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NOUVEAUX DERIVES D'OXIMES HETEROCYCLTQUESx
LEUR. PROCEDE DE PREPARATION ET
LES COMPOSITIQNS PHARMA.GEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'oximes hétérocycliques,
leur
procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les
contiennent.
Les composés décrits dans la présente invention sont nouveaux et présentent
des
propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes : ce sont
d'excellents agents
hypoglycémiants et hypolipémiants.
Le traitement du diabète non insulino-dépendant de type II reste non
satisfaisant en dépit
de la mise sur le marché de nombreux dérivés hypoglycémiants oraux destinés à
faciliter la
sécrétion d'insuline et à favoriser son action au niveau des tissus cibles
périphériques.
Lors des dix dernières années, une classe de composés de structure
thiazolidinediones
(US 5089514, US 5306726) a montré une activité antidiabétique marquée en
favorisant la
sensibilité à l'insuline dans les tissus périphériques cibles (muscles
squelettiques, foie,
tissu adipeux) de modèles animaux de diabète non insulino-dépendant de type
II. Ces
composés réduisent également les taux d'insuline et de lipides dans ces mêmes
modèles
animaux et induisent in vitro la différenciation de lignées cellulaires de
préadipocytes en
adipocytes (A. Hiragun et al., J. Cell. Physiol., 1988, 134, 124-130 ; R.F.
Kleitzen et al.,
Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398).
Le traitement des lignées cellulaires préadipocytaires avec la
thiazolidinedione
Rosiglitazone entraîne une induction de l'expression de gènes spécifiques du
métabolisme
lipidique comme aP2 et l'adipsine ainsi que l'expression des transporteurs du
glucose
GLUT1 et GLUT4, suggérant que l'effet des thiazolidinediones observé in vivo
peut-être
médié via le tissu adipeux. Cet effet spécifique est obtenu par la stimulation
des facteurs
nucléaires de transcription : peroxisome proliferator-activated receptor gamma
(PPAR -y2).
Ces dérivés sont susceptibles de restaurer la sensibilité à l'insuline au
niveau des tissus
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périphériques tels que le tissu adipeux ou les muscles squelettiques (J.E.
Gerich, New
Engl. Med., 19, 321, 1231-1245).
Néanmoins, les dérivés de structure thiazolidinediones (troglitazone,
rosiglitazone) ont
montré chez l'homme des effets secondaires inquiétants, notamment des
problèmes
hépatiques (Script N 2470, 1999, Sept. 8th, 25).
De nombreux agents hypoglycémiants présentent des effets secondaires
importants
(hépatiques, cardiaques, hématopoïétiques) qui limitent leur utilisation à
long terme dans le
traitement du diabète non insulino-dépendant de type II.
Le développement de nouveaux agents thérapeutiques moins toxiques et actifs à
long terme
est absolument nécessaire dans cette pathologie.
Par ailleurs, l'hyperlipidémie est souvent observée chez les diabétiques
(Diabete Care, 1995,
18 (supplément 1), 86/8/93). L'association de l'hyperglycémie avec
l'hyperlipidémie
favorise le risque de maladies cardiovasculaires chez les diabétiques.
L'hyperglycémie,
l'hyperlipidémie et l'obésité sont devenues des pathologies du monde moderne
marqué par
une prise de nourriture en grande quantité et un manque chronique d'exercice.
L'augmentation de la fréquence de ces pathologies appelle au développement de
nouveaux
agents thérapeutiques actifs dans ces maladies : des composés présentant une
excellente
activité hypoglycémiante et hypolipémiante en évitant les effets secondaires
observés avec
les thiazolidinediones sont par conséquent très utiles dans le traitement
et/ou la prophylaxie
de ces pathologies et particulièrement indiqués dans le traitement des
diabètes non
insulino-dépendants de type II pour réduire l'insulino-résistance périphérique
et normaliser
le contrôle du glucose.
Les composés de la présente invention, outre leur nouveauté, répondent à ces
critères
pharmacologiques et constituent d'excellents agents hypoglycémiants et
hypolipémiants.
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La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule
(I) :
R3
X a 4
b
1 (n
R c
NORa Me Me
dans laquelle :
= A représente une chaîne alkylène (C1-C6) dont un groupement CH2 peut être
remplacé
par un hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre, ou par un groupement NRa
(où Ra
représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou
ramifié),
ou par un groupement phénylène ou naphtylène,
= R' et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un
groupement
alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié,
alkynyle (C2-C6)
linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié,
arylalkényle (C2-C6)
linéaire ou ramifié, arylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle,
hétéroarylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkényle (C2-C6)
linéaire ou
ramifié, hétéroarylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8),
cycloalkyl(C3-C$)alkyle(C1-C6) linéaire ou ramifié ou polyhalogénoalkyle (C1-
C6)
linéaire ou ramifié,
= R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou
d'halogène, ou
un groupement R, OR ou NRR', où R et R', identiques ou différents,
représentent un
atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
alkényle (C2-
C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle,
arylalkyle
(C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkényle (Ca-C6) linéaire ou ramifié,
arylalkynyle
(C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (Ci-C6) linéaire ou
ramifié,
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hétéroarylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkynyle (C2-C6)
linéaire ou
ramifié, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyl(C3-C$)alkyle(Cl-C6) linéaire ou
ramifié ou
polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
ou R3 et R4 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent,
lorsqu'ils sont
portés par deux atomes de carbone adjacents, un cycle comportant 5 ou 6
chaînons et
pouvant optionnellement contenir un hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre
et azote,
= X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupenlent alkyle
(Cl-C6)
linéaire ou ramifié,
= B représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou alkényle
(C2-C6)
linéaire ou ramifié, ces groupements étant substitués
= par un groupement de formule (II) :
RS
R6
dans laquelle :
Z Z
* R5 représente un groupement OR NRR'
Z
il II
-N(R)C-R' ou N(R)C-OR' dans lesquels Z représente un atome
d'oxygène ou de soufre et R et R', identiques ou différents, sont tels que
définis
précédemment,
* et R6 représente un groupement aryle, arylalkyle dont la partie alkyle
contient de
1 à 6 atomes de carbone et peut être linéaire ou ramifiée, hétéroaryle,
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hétéroarylalkyle dont la partie alkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone et
peut
être linéaire ou ramifiée, CN, Tétrazole, -OR ,-NRR' , -N(R)-i -R'
z
-N(R)"II-OR' ou -O II-R
z O
dans lesquels Z est tel que défini précédemment et R et R', identiques ou
différents, peuvent prendre les mêmes valeurs que défini précédemment,
= ou par un groupement R7 où R7 représente un groupement CN, tétrazole,
R8 R9
-N(R) Iî-R' , -N(R)Iî-OR' ou -O-(CH2)n \C/ COOR
Z Z
dans lesquels Z est tel que défini précédemment, et R et R', identiques ou
différents, peuvent prendre les mêmes valeurs que défini précédemment, n
représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, et R8 et R9, identiques ou différents,
représentent
un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié étant
entendu que R8 et R9 ne peuvent représenter simultanément un atome
d'hydrogène,
ou B représente un groupement de formule (II) ou un groupement R7 tels que
définis
précédemment,
étant entendu que :
= l'oxime Rl-C(=N-ORa)- peut être de configuration Z ou E,
= par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, ces
groupements
pouvant être optionnellement partiellement hydrogénés,
= par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique
contenant 5
à 10 chaînons, pouvant être optionnellement partiellement hydrogéné sur un des
cycles
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dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes
choisis parmi
oxygène, azote et soufre,
les groupements aryle et hétéroaryle ainsi défmis pouvant être optionnellement
substitués
par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6)
linéaire ou
ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cl-C6)
linéaire ou ramifié,
hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, acyloxy (C1-C6)
linéaire ou
ramifié, formyle, acyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aroyle, NRbR,, (dans
lequel Rb et Rc,
identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement
alkyle (C1-C6)
linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle), amido, nitro, cyano, ou atomes
d'halogène,
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un
acide ou à une
base pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non
limitatif les
acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique,
trifluoroacétique,
lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique,
maléïque,
citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique, etc...
