adhérentes et réduit la migration
cellulaire in vitro [Richardson A. and Parsons J.T. Nature. 380:538-540.
1996]. La surexpression de FAK dans des cellules CHO, COS ou dans des
cellules d'astrocytome humain favorise la migration des cellules.
L'implication
de FAK dans la promotion de la prolifération et de la migration des cellules
dans de nombreux types cellulaires in vitro, suggère le rôle potentiel de FAK
dans les processus néoplasiques. Une étude récente a effectivement
démontré l'augmentation de la prolifération des cellules tumorales in vivo
après induction de l'expression de FAK dans des cellules d'astrocytome
humain [Cary L.A. et ai. J. Cell Sci. 109:1787-94. 1996; Wang D et al. J. Cell
Sci. 113:4221-4230. 2000]. De plus, des études immunohistochimiques de
biopsies humaines ont démontré que FAK était surexprimé dans les cancers
de la prostate, du sein, de la thyroïde, du colon, du mélanome, du cerveau et
du poumon, le niveau d'expression de FAK étant directement corrélé aux
tumeurs présentant le phénotype le plus agressif [Weiner TM, et al. Lancet.
342(8878):1024-1025. 1993 ; Owens et al. Cancer Research. 55:2752-2755.
1995; Maung K. et al. Oncogene. 18:6824-6828. 1999; Wang D et al. J. Celi
Sci. 113:4221-4230. 2000].
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Définitions
Le terme halogène fait référence à un élément choisi parmi F, CI, Br, et
I.
Le terme alkyle fait référence à un substituant hydrocarboné saturé,
linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Les substituants
méthyle, éthyle, propyle, 1-méthyléthyl, butyle, 1-méthylpropyl,
2-méthylpropyle, 1,1-diméthyléthyle, pentyle, 1-méthylbutyle, 2-méthylbutyle,
3-méthylbutyle, 1,1-diméthylpropyle, 1,2-diméthylpropyle, 2,2-diméthyl-
propyle, 1-éthylpropyle, hexyle, 1-méthylpentyle, 2-méthylpentyle, 1-éthyl-
butyle, 2-éthylbutyle, 3,3-diméthylbutyle, heptyle, 1-éthylpentyle, octyle,
nonyle, décyle, undécyle, et dodécyle sont des exemples de substituant
alkyle.
Le terme alkylène fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou
ramifié ayant une ou plusieurs insaturations, ayant de 2 à 12 atomes de
carbone. Les substituants éthylènyle, 1-méthyléthylènyle, prop-l-ènyle, prop-
2-ènyle, Z-1-méthylprop-l-ènyle, E-1-méthylprop-1-ènyle, Z-1,2-diméthyl-
prop-1-ènyle, E-1,2-diméthylprop-1-ènyle, but-1,3-diényle, 1-méthylidènyl-
prop-2-ènyle, Z-2-méthylbut-1,3-diényle, E-2-méthylbut-1,3-diényle, 2-méthyl-
1-méthylidènylprop-2-ènyle, undéc-l-ènyle et undéc-10-ènyle sont des
exemples de substituant alkylène.
Le terme alkynyle fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou
ramifié ayant au moins deux insaturations portées par une paire d'atomes de
carbone vicinaux, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants
éthynyle; prop-1-ynyle; prop-2-ynyle; et but-1-ynyle sont des exemples de
substituant alkynyle.
Le terme aryle fait référence à un substituant aromatique mono- ou
polycyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone. Les substituants phényle,
napht-1 -yle ; napht-2-yle ; anthracen-9-yl ; 1,2,3,4-tétrahydronapht-5-yle ;
et
1,2,3,4-tétrahydronapht-6-yle sont des exemples de substituant aryle.
Le terme hétéroaryle fait référence à un substituant hétéroaromatique
mono- ou polycyclique ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4
hétéroatomes. Les substituants pyrrol-1-yle ; pyrrol2-yle ; pyrrol3-yle ;
furyle ;
thienyle ; imidazolyle ; oxazolyle ; thiazolyle ; isoxazolyle ; isothiazolyle
;
1,2,4-triazolyle ; oxadiazolyle ; thiadiazolyle ; tétrazolyle ; pyridyle ;
pyrimidyle ; pyrazinyle ; 1,3,5-triazinyle ; indolyle ; benzo[b]furyle ;
benzo[b]thiényle ; indazolyle ; benzimidazolyle ; azaindolyle ; quinoléyle ;
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isoquinoléyle ; carbazolyle ; et acridyle sont des exemples de substituant
hétéroaryle.
Le terme hétéroatome fait référence ici à un atome au moins divaient,
différent du carbone. N; O; S; et Se sont des exemples d'hétéroatome.
Le terme cycloalkyle fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique
saturé ou partiellement insaturé ayant de 3 à 12 atomes de carbone. Les
substituants cyclopropyle; cyclobutyle; cyclopentyle; cyclopentènyle;
cyclopentadiényle; cyclohexyle; cyclohexènyle; cycloheptyle;
bicyclo[2.2.1]heptyle ; cyclooctyle; bicyclo[2.2.2]octyle; adamantyle ; et
perhydronapthyle sont des exemples de substituant cycloalkyle.
Le terme hétérocyclyle fait référence à un substituant hydrocarboné
cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 1 à 13 atomes de carbone
et de 1 à 4 hétéroatomes. De préférence, le substituant hydrocarboné
cyclique saturé ou partiellement insaturé sera monocyclique et comportera 4
ou 5 atomes de carbone et 1 à 3 hétéroatomes.
Le terme substitué fait référence à un substituant différent de H, par
exemple halogène; alkyle; aryle; hétéroaryle, cycloalkyle ; hétérocyclyle ;
alkylène; alkynyle; OH ; 0-alkyle; O-alkylène ; 0-aryle; 0-hétéroaryle; NH2;
NH-alkyle; NH-aryle; NH-hétéroaryle; SH ; S-alkyle; S-aryle; S(02)H ; S(02)-
alkyle; S(02)-aryle; SO3H ; S03-alkyle; S03-aryle; CHO ; C(O)-alkyle; C(O)-
aryle; C(O)OH ; C(O)O-alkyle; C(O)O-aryle; OC(O)-alkyle; OC(O)-aryle ;
C(O)NH2; C(O)NH-alkyle; C(O)NH-aryle; NHCHO; NHC(O)-alkyle; NHC(O)-
aryle ; NH-cycloalkyle ; NH-hétérocyclyle.
Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes
conventionnelles de la chimie organique. Les schémas 1 et 2 ci-dessous sont
illustratifs de deux méthodes utilisées pour la préparation des exemples qui
suivent. A ce titre, elles ne sauraient constituer une limitation de la portée
de
l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés
revendiqués.
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méthode a:
NO2 NO2
\ \ O I Br
Br. H 0~ M 0 HO%B \ O
H COH O~
F F -/ F
\
NO2 F F 0 F NH
NH2 I \ N~ O----
F NH
NH3 Sn , HCI
-~
0 -' ~
O F
I / ~ \
N NH2 I / \ \ \ 0
H NH2
H NH2
Schéma 1
méthode b:
NOz EtO Na / ETOH NO2 Pd/C, H2 EtOH N
CO2Et
0 L~
N O N N
\/0Y,0 0 OEt H
O
NOZ NHZ
OzN
~ I \
Br / OH
NH Br N B N Pd/C, H
2 EtOH
OH N
C COZEt ~ ~
I ~ COZEt \ COZEt
H H F H
N
NH2 N_~\F
O FF
NH
I N 2 N NHZ
H 0 I/ N O
H
Schéma 2
Dans les deux cas, une voie alternative de synthèse consiste à condenser sur
le bromo(aza)indole l'acide boronique portant la chaîne urée.
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La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation des
produits de formule générale (I) tels que définis à la revendication 1,
caractérisé en ce que un produit de formule générale (VI) suivante :
R5 X
I COZEt (VI)
R6 N
\
R7 R1
5 subit les étapes suivantes :
- halogénation en position 3, puis
- couplage de Suzuki en position 3, pour obtenir un produit de formule
générale (IV) suivante :
NO2
~ ~
R5 ~
I ~ COZEt (IV)
R6 ~ N
~
R7 R1
, puis
10 - réduction du groupe nitro-phényle en amino-phényle en position 3 et
amidation de l'ester en position 2, ou, amidation de l'ester en position 2
et réduction du groupe nitro-phényle en amino-phényle en position 3,
pour obtenir le produit de formule générale (II) suivante :
NH2
R5 X
I CONH2(II)
\
R6 " N
R7 R1
, puis
15 - acylation du groupe amino-phényle en position 3.
Les produits intermédiaires de formule générale (II), (IV) et (VI) sont
également objet de la présente invention.
Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des
procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire
d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et
alcool afin d'éviter des réactions secondaires. Ces groupes sont ceux qui
permettent d'être éliminés sans toucher au.reste de la molécule. Comme
exemples de groupes protecteurs de la fonction amino, on peut citer le
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carbamate de tert-butyle qui peut être régénéré au moyen
d'iodotriméthylsilane, l'acétyle qui peut être régénéré en milieu acide (acide
chlorhydrique par exemple). Comme groupes protecteurs de la fonction
carboxyle, on peut citer les esters (méthoxyméthylester, benzylester par
exemple). Comme groupes protecteurs de la fonction alcool, on peut citer les
esters (benzoylester par exemple) qui peuvent être régénérés en milieu acide
ou par hydrogénation catalytique. D'autres groupes protecteurs utilisables
sont décrits par T. W. GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic
Synthesis, third edition, 1999, Wiley-Interscience.
Les composés de formule (I) sont isolés et peuvent être purifiés par les
méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation,
chromatographie ou extraction.
Les énantiomères, diastéréoisomères des composés de formule (I) font
également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être
éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou
organique, par action d'un tel acide au sein d'un solvant, par exemple
organique tel un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.
Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent être
éventuellement transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec
des bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être
obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par
exemple), de l'ammoniac, d'une amine ou d'un sel d'amine sur un composé
de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les méthodes
habituelles.
Ces sels font également partie de l'invention.
Lorsqu'un produit selon l'invention présente au moins une fonction basique
libre, des sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par
réaction entre ledit produit et un acide minéral ou organique. Des sels
pharmaceutiquement acceptables incluent les chlorures, nitrates, sulfates,
hydrogénosulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, phosphates,
monohydrogénophosphates, dihydrogénophosphates, métaphosphates,
pyrophosphates, acétates, propionates, acrylates, 4-hydroxybutyrates,
caprylates, caproates, décanoates, oxalates, malonates, succinates,
glutarates, adipates, pimélates, maléates, fumarates, citrates, tartrates,
lactates, phénylacétates, mandélates, sébacates, subérates, benzoates,
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phtalates, méthanesuifonates, propanesulfonates, xylènesulfonates,
salicylates, cinnamates, glutamates, aspartates, glucuronates,
galacturonates.
Lorsqu'un produit selon l'invention présente au moins une fonction acide
libre,
des sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par
réaction entre ledit produit et une base minérale ou organique. Des bases
pharmaceutiquement acceptables incluent des hydroxydes de cations de
métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que Li, Na, K, Mg, Ca, des composés
aminés basiques tels qu'ammoniac, arginine, histidine, pipéridine,
morpholine, pipérazine, triéthylamine.
L'invention est également décrite par les exemples suivants, donnés à titre
d'illustration de l'invention.
Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil Micromass modèle
LCT relié à un appareil HP 1100. L'abondance des produits a été mesurée à
l'aide d'un détecteur à barrette de diodes HP G1315A sur une gamme d'onde
de 200-600 nm et un détecteur à dispersion de lumière Sedex 65.
L'acquisition des spectres de masses Mass spectra a été réalisée sur une
gamme de 180 à 800. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel
Micromass MassLynx. La séparation a été effectuée sur une colonne Hypersil
BDS C18, 3 pm (50 x 4.6 mm), en éluant par un gradient linéaire de 5 à 90%
d'acétonitrile contenant 0,05% (v/v) d'acide trifluoroacétique (TFA) dans
l'eau
contenant 0,05% (v/v) TFA en 3,5 mn à un débit de 1 mL/mn. Le temps total
d'analyse, incluant la période de rééquilibration de la colonne, est de 7 mn.
Les spectres MS ont été réalisés en électrospray (ES+) sur un appareil
Platform II (Micromass). Les principaux ions observés sont décrits.
Les points de fusion ont été mesurés en capillaire, sur un appareil Mettler
FP62, gamme 30 C à 300 C, montée de 2 C par minute.
Les temps de rétention des exemples 72 à 74 sont réalisés sur des colonnes
de type XBRIDGE C18 3x50 mm, particules de 2,5 pm. Les produits sont
élués par un gradient linéaire de 5 à 95% d'acétonitrile dans l'eau contenant
0,1 % d'acide formique en 7 mn à un débit de 1,1 ml/mn.
Les temps de rétention des exemples 77 à 102 sont réalisés sur des
colonnes de type Waters Xterra C18 3x50 mm, particules de 3,5 pm. Les
produits sont élués par un gradient linéaire de 5 à 90% d'acétonitrile dans
l'eau contenant 0,5% de TFA en 7 mn à un débit de 600pl/mn.
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Purification par LC/MS:
Les produits peuvent être purifiés par LC/MS en utilisant un système Waters
FractionsLynx composé d'une pompe à gradient Waters modèle 600, d'une
pompe de régénération Waters modèle 515, d'une pompe de dilution Waters
Reagent Manager, d'un auto-injecteur Waters modèle 2700, de deux vannes
Rheodyne modèle LabPro, d'un détecteur à barrette de diodes Waters
modèle 996, d'un spectromètre de masse Waters modèle ZMD et d'un
collecteur de fractions Gilson modèle 204. Le système était controlé par le
logiciel Waters FractionLynx. La séparation a été effectuée alternativement
sur deux colonnes Waters Symmetry (CI8, 5pM, 19x50 mm, référence
catalogue 186000210), une colonne étant en cours de régénération par un
mélange eau/acétonitrile 95/5 (v/v) contenant 0,07% (v/v) d'acide
trifluoroacétique, pendant que l'autre colonne était en cours de séparation.
L'élution des colonnes a été effectuée en utilisant un gradient linéaire de 5
à
95% d'acétonitrile contenant 0,07% (v/v) d'acide trifluoroacétique dans l'eau
contenant 0,07% (v/v) d'acide trifluoroacétique, à un débit de 10 mL/mn. A la
sortie de la colonne de séparation, un millième de l'effluent est séparé par
un
LC Packing Accurate, dilué à l'alcool méthylique à un débit de 0,5 mL/mn et
envoyé vers les détecteurs, à raison de 75% vers le détecteur à barrette de
diodes, et les 25% restants vers le spectromètre de masse. Le reste de
l'effluent (999/1000) est envoyé vers le collecteur de fractions où le flux
est
éliminé tant que la masse du produit attendu n'est pas détectée par le
logiciel
FractionLynx. Les formules moléculaires des produits attendus sont fournies
au logiciel FractionLynx qui déclenche la collecte du produit quand le signal
de masse détecté correspond à l'ion [M+H]+ et/ou au [M+Na]+. Dans certains
cas, dépendant des résultats de LC/MS analytique, quand un ion intense
correspondant à[M+2H] + a été détecté, la valeur correspondant à la moitié
de la masse moléculaire calculée (MW/2) est aussi fournie au logiciel
FractionLynx. Dans ces conditions, la collecte est aussi déclenchée quand le
signal de masse de l'ion [M+2H]++ et/ou [M+Na+H]++ sont détectés. Les
produits ont été collectés en tube de verre tarés. Après collecte, les
solvants
ont été évaporés, dans un évaporateur centrifuge Savant AES 2000 ou
Genevac HT8 et les masses de produits ont été déterminées par pesée des
tubes après évaporation des solvants.
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Exemple 1 : 3-{4-[3-(2-Fluoro-5-Trifluorométhyl-phényi)-uréido]-phényl}-
1 H-indole-2-carboxamide
F F F
F NH
O___~
NH
O
H NH2
méthode a:
3-Bromo-1 H-indole-carboxylate-2 d'éthyle
A une solution de 37.8 g d'indole-carboxylate-2 d'éthyle dans 900mL de
pyridine sont ajoutés lentement à 0 c sous argon, 67 g de tri-bromure de
pyridinium dans 300mL de pyridine. La solution est ensuite chauffée à 50 C
pendant 30 minutes puis versée sur 4L d'eau glacée. Le solide formé est
filtré, lavé à l'eau et essoré. Après séchage sous vide, 48.4g de 3-Bromo-1 H-
indole-carboxylate-2 d'éthyle sont obtenus dont les caractéristiques sont les
suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z = 269 [MH]+
Point de fusion = 148-150 C (Kéfier).
Spectre RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, S en ppm): 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ;
4,38 (q, J = 7,0 Hz, 2H) ; 7,20 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,37 (t large, J
= 8,0
Hz, 1 H) ; 7,50 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,54 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ;
12,2
(m étalé, 1 H)
Spectre IR (KBr) : 3454; 3319; 3297; 1701; 1681; 1517; 1331; 1240 et 644
cm i
3-(4-Nitro-phényl)-1 H-indole-carboxylate-2 d'éthyle
A une solution de 5g de 3-Bromo-1 H-indole-carboxylate-2 d'éthyle et de 7.8g
d'acide 4-nitrophényl boronique dans llOmL d'éthanol et llOmL de toluène
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sont ajoutés successivement, sous argon et agitation, 46mL d'une solution
1M de carbonate de sodium, 2.23g de chlorure de lithium puis 1.1g de
palladium tétrakis triphénylphosphine. La solution est chauffée au reflux
pendant 2 heures et 30 minutes puis concentrée sous pression réduite. Le
5 précipité est filtré puis recristallisé dans l'éthanol pour donner 5.1 g de
3-(4-
Nitro-phényl)-1 H-indole-carboxylate-2 d'éthyle dont les caractéristiques sont
les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z = 311 [MH]+
Point de fusion = 218-220 C (Kôfler).