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non
limitatif
l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la
tertbutylamine, etc...
De façon préférée, le groupement Rl-C(=N-OR2)- est en position c.
Le groupement préféré pour R3 et R4 est l'atome d'hydrogène.
X représente avantageusement un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle
comme le
groupement méthyle par exemple.
Préférentiellement, A représente une chaîne alkylène dont un groupement CH2
peut être
remplacé par un hétéroatome et plus particulièrement par un atome d'oxygène.
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Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour
lesquels A
représente un groupement éthylèneoxy.
Les groupements R2 préférés sont l'atome d'hydrogène et le groupement alkyle,
comme
par exemple le groupement méthyle.
Rl représente avantageusement un groupement phényle non substitué ou substitué
par un
ou plusieurs substituants choisis parmi des groupements tels que alkyle,
alkoxy, cyano,
alkoxycarbonyle, carboxy, ou atomes d'halogène.
Les groupements B préférés sont les groupements alkyle ou alkényle, et plus
particulièrement les groupements alkyle, substitués par un groupement
COORX COORx COORX
~ , ---< <COORX ou--<
NHCORy ORY NRYRZ NHCOORY
dans lesquels R,{, Ry et RZ, identiques ou différents, représentent :
un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle comme par exemple les groupements
méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle,
isopentyle,
néopentyle, hexyle,
un groupement polyhalogénoalkyle comme par exemple les groupements
trifluorométhyle
ou trifluoroéthyle,
ou un groupement phényle non substitué ou substitué par un groupement alkyle,
polyhalogénoalkyle, acyle ou aroyle.
Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour
lesquels B
représente un groupement alkyle ou alkényle substitué par un
COORX
groupement ~ où Rx et Ry sont tels que défninis précédemment.
ORy
CH3 CH3
B représente également avantageusement un groupement -O-(CHa)n -C COORX
dans lequel n et RX sont tels que définis précédemment.
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COORx
Encore plus préférentiellement, B représente un groupement -CH--C
OR
Y
dans lequel R,t et Ry sont tels que définis précédemment.
Très avantageusement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour
lesquels :
A représente une chaîne -CHZ CHI--O
R3 et R4 représentent simultanément un atome d'hydrogène,
RZ représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle,
R' représente un groupement phényle non substitué,
COORX
B représente un groupement -CH--< dans lequel R. et Ry
ORY
sont tels que définis précédemment.
Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I)
qui sont :
~ le 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-
dihydro-
1(2H-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoate d'éthyle,
~ le 2-éthoxy-3- {4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-
dihydro-
1(2fI)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoate d'éthyle,
~ l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-
dihydro-1(2H-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoïque,
~ le (2S)-2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-
dihydro-1(2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoate d'éthyle,
~ l'acide (2S)-2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-
3,4-
dihydro-1(2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoïque,
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~ le 3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-1(2H)-
quinolinyl)éthoxy]phényl}-2-[4-(trifluorométhyl)phénoxy]propanoate d'éthyle,
~ l'acide 2-(acétyloxy)-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-
3,4-
dihydro-1(2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoïque,
* le 3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-1(2H)-
quinolinyl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate d'éthyle,
~ l'acide 3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-
1(2R)-
quinolinyl)éthoxy]phényl} -2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque,
~ le 2-(2-benzoylanilino)-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-
diméthyl-3,4-
dihydro-1(2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoate d'éthyle,
~ l'acide 2-(2-benzoylanilino)-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-
diméthyl-3,4-dihydro-1(2R)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoïque,
~ le (2S)-3-{4-[2-(6-[(4-cyanophényl)(méthoxyimino)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-
dihydro-
1(2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl}-2-éthoxypropanoate d'éthyle,
~ le 4-[[1-(2-{4-[(2S)-2,3-diéthoxy-3-oxopropyl]phénoxy}éthyl)-4,4-diméthyl-
1,2,3,4-
tétrahydro-6-quinolinyl](méthoxyimino)méthyl]benzoate d' éthyle,
~ l'acide 4- [ [1-(2- {4- [(2S)-2-carboxy-2-éthoxyéthyl]phénoxy} éthyl)-4,4-
diméthyl-
1,2,3,4-tétrahydro-6-quinolinyl](méthoxyimino)méthyl]benzoïque,
* le 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-4,4,7-triméthyl-3,4-
dihydro-
1(2R)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoate d'éthyle,
* l'acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-4,4,7-triméthyl-
3,4-
dihydro-1(2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoïque,
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~ le 3-{4-[2-(6-[cyclohexyl(hydroxyimino)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-
1(2H)-
quinolinyl)éthoxy]phényl}2(S)-éthoxypropanoate d'éthyle,
~ l'acide 3-{4-[2-(6-[cyclohexyl(hydroxyimino)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-
1(2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl} 2(S')-éthoxypropanoïque.
Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide
ou à une base
pharmaceutiquement acceptables des composés préférés de l'invention font
partie
intégrante de l'invention.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des
composés de
formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un
composé de
formule (III) :
H
X 1
N
Rl I (~
p Me Me
dans laquelle R' et X sont tels que définis dans la formule (I),
sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV) :
R3
B
Hal-A / (IV)
R4
dans laquelle A, B, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I) et Hal
représente un
atome d'halogène, pour conduire au composé de fonnule (V) :
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R3
B
i Ra
X
R N (v)
O Me Me
dans laquelle Rl, R3, R4, X, A et B sont tels que définis dans la formule (I),
que l'on soumet à l'action d'un composé de formule R20-NH2 dans laquelle Ra
est tel que
défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (I) :
R3
B
A
Q
X 4
N
Rl \ I (I)
NORa Me Me
qui peut être purifié selon une'technique classique de séparation, que l'on
transforme, si on
le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement
acceptable
et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de
séparation.
Une variante avantageuse concerne le procédé de préparation des composés de
formule (I)
caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de
formule (III) :
H
X 1
N
Rl I (M)
0 Me Me
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dans laquelle R' et X sont tels que définis dans la formule (I),
sur lequel on condense un composé de formule R20-NH2 dans laquelle R2 est tel
que défmi
dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (VI) :
X H
Rl (VI)
NORz Me Me
dans laquelle R', R2 et X sont tels que définis dans la formule (I),
sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV) :
R3
B
Hal-A / (IV)
R4
dans laquelle A, B, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I) et Hal
représente un
atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (I) :
R3
B
O
4
X
N
R
(I)
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qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on
transforme, si on
le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement
acceptable
et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de
séparation.
Une autre variante avantageuse concerne le procédé de préparation des composés
de
formule (I) pour lesquels A représente une chaîne alkylèneoxy, caractérisé en
ce que l'on
utilise comme produit de départ le composé de formule (VII) :
Hal
X
N
R L J Ç I (VIU)
p Me Me
dans laquelle Rl et X sont tels que définis dans la formule (I), A' représente
une chaîne
alkylène (C1-C6) et Hal représente un atome d'halogène,
sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (VIII) :
R3
B
HO / (VIII)
R4
dans laquelle B, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), pour
conduire au
composé de formule (IX) :
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R3
B
4
X
N
Rl (IX)
O Me Me
dans laquelle Rl, X, B, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), et
A' représente
une chaîne alkylène (Cl-C6),
sur lequel on condense un composé de formule Ra0-NHa dans laquelle Ra est tel
que défini
dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (Ua), cas particulier
des
composés de formule (I) :
R3
B
o C
v 4
X 1
N
R (
~ (Ua)
NOR2 Me Me
dans laquelle Rl, RZ, X, B, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule
(I), et A'
représente une chaine alkylène (C1-C6),
qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on
transforme, si on
le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement
acceptable
et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de
séparation.
Les composés de formule (III) ou (VII) sont commerciaux ou aisément
accessibles à
l'homme du métier par des réactions de chimie classiques, ou décrits dans la
littérature.
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L'invention concerne également les composés de formule (V) :
R3
B
X 4
R1
(V)
O
dans laquelle Rl, R3, R4, X, A et B sont tels que définis dans les composés de
formule (I),
utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I) et en
tant
qu'agents hypoglycémiants et hypolipémiants.
Les composés de la présente invention possèdent des propriétés
pharmacologiques très
intéressantes.
Ces composés montrent notamment une excellente activité dans la réduction des
taux de
glucose sanguin. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique
dans le
traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies et plus
particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de
type II,
l'intolérance au glucose, les désordres reliés au syndrome X (incluant
l'hypertension,
l'obésité, la résistance à l'insuline, l'athérosclérose, l'hyperlipidémie),
les maladies
artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires (incluant
l'hypertension
artérielle, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance veineuse), les maladies
rénales (incluant
les glomérulonéphrites, les gloméruloscléroses, le syndrôme néphrotique, la
néphrosclérose hypertensive), les rétinopathies, les désordres reliés à
l'activation des
cellules endothéliales, le psoriasis, le syndrôme polycystique ovarien, la
démence, les
complications diabétiques et l'ostéoporose.
Ils peuvent être utilisés comme inhibiteurs de l'aldose réductase, pour
améliorer les
fonctions cognitives dans la démence et les complications du diabète, les
maladies
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inflammatoires intestinales, les dystrophies myotoniques, les pancréatites,
l'artériosclérose,
le xanthome.
L'activité de ces composés est également recommandée pour le traitement et/ou
la
prophylaxie d'autres maladies incluant le diabète de type I, les
hypertriglycéridémies, le
syndrome X, la résistance à l'insuline, les dyslipidémies chez le diabétique,
les
hyperlipidémies, l'hypercholestérolémie, l'hypertension artérielle,
l'insuffisance cardiaque,
les maladies cardiovasculaires notamment l'athérosclérose.
De plus, ces composés sont indiqués pour être utilisés dans la régulation de
l'appétit,
notamment dans la régulation de la prise de nourriture chez des sujets
souffrant de
désordres tels que l'obésité, l'anorexie, la boulimie et l'anorexie nerveuse.
Ainsi, ces composés peuvent être utilisés en prévention ou pour le traitement
de
l'hypercholestérolémie, de l'obésité avec des effets avantageux sur
l'hyperlipidémie,
l'hyperglycémie, l'ostéoporose, l'intolérance au glucose, la résistance à
l'insuline ou les
maladies dans lesquelles l'insulino-résistance est un mécanisme
physiopathologique
secondaire.
L'utilisation de ces composés permet de réduire le cholestérol total, le poids
corporel, la
résistance à la leptine, le glucose plasmatique, les triglycérides, les LDL,
les VLDL ainsi
que les acides gras libres plasmatiques. Ils peuvent être utilisés en
association avec des
inhibiteurs de la HMG CoA réductase, les fibrates, l'acide nicotinique, la
cholestyramine,
le colestipol, le probucol, le GLP1, la metformine, les biguanides ou les
inhibiteurs de la
réabsorption du glucose, et peuvent être administrés ensembles ou à des
périodes
différentes pour agir en synergie chez le patient traité.
Ils présentent par ailleurs une activité dans les pathologies cancéreuses et
notamment les
cancers hormono-dépendants tels le cancer du sein et le cancer du colon, ainsi
qu'un effet
inhibiteur des processus d'angiogénèse impliqués dans ces pathologies.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus
particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale,
parentérale, nasale, per
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ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment
les comprimés
simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets,
les gélules, les
glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les
gels dermiques et
les ampoules buvables ou injectables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie
d'administration, la
nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement
associés et
s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou plusieurs prises.
La présente invention concerne également une nouvelle association entre un
dérivé
hétérocyclique de formule (I) ou de formule (V) tels que définis précédemment
et un agent
antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans le
traitement
et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées
par un index de
poids corporel supérieur à 25.
Les agents antioxydants selon l'invention sont plus particulièrement des
agents
antiradicalaires ou piégeurs de radicaux libres, des agents
antilipopéroxydants, des agents
chélatants ou des agents capables de régénérer les antioxydants endogènes
comme le
glutathion, la vitamine C ou la vitamine E, ainsi que leurs sels d'addition à
un acide ou à
une base pharmaceutiquement acceptable.
L'agent antioxydant de l'association selon l'invention est plus
préférentiellement représenté
par des dérivés de quinones comme l'ubiquinone ou coenzyme Qlo, qui agit en
tant que
piégeur de radicaux libres mais qui est également capable de régénérer de la
vitamine E.
Les associations préférées selon l'invention sont :
- l'acide (2,S')-2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-
diméthyl-3,4-dihydro-
1(2I1)-quinolinyl)éthoxy] phényl}propanoïque et le coenzyme Qlo,
- l'acide 3-{4-[2-(6-(cyclohexylcarbonyl)-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-1(2B)-
quinolinyl)
éthoxy]phényl} -2-éthoxy propanoïque et le coenzyme Qlo.
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Par ailleurs, l'association selon l'invention possède des propriétés
pharmacologiques tout à
fait surprenantes : la demanderesse a en effet mis en évidence l'existence
d'une synergie
entre les deux composés de l'association permettant d'obtenir une réduction
très
significative de la masse grasse corporelle la rendant utile dans le
traitement et/ou la
prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un
index de poids
corporel supérieur à 25.
L'obésité aux Etats-Unis atteint 20 % des hommes et 25 % des femmes. Sont
considérés
comme obèses les patients d'indice de poids corporel (IMC = poids (kg) /
taille2 (m2))
supérieur ou égal à 30 (Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47 ; Obesity Lancet, 1997,
350, 423-
426). L'obésité (IMC _ 30) et les surcharges pondérales (25 < IMC < 30)
peuvent avoir
plusieurs origines : elles peuvent survenir à la suite d'une dérégulation de
la prise de
nourriture, d'une dérégulation hormonale ou encore à la suite de
l'administration d'un
traitement : un traitement antidiabétique de type II avec les sulfonylurées
entraîne une prise
de poids chez les patients. De même dans le diabète de type I (insulino-
dépendant),
l'insulinothérapie est également une source de prise de poids corporel chez
les malades (In
Progress in Obesity Research, 8th International Congress on Obesity, 1999, 739-
746 ;
Annals of Internal Medicine, 1998, 128, 165-175).
L'obésité et les surcharges pondérales sont des facteurs de risque bien
établis pour les
maladies cardiovasculaires : elles sont associées à une augmentation
signification des
risques d'accidents vasculaires cérébraux, de diabète non-insulino-dépendant
car elles
prédisposent à l'insulino-résistance, aux dyslipidémies et à l'apparition de
maladies
macrovasculaires (néphropathies, rétinopathies, angiopathies).
D'autres pathologies sont la conséquence de l'obésité ou de surcharges
pondérales : on peut
citer en particulier les calculs vésiculaires, les dysfonctions respiratoires,
plusieurs formes
de cancers et dans les cas d'obésité très sévère la mort prématurée (N. Engl.
J. Med., 1995,
333, 677-3 85 ; JAMA, 1993, 270, 2207-2212).