10 Spectre RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, S en ppm): 1,21 (t, J= 7,0 Hz, 3H) ;
4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H) ; 7,14 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,37 (t large, J
= 8,0
Hz, 1 H) ; de 7,50 à 7,60 (m, 2H) ; 7,81 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,30 (d
large, J 8,5 Hz, 2H) ; 12,2 (m large, 1 H) .
Spectre IR (KBr) : 3405; 1717; 1510; 1343; 1239; 859 et 757 cm"'
15 3-(4-Nitro-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide
A une solution de 3.3g de 3-(4-Nitro-phényl)-1 H-indole-carboxylate-2 d'éthyle
dans 5OmL d'ammoniac méthanolique 7N est ajoutée une solution de 0.5g de
chlorure d'ammonium dans 30mL d'ammoniaque concentré. La solution est
ensuite chauffée en tube scellé à 125 C pendant 15 heures. Après
20 refroidissement, le solide formé est filtré, lavé à l'eau puis essoré.
Après
séchage sous vide, 1.5g de 3-(4-Nitro-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide sont
obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z = 282 [MH]+
Point de fusion = 258-260 C (Kôfler).
Analyse élémentaire : C% : 63.74; H% : 3.76; N% :14.90 (théorie : C%: 64.06;
H% : 3.94; N% : 14.94)
Spectre RMN 1 H(300MHz, DMSO-d6, S en ppm): 7,13 (t large, J = 8,0 Hz,
1 H) ; de 7,22 à 7,65 (m très étalé partiellement masqué, 2H) ; 7,30 (t large,
J
= 8,0 Hz, 1 H) ; 7,51 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,59 (d large, J = 8,0 Hz,
1 H) ;
7,79 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,31 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 11,4 à
11,8
(m très étalé, 1 H) .
3-(4-Amino-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide
A une suspension de 1.3g de 3-(4-Nitro-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide
dans 5OmL d'acide chloridrique 5N sont ajoutés 2.7g d'étain. Le mélange est
agité à température ambiante pendant 5 heures puis neutralisé avec une
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solution d'hydroxyde de sodium 5N. La phase aqueuse est extraite avec 3
fois 5OmL d'acétate d'éthyle et la phase organique est séchée sur sulfate de
magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Après purification par
flash-chromatographie sur colonne de silice, en éluant par un mélange de
cyclohexane et d'acétate d'éthyle (20/80 en volumes), 0,15 g de 3-(4-
Aminuteso-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide sont obtenus dont les
caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z = 252 [MH]+
Point de fusion = 180-182 C (Kôfler).
Spectre RMN 1 H(300MHz, DMSO-d6, S en ppm): 5,24 (s large, 2H) ; 6,12 (m
étalé, 1 H) ; 6,70 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,01 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H)
; 7,13
(d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,20 (t large, J 8,0 Hz, 1 H) ; 7,33 (d large, J =
8,0
Hz, 1 H) ; 7,43 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,30 à 7,45 (m étalé
partiellement
masqué, 1 H) ; 11,45 (m large, 1 H).
Spectre IR (KBr) : 3452; 3370; 1648; 1582; 1545; 1345 et 747 cm"'
3-{4-[3-(2-Fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-
carboxamide
A une solution de 0.11 g de 3-(4-Amino-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide
dans 18mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à 10 C,
0.089mL de 2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl isocyanate en solution dans
2mL de tétrahydrofuranne. Après agitation pendant 1 heure à 20 C, 5 mL de
méthanol et 2mL de triéthylamine sont ajoutés et l'agitation est poursuivie
pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression
réduite et le résidu purifié par chromatographie sur colonne de silice en
éluant
par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (35/65 en volumes) pour
donner 0.13g de 3-{4-[3-(2-Fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-
1 H-indole-2-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z = 457 [MH]+
Point de fusion = 240-242 C (Kôfler).
Spectre RMN 1 H(300MHz, DMSO-d6, S en ppm):
6,48 (m étalé, 1 H) ; 7,06 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,23 (t large, J = 8,0
Hz,
1 H) ; de 7,36 à 7,57 (m, 7H) ; 7,60 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,65 (dd, J =
2,5
et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,97 (m étalé, 1 H) ; 9,32 (m étalé, 1 H) ; 11,6 (m large, 1
H) .
Spectre IR (KBr) : 3463; 3338; 1651; 1590; 1543; 1443; 1340; 1119; 1070 et
745 cm-'
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Exemple 2: 3-{4-[3-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-
1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
F
N q
Jo F
F
UN p
H NH2
méthode b:
3-(3-Nitro-pyridin-2-yl)-2-oxo-propionate d'éthyle
A une solution d'éthanolate de sodium préparée par addition de 4 g de
sodium à 400mL d'éthanol agité sous argon sont ajoutés 121.7g d'oxalate
d'éthyle puis 15.8g de 2-méthyl-3-nitro pyridine en solution dans 100mL
d'éthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures et le solide
formé est filtré, lavé successivement avec 100mL d'éthanol et 100mL d'éther
diisopropylique, puis essoré. Le solide est repris dans 300mL d'éthanol et
acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique 5N. Le solide obtenu est
filtré,
lavé avec 5OmL d'une solution d'acide chlorhydrique 5N puis avec 100mL
d'éthanol et essoré. Après séchage sous vide 18.7g de 3-(3-Nitro-pyridin-2-
yl)-2-oxo-propionate d'éthyle sont obtenus dont les caractéristiques sont les
suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z = 239 [MH]+
Point de fusion = 38 C (Kôfier).
Spectre RMN 1 H(400MHz, DMSO-d6, S en ppm): 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ;
4,29 (q, J 7,0 Hz, 2H) ; 7,12 (s, 1 H) ; 7,57 (dd, J= 5,5 et 8,5 Hz, 1 H) ;
8,66
(d large, J 8,5 Hz, 1 H) ; 8,85 (d large, J = 5,5 Hz, 1 H) ; 14,9 (m étalé, 1
H) .
Spectre IR (KBr) : 1722; 1644; 1560; 1532; 1346; 1231; 1141; 1024 et 777
cm'i
1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
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18.4g de 3-(3-nitro-pyridin-2-yl)-2-oxo-propionate d'éthyle et 5.5g de
palladium sur charbon à 10% sont ajouté à 500mL d'éthanol et le mélange
réactionnel est hydrogéné sous 2 bars pendant 3 heures à 20 C. Le mélange
réactionnel est ensuite filtré sur une couche mince de gel de silice et le
filtrat
concentré sous pression réduite pour donner 14.1 g de 1 H-pyrrolo[3,2-
b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle dont les caractéristiques sont les suivantes
:
Spectre MS (ES+) : m/z = 191 [MH]+
Point de fusion = 176-178 C (KSfier).
Spectre RMN 1 H(400MHz, DMSO-d6, S en ppm): 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ;
4,37 (q, J = 7,0 Hz, 2H) ; 7,20 (s large, 1 H) ; 7,27 (dd, J = 4,5 et 8,5 Hz,
1 H) ;
7,84 (d large, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 8,45 (dd, J = 1,5 et 4,5 Hz, 1 H) ; 12,15 (m
étalé, 1 H) .
3-Bromo-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
A une solution de 0.5 g de 1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
dans 12mL de pyridine sont ajoutés lentement à 0 c sous argon, 0.9g de tri-
bromure de pyridinium dans 5mL de pyridine. La solution est ensuite chauffée
à 50 C pendant 15 min puis versée sur 100mL d'eau glacée. Le solide formé
est filtré, lavé à l'eau et essoré. Après séchage sous vide, 0.56g de 3-Bromo-
1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont obtenus dont les
caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z = 270 [MH]+
Point de fusion = 180 C (Kôfler).
Spectre I R(KBr) : 2983; 2841; 2681; 1711; 1513; 1374; 1346; 1261; 1209;
1012; 767 et 651 cm"'
3-(4-Nitro-phényl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
A une solution de 2g de 3-Bromo-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxylate
d'éthyle et 1.5g d'acide 4-nitrophényl boronique dans 5OmL de dioxanne sont
ajoutés 3g de carbonate de potassium et 0.8g de palladium
tetrakis(triphénylphosphine). Le mélange est chauffé au reflux pendant 20
heures, puis filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le
résidu
purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange
de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) pour donner 0.52g
de 3-(4-Nitro-phényl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle dont
les
caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z = 312 [MH]+
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Point de fusion = 234-236 C (Kôfier).
Spectre RMN 1 H(300MHz, DMSO-d6, S en ppm): 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ;
4,32 (q, J = 7,0 Hz, 2H) ; 7,38 (dd, J = 4,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,94 (dd, J =
1,5 et
8,5 Hz, 1 H) ; 7,99 (d large, J = 9,0 Hz, 2H) ; 8,30 (d large, J = 9,0 Hz, 2H)
;
8,52 (dd, J= 1,5 et 4,5 Hz, 1 H) ; 12,4 (s large, 1 H) .
Spectre IR (KBr) : 3371; 1724; 1598; 1508; 1345; 1252; 1158; 857 et
771 cm '
3-(4-Nitro-phényl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
Une solution de 0.4g de 3-(4-Nitro-phényl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-
carboxylate d'éthyle dans lOmL de méthanol ammoniacal 7N est chauffée à
100 C pendant 16heures dans une cuve fermée. Le solvant est ensuite
concentré sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie sur
colonne de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle pour donner 0.16g de 3-
(4-Nitro-phényl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide dont les
caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z = 283 [MH]+
Point de fusion >260 C (Kôfler).
Spectre RMN 1 H(400MHz, DMSO-d6, S en ppm): 7,33 (dd large, J = 4,5 et
8,5 Hz, 1 H) ; 7,82 (m étalé, 2H) ; 7,91 (d large, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 8,16 (d
large,
J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,33 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,52 (d large, J = 4,5 Hz,
1 H)
; 12,25 (m étalé, 1 H) .
3-(4-Amino-phényl)-1 H-pyrro lo[3,2-b]pyrid i ne-2-carboxam ide
A une solution de 0.15g de 3-(4-Nitro-phényl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-
carboxamide dans lOmL de méthanol sont ajoutés 0.113g de Pd/C (10%).
Après 3.5 heures d'agitation à 22 C sous 2 bars d'hydrogène, le milieu
réactionnel est filtré sur gel de silice puis concentré sous pression réduite
pour donner 0.1 g de 3-(4-Amino-phényl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-
carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z = 253 [MH]+
Point de fusion 236-238 C (Kôfler).
Spectre RMN 1 H(300MHz, DMSO-d6, S en ppm): 5,20 (s large, 2H) ;
6,46 (m étalé, 1 H) ; 6,68 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,20 (dd, J = 4,5 et
8,5 Hz, 1 H) ; 7,28 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,62 (m étalé, 1 H) ; 7,78
(d large, J 8,5 Hz, 1 H) ; 8,35 (d large, J = 4,5 Hz, 1 H) ; 11,65 (m
étalé, 1 H) .
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3-{4-[3-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2-
b]pyridine-2-carboxamide
A une solution de 80mg de 3-(4-Amino-phényl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-
carboxamide dans 18mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés 73mg de 2-fluoro-
5 5-Trifluorométhyl-phényl isocyanate. Après agitation pendant 1 heure, le
mélange est concentré sous pression réduite et le résidu purifié par
chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de
cyclohexane et d'acétate d'éthyle (20/80 en volumes) pour donner 110mg de
3-{4-[3-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2-
10 b]pyridine-2-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z = 458 [MH]+
Point de fusion = 206-208 C (Kôfler).
Spectre RMN 1 H(300MHz, DMSO-d6, 8 en ppm): 6,91 (m étalé, 1 H) ; 7,24
(dd, J = 4,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,39 (m large, 1 H) ; 7,51 (m partiellement
15 masqué, 1 H) ; 7,56 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,64 (d large, J = 8,5 Hz,
2H) ;
de 7,60 à 7,71 (m étalé partiellement masqué, 1H) ; 7,82 (dd, J = 1,5 et 8,5
Hz, 1 H) ; 8,40 (dd, J = 1,5 et 4,5 Hz, 1 H) ; 8,65 (dd large, J = 2,5 et 7,5
Hz,
1 H) ; 8,96 (m étalé, 1 H) ; 9,31 (s large, 1 H) ; de 11,7 à 11,9 (m très
étalé,
1H).
20 Spectre IR (KBr) : 3456; 3382; 1717; 1659; 1600; 1543; 1442; 1340; 1312;
1193; 1167; 1118; 1069 et 774 cm"'
Exemple 3 : 3-[4-(3-Phényl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide
'
H N ~ /
N4 O
O
H NH2
Le 3-[4-(3-Phényl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide a été préparé
25 selon la méthode a précédemment décrite à partir du phényl isocyanate. Ses
caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z= 371 [MH+]
Point de fusion : 232-234 C
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Spectre RMN 1 H(400MHz, DMSO-d6, S en ppm): 6,43 (m étalé, 1 H) ; 6,98 (t
large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,05 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,23 (t large, J =
8,0 Hz,
1 H) ; 7,29 (t large, J = 8,0 Hz, 2H) ; de 7,39 à 7,52 (m, 7H) ; 7,59 (d
large, J
8,5 Hz, 2H) ; 8,72 (s large, 1 H) ; 8,80 (s large, 1 H) ; 11,6 (s large, 1 H).
Spectre IR (KBr) : 3460; 3384; 3325; 1654; 1596; 1540; 1499; 1312; 1231 et
747 cm"'
Exemple 4: 3-[4-(3-m-Tolyl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide
~
H N ~
N-J\\ O
crL
La 3-[4-(3-m-Tolyl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide a été préparée
selon la méthode a précédemment décrite à partir du 3-méthyl-phényl
isocyanate. Ses caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z= 385 [MH+]
Point de fusion : 140-142 C
Spectre RMN 1 H(300MHz, DMSO-d6, S en ppm): 2,30 (s, 3H) ; 6,42 (m
étalé, 1 H) ; 6,80 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,05 (t large, J = 8,0 Hz, 1
H) ; de
7,13 à 7,30 (m, 3H) ; 7,32 (s large, 1 H) ; de 7,38 à 7,53 (m, 5H) ; 7,59 (d
large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,69 (s large, 1 H) ; 8,83 (s large, 1 H) ; 11,6 (s
large,
1H).
Spectre IR (KBr) : 3461; 3377; 1655; 1592; 1542; 1218 et 746 cm"'
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Exemple 5: 3-[4-(3-Trifluorométhyl-phényl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-
carboxamide
F F
F
H N ~ /
N\ O
O
NH2
La 3-[4-(3-Trifluorométhyl-phényl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide a
été préparée selon la méthode a précédemment décrite à partir du 3-
trifluorométhyl-phényl isocyanate. Ses caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z= 439 [MH+]
Point de fusion : 156-158 C
Spectre RMN 1 H(300MHz, DMSO-d6, S en ppm): 6,45 (m étalé, 1 H) ; 7,05 (t
large, J 7,5 Hz, 1 H) ; 7,23 (t large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,32 (d large, J =
8,5
Hz, 1 H) ; 7,43 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,38 7,64 (m, 5H) ; 7,61 (d
large,
J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,04 (s large, 1 H) ; 8,97 (s large, 1 H) ; 9,15 (s large, 1
H) ;
11,6 (s large, 1 H) .
Spectre IR (KBr) : 3462; 3378; 1654; 1590; 1542; 1448; 1337; 1312; 1230;
1125; 1070; 746 et 698 cm"'
Exemple 6 : 3-[4-(3,5-Diméthyl-phényl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-
carboxamide
H
H N
NO
O
H NH2
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La 3-[4-(3,5-Diméthyl-phényl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide a été
préparée selon la méthode a précédemment décrite à partir du 3,5-diméthyl-
phényl isocyanate. Ses caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z= 399 [MH+]
Point de fusion : 168-170 C
Spectre RMN 1 H(400MHz, DMSO-d6, 8 en ppm): 2,24 (s, 6H) ; 6,43 (m
étalé, 1 H) ; 6,62 (s large, 1 H) ; 7,05 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,10 (s
large,
2H) ; 7,23 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,39 à 7,53 (m, 5H) ; 7,58 (d
large, J
8,5 Hz, 2H) ; 8,60 (s large, 1 H) ; 8,82 (s large, 1 H) ; 11,6 (s large, 1 H)
.
Spectre IR (KBr) : 3459; 3375; 1654; 1586; 1541; 1310; 1215; 851 et
745 cm"'
Exemple 7 : 3-[4-(2-Fluoro-phényl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-
carboxamide
F
~
H N ~ /
N 4 0
O
H NH2
La 3-[4-(2-Fluoro-phényl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide a été
préparée selon la méthode a précédemment décrite à partir du 2-fluoro-
phényl isocyanate. Ses caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z= 389 [MH+]
Point de fusion : 146-148 C
Spectre RMN 1 H(400MHz, DMSO-d6, S en ppm): 6,46 (m étalé, 1 H) ; de
6,98 à 7,08 (m, 2H) ; 7,15 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,20 à 7,28 (m, 2H)
;
7,43 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,40 à 7,52 (m masqué, 1 H) ; 7,46 (d
large,
J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,49 (m étalé, 1 H) ; 7,59 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,18
(t
large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 8,64 (s large, 1 H) ; 9,24 (s large, 1 H) ; 11,6 (s
large,
1 H) .
Spectre IR (KBr) : 3457; 3374; 1651; 1596; 1540; 1455; 1313 et 747 cm"'
CA 02586991 2007-05-08
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Exemple 8: 3-{4-[3-(2-Fluoro-5-Trifiuorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-
1-méthyl-1 H-indole-2-carboxamide
F
N
H
N4 O F
FF
(r4P
NH2
La 3-{4-[3-(2-Fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1-méthyl-1 H-
indole-2-carboxamide a été préparée selon la méthode a précédemment
décrite à partir du 3-(4-Nitro-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide (exemple 1):
1-Méthyl-3-(4-nitro-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide
A une solution de 0.3g de 3-(4-Nitro-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide dans
8mL de diméthylformamide anhydre sous argon, sont ajoutés 0.047g
d'hydrure de sodium puis 73pL d'iodure de méthane. Le mélange réactionnel
est agité 2 heures à température ambiante et 45mL d'eau sont ajoutés. Le
solide formé est filtré, lavé avec 3 fois 15mL d'au et essoré. Après séchage
sous vide, 0.22g de 1-Méthyl-3-(4-nitro-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide
sont obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre MS (ES+) : m/z= 389 [MH+]
Point de fusion : 146-148 C
1-Méthyl-3-(4-amino-phényi)-1 H-indole-2-carboxamide
0.2g de 1-Méthyl-3-(4-nitro-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide et 0.14g de
palladium sur charbon à 10% sont ajouté à 8mL de méthanol et le mélange
réactionnel est hydrogéné sous 5 bars pendant 4 heures et 30 minutes à
C. Le mélange réactionnel est ensuite filtré sur une couche mince de gel
de silice et le filtrat concentré sous pression réduite pour donner 0.91g de 1-
Méthyl-3-(4-amino-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide dont les caractéristiques
sont les suivantes :
25 Spectre MS (ES+) : m/z= [MH+]
Point de fusion : 96-98 C
CA 02586991 2007-05-08
WO 2006/061493 PCT/FR2005/003003
Spectre RMN 1 H(400MHz, DMSO-d6, 8 en ppm): 3,82 (s, 3H) ; 5,11 (s large,
2H) ; 6,65 (d large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 7,08 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,15
(d
large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 7,21 (m étalé, 1 H) ; 7,25 (t large, J 8,0 Hz, 1 H) ;
7,50 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,53 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,61 (m
étalé,
5 1H).