L'association selon l'invention permet d'obtenir une perte de poids qui même
modérée
réduit significativement tous les facteurs de risque associés à l'obésité
(Int. J. Obes., 1997,
21, 55-9 ; Int. J. Obes., 1992, 21, S5-9).
L'association selon l'invention trouve donc son utilité dans le traitement
et/ou la prévention
de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel
supérieur à 25.
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L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un composé de
formule (I) ou
de formule (V) et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions
pharmaceutiques
destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges
pondérales
caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
En particulier, l'association selon l'invention est utile dans le traitement
et/ou la prévention
de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel
supérieur à 25
et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le
traitement du diabète
detypeIouII.
L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un composé de
formule (I) ou
de formule (V) et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions
pharmaceutiques
destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges
pondérales
caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites
par un
traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type I ou II.
L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant
l'association
entre un composé de formule (1) ou de formule (V) et un agent antioxydant
telle que
définie précédemment en combinaison avec un ou plusieurs excipients
pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus
particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale,
parentérale, nasale, les
comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les
tablettes, les
suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc...
En particulier, l'invention concerne les compositions pharmaceutiques
contenant un
composé de formule (I) ou de formule (V) tels que définis précédemment et un
agent
antioxydant comme le coenzyme Qlo ou la vitamine E en combinaison avec un ou
plusieurs
excipients pharmaceutiquement acceptables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie
d'administration, la
nature de l'indication thérapeutique ou des traitements éventuellement
associés et
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s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g de chaque composant de l'association par 24
heures en une
ou plusieurs prises.
Les préparations et exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent
en aucune façon.
Préparation 1 : 3-{4-[2-(6-Benzoyl-4,4-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-1-
quinolinyl)-
éthoxy]-phényl}-2-éthoxy-propanoate d'éthyle
Stade A : N-(2 Bromoéthyl)-4,4-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine
Sous atmosphère d'Argon, 5,1 ml de bromure de bromoacétyle sont ajoutés goutte
à goutte
à une solution de 6,3 g de 4,4-diméthyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoléine dans le
THF anhydre
à 0 C. 8,2 ml de triéthylamine sont ensuite additionnés goutte à goutte
entraînant la
formation d'un précipité. Le mélange est laissé sous vive agitation pendant
une heure avant
d'être hydrolysé et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée
successivement par l'eau et par une solution saturée en chlorure de sodium,
séchée sur
sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Sous
atmosphère
d'Argon, les huiles résiduelles sont solubilisées dans le toluène anhydre et
refroidie à 0 C.
98 ml d'une solution de borohydrure complexé par le THF à 1M dans le THF sont
additionnés lentement. Après retour à température ambiante, la solution est
agitée 2 heures
puis hydrolysée par une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium.
Après 15
minutes d'agitation, le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase
organique est
lavée par l'eau et par une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur
sulfate de
magnésium et filtrée. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le
brut réactionnel
est purifié par chromatographie sur gel de silice pour conduire au composé du
titre sous la
forme d'une huile incolore.
SM (IE) : m/z= 267 (M 79Br) ; 268 (M 80Br) ; 174.
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Stade B : N-(2 Bromoéthyl)-4,4-diméthyl-6-benzoyl-1,2,3,4-
tétralaydroquinoléine
Sous atmosphère inerte, 1,8 ml de tétrachlorure de titane sont additionnés
goutte à goutte à
une solution de 1,5 g du composé obtenu au stade A et 1,9 ml de chlorure de
benzoyle dans
7 ml de 1,2-DCE anhydre. Le milieu est porté au reflux pendant 18 heures.
Après retour à
température ambiante, le milieu est hydrolysé sur de l'eau glacée et extrait
par deux fois au
dichlorométhane. Les phases organiques regroupées sont lavées par une solution
saturée en
hydrogénocarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et
concentrées
sous pression réduite. Le produit du titre est obtenu après purification par
chromatographie
sur gel de silice (EP/AcOEt : 9/1 puis 8/2) sous la forme d'une huile jaune.
SM (IS) : m/z = 371 (M+H 79Br) ; 372 (M+H 80Br).
Stade C: 3-{4 [2-(6 Benzoyl-4,4-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-1-quinolinyl)-
éthoxyJ phényl}-2-éthoxy propanoate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 2,15 g de carbonate de potassium sont ajoutés en une
portion à une
solution de 371 mg de 2-éthoxy-3-(4-hydroxy-phényl)-propanoate d'éthyle dans
le DMF
anhydre. La suspension est agitée pendant 30 minutes puis 870 mg du composé
obtenu au
stade B en solution dans le DMF anhydre sont additionnés. Le mélange est
chauffé à 80 C
pendant 24 à 48 heures. Après évaporation d'un maximum de DMF, le résidu est
repris
dans l'acétate d'éthyle et hydrolysé. La phase organique est lavée par une
solution aqueuse
de soude à 10%, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous
pression
réduite. Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur gel
de silice
(EP/AcOEt : 9/1 puis 8/2) pour conduire au produit du titre sous la forme
d'une huile jaune.
SM(IE):m/z529(M);307; 173.
Préparation 2 : 3-{4-[2-(6-Benzoyl-4,4-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-1-
quinolinyl)-
éthoxy]-phényl}-2(S)-éthoxy-propanoate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 5,69 g de carbonate de potassium sont ajoutés en une
portion à une
solution de 981 mg de 2(,S)-éthoxy-3-(4-hydroxy-phényl)-propanoate d'éthyle
dans le
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DMF anhydre. La suspension est agitée pendant 30 minutes puis 2,3 g du composé
obtenu
au stade B de la Préparation 1 en solution dans le DMF anhydre sont
additionnés. Le
mélange est chauffé à 80 C pendant 24 à 48 heures. Après évaporation d'un
maximum de
DMF, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et hydrolysé. La phase
organique est lavée
par une solution aqueuse de soude à 10%, séchée sur sulfate de magnésium,
filtrée et
concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel est ensuite purifié par
chromatographie sur gel de silice (EP/AcOEt: 9/1 puis 8/2) pour conduire au
produit du
titre sous la forme d'une huile jaune.
SM(IE):m/z529(M); 307; 173.
Préparation 3 : 3-{4-[2-(6-Benzoyl-4,4-diméthyl-3,4-dihydro(2,H)-1-quinolinyl)-
éthoxy]-phényl}-2-(4-trifluorométhyl-phénoxy)-propanoate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 2,19 g de carbonate de potassium sont ajoutés en une
portion à une
solution de 560 mg de 3-(4-hydroxy-phényl)-2-(4-trifluorométhyl-
phénoxy)propanoate
d'éthyle dans le DMF anhydre. La suspension est agitée pendant 30 minutes puis
883 mg
du composé obtenu au stade B de la Préparation 1 en solution dans le DMF
anhydre sont
additionnés. Le mélange est chauffé à 80 C pendant 24 à 48 heures. Après
évaporation
d'un maximum de DMF, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et
hydrolysé. La phase
organique est lavée par une solution aqueuse de soude à 10%, séchée sur
sulfate de
magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel
est ensuite
purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/AcOEt : 9/1 puis 8/2) pour
conduire au
produit du titre sous la forme d'une huile jaune.
SM(IE):m/z645 (M);278; 105.
Préparation 4 : Acide 2(S)-acétoxy-3-{4-[2-(6-benzoyl-4,4-diméthyl-3,4-
dihydro(2R)-
1-quinolinyl)-éthoxy]-phényl} propanoïque
Sous atmosphère inerte, 2,62 g de carbonate de potassium sont ajoutés en une
portion à une
solution de 425 mg d'acide 2(S)-acétoxy-3-(4-hydroxy-phényl) propanoïque dans
le DMF
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anhydre. La suspension est agitée pendant 30 minutes puis 1,06 g du composé
obtenu au
stade B de la Préparation 1 en solution dans le DMF anhydre sont additionnés.