3-{4-[3-(2-Fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1-méthyl-1 H-
indole-2-carboxamide
A une solution de 0.086g de 1-Méthyl-3-(4-amino-phényl)-1 H-indole-2-
carboxamide dans 18mL de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 0.075g de 2-
10 fluoro-5-trifluorométhyl-phényl isocyanate et l'agitation est poursuivie
pendant
1 heure. 5mL de méthanol sont ajoutés, le mélange réactionnel est ensuite
concentré sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie sur
colonne de silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate
d'éthyle (20/80 en volumes) pour donner 90mg de 3-{4-[3-(2-Fluoro-5-
15 Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1-méthyl-1 H-indole-2-carboxamide
dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z= 471 [MH+]
Point de fusion : >260 C
Spectre RMN 1 H(300MHz, DMSO-d6, S en ppm): 3,83 (s, 3H) ; 7,13 (t large,
20 J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,29 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,39 (m, 1 H) ; 7,45
(d large, J
= 8,5 Hz, 2H) ; de 7,49 à 7,58 (m, 5H) ; 7,62 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ;
7,71
(m étalé, 1 H) ; 8,65 (dd, J= 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,95 (m étalé, 1 H) ; 9,28
(m
étalé, 1 H) .
Spectre I R(KBr) : 3477; 3351; 3308; 3281; 3181; 1712; 1650; 1600; 1537;
25 1442; 1310; 1116; 821 et 743 cm"'
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Exemple 9 : 3-{4-[3-(3-Chloro-4-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-
1 H-indole-2-carboxamide
~ FF
H N ~ / F
N-~ CI
O
H NH2
La 3-{4-[3-(3-Chloro-4-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-
carboxamide a été préparée selon la méthode a précédemment décrite à
partir du 3-chloro-4-trifluorométhyl-phényl isocyanate. Ses caractéristiques
sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z= 473 [MH+]
Point de fusion : 168-170 C
Spectre RMN 1 H(300MHz, DMSO-d6, S en ppm): 6,49 (m étalé, 1 H) ; 7,05 (t
large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,23 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,40 à 7,54 (m,
6H) ;
7,60 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,95 (d, J = 1,5
Hz,
1 H) ; 9,08 (m étalé, 1 H) ; 9,38 (m étalé, 1 H) ; 11,6 (m étalé, 1 H) .
Spectre IR (KBr) : 3463; 3343; 1650; 1590; 1536; 1312; 1100 et 745 cm"'
Exemple 10: 3-{4-[3-(5-tert-Butyl-isoxazol-3-yl)-uréido]-phényl}-1 H-
indole-2-carboxamide
H
N CN .O
N ô
O
H NH2
La 3-{4-[3-(5-tert-Butyl-isoxazol-3-yl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-
carboxamide a été préparée selon la méthode a précédemment décrite à
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partir du 5-tert-butyl-isoxazole-3-isocyanate. Ses caractéristiques sont les
suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z= 418 [MH+]
Point de fusion : 176-178 C
Spectre RMN 1 H(300MHz, DMSO-d6, S en ppm): 1,31 (s, 9H) ; 6,47 (m
étalé, 1 H) ; 6,52 (s, 1 H) ; 7,05 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,23 (t large,
J = 8,0
Hz, 1 H) ; de 7,39 à 7,52 (m, 5H) ; 7,58 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,94 (s
large, 1 H) ; 9,52 (s large 1 H) ; 11,6 (s large, 1 H) .
Spectre IR (KBr) : 3461; 3275; 2968; 1695; 1653; 1607; 1539; 1280 et 745
cm",
Exemple 11 : 3-{4-[3-(4-TrifluoroMéthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-
i ndole-2-carboxam ide
FF
H G O
H
N N4 O
O
H NH2
La 3-{4-[3-(4-TrifluoroMéthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-
carboxamide a été préparée selon la méthode a précédemment décrite à
partir du 4-trifluorométhôxy-phényl isocyanate. Ses caractéristiques sont les
suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z= 455 [MH+]
Point de fusion : 162-164 C
Analyse élémentaire : C% : 60.92; H% : 3.66; N% :11.85 (théorie : C%: 60.79;
H%:3.77; N%: 12.33)
Spectre RMN 1 H(300MHz, DMSO-d6, S en ppm): 6,44 (m étalé, 1 H) ; 7,05 (t
large, J 8,0 Hz, 1 H) ; 7,23 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,30 (d large, J =
8,5
Hz, 2H) ; de 7,38 à 7,52 (m, 5H) ; 7,58 (m, 4H) ; 8,86 (s large, 1 H) ; 8,94
(s
large, 1 H) ; 11,6 (s large, 1 H) .
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Exemple 12: 3-{4-[3-(2-Méthoxy-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-
phényl}-1 H-indole-2-carboxamide
/
O
H N \
N4 O F
F F
\
0
H NH2
La 3-{4-[3-(2-Méthoxy-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole
-2-carboxamide a été préparée selon la méthode a précédemment décrite à
partir du 2-méthoxy-5-trifluorométhyl-phényl isocyanate. Ses caractéristiques
sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z= 469 [MH+]
Point de fusion : 178-180 G
Spectre RMN 1 H(300MHz, DMSO-d6, S en ppm): 3,99 (s, 3H) ; 6,46 (m
étalé, 1 H) ; 7,05 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,19 à 7,27 (m, 2H) ; 7,33
(dd, J
= 2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; de 7,40 à 7,54 (m, 5H) ; 7,60 (d large, J = 8,5 Hz,
2H) ;
8,56 (s large, 1 H) ; 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 9,55 (s large, 1 H) ; 11,6
(m étalé,
1H).
Spectre IR (K13r) : 3463; 3342; 1655; 1593; 1540; 1447; 1269; 1134 et
746 cm"'
Exemple 13: 3-[4-(2-Fluoro-5-Trifluorométhyl-benzenesulfonylamino)-
phényl]-1 H-indole-2-carboxamide
F
F / FF
N'S'O
O
O
H NH2
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A une solution de 100mg de 3-(4-Amino-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide
(exemple 1) dans 12mL de pyridine à O C sont ajoutés goutte à goutte 162
mg de chlorure de 2-fluoro-5-trifluorométhyl-phénylsulfonyl dans 6 mL de
pyridine. Le mélange est agité à température ambiante pendant 6 heures puis
versé sur 5OmL d'eau glacée, le précipité formé est filtré. Après purification
par flash-chromatographie sur colonne de silice, en éluant par un mélange de
cyclohexane et d'acétate d'éthyle (20/80 en volumes), 50m g de -[4-(2-Fluoro-
5-Trifluorométhyl-benzenesulfonylamino)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide
sônt obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z= 478 [MH+]
Point de fusion : 176-178 C
Analyse élémentaire : C% : 55.11; H% : 3.47; N% :8.34 (théorie : C%: 55.35;
H% : 3.17; N%: 8.80)
Spectre RMN 1 H(300MHz, DMSO-d6, S en ppm): 6,50 (m étalé, 1 H) ; 7,02 (t
large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,18 à 7,25 (m, 3H) ; 7,31 (d large, J = 8,0 Hz,
1 H) ; de 7,35 à 7,50 (m, 4H) ; 7,72 (t large, J = 8,0 Hz, 1H) ;de 8,07 à 8,18
(m, 2H) ; 10,9 (s large, 1 H) ; 11,6 (s large, 1 H) .
Exemple 14 : 3-[4-(2,3-Dichloro-benzenesulfonylamino)-phényl]-1 H-
indole-2- carboxamide
fCl
H CI
N'SzO
\ O
/
O
N H NH2
La 3-[4-(2,3-Dichloro-benzenesulfonylamino)-phényl]-1 H-indole-2-
carboxamide a été préparée selon l'exemple 13, à partir du chlorure de 3,4-
dichloro-phénylsulfonyl. Ses caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z= 460 [MH+]
Point de fusion : > 260 C
Spectre RMN 1 H(300MHz, DMSO-d6, S en ppm): 6,54 (m étalé, 1 H) ; 7,02 (t
large, J = 8,0 Hz, 1H) ; de 7,17 à 7,25 (m, 3H) ; de 7,31 à 7,50 (m, 5H) ;
7,58
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(t, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,95 (dd, J = 2,5 et 8,0 Hz, 1 H) ; 8,10 (dd, J = 2,5
et 8,0
Hz, 1 H) ; 10,9 (m étalé, 1 H) ; 11,6 (s large, 1 H) .
Spectre IR (KBr) : 3476; 3422; 3389; 3358; 1670; 1651; 1583; 1540; 1404;
1343; 1166; 935; 748 et 596 cm"'
5 Exemple 15 : 3-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-uréido]-
phényl}-1 H-indole-2- carboxamide
\ / H N-N
H V
N 4 0
O
H NH2
A une solution de1 Omg de 3-(4-Amino-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide
(exemple 1) dans 18mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés 43 mg de
10 triphosgène puis 110iaL de triéthylamine à 0 C. Le mélange est agité
pendant
une heure à température ambiante puis 110mg de 5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-
pyrazol-3-ylamine sont ajoutés. Le mélange est agité une heure, concentré
sous pression réduite et le résidu trituré avec 2mL d'acétate d'éthyle pour
donner un solide blanc. Après filtration et séchage, 150mg de 3-{4-[3-(5-tert-
15 butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2- carboxamide
sont
obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z= 507 [MH+]
Point de fusion : > 260 C
Spectre RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, S en ppm): 1,29 (s, 9H); 2,39 (s,
20 3H) ; 6,38 (s, 1 H) ; 6,41 (m étalé, 1 H) ; 7,05 (t large, J = 7,5 Hz, 1 H)
; 7,22 (t
large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,35 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,37 à 7,48 (m,
7H) ; 7,54 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,37 (s large, 1 H) ; 9,13 (s large, 1
H) ;
11,65 (s large, 1 H) .
Spectre IR (KBr) : 3457; 3374; 1651; 1596; 1540; 1455; 1313; 1246; 1181;
25 854 et 747 cm"'
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Exemple 16: 3-{4-[3-(2-FI uoro-5-méthyl-phényi)-uréido]-phényl}-1 H-
indole-2-carboxamide
HN ~
HNO F
CONH2
A 0,2 g (0,796 mmol) de 3-(4-amino-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide en
solution dans 10 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute à une température
voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, 0,115 cm3 (0,876 mmol) de 2-
fluoro-5-méthyl-phényl isocyanate. Après 18 heures d'agitation à une
température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec
sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 400 mg d'un résidu qui est
purifié par chromatographie-flash [éluant : acétate d'éthyle / cyclohexane (7
/
3 en volumes)]. Après concentration sous pression réduite des fractions
contenant le produit attendu, on obtient 250 mg d'un résidu jaune qui est
agité dans 10 cm3 de dichlorométhane puis filtré et séché sous pression
réduite (2,7 kPa) pour donner 180 mg de 3-{4-[3-(2-fluoro-5-méthyl-phényl)-
uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide, sous forme d'un solide beige
fondant à 220 C ;
R.M.N. 1 H(300 MHz, (CD3)2S d6, - S en ppm) : 2,28 (s : 3H) ; 6,46 (s
étalé : 1 H) ; 6,81 (m : 1 H) ; 7,06 (t large, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,11 (t
large, J = 10
Hz:1H);7,23(tlarge,J=8Hz:1H);de7,36à7,53(m:5H);7,59(d,J=9
Hz : 2H) ; 8,02 (d large, J = 8 Hz : 1 H) ; 8,55 ( s large : 1 H) ; 9,21 (s :
1 H) ;
11,61 (s : 1 H). ; SM-ES+ : m/z = 403(+)=(M+H)(+) ;
SM-ES- . m/z = 401 (-)=(M-H)(-).
Exemple 17: 3-{4-[3-(5-Diméthylamino-2-fluoro-phényl)-uréido]-phényl}-
1 H-indole-2-carboxamide
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N
i I
HN
HN~O F
CONH2
N
H
A 0,2 g (0,796 mmol) de 3-(4-amino-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide, on
ajoute à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, 18 cm3
(2,52 mmol) d'une solution de 5-diméthylamino-2-fluoro-phényl isocyanate
dans le tétrahydrofurane à 0,14 N puis 0,1 cm3 (0,796 mmol) de triéthylamine.
Après 18 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange
réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner
0,7 g d'une huile marron qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant :
acétate d'éthyle / cyclohexane (7 / 3 en volumes)]. Après concentration sous
pression réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 220 mg
d'un résidu jaune qui est agité dans 10 cm3 de diéthyléther puis filtré et
séché
sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 200 mg de 3-{4-[3-(5-
diméthylamino-2-fluoro-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide,
sous forme d'un solide beige fondant entre 180 C et 220 C ;
R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, - â en ppm) : 2,86 (s : 6H) ; 6,32 (dt, J
=3et9Hz:1H);6,43(strèsétalé:1H);de7,00à7,08(m:2H);7,23(t,J
=7Hz:1H);de7,38à7,54(m:5H);7,59(d,J=9Hz:2H);7,68(dd,J=3
et7Hz: 1H); 8,45 (s large : 1H);9,19(s: 1H); 11,6(s: 1H).;
SM-ES+ : m/z = 432(+)=(M+H)(+).
La solution de 5-diméthylamino-2-fluoro-phényl isocyanate dans le
tétrahydrofurane à 0,14 N peut être préparée de la manière suivante :
A 2,82 g (9,5 mmol) de triphosgène en solution dans 150 cm3 de
dichlorométhane, on ajoute à une température voisine de 5 C, sous
atmosphère d'argon, 1,09 g (7,1 mmol) de 4-fluoro-N1,N1-diméthyl-benzène-
1,3-diamine puis 4,6 cm3 de pyridine. Après 18 heures d'agitation à une
température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec
sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est trituré dans 40
cm3 de tétrahydrofurane. Après filtration, on obtient une solution de 5-
diméthylamino-2-fluoro-phényl isocyanate dans le tétrahydrofurane
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approximativement à 0,14 N qui est engagé directement dans l'étape
suivante.
La 4-fluoro-N1,N1-diméthyl-benzène-1,3-diamine peut être préparée de la
manière suivante :
A une suspension de 0,6 g (5,63 mmol) de palladium sur charbon à 10%
dans 100 cm3 de méthanol, on ajoute à une température voisine de 20 C,
3,23 g (17,54 mmol) de (4-fluoro-3-nitro-phényl)-diméthyl-amine. Après 30
minutes d'hydrogénation en autoclave sous 5 bars d'hydrogène, à une
température voisine de 25 C, le mélange réactionnel est filtré, le catalyseur
est rincé avec 3 fois 10 cm3 de méthanol puis le filtrat est concentré à sec
sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 2,7 g de 4-fluoro-N1,N1-
diméthyl-benzène-1,3-diamine, sous forme d'une huile marron;
SM-El: m/z = 154(+)=(M)(+).
La (4-fluoro-3-nitro-phényl)-diméthyl-amine peut être préparée de la manière
suivante :
A 5 g (32 mmol) de 4-fluoro-3-nitroaniline en solution dans 50 cm3 de
diméthylformamide, on ajoute à une température voisine de 20 C, sous
atmosphère d'argon, 13,27 g (96 mmol) de carbonate de potassium puis, à
une température voisine de 5 C, 4,6 cm3 (73,6 mmol) de iodométhane. Après
63 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange
réactionnel est versé dans 100 cm3 d'eau puis extrait avec 3 fois 100 cm3 de
dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 3 fois 100
cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et
concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 5,5 g d'un
résidu qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : acétate d'éthyle /
cyclohexane (2 / 8 en volumes)]. Après concentration sous pression réduite
des fractions contenant le produit attendu, on obtient 2,78 g de (4-fluoro-3-
nitro-phényl)-diméthyl-amine, sous forme d'un solide rouge orange;
SM-ES+ : m/z = 185(+)=(M+H)(+).