Le mélange
est chauffé à 80 C pendant 24 à 48 heures. Après évaporation d'un maximum de
DMF, le
résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et hydrolysé. La phase organique est
lavée par une
solution aqueuse de soude à 10%, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et
concentrée
sous pression réduite. Le brut réactionnel est ensuite purifié par
chromatographie sur gel de
silice (EP/AcOEt : 8/2) pour conduire au produit du titre sous la fonne d'une
mousse jaune.
Point de fusion 60-62 C.
Préparation 5 : 3-{4-[2-(6-Benzoyl-4,4-diméthyl-3,4-dihydro(2H)-1-quinolinyl)-
éthoxy]-phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-propanoate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 1,79 g de carbonate de potassium sont ajoutés en une
portion à une
solution de 380 mg de 3-(4-hydroxy-phényl)-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-
propanoate d'éthyle
dans le DMF anhydre. La suspension est agitée pendant 30 minutes puis 725 mg
du
composé obtenu au stade B de la Préparation 1 en solution dans le DMF anhydre
sont
additionnés. Le mélange est chauffé à 80 C pendant 24 à 48 heures. Après
évaporation
d'un maximum de DMF, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et
hydrolysé. La phase
organique est lavée par une solution aqueuse de soude à 10%, séchée sur
sulfate de
magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel
est ensuite
purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/AcOEt: 9/1 puis 8/2) pour
conduire au
produit du titre sous la forme d'une mousse jaune.
Point de fusion: 56-58 C.
Préparation 6 : 3-{4-[2-(6-Benzoyl-4,4-diméthyl-3,4-dihydro(2H)-1-quinolinyl)-
éthoxy]-phényl}-2-(2-benzoyl-phénylamino)-propanoate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 1,23 g de carbonate de potassium sont ajoutés en une
portion à une
solution de 697 mg de 2-(2-benzoyl-phénylamino)-3-(4-hydroxy-phényl)-
propanoate
d'éthyle dans le DMF anhydre. La suspension est agitée pendant 30 minutes puis
1 g du
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composé obtenu au stade B de la Préparation 1 en solution dans le DMF anhydre
sont
additionnés. Le mélange est chauffé à 80 C pendant 24 à 48 heures. Après
évaporation
d'un maximum de DMF, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et
hydrolysé. La phase
organique est lavée par une solution aqueuse de soude à 10%, séchée sur
sulfate de
magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel
est ensuite
purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/AcOEt: 95/5 puis 75/25) pour
conduire
au produit du titre sous la forme d'une mousse jaune.
Point de fusion : 75-77 C.
Préparation 7: 3-(4-{2-[6-(4-Cyanobenzoyl)-4,4-diméthyl-3,4-dihydro(2H)-1-
quinolinyl]-éthoxy}-phényl)-2(S)-éthoxy-propanoate d'éthyle
Stade A : 4 [1-(2 Bromoéthyl)-4,4-dimétlzyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine-6-
carbonylJ-benzonitz=ile
Sous atmosphère inerte, 0,74 ml de tétrachlorure de titane sont additionnés
goutte à goutte
à une solution de 900 mg du composé obtenu au stade A de la Préparation 1 et
1,11 g de
chlorure de 4-cyanobenzoyle dans 5 ml de 1,2-DCE anhydre. Le milieu est porté
au reflux
pendant 18 heures. Après retour à température ambiante, le milieu est
hydrolysé sur de
l'eau glacée et extrait par deux fois au dichlorométhane. Les phases
organiques regroupées
sont lavées par une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, séchées
sur sulfate
de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit du
titre est obtenu
après purification par chromatographie sur gel de silice (EP/AcOEt: 9/1 puis
8/2) sous la
forme d'une huile brune.
SM (IE) : m/z = 397 (M) ; 303.
Stade B : 3-(4-{2 [6-(4-Cyaizobetzzoyl)-4,4-dinzéthyl-3,4-dilzydro(2H)-1-
quinolinylJ-étlzoxy} phényl)-2(S)-étlzoxy propanoate d'étlzyle
Sous atmosphère inerte, 2,15 g de carbonate de potassium sont ajoutés en une
portion à une
solution de 371 mg de 2(S)-éthoxy-3-(4-hydroxy-phényl)-propanoate d'éthyle
dans le
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DMF anhydre. La suspension est agitée pendant 30 minutes puis 870 mg du
composé
obtenu au stade A en solution dans le DMF anhydre sont additionnés. Le mélange
est
chauffé à 80 C pendant 24 à 48 heures. Après évaporation d'un maximum de DMF,
le
résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et hydrolysé. La phase organique est
lavée par une
solution aqueuse de soude à 10%, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et
concentrée
sous pression réduite. Le brut réactionnel est ensuite purifié par
chromatographie sur gel de
silice (EP/AcOEt: 95/5 puis 75/25) pour conduire au produit du titre sous la
forme d'une
huile j aune .
SM (IE) : m/z = 554 (M) ; 303 ; 130.
Préparation 8: 4-(1-{2-[4-(2(S)-Ethoxy-2-éthoxycarbonyl-éthyl)-phénoxy]-éthyl}-
4,4-
diméthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine-6-carbonyl)-benzoate d'éthyle
Stade A : 4 [1-(2 Bromoéthyl)-4,4-diméthyl-1,2,3,4-tétralaydroquinoléine-6-
carbonylj-benzoate d'étlzyle
Sous Argon, la 2,5 g du composé obtenu au stade A de la Préparation 1 sont
solubilisés
dans 15 ml de 1,2-DCE anhydre puis sont ajoutés successivement 4,73 g de
chlorure de
téréphtaloyle et 2,56 ml de tétrachlorure de titane goutte à goutte. La
solution résultante est
portée au reflux pendant 18 heures. Après retour à tenlpérature ambiante, 20
mL d'éthanol
absolu sont additionnés et le mélange est de nouveau porté au reflux pendant 1
heure.
Après retour à température ambiante, le milieu est hydrolysé sur de l'eau
glacée et extrait
par 2 fois au dichlorométhane. Les phases organiques regroupées sont lavées
par une
solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, séchées sur sulfate de
magnésium,
filtrées et concentrées sous pression réduite. Le composé du titre est obtenu
après
chromatographie sur gel de silice (EP/AcOEt : 95/5 puis 8/2) sous la forme
d'une huile verte.
SM (IE) : rn/z = 443 (M 79Br) ; 444 (M 80Br) ; 350 ; 177 ; 149.
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Stade B: 4-(1-{2 [4-(2(S) Etlzoxy-2-étlzoxycarbonyl-éthyl) phénoxyJ-éthyl}-4,4-
diméthyl-1,2,3,4-tétralzydroquinoléine-6-carboizyl)-benzoate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 5,24 g de carbonate de potassium sont ajoutés en une
portion à une
solution de 902 mg de 2(S)-éthoxy-3-(4-hydroxy-phényl)-propanoate d'éthyle
dans le
DMF anhydre. La suspension est agitée pendant 30 minutes puis 2,5 g du composé
obtenu
au stade A en solution dans le DMF anhydre sont additionnés. Le mélange est
chauffé à
80 C pendant 24 à 48 heures. Après évaporation d'un maximum de DMF, le résidu
est
repris dans l'acétate d'éthyle et hydrolysé. La phase organique est lavée par
une solution
aqueuse de soude à 10%, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée
sous
pression réduite. Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie
sur gel de
silice (EP/AcOEt : 95/5) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une
huile verte.
SM(IE):m/z=350; 177; 149; 107;43.