Exemple 18 : 3-{4-[3-(3-Qiméthylamino-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-
indole-2-carboxamide
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N
~ I
HN ~
HNO
CONHz
CgNWH
A 0,1 g (0,4 mmol) de 3-(4-amino-phényl)-1H-indole-2-carboxamide, on
ajoute à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, 8,5 cm3
(0,8 mmol) d'une solution de 3-diméthylamino-phényl isocyanate dans le
tétrahydrofurane à 0,14 N puis 0,055 cm3 (0,4 mmol) de triéthylamine. Après
18 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, on ajoute 0,1 cm3
d'eau puis le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite
(2,7 kPa) pour donner 0,7 g d'un résidu qui est purifiée par chromatographie-
flash [éluant : dichlorométhane / méthanol (95 / 5 en volumes)]. Après
concentration sous pression réduite des fractions contenant le produit
attendu, on obtient 81 mg de 3-{4-[3-(3-diméthylamino-phényl)-uréido]-
phényl}-1 H-indole-2-carboxamide, sous forme d'un solide blanc fondant entre
160 C et 220 C ;
R.M.N. 1 H(300 MHz, (CD3)2SO d6, - 5. en ppm) : 2,89 (s : 6H) ; 6,38 (d, J
= 9 Hz : 1 H) ; 6,42 (s étalé : 1 H) ; 6,74 (d, J= 9 Hz : 1 H) ; 6,94 (s large
: 1 H) ;
de7,00à7,12(m:2H);7,23(t,J=7Hz:1H);7,40(d,J=8Hz:2H);7,43
(d partiellement masqué, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,46 (d, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,49 (s
étalé
: 1 H) ; 7,58 (d, J = 8 Hz : 2H), 8,56 (s : 1 H) ; 8,72 (s : 1 H) ; 11,60 (s :
1 H).
SM-ES+ : m/z = 414(+)=(M+H)(+).
La solution de 3-diméthylamino-phényl isocyanate dans le tétrahydrofurane à
0,14 N peut être préparée de la manière suivante :
A 2,82 g (9,5 mmol) de triphosgène en solution dans 150 cm3 de
dichlorométhane, on ajoute à une température voisine de 5 C, sous
atmosphère d'argon, 1,46 g (7 mmol) de dichlorhydrate de N1,N1-diméthyl-
benzène-1,3-diamine puis 9,9 cm3 (71,64 mmol) de triéthylamine. Après 20
heures d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel
est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui
est trituré dans 50 cm3 de tétrahydrofurane. Après filtration, on obtient une
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solution de 3-diméthylamino-phényl isocyanate dans le tétrahydrofurane
approximativement à 0,14 N qui est engagé directement dans l'étape
suivante.
Exemple 19 : 3-{4-[3-(2-Pyrrolidin-1-yiméthyl-5-trifluorométhyl-phényl)-
5 uréidoj-phényi}-1 H-indole-2-carboxamide
CF3
HN ~
HNO LNtD
NHZ
gN CO
H
A 0,05 g (0,2 mmol) de 4-(4-amino-phényl)-1 H-pyrrole-3-carboxamide en
solution dans 10 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute à une température
voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, 19,7 mg (0,066 mmol) de
10 triphosgène puis 0,056 cm3 (0,4 mmol) de triéthylamine. Après 1 heure
d'agitation à une température voisine de 20 C, on ajoute 48,61 mg (0,2 mmol)
de 2-pyrroiidin-1-ylméthyl-5-trifluorométhyl-phénylamine en solution dans 2
cm3 de tétrahydrofurane. Après 3 heures d'agitation à une température
voisine de 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression
15 réduite (2,7 kPa) pour donner 0,15 g d'un résidu qui est purifiée par
chromatographie-flash [éluant : dichlorométhane / méthanol (95 / 5 en
volumes)]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant
le produit attendu, on obtient 45 mg de 3-{4-[3-(2-pyrrolidin-1-ylméthyl-5-
trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide, sous forme
20 d'un solide beige fondant entre 190 C et 250 C ;
R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S d6, - 8, en ppm) : 1,74 (m : 4H) ; 2,50 (m
partiellement caché : 4H) ; 3,73 (s : 2H) ; 6,52 (s étalé : 1 H) ; 7,05 (t, J
=
7Hz:1H);7,23(t,J=7Hz:1H);7,31 (d,J=8Hz:1H);de7,40à7,52
(m : 6H) ; 7,63 (d, J 8 Hz : 2H) ; 8,37 (s : 1 H) ; 9,63 (s : 1H) ; 9,86 (s :
1 H) ;
25 11,68 (s large : 1 H). ;
SM-ES+ : m/z = 521(+)=(M+H)(+).
La 2-pyrrolidin-1-ylméthyl-5-trifluorométhyl-phénylamine peut être préparée
de la manière suivante :
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A une suspension de 0,05 g (0,47 mmol) de palladium sur charbon à 10%
dans 25 cm3 de méthanol, on ajoute à une température voisine de 25 C, 0,44
g (1,604 mmol) de 1-(2-nitro-4-trifluorométhyl-benzyl)-pyrrolidine. Après 3
heures d'hydrogénation en autoclave sous 5 bars d'hydrogène, à une
température voisine de 25 C, le mélange réactionnel est filtré, le catalyseur
est rincé avec 3 fois 5 cm3 de méthanol puis le filtrat est concentré à sec
sous
pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,4 g de 2-pyrrolidin-1-ylméthyl-5-
trifluorométhyl-phénylamine, sous forme d'une huile orange;
SM-ES+ : m/z = 245(+)=(M+H)(+),
Le 1-(2-nitro-4-trifluorométhyl-benzyl)-pyrrolidine peut être préparée de la
manière suivante :
A 0,5 g (2,087 mmol) de 1-chlorométhyl-2-nitro-4-trifluorométhyl-benzène en
solution dans 20 cm3 de dichlorométhane, on ajoute à une température
voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, 0,35 cm3 (4,174 mmol) de
pyrrolidine. Après 16 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, le
mélange réactionnel est dilué avec 250 cm3 de dichlorométhane, lavé par 3
fois 200 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium anhydre, filtré et
concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 458 mg de 1-(2-
nitro-4-trifluorométhyl-benzyl)-pyrrolidine, sous forme d'une huile;
SM-El: m/z = 274(+)=(M)(+) ; 257(+)=(M-OH)(+); 226(+)=(M-H2NO2)(+);
70(+)=(C4H8N)(+).
Exemple 20: 3-{4-[3-(2-Méthoxyméthyl-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-
phényl}-1 H-indole-2-carboxamide
CF3
HN
HN'~'O
~ \ I
~ \ \ CONHZ
H
A 134,7 mg (0,536 mmol) de 4-(4-amino-phényl)-1 H-pyrrole-3-carboxamide
en solution dans 20 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute à une température
voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, 52,5 mg (0,177 mmol) de
triphosgène puis 0,15 cm3 (1,072 mmol) de triéthylamine. Après 1 heure
d'agitation à une température voisine de 20 C, on ajoute 110 mg (0,536
mmol) de 2-méthoxyméthyl-5-trifluorométhyl-phénylamine en solution dans 2
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cm3 de tétrahydrofurane. Après 3 heures d'agitation à une température
voisine de 20 C, on ajoute 0, 1 cm3 d'eau puis le mélange réactionnel est
concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,4 g d'un solide
jaune qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : acétate d'éthyle /
cyclohexane (7 / 3 en volumes)]. Après concentration sous pression réduite
des fractions contenant le produit attendu, on obtient 20 mg de 3-{4-[3-(2-
méthoxyméthyl-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-
carboxamide, sous forme d'un solide beige fondant entre 170 C et 220 C ;
R.M.N. 1 H(300 MHz, (CD3)2S0 d6, - 8, en ppm) : 3,38 (s partiellement
masqué : 3H) ; 4,58 (s : 2H) ; 6,46 (s étalé : 1 H) ; 7,05 (t, J = 7 Hz : 1 H)
; 7,23
(t, J = 7 Hz : 1 H) ; de 7,32 à 7,51 (m : 6H) ; 7,56 (d, J = 7 Hz : 1 H) ;
7,64 (d, J
= 9 Hz : 2H) ; 8,32 (s large : 1 H) ; 8,77 (s très étalé : 1 H) ; 9,96 (s très
étalé :
1 H) ; 11,63 (s très étalé : 1 H). ;
SM-ES+ : m/z = 482(+)=(M+H)(+).
Le 2-méthoxyméthyl-5-trifluorométhyl-phénylamine peut être préparée de la
manière suivante :
A une suspension de 0,02 g (0,188 mmol) de palladium sur charbon à 10%
dans 20 cm3 de méthanol, on ajoute à une température voisine de 25 C, 0,15
g (0,638 mmol) de 1-méthoxyméthyl-2-nitro-4-trifluorométhyl-benzène. Après
3 heures d'hydrogénation en autoclave sous 1 bars d'hydrogène, à une
température voisine de 25 C, le mélange réactionnel est filtré, le catalyseur
est rincé avec 3 fois 5 cm3 de méthanol puis le filtrat est concentré à sec
sous
pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,12 g de 2-méthoxyméthyl-5-
trifluorométhyl-phénylamine, sous forme d'une huile jaune;
SM-ES+ : m/z = 206(+)=(M+H)(+) ; 174(+)=(M-CH3O)(+).
Le 1-méthoxyméthyl-2-nitro-4-trifluorométhyl-benzène peut être préparée de
la manière suivante :
A 0,222 g (1 mmol) de (2-nitro-4-trifluorométhyl-phényl)-méthanol en solution
dans 10 cm3 de dichlorométhane, on ajoute à une température voisine de
20 C, sous atmosphère d'argon, 0,65 cm3 (10 mmol) de iodométhane puis
1,163 g(5 mmol) d'oxyde d'argent et 0,07 cm3 d'eau. Après 18 heures
d'agitation à une température voisine de 20 C à l'abri de la lumière, le
mélange réactionnel est filtré sur Célite . La Célite est rincée par 10 cm3
de
dichlorométhane. Le filtrat est ensuite concentré à sec sous pression réduite
(2,7 kPa). Le résidu est remis en solution dans 10 cm3 de dichlorométhane,
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on ajoute à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, 0,65
cm3 (10 mmol) de iodométhane puis 1,163 g (5 mmol) d'oxyde d'argent et
0,07 cm3 d'eau. Après 60 heures d'agitation à une température voisine de
20 C à l'abri de la lumière, mélange réactionnel est filtré sur Célite . La
Célite est rincée par 10 cm3 de dichlorométhane. Le filtrat est ensuite
concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est purifié par
chromatographie-flash [éluant : dichlorométhane]. Après concentration sous
pression réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 157 mg
de 1-méthoxyméthyl-2-nitro-4-trifluorométhyl-benzène, sous forme d'une
huile;
R.M.N. 1 H (300 MHz, (CQ3)2S0 d6, - S en ppm) : 3,40 (s : 3H) ; 4,83 (s :
2H);7,96(d,J=8Hz:1H);8,16(dd,J=8et1,5Hz:1H);8,49(d,J=1,5
Hz : 1 H).
Le (2-nitro-4-trifluorométhyl-phényl)-méthanol peut être préparée de la
manière suivante
A 0,5 g (1,9 mmol) d'acétate de 2-nitro-4-trifluorométhyl-benzyle en solution
dans 50 cm3 de méthanol, on ajoute à une température voisine de 20 C, 1,9
cm3 (1,9 mmol) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1M. Après 2
heures d'agitation à une température voisine de 20 C, on ajoute 20 cm3 d'une
solution aqueuse saturée en phosphate de sodium puis on extrait par 3 fois
50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par
50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur
sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression
réduite (2,7 kPa) pour donner 0,424 g de de (2-nitro-4-trifluorométhyl-phényl)-
méthanol, sous forme d'une huile ;
SM-ES" . m/z = 220(-)=(M-H)(-).
L'acétate de 2-nitro-4-trifluorométhyl-benzyle peut être préparée de la
manière suivante
A 20 g (244 mmol) d'acétate de sodium en solution dans 100 cm3 d'acide
acétique, on ajoute à une température voisine de 20 C, sous atmosphère
d'argon, 2 g (8,348 mmol) de 1-chlorométhyl-2-nitro-4-trifluorométhyl-
benzène. Après 60 heures d'agitation à une température voisine de 100 C, le
mélange réactionnel est dilué avec 200 cm3 d'eau puis extrait par 2 fois 300
cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par
100 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et
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concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 2,15 g
d'acétate de 2-nitro-4-trifluorométhyl-benzyle, sous forme d'une huile orange;
SM-CI : m/z = 281(+)=(M+NH4)(+).
Exemple 21 : 3-{4-[3-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-
4-oxy-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
CF3
HN
HN~II O F
CONH~
ew\N
A 0,1 g (0,218 mmol) de 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-
phényi}-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide en solution dans 4 cm3 de
chloroforme, on ajoute à une température voisine de 0 C, sous atmosphère
d'argon, 109,5 mg (0,444 mmol) d'acide 3-chloroperoxybenzoique en solution
dans 6 cm3 de dichlorométhane. Après 1 heure d'agitation à une température
voisine de 0 C puis 24 heures d'agitation à une température voisine de 20 C,
le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa)
pour donner 87 mg d'un résidu qui est purifié par chromatographie-flash
[éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonitrile (90 / 5 / 5 en volumes)].
Après concentration sous pression réduite des fractions contenant le produit
attendu, on obtient 65 mg d'un solide jaune qui est trituré dans 4 cm3 de
cyclohexane. Après filtration et séchage sous pression réduite (2,7 kPa) à
une température voisine de 30 C, on obtient 57 mg de 3-{4-[3-(2-fluoro-5-
trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-4-oxy-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-
carboxamide sous forme d'un solide blanc fondant vers 283 C ;
R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S d6, - â en ppm) : 6,12 (s étalé : 1 H) ; 7,17
(dd, J = 9 et 6 Hz : 1 H) ; de 7,35 à 7,55 (m : 3H) ; 7,37 (d, J= 9 Hz : 1 H)
;
7,43 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,49 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,69 (s large : 1 H) ;
7,96 (d, J
= 6 Hz : 1 H) ; 8,64 (d large, J = 6 Hz : 1 H) ; 9,03 (s : 1 H) ; 9,38 (s : 1
H)
12,37 (s étalé : 1 H) ;
SM-ES+ : m/z = 474(+)=(M+H)(+)
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Exemple 22: 3-{4-[3-(2-Méthoxy-5-trifluorométhyl-phényi)-uréido]-
phényl}-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
CF3
I
HN
HN~II O O~I
i~
i
N \ ~ CONHa
N
A 0,2 g (0,793 mmol) de 3-(4-aminophényl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-
5 carboxamide en solution dans 18 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute à une
température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, 82,4 mg (0,278
mmol) de triphosgène puis 0,223 cm3 de triéthylamine. Après 1 heure
d'agitation à une température voisine de 20 C, on ajoute 182 mg (0,952
mmol) de 2-méthoxy-5-trifluorométhyl-phénylamine en solution dans 17 cm3
10 de tétrahydrofurane. Après 16 heures d'agitation à une température voisine
de 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite
(2,7 kPa) pour donner un résidu qui est purifié par chromatographie-flash
[éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonitrile (90 / 5/ 5 en volumes)].
Après concentration sous pression réduite des fractions contenant le produit
15 attendu, on obtient 109 mg de 3-{4-[3-(2-méthoxy-5-trifluorométhyl-phényl)-
uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide, sous forme d'un
solide jaune fondant vers 194 C ;
R.M.N. 1 H(300 MHz, (CD3)2S0 d6, - S en ppm) : 3,99 (s : 3H) ; 6,97 (s
étalé : 1 H) ; de 7,18 à 7,27 (m : 2H) ; 7,33 (dd, J = 9 et 1 Hz : 1 H) ; 7,56
(d, J
20 = 9 Hz : 2H) ; 7,63 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,66 (s très étalé : 1 H) ; 7,81
(dd, J= 8
et 1,5Hz : 1 H) ; 8,40 (dd, J= 4,5 et 1,5Hz : 1 H) ; 8,58 (m : 2H) ; 9,56 (s :
1 H)
; 11,88 (s très étalé : 1 H). ;
SM-ES+ : m/z = 470(+)=(M+H)(+) .
Le 3-(4-aminophényl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide est préparé
25 comme décrit dans l'exemple 2.
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Exemple 23: 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-
6-(2-méthoxy-éthoxy)-1 H-indoie-2-carboxamide
F
F
F
~
~ ~ ~
N F
O
N N
0~
A une solution de 79mg (0,24mmol) de 3-(4-amino-phényl)-6-(2-méthoxy-
éthoxy)-1 H-indole-2-carboxamide dans 6ml de tétrahydrofurane est ajoutée
401il (0,28mmol) de 2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl isocyanate sous argon à
température ambiante. Après 22h d'agitation à température ambiante sous
argon, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le
résidu obtenu est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis la
phase
organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et
concentrée à sec sous pression réduite.
Le produit brut est purifié par chromatographie-flash [éluant : chlorure de
méthylène / méthanol (96/4 en volume)]. Après concentration sous pression
réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 78mg de 3-{4-[3-
(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-6-(2-méthoxy-éthoxy)-1 H-
indole-2-carboxamide, sous forme d'un solide blanc.
R.M.N. 1 H(400 MHz, (CD3)2S0 d6, - S en ppm) : 3,32 (s , partiellement
masqué, 3H) ; 3,69 (m, 2H) ; 4,09 (m, 2H) ; 6,31 (m étalé, 1 H) ; 6,72 (dd, J
=
2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 6,91 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ;
de 7,32
à 7,45 (m étalé, 1 H) ; 7,39 (m, 1 H) ; 7,42 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,51
(dd, J
= 9,0 et 11,0 Hz, 1 H) ; 7,59 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,64 (dd, J = 2,0 et
7,5
Hz, 1 H) ; 8,98 (s large, 1 H) ; 9,34 (s large, 1 H) ; 11,4 (s, 1 H).
ES : m/z=531(MH+), m/z=514 (MH+ - NH3) pic de base.
Le 3-(4-amino-phényl)-6-(2-méthoxy-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxamide peut
être préparé de la manière suivante :
8ml d'ammoniaque 7N dans le méthanol et 4ml d'ammoniaque à 28% dans
l'eau sont ajoutés à 80mg (0.24mmol) de 3-(4-amino-phényl)-6-(2-méthoxy-
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éthoxy)-1 H-indole-2-carboxylate de méthyle et le milieu réactionnel est
chauffé à 100 C pendant 16h dans un tube en verre hermétiquement fermé.
Puis 2ml d'ammoniaque à 28% dans l'eau est ajoutée et la réaction est
chauffée à 100 C pendant 24h. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous
pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie-flash [éluant :
chlorure de méthylène / méthanol (98/2 puis 95/5 en volume)]. Après
concentration sous pression réduite des fractions contenant le produit
attendu, on obtient 40mg de 3-(4-amino-phényl)-6-(2-méthoxy-éthoxy)-1 H-
indole-2-carboxamide sous forme d'un solide marron.