Préparation 9 : 3-{4-[2-(6-Benzoyl-4,4,7-triméthyl-3,4-dihydro-1(2I3)-
quinolinyl)
éthoxy]phényl}-2(S)-éthoxypropanoate d'éthyle
Stade A : 1-(2 Bromoéthyl)-4,4,7-triméthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine
On procède comme au stade A de la Préparation 1 en remplaçant la 4,4-diméthyl-
1,2,3,4-
tétrahydroquinoléine par la 4,4,7-triméthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine.
Huile incolore.
SM (IE) : m/z =160 ; 281 (M 79Br) ; 283 (M 81Br).
Stade B : N-(2 Bromoétlzyl)-4,4,7-triméthyl-6-benzoyl-1,2,3,4-
tétrahydroquinoléine
On procède comme au stade B de la Préparation 1 à partir du composé obtenu au
stade A.
Huile orangée.
SM (IE) : m/z = 44 ; 77 ; 105 ; 292 ; 341 ; 385 (M "Br) ; 387 (M 81Br).
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Stade C: 3-{4 [2-(6 Benzoyl-4,4, 7-trimétlzyl-3,4-dihydro-1(2H)-quinolinyl)
étlzoxyJphényl}-2(S)-éthoxypropanoate d'étlzyle
On procède comme dans la Préparation 2 à partir du composé obtenu au stade B.
Huile j aune.
SM (IE) : m/z = 544 (M+H) ; 561 (M+NH4) ; 566 (M+Na).
Préparation 10 : Acide 3-{4-[2-(6-Benzoyl-4,4,7-triméthyl-3,4-dihydro-1(2H)-
quinolinyl)éthoxy] phényl}-2(S)-éthoxypropanoïqu e
On procède comme dans la Préparation 2 à partir du composé obtenu dans la
Préparation 9
et en remplaçant le 2(S)-éthoxy-3-(4-hydroxyphényl)-propanoate d'éthyle par
l'acide 2(S)-
éthoxy-3-(4-hydroxyphényl)-propanoïque.
Préparation 11 : 3-{4-[2-(6-(Cyclohexylcarbonyl)-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-
1(2H)-
quinolinyl)éthoxy]phényl}-2-éthoxy propanoate d'éthyle
On procède comme dans la Préparation 1 en remplaçant au stade B le chlorure de
benzoyle
par le chlorure de cyclohexylcarbonyle.
SM (IE) : m/z = 536 (M+H).
Préparation 12 : Acide 3-{4-[2-(6-(cyclohexylcarbonyl)-4,4-diméthyl-3,4-
dihydro-
1(2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl}-2-éthoxy propanoïque
On procède comme dans la Préparation 2 à partir du composé obtenu dans la
Préparation 11.
SM (IE) : m/z = 508 (M+H) ; 530 (M+Na).
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Exemnle 1 : 2-Ethoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-
3,4-
dihydro-1(2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 350 mg du composé obtenu dans la Préparation 1 sont
solubilisées
dans 5 ml de pyridine puis 460 mg d'hydrochlorure d'hydroxylamine sont ajoutés
en une
portion. La solution est portée au reflux pendant 3 heures. Après retour à
température
ambiante, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est
repris dans
l'acétate d'éthyle et lavé par l'eau puis par une solution saturée en chlorure
d'ammonium.
La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée
sous pression
réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice
(heptane/AcOEt : 9/1) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une
mousse jaune.
Point de fusion : 46-48 C
Microanalyse élémentaire :
C H N
% théorique 72,77 7,40 5,14
% expérirnental 72,69 7,29 5,11
Exemple 2 : 2-Ethoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-
3,4-
dihydro-1(2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 550 mg du composé obtenu dans la Préparation 1 sont
solubilisées
dans 10 ml de pyridine puis 868 mg d'hydrochlorure de méthoxylamine sont
ajoutés en
une portion. La solution est portée au reflux pendant 2 heures. Après retour à
température
ambiante, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est
repris dans
l'acétate d'éthyle et lavé par l'eau puis par une solution saturée en chlorure
d'ammonium.
La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée
sous pression
réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice
(heptane/AcOEt : 9/1) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une
huile jaune
orangée.
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Microanalyse élémentaire :
C H N
% théorique 73,09 7,58 5,01
% expérimental 73,19 7,80 5,14
Exemple 3 : Acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-
diméthyl-3,4-dihydro-1(2R)-quinolinyl)éthoxy] phényl}propanoïque
200 mg du composé obtenu dans l'Exemple 2 sont solubilisés dans 5 ml de THF et
la
solution résultante est refroidie à 0 C avant l'addition par portions de 2 mL
de 20 ml d'une
solution aqueuse d'hydroxyde de lithium à 0,1N. Après retour à température
ambiante, le
milieu est agité pendant 24 heures puis le pH de la solution est amené à 2 par
addition
d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 1N. Après extractions au
dichlorométhane,
les phases organiques regroupées sont séchées sur sulfate de magnésium,
filtrées et les
solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par
chromatographie sur
gel de silice (Heptane/AcOEt : 8/2 + 1% AcOH) pour conduire au produit du
titre sous la
forme d'une mousse brune.
Point de fusion : 62-64 C
Microanalyse élémentaire :
C H N
% théorique 72,43 7,22 5,28
% expérimental 72,17 7,07 5,21
Exemple 4 : (2S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-
diméthyl-
3,4-dihydro-1(2R)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 350 mg du composé obtenu dans la Préparation 2 sont
solubilisées
dans 8 ml de pyridine puis 552 mg d'hydrochlorure de méthoxylamine sont
ajoutés en une
portion. La solution est portée au reflux pendant 2 heures. Après retour à
température
ambiante, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est
repris dans
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l'acétate d'éthyle et lavé par l'eau puis par une solution saturée en chlorure
d'ammonium.
La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée
sous pression
réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice
(heptane/AcOEt : 9/1) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une
huile jaune
orangée.
SM (IS) : m/z = 559 (M+H); 581 (M+Na)
Microanalyse élémentaire :
C H N
% théorique 73,09 7,58 5,01
% expérimental 72,98 7,66 5,03
Exemple 5 : Acide (2S')-2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-
diméthyl-3,4-dihydro-1(2H)-quinolinyl)éthoxy] phényl}propanoïque
270 mg du composé obtenu dans l'Exemple 4 sont solubilisés dans 7 ml de THF et
la
solution résultante est refroidie à 0 C avant l'addition par portions de 2 mL
de 26 ml d'une
solution aqueuse d'hydroxyde de lithium à 0,1N. Après retour à température
ambiante, le
milieu est agité pendant 24 heures puis le pH de la solution est amené à 2 par
addition
d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 1N. Après extractions au
dichlorométhane,
les phases organiques regroupées sont séchées sur sulfate de magnésium,
filtrées et les
solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par
chromatographie sur
gel de silice (Heptane/AcOEt : 8/2 + 1% AcOH) pour conduire au produit du
titre sous la
forme d'une mousse brune.
Point de fusion : 62-64 C
Microanalyse élémentaire :
C H N
% théorique 72,43 7,22 5,28
% expéf=imental 72,59 7,21 5,17
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Exemule 6 : 3-{4-[2-(6-[(Méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-
1(2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl}-2-[4(trifluorométhyl)phénoxy]
propanoate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 300 mg du composé obtenu dans la Préparation 3 sont
solubilisées
dans 7 ml de pyridine puis 388 mg d'hydrochlorure de méthoxylamine sont
ajoutés en une
portion. La solution est portée au reflux pendant 3 heures. Après retour à
température
ambiante, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est
repris dans
l'acétate d'éthyle et lavé par l'eau puis par une solution saturée en chlorure
d'ammonium.
La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée
sous pression
réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice
(heptane/AcOEt : 9/1) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une
mousse
blanche.