EI : m/z=325 (M+,) pic de base, m/z=308 (M - NH3)+, m/z=249 (m/z=308 -
C3H7O)+, m/z=221 (m/z=249 - CO)+, m/z=59 (C3H7O+).
Le 3-(4-amino-phényl)-6-(2-méthoxy-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxylate de
méthyle peut être préparé de la manière suivante :
0,321 ml ( 2,29mmol) de triéthylamine est ajouté à température ambiante à
396mg (2,29mmol) de chlorhydrate de (4-aminophényl) boronic acid dans un
mélange méthanol/toluène (30m1/25m1). Le mélange est agité à température
ambiante pendant 15 minutes puis 300mg (0,91 mmol) de 3-bromo-6-(2-
méthoxy-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxylate de méthyle est ajouté à
température ambiante suivi d'une solution de 242mg (2,28mmol) de
carbonate de sodium dans 5ml d'eau. 108mg (2,55mmol) de chlorure de
lithium est ajouté à température ambiante sous argon suivi de 74mg
(0,06mmol) de palladium tetrakis triphénylphosphine. La réaction est chauffée
à reflux pendant 4h30 sous argon et à température ambiante pendant 16h. Le
mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu
obtenu est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis la phase
organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et
concentrée à sec sous pression réduite. Le produit brut est purifié par
chromatographie-flash [éluant : chlorure de méthylène / méthanol (99/1 en
volume)]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant
le produit attendu, on obtient 219mg de 3-(4-amino-phényl)-6-(2-méthoxy-
éthoxy)-1 H-indole-2-carboxylate de méthyle, sous forme d'un solide jaune
pâle.
EI : m/z=340 (M+-) pic de base, m/z=308 (M - CH3OH)+-, m/z=281(M -
C2H3O2)+, m/z=221 (m/z=281 - C3H8O)+, m/z=59 (C3H7O+).
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4~
Le 3-bromo-6-(2-méthoxy-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxylate de méthyle peut
être préparé de la manière suivante :
Une solution de 104mg (0,42mmol) de 6-(2-méthoxy-éthoxy)-1 H-indole-2-
carboxylate de méthyle dans 3ml de diméthylformamide est refroidie à-40 C
dans un bain acétone/dioxyde de carbone solide puis une solution de 74mg
(0,41 mmol) de N-bromo succinimide dans 1 ml de diméthylformamide est
ajoutée à-40 C. La solution est agitée entre -45 C et -30 C pendant 30
minutes puis une solution de 30mg (0,17mmol) de N-bromo succinimide dans
1 ml de diméthylformamide est ajoutée à-40 C. La solution est agitée entre -
45 C et -30 C pendant 1 h.
La solution est diluée avec de l'acétate d'éthyle, la température est remontée
à l'ambiante puis la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de
magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le
produit brut est purifié par chromatographie-flash [éluant : acétate d'éthyle
/
cyclohexane (1/2 en volume)]. Après concentration sous pression réduite des
fractions contenant le produit attendu, on obtient 92mg de 3-bromo-6-(2-
méthoxy-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxylate de méthyle, sous forme d'un solide
blanc.
El : m/z=327 (M+,), m/z=269 (M - C2H2O2)+., m/z=237 (m/z=269 - CH3OH)+,
m/z=59 (C3H7O+), m/z=45 (C2H5O+) pic de base.
Le 6-(2-méthoxy-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxylate de méthyle peut être
préparé de la manière suivante :
4,915m1 (52,30mmol) de 2-bromoéthylméthylether est ajouté à une
suspension de 2g (10,46mmol) de 6-hydroxy-1 H-indole-2-carboxylate de
méthyle , 8,68g (52,30mmol) d'iodure de potassium et 7,23g (52,30mmol) de
carbonate de potassium dans 150ml d'acétone à température ambiante. Le
milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 22h. La réaction est ramenée
à température ambiante puis de l'acétate d'éthyle est ajouté. La phase
organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre,
filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit brut est purifié
par chromatographie-flash [éluant : acétone / cyclohexane (1/6 en volume)].
Après concentration sous pression réduite des fractions contenant le produit
attendu, on obtient 630mg de 6-(2-méthoxy-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxylate
de méthyle, sous forme d'un solide jaune.
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EI : m/z=249 (M+*) pic de base, m/z=191 (M - C2H2O2)+., m/z=159 (m/z=191
- CH3OH)+'
Le 6-hydroxy-1 H-indole-2-carboxylate de méthyle peut être préparé de la
manière suivante :
0,144m1 (2,70mmol) d'acide sulfurique concentré est ajouté à température
ambiante à une solution de 5,98g (33,75mmol) de 6-hydroxy-1 H-indole-2-
carboxylic acide dans 350m1 de méthanol. Le mélange est chauffé à reflux
pendant 9 jours puis le mélange réactionnel est concentré à sec sous
pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans de l'eau, basifié à pH9
avec une solution d'hydroxyde de potassium à 38% puis le produit est extrait
à l'acétate d'éthyle 6 fois. Les phases organiques sont combinées puis
séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec
sous pression réduite pour donner 5,81 g de 6-Hydroxy-1 H-indole-2-
carboxylate de méthyle, sous forme d'un solide marron.
EI : m/z=191 (M+*) pic de base, m/z=159 (M - CH3OH)+., m/z=131 (m/z=159
- CO)+-
Le 6-hydroxy-1 H-indole-2-carboxylic acide peut être préparé de la manière
suivante :
146m1 (146mmol) de tribromure de bore 1 M dans du chlorure de méthylène
est ajouté lentement à 0 C à une solution de 10g (48,73mmol) de 6-méthoxy-
2-indole carboxylate de méthyle dans 500ml de chlorure de méthylène. Le
milieu réactionnel est agité à 0 C pendant 1 h et à température ambiante
pendant 2h. Le milieu réactionnel est refroidi à 0 C et 100mI (100mmol) de
tribromure de borel M dans du chlorure de méthylène est ajouté lentement à
0 C. La réaction est agitée à 0 C pendant 1 h et à température ambiante
pendant 16h. Puis le milieu réactionnel est refroidi à environ 0 C et une
solution d'acide chlorhydrique 1 N (247m1) est ajoutée lentement sous
agitation. Le mélange obtenu est filtré sur fritté. La phase organique
(chlorure
de méthylène) du filtrat est séparée puis la phase aqueuse est acidifiée avec
de l'acide chlorhydrique 5N et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase
organique (acétate d'éthyle) est séchée sur sulfate de magnésium anhydre,
filtrée et concentrée à sec sous pression réduite pour donner 6,39g de 6-
hydroxy-1 H-indole-2-carboxylic acide, sous forme d'un solide marron.
ES : m/z=176 (M - H) " pic de base.
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Exempie 24: 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényi)-uréido]-phényl}-
6-(2-pyrrolidin-l-yl-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxamide
F
F
F
N e
N--~O F
0
N N
U
A une solution de 45mg (0,12mmol) de 3-(4-amino-phényl)-6-(2-pyrrolidin-1-
5 yI-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxamide dans 6ml de tétrahydrofurane est ajoutée
17 1 (0,12mmol) de 2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl isocyanate sous argon à
température ambiante. Après 22h d'agitation à température ambiante sous
argon, le mélange réactionnel est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé à
l'eau puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre,
10 filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit brut est
purifié
par chromatographie-flash [éluant : chlorure de méthylène / méthanol (70/30
en volume)]. Après concentration sous pression réduite des fractions
contenant le produit attendu, on obtient 32mg de 3-{4-[3-(2-fluoro-5-
trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-6-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-1 H-
indole-
15 2-carboxamide, sous forme d'un solide marron.
R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, - en ppm) : 1,69 (m, 4H) ; 2,54 (m,
4H) ; 2,81 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 4,08 (t, J 6,0 Hz, 2H) ; 6,30 (m étalé, 1 H)
;
6,72 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 6,91 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 7,27 (d, J =
9,0 Hz,
1 H) ; de 7,32 à 7,48 (m étalé, 1 H) ; 7,39 (m, 1 H) ; 7,42 (d large, J = 8,5
Hz,
20 2H) ; 7,51 (dd, J = 9,0 et 11,0 Hz, 1H) ; 7,60 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ;
8,65
(dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,99 (d, J 2,5 Hz, 1 H) ; 9,36 (s, 1 H) ; 11,4
(s,
1 H).
ES : m/z=570 (MH+) pic de base
Le 3-(4-amino-phényl)-6-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxamide
25 peut être préparé de la manière suivante :
8ml d'ammoniaque 7N dans le méthanol et 4ml d'ammoniaque à 28% dans
l'eau sont ajoutés à 133mg (0,35mmol) de 3-(4-amino-phényl)-6-(2-pyrrolidin-
1-yl-éthoxy)-1H-indole-2-carboxylate de méthyle et le milieu réactionnel est
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chauffé à 100 C pendant 16h dans un tube en verre hermétiquement fermé.
Puis 2ml d'ammoniaque à 28% dans l'eau est ajouté et la réaction est
chauffée à 100 C pendant 24h. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous
pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie-flash
[éluant : acétate d'éthyle / méthanol (70/30 en volume)]. Après concentration
sous pression réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient
25mg de 3-(4-amino-phényl)-6-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-1 H-indole-2-
carboxamide sous forme d'un solide jaune pâle.
ES : m/z=365 (MH*) pic de base
Le 3-(4-amino-phényl)-6-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxylate de
méthyle peut être préparé de la manière suivante :
0.223ml (1,59mmol) de triéthylamine est ajoutée à température ambiante à
275mg (1,59mmol) de chlorhydrate d' acide (4-aminophényl) boronique dans
un mélange méthanol/toluène (30m1/25m1). Le mélange est agité à
température ambiante pendant 15 minutes puis 222mg (0,60mmol) de 3-
bromo-6-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxylate de méthyle est
ajouté à température ambiante suivi d'une solution de 168mg (1,58mmol) de
carbonate de sodium dans 5ml d'eau. 75mg (1,77mmol) de chlorure de
lithium est ajouté à température ambiante sous argon suivi de 51mg
(0,04mmol) de palladium tetrakis triphénylphosphine. La réaction est chauffée
à reflux pendant 5h sous argon et à température ambiante pendant 16h. Le
mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu
obtenu est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis la phase
organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et
concentrée à sec sous pression réduite. Le produit brut est purifié par
chromatographie-flash [éluant : chlorure de méthylène / méthanol (98/2 en
volume)]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant
le produit attendu, on obtient 252mg de 3-(4-amino-phényl)-6-(2-pyrrolidin-1-
yl-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxylate de méthyle, sous forme d'un solide
orange.
El : m/z=379 (M+-), m/z=84 (C5HloN+) pic de base
Le 3-bromo-6-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-1H-indole-2-carboxylate de méthyle
peut être préparé de la manière suivante :
Une solution de 495mg (1,72mmol) de 6-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-1H-indole-
2-carboxylate de méthyle dans 11 ml de diméthylformamide est refroidie à -
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40 C dans un bain acétone/dioxyde de carbone solide puis une solution de
306mg (1,72mmol) de N-bromo succinimide dans 6ml de diméthylformamide
est ajoutée goutte à goutte à-40 C. La solution est agitée à-40 C et
ramenée à température ambiante lentement sur 5h. Le résidu obtenu est
repris dans de l'acétate d'éthyle, puis lavé à l'eau, séché sur sulfate de
magnésium anhydre, filtré et concentré à sec sous pression réduite. Le
produit brut est purifié par chromatographie-flash [éluant : chlorure de
méthylène / méthanol (90/10 en volume)]. Après concentration sous pression
réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 263mg de 3-
bromo-6-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-1H-indole-2-carboxylate de méthyle, sous
forme d'un solide gris.
ES : m/z=367 (MH) pic de base
Le 6-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxylate de méthyle peut être
préparé de la manière suivante :
Sous un courant d'argon, 2,20g (8,37mmol) de triphénylphosphine est ajouté
à température ambiante à une solution de 800mg (4,18mmol) de 6-hydroxy-
1 H-indole-2-carboxylate de méthyle dans 60ml de tétrahydrofurane. Puis
0,979ml (8,37mmol) de 1-(2-hydroxyéthyl)pyrrolidine est ajoutée à
température ambiante au milieu réactionnel. La réaction est ensuite refroidie
à environ 5 C dans un bain eau/glace et une solution de 1,46g (8,37mmol) de
diéthylazodicarboxylate dans 5ml de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à
goutte au milieu réactionnel, la température étant maintenue entre 5 et 10 C
pendant l'addition. La réaction est agitée ensuite à 5 C pendant 15 minutes
puis à température ambiante pendant 40h. De l'acétate d'éthyle est ajouté au
milieu réactionnel. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur
sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression
réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie-flash [éluant :
chlorure
de méthylène / méthanol (90/10 en volume)]. Après concentration sous
pression réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 880mg
de 6-(2-pyrrolidin-1-yl-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxylate de méthyle, sous
forme d'un solide marron.
El : m/z=288 (M+-), m/z=84 (C5H,oN+) pic de base.
Le 6-hydroxy-1 H-indole-2-carboxylate de méthyle est préparé comme décrit
dans l'exemple 23.
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Exemple 25: 3-{6-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-pyridin-
3-yl}-6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxamide
F
F
F
N e
N-~\ O F
\N
O
O N N
Une suspension de 100mg (0,37mmol) de 3-bromo-6-méthoxy-1 H-indole-2-
carboxamide et de 43mg (0,04mmol) de tétrakis triphénylphosphine palladium
(0) dans 5ml de dioxane est agitée à température ambiante pendant 10
minutes. Puis 190mg (0,45mmol) de 1-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-[5-
(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]-urée ainsi que 6ml
de dioxane sont ajoutés à température ambiante suivis d'une solution de
86mg (1,48mmol) de fluorure de potassium dans 1 mi d'eau. Le mélange est
chauffé à reflux pendant 16h45. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous
pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie-flash [éluant :
chlorure de méthylène / méthanol (99/1 puis 98/2 puis 97/3 puis 94/4 en
volume)]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant
le produit attendu, on obtient 60mg de 3-{6-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-
phényl)-uréido]-pyridin-3-yl}-6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxam ide, sous forme
d'un solide jaune.
R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, - S en ppm) : 3,81 (s, 3H) ; 6,75 (dd, J
= 2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 6,93 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 7,00 (m étalé, 1 H) ; 7,35
(d, J
= 8,5 Hz, 1 H) ; de 7,39 à 7,59 (m, 4H) ; 7,89 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ;
8,35
(d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 8,70 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 10,05 (s large, 1 H)
; 11,3
(m très étalé, 1 H) ; 11,5 (s large, 1 H).
ES : m/z=488 (MH+) pic de base.
Le 3-bromo-6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxamide peut être préparé de la
manière suivante :
Une solution de 540mg (2,84mmol) de 6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxamide
dans 8ml de pyridine est refroidie à 0 C et une solution de 908mg (2,84mmol)
de tribromure de pyridinium dans 6ml de pyridine y est ajoutée goutte à
goutte. Le milieu réactionnel est agité à 0 C pendant 30 minutes et à
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température ambiante pendant 19h. 20m1 d'eau glacée est ajoutée au milieu
réactionnel. Celui-ci est ensuite agité à température ambiante pendant 1 h
puis filtré sur fritté pour donner 538mg de 3-bromo-6-méthoxy-1 H-indole-2-
carboxamide, sous forme de solide blanc.
ES : m/z=269 (MH+) pic de base.
Le 6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxamide peut être préparé de la manière
suivante :
Une suspension de 4g (19,49mmol) de 6-méthoxy-2-indole-carboxylate de
méthyle dans 60m1 d'ammoniaque aqueux à 28% est chauffée à 50 C
pendant 14h dans un autoclave. Après filtration du mélange sur fritté, le
solide blanc obtenu est lavé à l'eau et séché puis il est ajouté à un mélange
chaud acétate d'éthyle/cyclohexane (100ml/10ml). Le milieu est refroidi dans
un bain eau/glace et filtré sur fritté pour donner 1,05g de 6-méthoxy-1 H-
indole-2-carboxamide, sous forme de solide blanc.
El : m/z=190 (M+ ) pic de base, m/z=173 (M - NH3)+, m/z=145 (M - CH3NO)+
La 1-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-[5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-
dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]-urée peut être préparé de la manière
suivante :
Une suspension de 505mg (1,80mmol) de tricyclohexylphosphine et de
276mg (0,48mmol) de bis(dibenzylideneacétone) palladium dans 20ml de
dioxane est agitée à température ambiante sous argon pendant 10 minutes.
4,54g (12,01 mmol) de 1-(5-bromo-pyridin-2-yl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-
phényl)-urée est ajouté au milieu réactionnel suivi de 80m1 de dioxane, 4,12g
(16,20mmol) de bis(pinacolato)diborane et 1,77g (18,04mmol) d'acétate de
potassium. La réaction est chauffée à reflux sous argon pendant 16h puis
300m1 d'eau est ajouté à température ambiante. Le mélange est agité à
température ambiante pendant 10 minutes puis filtré sur fritté et le solide
obtenu lavé avec un peu d'eau. Le solide obtenu est repris dans 350ml
d'acétate d'éthyle bouillant et après filtration à chaud, le filtrat est
évaporé à
sec sous pression réduite. On obtient 3,05g de 1-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-
phényl)-3-[5-(4,4,5, 5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]-urée
sous forme d'un solide jaune pâle.
ES : m/z=426 (MH+) pic de base.
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Le 1-(5-bromo-pyridin-2-yl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée peut
être préparé de la manière suivante :
3,27m1 (23,44mmol) de triéthylamine est ajouté à 0 C à une solution de
4,06g (23,47mmol) de 2-amino-5-bromopyridine dans 200ml de
5 tétrahydrofurane anhydre. Puis 3,39m1 (23,44mmol) de 2-fluoro-5-
trifluorométhyl phénylisocyanate est ajouté à 0 C goutte à goutte. La réaction
est agitée à température ambiante pendant 64h. 400m1 d'acétate d'éthyle est
ajouté au milieu réactionnel. La phase organique est ensuite lavée à l'eau,
puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, puis est enfin
10 filtrée sur fritté. On obtient 4,55g de 1-(5-bromo-pyridin-2-yl)-3-(2-
fluoro-5-
trifluorométhyl-phényl)-urée, sous forme d'un solide blanc.