Point de fusion : 44-46 C
Microanalyse élénaentaire :
C H N
% théorique 69,42 6,12 4,15
% expérinzental 69,81 6,23 4,32
Exemple 7 : Acide 2-(acétyloxy)-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-
diméthyl-3,4-dihydro-1(2I3)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoïque
Sous atmosphère inerte, 530 mg du composé obtenu dans la Préparation 4 sont
solubilisées
dans 8 ml de pyridine puis 858 mg d'hydrochlorure de méthoxylamine sont
ajoutés en une
portion. La solution est portée au reflux pendant 5 heures. Après retour à
température
ambiante, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est
repris dans
l'acétate d'éthyle et lavé par l'eau puis par une solution saturée en chlorure
d'ammonium.
La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée
sous pression
réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice
(heptane/AcOEt : 8/2) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une
mousse jaune pâle.
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Point de fusion : 64-66 C
Microanalyse élérnentaire :
C H N
% théorique 70,57 6,66 5,14
% expérimental 70,24 6,80 5,14
Exemple 8 : 3-{4-[2-(6-[(Méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-
1(2II)-quinolinyl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate
d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 500 mg du composé obtenu dans la Préparation 5 sont
solubilisées
dans 10 ml de pyridine puis 858 mg d'hydrochlorure de méthoxylamine sont
ajoutés en
une portion. La solution est portée au reflux pendant 2 heures. Après retour à
température
ambiante, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est
repris dans
l'acétate d'éthyle et lavé par l'eau puis par une solution saturée en chlorure
d'ammonium.
La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée
sous pression
réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice
(heptane/AcOEt : 9/1) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une
mousse jaune.
Point de fusion : 58-60 C.
Exemple 9 : Acide 3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-
dihydro-1(2R)-quinolinyl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)
propanoïque
400 mg du composé obtenu dans l'Exemple 8 sont solubilisés dans 10 ml de THF
et la
solution résultante est refroidie à 0 C avant l'addition par portions de 2 mL
de 36 ml d'une
solution aqueuse d'hydroxyde de lithium à 0,1N. Après retour à température
ambiante, le
milieu est agité pendant 24 heures puis le pH de la solution est amené à 2 par
addition
d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 1N. Après extractions au
dichlorométhane,
les phases organiques regroupées sont séchées sur sulfate de magnésium,
filtrées et les
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solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par
chromatographie sur
gel de silice (Heptane/AcOEt : 8/2 + 1% AcOH) pour conduire au produit du
titre sous la
fonne d'une mousse brune .
Point de fusion : 62-64 C
Microanalyse élénaentaire :
C H N
% théorique 65,74 6,03 4,79
% expérimental 65,99 6,33 4,74
Exemple 10 : 2-(2-Benzoylanilino)-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-
4,4-
diméthyl-3,4-dihydro-1(2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 540 mg du composé obtenu dans la Préparation 6 sont
solubilisées
dans 10 ml de pyridine puis 663 mg d'hydrochlorure de méthoxylamine sont
ajoutés en
une portion. La solution est portée au reflux pendant 2 heures. Après retour à
température
ambiante, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est
repris dans
l'acétate d'éthyle et lavé par l'eau puis par une solution saturée en chlorure
d'ammonium.
La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée
sous pression
réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice
(heptane/AcOEt : 9/1) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une
mousse jaune.
Point de fusion : 78-80 C.
Exemple 11 : Acide 2-(2-benzoylanilino)-3-{4-[2-(6-
[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-
4,4-diméthyl-3,4-dihydro-1(2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoïque
198 mg du composé obtenu dans l'Exemple 10 sont solubilisés dans 3 ml de THF
et la
solution résultante est refroidie à 0 C avant l'addition par portions de 2 mL
de 16 ml d'une
solution aqueuse d'hydroxyde de lithium à 0,1N. Après retour à température
ambiante, le
milieu est agité pendant 24 heures puis le pH de la solution est amené à 2 par
addition
d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 1N. Après extractions au
dichlorométhane,
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les phases organiques regroupées sont séchées sur sulfate de magnésium,
filtrées et les
solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par
chromatographie sur
gel de silice (Heptane/AcOEt : 8/2 + 1% AcOH) pour conduire au produit du
titre sous la
forme d'une mousse orange.
Point de fusion : 100-102 C
Microanalyse élérnentaire :
C H N
% théorique 75,75 6,36 6,16
% expérimental 75,51 6,59 5,92
Exemple 12 : (2S)-3-{4-[2-(6-[(4-Cyanophényl)(méthoxyimino)méthyl]-4,4-
diméthyl-3,4-
dihydro-1(2II)-quinolinyl)éthoxy]phényl}-2-éthoxypropanoate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 175 mg du composé obtenu dans la Préparation 7 sont
solubilisées
dans 6 ml de pyridine puis 263 mg d'hydrochlorure de méthoxylamine sont
ajoutés en une
portion. La solution est portée au reflux pendant 5 heures. Après retour à
température
ambiante, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est
repris dans
l'acétate d'éthyle et lavé par l'eau puis par une solution saturée en chlorure
d'ammonium.
La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée
sous pression
réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice
(heptane/AcOEt: 95/5) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une
huile jaune.
SM (IS) : m/z = 584 (M+H) ; 601 (M+NH4) ; 606 (M+Na).
Exemple 13 : 4-[[1-(2-{4-[(2S)-2,3-Diéthoxy-3-oxopropyl]phénoxy}éthyl)-4,4-
diméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-6-quinolinyl] (méthoxyimino)méthyl]
benzoate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 1,15 g du composé obtenu dans la Préparation 8 sont
solubilisées
dans 15 ml de pyridine puis 1,60 g d'hydrochlorure de méthoxylamine sont
ajoutés en une
portion. La solution est portée au reflux pendant 6 heures. Après retour à
température
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ambiante, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est
repris dans
l'acétate d'éthyle et lavé par l'eau puis par une solution saturée en chlorure
d'ammonium.
La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée
sous pression
réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice
(heptane/AcOEt : 85/15) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une
huile jaune
orangée.
SM (IS) : m/z = 631 (M+H).
Exemple 14 : Acide 4-[[1-(2-{4-[(2,S)-2-carboxy-2-éthoxyéthyl]phénoxy}éthyl)-
4,4-
diméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-6-quinolinyl] (méthoxyimino)méthyl]
benzoïque
600 mg du composé obtenu dans l'Exemple 13 sont solubilisés dans 6 ml de THF
et la
solution résultante est refroidie à 0 C avant l'addition par portions de 2 mL
de 95 ml d'une
solution aqueuse d'hydroxyde de lithium à 0,1N. Après retour à température
ambiante, le
milieu est agité pendant 24 heures puis le pH de la solution est amené à 2 par
addition
d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 1N. Après extractions au
dichlorométhane,
les phases organiques regroupées sont séchées sur sulfate de magnésium,
filtrées et les
solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par
chromatographie sur
gel de silice (DCM/MeOH: 99/1) pour conduire au produit du titre sous la forme
d'une
mousse rose.
Point de fusion: 83-85 C.
Exemple 15 : 2-Ethoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-4,4,7-
triméthyl-
3,4-dihydro-1(2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoate d'éthyle
On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la
Préparation 9.
Huile jaune.
SM (IS) : m/z = 559 (M+H) ; 581 (M+Na).
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Exemple 16 : Acide 2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-4,4,7-
triméthyl-3,4-dihydro-1(2R)-quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoïque
On procède comme dans l'Exemple 3 à partir du composé obtenu dans l'Exemple
15.
Mousse jaune.
Point de fusion: 84-86 C.
Exemple 17: 3-{4-[2-(6-[cyclohexyl(hydroxyimino)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-
dihydro-
1(2B)-quinolinyl)éthoxy]phényl}2(S)-éthoxypropanoate d'éthyle
On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la
Préparation 11.