El : m/z=377 (M+,), m/z=179 (C7H5NF4+), m/z=172 (C5H5N2Br+') pic de base.
Exemple 26 : 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-
6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxamide
F
F
F
~ N F
e
~ \ O
I ~ N N
Une suspension de 2,54g (9,44mmol) de 3-bromo-6-méthoxy-1 H-indole-2-
carboxamide et de 1,09g (0,94mmol) de tétrakis triphénylphosphine palladium
(0) dans 125mi de dioxane est agitée à température ambiante pendant 10
minutes. Puis 4,81 g(11,33mmol) de 1-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-[4-
(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phényl]-urée ainsi que 150ml de
dioxane sont ajoutés à température ambiante suivis d'une solution de 2,19g
(37,77mmol) de fluorure de potassium dans 25ml d'eau. Le mélange est
chauffé à reflux pendant 18h. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous
pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé
à
l'eau puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre,
filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le brut est purifié par
chromatographie-flash [éluant : chlorure de méthylène / méthanol (98/2 en
volume)]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant
CA 02586991 2007-05-08
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le produit attendu, on obtient 1,73g de 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-
phényl)-uréido]-phényl}-6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxamide, sous forme
d'un solide marron.
R.M.N. 1 H(400 MHz, (CD3)2S d6, - â en ppm) : 3,78 (s, 3H) ; 6,30 (m
étalé, 1 H) ; 6,71 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 6,91 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ;
7,28 (d,
J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,32 à 7,45 (m étalé, 1 H) ; 7,39 (m, 1 H) ; 7,42 (d
large, J
= 8,5 Hz, 2H) ; 7,51 (dd, J = 9,0 et 11,0 Hz, 1 H) ; 7,60 (d large, J = 8,5
Hz,
2H) ; 8,64 (dd, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,99 (s large, 1 H) ; 9,37 (s large,
1 H) ;
11,4 (s large, 1 H).
ES : m/z=487 (MH+), m/z=470 (MH+ - NH3) pic de base.
La 1-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-
dioxaborolan-2-yl)-phényl]-urée peut être préparée selon le mode opératoire
décrit dans le brevet US 2005043347 A1.
Le 3-bromo-6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxamidepeut être préparé comme
décrit dans l'exemple 25.
Exemple 27 : 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-
6-hydroxy-1 H-indole-2-carboxamide
F
F
F
N ~ ~
N~ F
O
O
O N N
Une suspension de 1,11g (2,28mmol) de 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-
phényl)-uréido]-phényl}-6-méthoxy-1 H-indole-2-carboxamide dans 100ml de
chlorure de méthylène est refroidie à-5 C dans un bain acétone/dioxyde de
carbone solide puis 12,34m1 (12,34mmol) d'une solution de tribromure de
bore1 M dans du chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte à-5 C.
La réaction est agitée pendant 2h à environ 0 C puis à température ambiante
pendant 26h. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à environ 0 C dans un
bain eau/glace et 30m1 d'acide chlorhydrique 1 N est ajouté goutte à goutte
suivi de 50m1 de chlorure de méthylène et 30ml d'eau. Le mélange est agité à
environ 0 C pendant 15 minutes puis à température ambiante pendant 30
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57
minutes. Le milieu réactionnel est ensuite filtré sur fritté pour donner un
solide
marron. Celui-ci est purifié par chromatographie-flash [éluant : chlorure de
méthylène / méthanol (95/5 en volume)]. Après concentration sous pression
réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient 840mg de 3-{4-
[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-6-hydroxy-1 H-indole-2-
carboxamide, sous forme d'un solide marron.
R.M.N. 1 H(400 MHz, (CD3)2S0 d6, - S en ppm) : 6,21 (m étalé, 1 H) ; 6,58
(dd, J= 2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 6,80 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) ; 7,18 (d, J= 8,5 Hz, 1
H) ;
7,30 (m étalé, 1 H) ; 7,40 (m, 3H) ; 7,51 (dd, J = 9,0 et 11,0 Hz, 1 H) ; 7,58
(d
large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,65 (dd, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,92 (d, J 3,0
Hz,
1 H) ; 9,23 (s, 1 H) ; 9,29 (s, 1 H) ; 11,2 (s, 1 H).
ES : m/z=471 (M - H)" pic de base.
Le 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-6-méthoxy-1 H-
indole-2-carboxamide peut être préparé comme décrit dans l'exemple 26.
Exemple 28 : 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-
6-(2-hydroxy-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxamide
F
F
F
H
N
__~O F
O
H NHZ
OH
1,23g (8,90mmol) de carbonate de potassium est ajouté à température
ambiante à une solution de 280mg (0,59mmol) de 3-{4-[3-(2-fluoro-5-
trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-6-hydroxy-1 H-indole-2-carboxamide
dans 10m1 de diméthylformamide. Puis 0,69m1 (8,89mmol) d'iodoéthanol est
ajouté à température ambiante. Le milieu réactionnel est chauffé à 110 C
pendant 2h30. Le milieu est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau
puis
la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et
concentrée à sec sous pression réduite.
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Le produit brut est purifié par LC/MS préparative. Après évaporation des
solvants à sec sous pression réduite, le résidu obtenu est trituré avec de
l'acétate d'éthyle et de l'éther diisopropylique et après filtration, on
obtient
48mg de 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-6-(2-
hydroxy-éthoxy)-1 H-indole-2-carboxamide, sous forme de solide gris.
R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, - b en ppm) : 3,75 (q, J = 5,5 Hz, 2H) ;
4,00 (t, J = 5,5 Hz, 2H) ; 4,86 (t, J = 5,5 Hz, 1 H) ; 6,30 (m étalé, 1 H) ;
6,73
(dd, J = 2,0 et 9,0 Hz, 1 H) ; 6,91 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J 9,0 Hz,
1 H) ;
de 7,32 à 7,47 (m étalé, 1 H) ; 7,39 (m, 1 H) ; 7,42 (d large, J 8,5 Hz, 2H) ;
7,51 (dd, J = 9,0 et 11,0 Hz, 1 H) ; 7,59 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,65
(dd, J
2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,97 (s large, 1 H) ; 9,33 (s large, 1 H) ; 11,4 (s, 1
H).
ES : m/z=517(MH+) pic de base, m/z=500 (MH+ - NH3).
Le 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-6-hydroxy-1 H-
indole-2-carboxamide peut être préparé comme décit dans l'exemple 27.
Exemple 29 : 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-
7-nitro-1 H-indole-2-carboxamide
F ç~ CF3
HN
HN-_~-O
O
N
_IN"0
Une suspension de 2,70g (9,5mmol) de 3-bromo-7-nitro-1 H-indole-2-
carboxamide et de 1,10g (0,95mmol) de tétrakis triphénylphosphine palladium
(0) dans 135ml de dioxane est agitée à température ambiante pendant 10
minutes. Puis 4,84g (11,41 mmol) de 1-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-[4-
(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phényl]-urée ainsi que 165m1 de
dioxane sont ajoutés à température ambiante suivis d'une solution de 2,215g
(38,13mmol) de fluorure de potassium dans 27m1 d'eau. Le mélange est
chauffé à reflux pendant 18h. Une spatule de noir de charbon est alors
ajoutée au milieu réactionnel à environ 50 C puis celui-ci est agité à 50 C
pendant 10 minutes. Le milieu réactionnel est filtré sur célite puis lavé avec
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de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. Le
résidu obtenu est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis la
phase
organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et
concentrée à sec sous pression réduite. Le brut est purifié par
chromatographie-flash [éluant : chlorure de méthylène / méthanol (99/1 puis
98/2 en volume)]. Après concentration sous pression réduite des fractions
contenant le produit attendu, on obtient 3,44g de 3-{4-[3-(2-fluoro-5-
trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-7-nitro-1 H-indole- 2-carboxamide, sous
forme d'un solide jaune.
R.M.N. 1 H(300 MHz, (CD3)2S0 d6, - fi en ppm) : 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ;
7,40 (m, 1H) ; 7,45 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,51 (dd, J = 9,0 et 11,0 Hz,
1 H) ; 7,59 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,69 (m étalé, 2H) ; 7,96 (d, J = 7,5
Hz,
1 H) ; 8,27 (d, J 7,5 Hz, 1 H) ; 8,65 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,95 (d
large,
J = 2,5 Hz, 1 H) ; 9,32 (s, 1 H) ; 11,55 (s, 1 H).
ES : m/z=500 (M - H)" pic de base.
Le 3-bromo-7-nitro-1 H-indole-2-carboxamide peut être préparé de la manière
suivante :
Une suspension de 2,57g (12,53mmol) de 7-nitro-1 H-indole-2-carboxamide
dans 35m1 de pyridine est refroidie à 0 C dans un bain eau/glace. Puis une
solution de 4,01 g(12,53mmol) de tribromure de pyridinium dans 20ml de
pyridine est ajoutée à 0 C goutte à goutte puis la réaction est agitée à 0 C
pendant 30 minutes et à température ambiante pendant 16h. 70ml d'eau
glacée sont alors ajoutés au milieu réactionnel. Celui-ci est ensuite agité à
température ambiante pendant 15 minutes puis filtré sur fritté pour donner
2,81 g de 3-bromo-7-nitro-1 H-indole-2-carboxamide, sous forme de solide
marron.
El: m/z=283 (M+-) pic de base, m/z=266 (M - NH3)+, m/z=220 (m/z=266 -
NO2)+, m/z=141 (m/z=220 - Br)'
Le 7-nitro-1 H-indole-2-carboxamide peut être préparé de la manière
suivante :
Une suspension de 133mg (0,57mmol) de 7-nitroindole-2-carboxylate d'éthyle
dans 3.84m1 d'ammoniaque aqueux à 28% est chauffée à 50 C dans un tube
en verre bouché pendant 18h. Le milieu réactionnel est filtré sur fritté. Le
solide jaune obtenu est lavé à l'eau et au cyclohexane puis séché sous vide.
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On obtient 70mg de 7-nitro-1 H-indole-2-carboxamide, sous forme d'un solide
jaune.
ES : m/z=206 (MH+) pic de base.
Exemple 30 : 7-amino-3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-
5 phényl}-1 H-indole-2-carboxamide
F
F
F
N \ /
N--~0 F
O
N N
N
3,28g de palladium sur charbon est ajouté à une suspension de 3,42g
(6,82mmol) de 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-7-
nitro-1 H-indole-2-carboxamide dans 480ml de méthanol. Le mélange
10 réactionnel est hydrogéné à 30 C sous 3 bars pendant 2h dans un autoclave
puis est filtré sur célite. Le filtrat est évaporé à sec sous pression
réduite. Le
résidu obtenu est trituré avec de l'acétate d'éthyle et un peu de chlorure de
méthylène puis filtré. 1,30g de 7-amino-3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-
phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide est obtenu, sous forme d'un
15 solide gris.
R.M.N. 1 H(400 MHz, (CD3)2SO d6, - â en ppm) : 5,40 (s large, 2H) ; 6,17
(m étalé, 1 H) ; 6,41 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 6,62 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 6,78
(t, J =
7,5 Hz, 1 H) ; 7,39 (m, 1 H) ; 7,41 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,47 (m étalé,
1 H) ; 7,51 (dd, J = 9,0 et 11,0 Hz, 1 H) ; 7,61 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ;
8,65
20 (dd, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,99 (m étalé, 1 H) ; 9,33 (m étalé, 1 H) ;
11,25 (s
large, 1 H).
ES : m/z=472 (MH+) pic de base, m/z=455 (MH+ - NH3).
Le 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-7-nitro-1 H-
indole-2-carboxamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 29.
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Exemple 31 : 3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-
7-(2-hydroxy-éthylamino)-1 H-indole-2-carboxamide
F
F
F
N ~ ~
.\[\O
O
I ~ N N
N
O
Une suspension de 160mg (0,34mmol) de 7-amino-3-{4-[3-(2-fluoro-5-
trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide et de 20mg
(0,34mmol) de 2-hydroxyacétaldéhyde dans 16m1 de méthanol et 19,43 l
(0,34mmol) d'acide acétique est chauffée à 50 C pendant 3h puis 64mg
(1,02mmol) de cyanoborohydrure de sodium est ajouté à température
ambiante et la réaction est agitée à cette température pendant 16h. La
réaction est évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris
par de l'acétate d'éthyle et de l'eau puis basifié jusqu'à pHlO avec de
l'hydroxyde de sodium à 30%. La phase organique est séparée, séchée sur
sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression
réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie-flash [éluant :
chlorure
de méthylène / méthanol (94/6 en volume)]. Le solide brun obtenu est trituré
avec de l'acétate d'éthyle et un peu d'éther et après filtration, 14mg de 3-{4-
[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-7-(2-hydroxy-
éthylamino)-1 H-indole-2-carboxamide est obtenu sous forme de solide
marron.
R.M.N. 1 H(400 MHz, (CD3)2S0 d6, - S en ppm) : 3,25 (m partiellement
masqué, 2H) ; 3,67 (q, J = 6,0 Hz, 2H) ; 4,72 (t, J = 6,0 Hz, 1 H) ; 5,95 (t,
J =
6,0 Hz, 1 H) ; 6,17 (m étalé, 1 H) ; 6,32 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 6,64 (d, J
7,5 Hz,
1 H) ; 6,86 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; de 7,35 à 7,48 (m, 4H) ; 7,51 (m, 1 H) ;
7,60 (d
large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,65 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 8,97 (s large, 1 H)
;
9,33 (s, 1 H) ; 11,4 (s, 1 H).
ES : m/z=516(MH+) pic de base, m/z=499 (MH+ - NH3).
Le 7-amino-3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-
indole-2-carboxamide peut être obtenu comme décrit à l'exemple 30.
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Exemple 32 : 7-(2-diméthylamino-acetylamino)-3-{4-[3-(2-fiuoro-5-
trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide
F
F
4 F
t
ON
14,78 l (0,11mmol) de triéthylamine est ajouté à température ambiante à une
suspension de 50mg (0,11 mmol) de 7-amino-3-{4-[3-(2-fluoro-5-
trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide, 11 mg
(0,11mmol) de N,N-diméthylglycine, 20mg (0,10mmol) de chlorhydrate de 1-
(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 16mg (0,10mmol) de 1-
hydroxybenzotriazole hydrate dans 6ml de chlorure de méthylène. 2ml de
diméthylformamide est ensuite ajouté pour solubiliser le mélange. La réaction
est agitée à température ambiante pendant 24h. Le milieu réactionnel est
dilué par addition de chlorure de méthylène, puis est lavé succesivement
avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis de l'eau.
La phase aqueuse est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et
concentrée à sec sous pression réduite. Le produit brut est purifié par
chromatographie-flash [éluant : chlorure de méthylène / méthanol (95/5 en
volume)]. Après concentration sous pression réduite des fractions contenant
le produit attendu, on obtient 50mg de 7-(2-diméthylamino-acetylamino)-3-{4-
[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-
carboxamide, sous forme d'un solide crème.
R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, - S en ppm) : 2,34 (s, 6H) ; 3,21 (s, 2H)
; 6,35 (m étalé, 1 H) ; 7,02 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 1 H)
; 7,39
(m, 1 H) ; 7,43 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,51 (m, 1 H) ; 7,58 (m étalé, 1
H) ;
7,63 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,85 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 8,64 (dd, J = 2,5
et
7,5 Hz, 1 H) ; 9,00 (s large, 1 H) ; 9,38 (s, 1 H) ; 9,86 (s, 1 H) ; 11,55 (s,
1 H).
ES : m/z=557 (MH+) pic de base, m/z=540 (MH+ - NH3).
Le 7-amino-3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-
indole-2-carboxamide peut être obtenu comme décrit à l'exemple 30.
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Exemple 33: 3-{6-[3-(2-méthoxy-5-trifl uorométhyl-phényl)-uréido]-
pyridin-3-yl}-1 H-indole-2-carboxamide
F
F
F
-z -e
O O
O
C N
Une suspension de 400mg (1,67mmol) de 3-bromo-1 H-indole-2-carboxamide
et de 193mg (0,17mmol) de tétrakis triphénylphosphine palladium (0) dans
9,25m1 de dioxane est agitée à température ambiante pendant 10 minutes.
Puis 805mg (1,84mmol) de 1-(2-méthoxy-5-trifluorométhyl-phényl)-3-[5-
(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]-urée ainsi que
10m1
de dioxane sont ajoutés à température ambiante suivis d'une solution de
389mg (6,69mmol) de fluorure de potassium dans 1,75ml d'eau. Le mélange
est chauffé à reflux pendant 18h. Le milieu réactionnel est repris dans de
l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis la phase organique est séchée sur
sulfate
de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le
brut est purifié par chromatographie-flash [éluant : chlorure de méthylène /
méthanol (97/3 en volume)]. Le solide beige obtenu après concentration des
fractions à sec sous pression réduite est trituré avec du méthanol puis après
filtration sur fritté, on obtient 26mg de 3-{6-[3-(2-méthoxy-5-trifluorométhyl-
phényl)-uréido]-pyridin-3-yl}-1 H-indole-2-carboxamide, sous forme d'un solide
blanc.
R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, - b en ppm) : 4,00 (s, 3H) ; 7,03 (m
étalé, 1 H) ; 7,10 (t large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,22 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ;
7,27 (t
large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,36 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,42 (m étalé, 1
H) ;
7,49 (m , 3H) ; 7,88 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 8,41 (d, J = 2,5 Hz, 1 H)
; 8,65
(d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 10,05 (s, 1 H) ; 11,5 (m très étalé, 1 H) ; 11,75 (s
large,
1 H).
ES : m/z=470 (MH+) pic de base.
Le 3-bromo-1 H-indole-2-carboxamide peut être préparé de la manière
suivante :
Un mélange de 5g (18,65mmol) de 3-bromo-1 H-indole-2-carboxylate de
méthyle et de 70m1 d'ammoniaque 7N dans le méthanol est chauffé à 100 C
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pendant 23h dans un autoclave. Puis le milieu réactionnel est évaporé à sec
sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie-flash [éluant :
acétate d'éthyle / heptane (50/50 en volume)]. Le solide rose obtenu après
concentration des fractions à sec sous pression réduite est solubilisé dans
environ 100mI d'acétate d'éthyle, on y ajoute une spatule de charbon végétal.
Après agitation pendant quelques minutes puis filtration, le filtrat est
évaporé
sous pression réduite et on obtient 3,11g de 3-bromo-1H-indole-2-
carboxamide, sous forme d'un solide jaune clair.
ES : m/z=239 (MH+) pic de base.
Le 3-bromo-1 H-indole-2-carboxylate de méthyle peut être préparé comme
décrit à l'exemple 1.
La 1-(2-méthoxy-5-trifiuorométhyl-phényl)-3-[5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-
dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]-urée peut être préparé de la manière
suivante :
Une suspension de 539mg (1,92mmol) de tricyclohexylphosphine et de
295mg (0,52mmol) de bis(dibenzylideneacétone) palladium dans 25m1 de
dioxane est agitée à température ambiante sous argon pendant 10 minutes.
5g (12,82mmol) de 1-(5-bromo-pyridin-2-yl)-3-(2-méthoxy-5-trifluorométhyl-
phényl)-urée est ajouté au milieu réactionnel suivi de 125ml de dioxane,
4,40g (17,3mmol) de bis(pinacolato)diborane et 1,89g (19,2mmol) d'acétate
de potassium. La réaction est chauffée à reflux sous argon pendant 5h30 puis
300m1 d'eau est ajouté à température ambiante. Le mélange est agité à
température ambiante pendant 15 minutes puis filtré sur fritté et le solide
obtenu lavé avec un peu d'eau. On obtient 5,42g de 1-(2-méthoxy-5-
trifiuorométhyl-phényl)-3-[5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-
pyridin-2-yl]-urée sous forme d'un solide vert pâle.
EI: m/z=437 (M+-) pic de base, m/z=220 (CllHl7N2O2B+*), m/z=191
(C$H8NOF3+= ).
La 1-(5-bromo-pyridin-2-yl)-3-(2-méthoxy-5-trifluorométhyl-phényl)-urée
peut être préparée de la manière suivante :
Une solution de 11,05g (57,80mmol) de 2-méthoxy-5-trifluorométhyl-aniline
dans 100ml de tétrahydrofurane anhydre est ajoutée à 0 C en 3 minutes à
une solution de 6g (20,23mmol) de triphosgene dans 500m1 de
tétrahydrofurane anhydre. 16,50ml (1 16,80mmol) de triéthylamine est ajoutée
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à 0 C. La réaction est agitée à 0 C pendant 10 minutes puis à température
ambiante pendant 1 h45. Puis une solution de 10g (57,80mmol) de 2-amino-5-
bromopyridine dans 100mI de tétrahydrofurane anhydre est ajoutée à
température ambiante. La réaction est agitée à température ambiante
5 pendant 20h. Le mélange est filtré sur fritté et le solide blanc obtenu est
lavé
avec du tétrahydrofurane et un peu d'acétate d'éthyle. Le filtrat est évaporé
à
sec sous pression réduite et un solide jaune pale est obtenu. Celui-ci est
trituré avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau puis après filtration sur
fritté, on
obtient 12,04g de 1-(5-bromo-pyridin-2-yl)-3-(2-méthoxy-5-trifluorométhyl-
10 phényl)-urée, sous forme d'un solide blanc.
El : m/z=389 (M'-), m/z=191 (C$H$NOF3+.), m/z=172 (C5H5N2Br+-) pic de
base.
Exemple 34 : 3-{6-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-pyridin-
3-yl}-1 H-indole-2-carboxamide
F
F
F
N ~ ~
N~ F
0
\N
O
15 N N
Une suspension de 186mg (0,78mmol) de 3-bromo-1 H-indole-2-carboxamide
et de 90mg (0,08mmol) de tétrakis triphénylphosphine palladium (0) dans
9,25ml de dioxane est agitée à température ambiante pendant 10 minutes.
Puis 398mg (0,94mmol) de 1-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-[5-(4,4,5,5-
20 tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]-urée ainsi que 10ml de
dioxane sont ajoutés à température ambiante suivis d'une solution de 181 mg
(3,12mmol) de fluorure de potassium dans 1,75ml d'eau. Le mélange est
chauffé à reflux pendant 18h. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous
pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie-flash [éluant :
25 chlorure de méthylène / méthanol (98/2 en volume)]. Après concentration
sous pression réduite des fractions contenant le produit attendu, on obtient
28mg de 3-{6-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-pyridin-3-yl}-1 H-
indole-2-carboxamide, sous forme d'un solide blanc.
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R.M.N. 1 H(400 MHz, (CD3)2S0 d6, - S en ppm) : 7,10 (t large, J = 7,5 Hz,
1 H) ; 7,12 (m étalé, 1 H) ; 7,28 (t large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; de 7,40 à 7,58
(m,
6H) ; 7,91 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 8,37 (d large, J 2,0 Hz, 1 H) ; 8,71
(dd, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1 H) ; 10,05 (s large, 1 H) ; 11,3 (m très étalé, 1 H)
;
11,75 (s large, 1 H).
ES : m/z=458(MH+) pic de base.
Exemples 35 à 54:
Le mode opératoire suivant est appliqué à chaque réaction ciblée mettant en
jeu les réactifs 1 à 20 et le 3-(4-amino-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide.
Tableau A: Réactifs utilisés
# Nom du précurseur isocyanate Formule MW Quantité
/mol (mg)
1 4-CHLOROPHÉNYL ISOCYANATE C7H4CINO 153.57 59.800
2 P-TOLYL ISOCYANATE C8H7NO 133.15 51.928
3 4-FLUOROPHÉNYL ISOCYANATE C7H4FNO 137.11 53.472
4-DIMÉTHYLAMINOPHÉNYL
4 ISOCYANATE C9H10N20 162.19 63.254
5 4-TERT-BUTYLPHÉNYL-ISOCYANATE C11H13NO 175.23 68.339
3-FLUORO-4-MÉTHYLPHÉNYL
6 C8H6FNO 151.14 59.944
ISOCYANATE
7 4-(TRIFLUOROMÉTHYLTHIO)PHÉNYL C8H4F3NOS 219.19 85.484
ISOCYANATE
4-(DIFLUOROMÉTHOXY) PHÉNYL
8 C8H5F2N02 185.13 72.200
ISOCYANATE
9 2-(DIFLUOROMÉTHOXY) PHÉNYL C8H5F2N02 185.13 73.680
ISOCYANATE
10 3-MÉTHOXYPHÉNYL ISOCYANATE C8H7N02 149.15 59.360
11 4-MÉTHOXYPHÉNYL ISOCYANATE C8H7N02 149.15 59.360
3-CHLORO-4-FLUOROPHÉNYL
12 C7H3CIFNO 171.56 68.280
ISOCYANATE
13 2-THIENYL ISOCYANATE C5H3NOS 125.15 49.810
14 3-BROMOPHÉNYL ISOCYANATE C7H4BrNO 198.02 78.810
3-FLUOROPHÉNYL ISOCYANATE C7H4FNO 137.11 54.570
16 3-CHLOROPHÉNYL ISOCYANATE C7H4CINO 153.57 61.120
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4-(TRI FLU OROMÉTHYL)PH ÉNYL
17 C8H4F3NO 187.12 74.470
ISOCYANATE
18 3-ÉTHYLPHÉNYL ISOCYANATE C9H9NO 147.18 58.580
19 4-ISOPROPYLPHÉNYL ISOCYANATE C10H11NO 161.2 64.160
5-MÉTHYL-2-(TRI FLUOROMÉTHYL)-3-
20 C7H4F3N02 191.11 76.000
FURYL ISOCYANATE
On prépare une solution de 3-(4-amino-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide
dans un solvant de telle sorte que 100 mg de composé soient distribués dans
9 ml de THF par réacteur utilisé (réactions 1 à 13) ou dans 5 ml de toluène
(réactions 14 à 20).
Dans un réacteur adapté à la synthèse parallèle (Carrousel Radley ou Buchi
Syncore), on place 100 mg de 3-(4-amino-phényl)-1 H-indole-2-carboxamide
en solution à 20 C puis on introduit l'isocyanate correspondant (ref de 1 à
20,
tableau A). Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 39 heures.
L'ensemble est concentré à sec sous pression réduite, puis repris dans 5 ml
de dichlorométhane.
Suivant leur état de solubilité dans le dichlorométhane les composés sont
traités de différentes façons :
1. les composés générés à partir des précurseurs 2, 5, 14 solubles dans
le dichlorométhane, sont purifiés par chromatographie sur gel de
silice, après réunion, évaporation des fractions contenant le composé
recherché. Les caractéristiques des composés isolés sont décrites
plus bas.
Tableau B1
Precurseur Conditions de purification Composé isolé
Biotage Quad 3,Cartouche Si
3-[4-(3-p-Tolyl-uréido)-
2 12+M, elution 32-63pm, 60 dichiorométhane Angst. phényl]-1 H-indole-2-
elution
d'éth le, 9/1 carboxamide, 164 mg
Biotage Quad 3,Cartouche Si
3-{4-[3-(4-tert-Butyl-phényl)-
5 12+M, uréido]-phényl}-1 H-indole-2-
elution 32-63pm, 60 dichlorométhane Angst.
Acétate d'éth le, 9/1 carboxamide, 78.5 mg
14 Intelliflash, 3-{4-[3-(3-Bromo-phényl)-
dichloromethane/Acetone 9/1, uréido]-phényl -1H-indole-2-
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Cartouche RS12, Silice 50pm carboxamide, 80 mg
60 An st., 15 ml/min
T % T %
Acetone Acetone
0 0 12 10
5 20 10
5
2. les composés générés à partir des précurseurs 1, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10,
11, 12, 13, 15-20 insolubles dans ces conditions, sont triturés dans le
dichlorométhane, filtrés lavés puis séchés. Les composés suivants
5 issus des précurseurs 3, 7, 9 à 13, 15 à 20 sont isolés et caractérisés.
Les caractéristiques des composés isolés sont décrites plus bas.
Tableau B2
Precurseur Composé isolé, quantité (mg)
3 3-{4-[3-(4-Fluoro-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-
carboxamide, 106.8 mg
7 3-{4-[3-(4-Trifluorométhylsulfanyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-
indole-2-carboxamide, 180.7 mg
9 3-{4-[3-(2-DifluoroMéthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-
carboxamide, 86.8 mg
10 3-{4-[3-(3-Méthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-
carboxamide, 102.1 mg
11 3-{4-[3-(4-Méthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-
carboxamide, 117.4 mg
12 3-{4-[3-(3-Chloro-4-fluoro-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-
carboxamide, 29 mg
13 3-[4-(3-Thiophen-2-yl-uréido)-phényl]-1 H-indole-2-carboxamide,
17.7 mg
3-{4-[3-(3-Fluoro-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-
carboxamide, 109 mg
16 3-{4-[3-(3-Chloro-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-
carboxamide, 120 mg
17 3-{4-[3-(4-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-
carboxamide, 147 mg
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18 3-{4-[3-(3-Éthyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-
carboxamide, 133 mg
19 3-{4-[3-(4-Isopropyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-
carboxamide, 140 mg
20 3-{4-[3-(5-Méthyl-2-Trifluorométhyl-furan-3-yl)-uréido]-phényl}-
1 H-indole-2-carboxamide, 120 mg
3. les composés issus des précurseurs 6, 8 sont repris dans l'acétonitrile,
triturés, filtrés, lavés et séchés. On isole, identifie et caractérise les
composés suivants. Les caractéristiques des composés isolés sont
décrites plus bas.
Tableau B3
Precurseur Composé isolé et quantité
6 3-{4-[3-(3-Fluoro-4-méthyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-
2-carboxamide, 147 mg
8 3-{4-[3-(4-QifluoroMéthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-
2-carboxamide, 135 mg
4. les composés issus des précurseurs 1 et 4 sont purifiés par LCMS
préparative.
Tableau B4
Precurseur Composé isolé et quantité
1 3-{4-[3-(4-Chloro-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-
carboxamide, 73.8 mg
4 3-{4-[3-(4-Qiméthylamino-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-
2-carboxamide, 83.6 mg
Tableau C: produits isolés et identifiés ainsi que leurs caractéristiques
Temps
de
exemple precurseur Nom du composé isolé MH+ Retenti Méthode
analyse
on
min
35 5 3-{4-[3-(4-tert-Butyl-phényl)- 427 9,83 Méthode B
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uréido]-phényl}-1 H-indole-2-
carboxamide
3-{4-[3-(4-
36 7 Trifluorométhylsulfanyl- 471 9,92 Méthode B
phényl)-uréido]-phényl}-1 H-
indole-2-carboxamide
3-{4-[3-(4-DifluoroMéthoxy-
37 8 phényl)-uréido]-phényl}-1 H- 437 3,99 Méthode A
indole-2-carboxamide
3-{4-[3-(3-Fluoro-4-méthyl-
38 6 phényl)-uréido]-phényl}-1 H- 403 7,17 Méthode A
indole-2-carboxamide
3-{4-[3-(4-Chloro-phényl )-
39 1 uréido]-phényl}-1 H-indole-2- 405 4,08 Méthode A
carboxamide
3-{4-[3-(4-Diméthylamino-
40 4 phényl)-uréido]-phényl}-1 H- 414 2,73 Méthode A
indole-2-carboxamide
3-[4-(3-p-Tolyl-uréido)-
41 2 phényl]-1 H-indole-2- 385 8,83 Méthode B
carboxamide
3-{4-[3-(4-Fluoro-phényl)-
42 3 uréido]-phényl}-1 H-indole-2- 389 8,59 Méthode B
carboxamide
3-{4-[3-(3-C h lo ro-4-fl uo ro-
43 12 phényl)-uréido]-phényl}-1 H- 423 4,17 Méthode A
indole-2-carboxamide
3-[4-(3-Thiophen-2-yl-
44 13 uréido)-phényl]-1 H-indole-2- 377 3,64 Méthode A
carboxamide
3-{4-[3-(2-DifluoroMéthoxy-
45 9 phényl)-uréido]-phényl}-1 H- 437 4,08 Méthode A
indole-2-carboxamide
46 10 3-{4-[3-(3-Méthoxy-phényl)- 401 3,85 Méthode A
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uréido]-phényl}-1 H-indole-2-
carboxamide
3-{4-[3-(4-Méthoxy-phényl)-
47 11 uréido]-phényl}-1 H-indole-2- 401 3,7 Méthode A
carboxamide
3-{4-[3-(3-B romo-phényl )-
48 14 uréido]-phényl}-1 H-indole-2- 450 4,19 Méthode A
carboxamide
3-{4-[3-(3-Fluoro-phényl)-
49 15 uréido]-phényl}-1 H-indole-2- 389 3,94 Méthode A
carboxamide
3-{4-[3-(3-Chloro-phényl)-
50 16 uréido]-phényl}-1 H-indole-2- 405 4,13 Méthode A
carboxamide
3-{4-[3-(4-Trifluorométhyl-
51 17 phényl)-uréido]-phényl}-1 H- 439 4,28 Méthode A
indole-2-carboxamide
3-{4-[3-(3-Éthyl-phényl)-
52 18 uréido]-phényl}-1 H-indole-2- 399 4,16 Méthode A
carboxamide
3-{4-[3-(4-Isopropyi-phényl)-
53 19 uréido]-phényl}-1 H-indole-2- 413 4,34 Méthode A
carboxamide
3-{4-[3-(5-Méthyl-2-
Trifluorométhyl-furan-3-yl)-
54 20 uréido]-phényl}-1 H-indole-2- 443 4,24 Méthode A
carboxamide
Methodes analytigues LCMS
Méthode A T %
min A
LCMS Micromass modèle Platform II. 0 95
Conditions chromatographiques : 5 5
Eluant : A: eau +0.1 % HCOOH / B: 5.5 5
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Acetonitrile 6.5 95
Colonne : Thermo Hypersil Gold, 50x3mm, 7 95
3pM (Ref 25003-053030)
Gradient: ci contre
%
Méthode B T
min A
LC/MS Micromass modèle Platform Il. 0 95
Conditions chromatographiques : 10 5
Gradient eau A+0.1 % HCOOH / MeOH 11 95
B.
Colonne : Waters, Xbridge, 3x100mm,
13 95
3.5pm (ref 186003027).
Gradient : ci contre
Methodes préparatives LCMS :
Les produits ont été purifiés par LC/MS en utilisant un système Waters
FractionsLynx composé d'une pompe à gradient Waters modèle 600, d'une
pompe de régénération Waters modèle 515, d'une pompe de dilution Waters
Reagent Manager, d'un auto-injecteur Waters modèle 2700, de deux vannes
Rheodyne modèle LabPro, d'un détecteur à barrette de diodes Waters
modèle 996, d'un spectromètre de masse Waters modèle ZMD et d'un
collecteur de fractions Gilson modèle 204. Le système était contrôlé par du
logiciel Waters FractionLynx. La séparation a été effectuée alternativement
sur deux colonnes Waters Symmetry (C18, 5pM, 19x50 mm, référence
catalogue 186000210), une colonne étant en cours de régénération par un
mélange eau / acétonitrile 95/5 (v/v) contenant 0,07% (v/v) d'acide
trifluoroacétique, pendant que l'autre colonne était en cours de séparation.