Exemple 18 : Acide 3-{4-[2-(6-[cyclohexyl(hydroxyimino)méthyl]-4,4-diméthyl-
3,4-
dihydro-1(2B)-quinolinyl)éthoxy]phényl}2(S)-éthoxypropanoïque
On procède comme dans l'Exemple 3 à partir du composé obtenu dans l'Exemple
17.
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ETU'DE EIIARMACQLOGIQUE
Exemple A: Etude de la toxicité aiguë
La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8
souris (26 + 2 g).
Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première
journée et
quotidiennement pendant deux semaines suivant le traitement. La DL50,
entraînant la mort
de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés
de
l'invention.
Exemple S: Efficacité dans les modèles génétiques
Des mutations chez des animaux de laboratoire ainsi que des sensibilités
différentes à des
régimes alimentaires ont permis le développement de modèles animaux présentant
des
diabètes non insulino-dépendants et des hyperlipidémies associés à l'obésité
et à la
résistance à l'insuline.
Des modèles génétiques souris (ob/ob) (Diabetes, 1982, 31 (1), 1-6) et rats
Zucker (fa/fa)
ont été développés par différents laboratoires pour comprendre la
physiopathologie de ces
maladies et tester l'efficacité de nouveaux composés antidiabétiques
(Diabetes, 1983, 32,
830-838).
Effet antidiabétique et hypolipémiant chez la souris ob/ob
La souris femelle ob/ob (Harlan) âgée de 10 semaines est utilisée pour les
tests in vivo. Ces
animaux sont maintenus sous un cycle lumière-obscurité de 12 heures à 25 C.
Cette souris
a une hyperglycémie basale située à 2 g/1. Les animaux sont randomisés par
rapport à leur
glycémie pour former des groupes de six. Les composés testés par voie
intrapéritonéale
sont dissous dans un mélange de diméthylsulfoxide (10 %) et de solutol (15 %)
pour être
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administrés à 10 mg/kg sous un volume de 2,5 ml/kg, deux fois par jour pendant
quatre
jours. Par voie per os, les composés sont testés à 30 mg/kg administrés sous
un volume de
2,5 ml/kg de HEC 1 %, deux fois par jour pendant quatre jours. Les groupes
contrôles
reçoivent les solvants dans les mêmes conditions que les groupes traités.
L'activité des
produits est évaluée par une mesure de la glycémie 24 heures après la dernière
administration et par la mesure quotidienne du poids corporel.
Les composés de l'invention montrent une très bonne capacité à réduire la
glycémie,
l'insulinémie et la triglycéridémie comparable aux effets obtenus avec la
Rosiglitazone,
substance de référence, mais avec une variation du poids corporel non
significative. Par
ailleurs, aucun effet secondaire n'a été observé durant les test in vivo.
A titre d'exemple, l'acide 3-{4-[2-(6-(cyclohexylcarbonyl)-4,4-diméthyl-3,4-
dihydro-
1(2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl}-2-éthoxy propanoïque montre après traitement à
3 mg/kg
pendant 4 jours une réduction de 57 % de la triglycéridémie, de 32 % de la
glycémie et de
56 % de l'insulinémie.
Exemple C : Composition pharmaceutique
1000 comprimés dosés à 5 mg de l'acide (25)-2-éthoxy-3-{4-[2-(6-
[(méthoxyimino)
(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-1(2H)-
quinolinyl)éthoxy]phényl}propanoïque
(Exemple 5)
...............................................................................
........................................ 5 g
Amidon de blé
...............................................................................
.......................... 20 g
Amidon de maïs
...............................................................................
........................ 20 g
Lactose
...............................................................................
...................................... 30g
Stéarate de magnésium
...............................................................................
............. 2 g
Silice
...............................................................................
......................................... 1 g
Hydroxypropylcellulose
...............................................................................
........... 2 g
CA 02596156 2007-07-27
WO 2006/079719 PCT/FR2006/000174
-39-
Exemule D : Composition pharmaceutique
1000 comprimés dosés à 5 mg de l'acide 3-{4-[2-(6-(cyclohexylcarbonyl)-4,4-
diméthyl-3,4-
dihydro-1(2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl} -2-éthoxy propanoïque
(Préparation 12)
...............................................................................
.................................. 5 g
Amidon de blé
...............................................................................
.......................... 20 g
Amidon de maïs
...............................................................................
........................ 20 g
Lactose
...............................................................................
...................................... 30 g
Stéarate de magnésium
...............................................................................
............. 2 g
Silice
...............................................................................
......................................... 1 g
Hydroxypropylcellulose
...............................................................................
........... 2 g
Exemple E : Variation du poids corporel
Des souris mâles C57 Black 6 ob/ob de 8 à 12 semaines ont été utilisées. Après
mise en
quarantaine d'une semaine, elles ont été pesées puis randomisées en fonction
de leur poids,
et 6 groupes homogènes (poids de départ non significativement différent) ont
été formés.
Après avoir été pesées, les différentes associations à tester sont injectées
par voie
intrapéritonéale une fois par jour pendant 7 jours. Les molécules sont
injectées dans une
solution DMSO 5 % / Solutol 15 % / Qsp Ha0 chauffée à 65 C pour assurer une
bonne
dissolution. La solution est de plus préchauffée avant injection. Les souris
sont pesées tous
les jours et le poids obtenu après 7 jours de traitement est relevé.
Les résultats obtenus montrent clairement :
- que l'association selon l'invention entre un composé de formule (I) ou de
formule (V) et
un agent antioxydant permet de réduire significativement le poids des souris
obèses,
- qu'il existe une synergie entre les 2 composants de l'association, la perte
de poids constatée
étant bien supérieure avec l'association qu'avec chaque composant administré
seul.
CA 02596156 2007-07-27
WO 2006/079719 PCT/FR2006/000174
-40-
Exemnle F : Composition pharmaceutique
100 comprimés dosés à 30 mg de l'acide (2S')-2-éthoxy-3-{4-[2-(6-
[(méthoxyimino)
(phényl)méthyl] -4,4-diméthyl-3,4-dihydro-1(2B)-quinolinyl) éthoxy] phényl }
propanoïque
et 10 mg de coenzyme Qlo
Acide (2S)-2-éthoxy-3-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-4,4-diméthyl-
3,4-dihydro-1(2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl} propanoïque (Exemple 5) .........
3 g
Coenzyme Qio
...............................................................................
.......................1 g
Amidon de blé
...............................................................................
..................... 20 g
Amidon de maïs
...............................................................................
................... 20 g
Lactose
...............................................................................
................................. 30 g
Stéarate de magnésium
...............................................................................
.......... 2 g
Silice
...............................................................................
......................................1 g
Hydroxypropylcellulose
...............................................................................
........ 2 g
Exemple G : Composition pharmaceutique
100 comprimés dosés à 30 mg de l'acide 3-{4-[2-(6-(Cyclohexylcarbonyl)-4,4-
diméthyl-
3,4-dihydro- 1 (2H)-quinolinyl)éthoxy]phényl} -2-éthoxy propanoïque
Acide 3- {4-[2-(6-(cyclohexylcarbonyl)-4,4-diméthyl-3,4-dihydro-1(2R)-
quinolinyl
éthoxy]phényl}-2-éthoxy propanoïque (Préparation 12)
..................................... 3 g
Coenzyme Qio
...............................................................................
.......................1 g
Amidon de blé
...............................................................................
..................... 20 g
Amidon de maïs
...............................................................................
................... 20 g
Lactose
...............................................................................
................................. 30g
Stéarate de magnésium
...............................................................................
.......... 2 g
Silice
...............................................................................
......................................1 g
Hydroxypropylcellulose
...............................................................................
........ 2 g