L'élution des colonnes a été effectuée en utilisant un gradient linéaire de 5
à
95% d'acétonitrile contenant 0,07% (v/v) d'acide trifluoroacétique dans l'eau
contenant 0,07% (v/v) d'acide trifluoroacétique, à un débit de 10 mL/mn. A la
sortie de la colonne de séparation, un millième de l'effluent est séparé par
un
LC Packing Accurate, dilué à l'alcool méthylique à un débit de 0,5 mL/mn et
envoyé vers les détecteurs, à raison de 75% vers le détecteur à barrette de
diodes, et les 25% restants vers le spectromètre de masse. Le reste de
l'effluent (999/1000) est envoyé vers le collecteur de fractions où le flux
est
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éliminé tant que la masse du produit attendu n'est pas détectée par le
logiciel
FractionLynx. Les formules moléculaires des produits attendus sont fournies
au logiciel FractionLynx qui déclenche la collecte du produit quand le signal
de masse détecté correspond à l'ion [M+H]+ et/ou au [M+Na]+. Dans certains
cas, dépendant des résultats de LC/MS analytique, quand un ion intense
correspondant à[M+2H]""+ a été détecté, la valeur correspondant à la moitié
de la masse moléculaire calculée (MW/2) est aussi fournie au logiciel
FractionLynx. Dans ces conditions, la collecte est aussi déclenchée quand le
signal de masse de l'ion [M+2H]++ et/ou [M+Na+H]++ sont détectés. Les
produits ont été collectés en tube de verre tarés. Après collecte, les
solvants
ont été soit évaporés, dans un évaporateur centrifuge et les quantités de
produits ont été déterminées par pesée des tubes après évaporation des
solvants.
Exemple 55 : 5-fluoro-3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-
phényl}-1 H-indole-2-carboxam ide
F
N
H F
qr
N ~ F
F p
H NH2
Exemple 56 : 6-fiuoro-3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-
phényl}-1 H-indole-2-carboxamide
F
1::F H NN-~ 0 F
F
0
F H NH~
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Exemple 57 : 3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-
méthylcarbonylamino]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide
F
H F
N p F
F
H NH2
Exemple 58 : 3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-3-fiuoro-
phényl}-1 H-indole-2-carboxamide
F
~
H
H N \
F
F N ~ FF
H NH2
Exemple 59 : 3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-3-
méthyl-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide
F
H N F
qr
0 F
o
H NH2
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Exemple 60 : 4-méthoxy-3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifiuorométhyl-phényl)-
uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide
F
H N
1; N-~ O F
FF
O
O
NH2
5 Exemple 61 : 5-méthoxy -3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-
F
H N 1
N4 O F
FF
O I ~ ~ O
N NH2
H
uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide
Exemple 62 : 5-nitro-3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-
phényl}-1 H-indole-2-carboxamide
F
-
H N ~
N-~ F
O F
F
02N O
H NH2
10 Exemple 63: 5-trifluorométhoxy-3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-
phényi)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide
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F
N
N-~O F
FF
F3C0 O
~ H NH2
Exemple 64: 7-(2-morpholin-1-yléthoxy)-3-{4-[3-(2-fluoro-5-
Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide
F
H N
N-% F
FF
O
H NH2
rN~~O
OJ
Exemple 65: 7-(2-pyrrolidin-1-yléthoxy-3-{4-[3-(2-fluoro-5-
Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide
F
H N
H -1;
N ~ F
FF
O
H NH2
GN~~O
Exemple 66 :7-(3-pyridin-3-ylcarbonylamino)-3-{4-[3-(2-fluoro-5-
Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide
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F
H N
N~O F
FF
O
N NH2
N~ NH
O
Exemple 67 : 7-(3-méthoxy-ethyiamino)-3-{4-[3-(2-fiuoro-5-
Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide
F
H
H N
N~O F
FF
O
N NH2
H
Exemple 68: 7-hydroxy-3-{4-[3-(2-fiuoro-5-Trifiuorométhyl-phényl)-
uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide
F
H
H N
N -J\\ 0 F
FF
O
N NH2
OH H
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Exemple 69 :7-méthoxy -3-{4-[3-(2-fluoro-5-Trifluorométhyl-phényl)-
uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide
F
H N
N O F
FF
O
H NH~
Exemple 70 : 6-(2-morpholin-1-yléthoxy)-3-{4-[3-(2-fluoro-5-
Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide
F
H
H
F
N O FF
O
O N ~ j \
N NH2
H
Exemple 71 : 3-{4-[3-(2-fiuoro-4-hydroxy-5-Trifluorométhyl-phényl)-
uréido]-phényi}-1 H-indole-2-carboxamide
F
OH
H N
N F
F
O F
NHz
O
H
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Exemple 72: 3-{4-[3-(4-chloro-5-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-
phényl}-1 H-indole-2-carboxamide
ci
N
F
N F
O F
~ / NH2
I /
H O
SM: m/z = 473 (MH+).
Temps de rétention (min) = 4,2
Exemple 73: 7-(2-morpholin-1-yléthoxy)-3-{4-[3-(4-fluoro-5-
Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide
N F
H~[\ F
N F
F
\ NH2
H O
SM: m/z = 457 (MH+).
Temps de rétention (min) = 4,0
Exemple 74: 7-(2-morpholin-1-yléthoxy)-3-{4-[3-(4-méthyl-3-
Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide
~
H ~ \ /
N F
O F
F
NH2
O
H
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SM: m/z = 453 (MH+).
Temps de rétention (min) = 4,12
Exemple 75: 3-{4-[3-(4-(pyrroiidin-1-ylméthoxy)-3-Trifluorométhyl-
phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide
_ NJ
N \
H~
F
N F O
F
NH2
H 0
5
Exemple 76: 3-{4-[3-(4-(4-méthylpiperazin-1-ylméthyl)-3-Trifluorométhyl-
phényl)-uréido]-phényl}-1 H-indole-2-carboxamide
N-~
N \
N F
F
F
c NHa
H 0
10 Exemple 77 : 3-{4-[3-(2-Fluoro-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2-
b]pyridine-2-carboxamide
F
O
HiN
FIN
SM: m/z = 390 (MH+).
15 Temps de rétention (min) = 2,8
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81
Exemple 78: 3-{4-[3-(2-Méthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2-
b]pyridine-2-carboxamide
0
a ~ \
O
O
HzN
HN
SM: m/z = 402 (MH+).
Temps de rétention (min) = 2,9
Exemple 79 : 3-{4-[3-(2-Trifluorométhyi-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-
pyrrolo[3,2-b] pyridine-2-carboxamide
F
NH
O---J\
NH
O \ /
HzN
HN
SM: m/z = 440 (MH+).
Temps de rétention (min) = 3,1
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82
Exemple 80 : 3-[4-(3-o-Tolyl-uréido)-phényl]-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-
carboxamide
O
O
HzN /
HN
SM: m/z = 386 (MH+).
Temps de rétention (min) = 2,9
Exemple 81 : 3-{4-[3-(3-Fluoro-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2-
b]pyridine-2-carboxam ide
q~ -
O
HzN
HN
SM: m/z = 390 (MH+).
Temps de rétention (min) = 3
Exemple 82: 3-{4-[3-(3-Méthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2-
b] pyrid i ne-2-carboxam ide
O-
H
N
N
O
H2N
HN
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83
SM: m/z = 402 (MH+).
Temps de rétention (min) = 2,8
Exemple 83 : 3-{4-[3-(3-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-
pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
F
NH
O
HzN
HN
SM: m/z = 440 (MH+).
Temps de rétention (min) = 3,3
Exemple 84: 3-[4-(3-m-Tolyl-uréido)-phényl]-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-
carboxamide
O
HZN /
HN
SM: m/z = 386 (MH+).
Temps de rétention (min) = 3
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84
Exemple 85: 3-{4-[3-(4-Fluoro-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2-
b]pyridine-2-carboxamide
O \ /
~
HN
\
SM: m/z = 390 (MH+).
Temps de rétention (min) = 2,9
Exemple 86: 3-{4-[3-(4-Méthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-pyrrolo[3,2-
b]pyridine-2-carboxamide
O
\ ~ \
0
O
~
HN
SM: m/z = 402 (MH+).
Temps de rétention (min) = 2,7
Exemple 87 : 3-{4-[3-(4-Trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-
pyrrolo[3,2-b] pyridine-2-carboxamide
F F
F
NH
O
HzN
HN
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SM: m/z = 440 (MH+).
Temps de rétention (min) = 3,4
Exemple 88 : 3-[4-(3-p-Tolyl-uréido)-phényl]-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-
carboxamide
q ~ \
0
HaN
HN
5 \
SM: m/z = 386 (MH+).
Temps de rétention (min) = 3
Exemple 89 : 3-{4-[3-(4-Chloro-3-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-
1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
F
F F
CI
NH
0
NH
0
HzN
HN
SM: m/z = 474 (MH+).
Temps de rétention (min) = 3,6
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Exemple 90 : 3-{4-[3-(2-Chioro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-
1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
oi
F
O F F
O
HzN /
HN
SM: m/z = 474 (MH+).
Temps de rétention (min) = 3,4
Exemple 91 : 3-{4-[3-(2-Fluoro-3-trifiuorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-
1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
F
F
F
NH
H
O
HzN
HN
SM: m/z = 458 (MH+).
Temps de rétention (min) = 3,4
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Exemple 92 : 3-{4-[3-(4-Fluoro-3-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-
1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
F
F
F
F
O
H
0
H~Id
HN
SM: m/z = 458 (MH+).
Temps de rétention (min) = 3,4
Exemple 93: 3-{4-[3-(3-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-
1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
F
F
F
NH
O~
NH
O
HiN
HN
SM: m/z = 458 (MH+).
Temps de rétention (min) = 3,5
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Exemple 94: 3-{4-[3-(4-Méthyl-3-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-
1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
F
F
F
H
H
O \ /
H2N
HN
SM: m/z = 454 (MH+).
Temps de rétention (min) = 3,5
Exemple 95: 3-{4-[3-(4-Trifluorométhoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-
pyrrolo[3,2-b] pyridine-2-carboxam ide
F
-0
F \
F J
O
H
O
HzN
HN
SM: m/z = 456 (MH).
Temps de rétention (min) = 3,5
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Exemple 96 : 3-{4-[3-(4-Difluorométhoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-
pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
F~,F
0
O \ /
HzN
HN
SM: m/z = 438 (MH+).
Temps de rétention (min) = 3,2
Exemple 97 : 3-{4-[3-(3,4-Diméthyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-
pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxam ide
O
HN
SM: m/z = 400 (MH).
Temps de rétention (min) = 3,2
Exemple 96 : 3-{4-[3-(3,4-Diméthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-
pyrro I o[3, 2-b] pyri d i n e-2-ca rb oxa m i d e
0
0
H \ / \
O
O
HiN
HN
SM: m/z = 432 (MH+).
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Temps de rétention (min) = 2,6
Exemple 99 : 3-{4-[3-(3,5-Diméthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-
pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
o-
/
o-
-~
0
HaN
HN
j
5 SM: m/z = 432 (MH+).
Temps de rétention (min) = 2,9
Exemple 100 : 3-{4-[3-(2,5-Diméthyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-
pyrrolo[3,2-b] pyridine-2-carboxam ide
H
O
O
HzN ~
HN
10 SM: m/z = 400 (MH+).
Temps de rétention (min) = 3,1
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91
Exemple 101 : 3-{4-[3-(2-Méthoxy-5-méthyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-
pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxam ide
/
0
b \ /
O
HiN
HN
SM: m/z = 416 (MH+).
Temps de rétention (min) = 3,1
Exemple 102 : 3-{4-[3-(2,5-Qiméthoxy-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-
pyrrolo[3,2-b]pyridi ne-2-carboxamide
/
0
q / \
b o~
0
HZN
HN
SM: m/z = 432 (MH+).
Temps de rétention (min) = 3
Exemple 103 : 3-{4-[3-(3-Chloro-4-difluorométhoxy-phényl)-uréido]-
phényl}-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
F~-F
H ~ O
HN ~ /
N ci
p
UN
H NH2
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SM: m/z = 471 (MH+).
Exemple 104: 3-{4-[3-(3,5-Diméthyl-phényl)-uréido]-phényl}-1 H-
pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
H
H N
N---~ O
N
O
H NH2
SM: m/z = 400 (MH+).
Détermination de l'activité des composés - Protocoles expérimentaux
1. KDR
L'effet inhibiteur des composés est déterminé dans un test de
phosphorylation de substrat par l'enzyme KDR in vitro par une technique de
scintillation (plaque 96 puits, NEN).
Le domaine cytoplasmique de l'enzyme KDR humaine a été cloné sous forme
de fusion GST dans le vecteur d'expression baculovirus pFastBac. La
protéine a été exprimée dans les cellules SF21 et purifiée à environ 60 %
d'homogénéité.
L'activité kinase de KDR est mesurée dans 20 mM MOPS, 10 mM MgC12, 10
mM MnCI2, 1 mM DTT, 2.5 mM EGTA, 10 mM b-glycérophosphate, pH = 7.2,
en présence de 10 mM MgC12, 100 pM Na3VO4, 1 mM NaF. 10 pI du
composé sont ajoutés à 70 lai de tampon kinase contenant 100 ng d'enzyme
KDR à 4 C. La réaction est lancée en ajoutant 20 IaI de solution contenant
2 pg de substrat (fragment SH2-SH3 de la PLCy exprimée sous forme de
protéine de fusion GST), 2 pCi y 33P[ATP] et 2 pM ATP froid. Après 1 heure
d'incubation à 37 C, la réaction est stoppée en ajoutant 1 volume (100 pl) de
200 mM EDTA. Le tampon d'incubation est retiré, et les puits sont lavés trois
fois avec 300 pI de PBS. La radioactivité est mesurée dans chaque puits en
utilisant un compteur de radioactivité Top Count NXT (Packard).
Le bruit de fond est déterminé par la mesure de la radioactivité dans quatre
puits différents contenant l'ATP radioactif et le substrat seul.
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93
Un contrôle d'activité totale est mesuré dans quatre puits différents
contenant
tous les réactifs (y33P-[ATP], KDR et substrat PLCy) mais en l'absence de
composé.
L'inhibition de l'activité KDR avec le composé de l'invention est exprimée en
pourcentage d'inhibition de l'activité contrôle déterminée en l'absence de
composé.
Le composé SU5614 (Calbiochem) (1 pM) est inclus dans chaque plaque
comme contrôle d'inhibition.
2. Tie2
La séquence codante de Tie2 humain correspondant aux acides aminés du
domaine intracellulaire 776-1124 a été générée par PCR en utilisant le cDNA
isolé de placenta humain comme modèle. Cette séquence a été introduite
dans un vecteur d'expression baculovirus pFastBacGT sous forme de
protéine de fusion GST.
L'effet inhibiteur des molécules est déterminé dans un test de
phosphorylation de PLC par Tie2 en présence de GST-Tie2 purifiée à environ
80% d'homogénéité. Le substrat est composé des fragments SH2-SH3 de la
PLC exprimée sous forme de protéine de fusion GST.
L'activité kinase de Tie2 est mesurée dans un tampon MOPS 20mM pH 7.2,
contenant 10 mM MgCI2, 10 mM MnC12, 1 mM DTT, 10 mM de
glycérophosphate. Dans une plaque 96 puits FlashPlate maintenue sur glace,
on dépose un mélange réactionnel composé de 70 pI de tampon kinase
contenant 100 ng d'enzyme GST-Tie2 par puits. Ensuite 10 pl de la molécule
à tester diluée dans du DMSO à une concentration de 10 % maximum sont
ajoutés. Pour une concentration donnée, chaque mesure est effectuée en
quatre exemplaires. La réaction est initiée en ajoutant 20 pI de solution
contenant 2 pg de GST-PLC, 2 pM d'ATP froid et 1 pCi d'33P[ATP]. Après
1 heure d'incubation à 37 C, la réaction est stoppée en ajoutant 1 volume
(100p1) d'EDTA à 200 mM. Après élimination du tampon d'incubation, les
puits sont lavés trois fois avec 300 pI de PBS. La radioactivité est mesurée
sur un MicroBeta1450 Wallac.
L'inhibition de l'activité Tie2 est calculée et exprimée en pourcentage
d'inhibition par rapport à l'activité contrôle déterminée en l'absence de
composé.
Les produits selon la présente invention présentent une IC50 pour KDR ou
Tie2 ou les deux, en général, inférieure à 1pM, et de préférence inférieure à
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500nM, et encore plus préférentiellement inférieure à 100nM. Parmi ces
produits, certains présentent une IC50 pour FAK, en général, inférieure à
1 pM, et de préférence inférieure à 500nM, et encore plus préférentiellement
inférieure à 100nM. Par exemple, le produit de l'exemple 10 a une valeur
IC50 de 303 nM pour FAK.
Résultats : Tableau 1
KDR TIE2
Structure exemple IC 50 (nM) IC 50 (nM)
F F ~ F
F NH
0
NH
35 3
o
H NHz
F F ~/ F
~
F NH
0
NH
2 12 4
~ p
N
I ~
H NH2
H N ~ ~
N ~
3 1519 296
O
H NH2
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-
H N ~ /
N--'O
4 181 19
0
H NH2
F F
F
-
H~ \ /
N O
5 50 6
N
H2
CE
H 0
-
H~ \ /
N O
6 47 16
NH2
H 0
F
N \ /
N O
7 1753 142
0ÇNH2
H 0
CA 02586991 2007-05-08
WO 2006/061493 PCT/FR2005/003003
96
F
N ô F
H N-1;
F
8 260 27
NH2
N O
- FF
H N \ ~ F
N O CI
9 138 17
O
H NH2
H
N 4 N.O
4 O
37 3
H NH2
F
H N :/ O
N4 O
11 153 105
H NH2
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WO 2006/061493 PCT/FR2005/003003
97
CF3
HN
HNO N
19 1894 220
CONH2
~ H
CF3
HN
HNO O
1 20 234 59
CONH2
~ H
CF3
HN
HNil, O F
1 21 195 32
O
r
H
F
F
F
~
N~ ~
N~\O F
23 90 7
0
N N
CA 02586991 2007-05-08
WO 2006/061493 PCT/FR2005/003003
98
F F
F
H H N ôF
30 31 7
o
H NH2
NHz
F
F
F
N e
N~[\O F
- 31 75 6
a
I N N
F
N
Nõ~(\ F
32 144 28
NHZ
O H
F~-F
~ 0
NH \ /
NH-~\O
37 199 291
O
H NHZ
CA 02586991 2007-05-08
WO 2006/061493 PCT/FR2005/003003
99
NH NH-~
O
53 153 151
ON NHZ
H 0
