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DERIVES DE (1,5-DIPHENYL-IH-PYRAZOL-3-YL)OXADIAZOLE, LEUR
PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
La présente invention a pour objet des dérivés de (1,5-diphényl-lH-pyrazol-3-
yl)oxadiazole, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Des dérivés de diphénylpyrazole présentant une affinité pour les récepteurs
CBl
des cannabinoïdes ont été décrits notamment dans les brevets EP 0 576 357, EP
0 656
354 et US 5 624 941 et dans la demande WO 2005/000 820.
Des dérivés de 2-(1,5-diphényl-lH-pyrazol-3-yl)-1,3,4-oxadiazole sont décrits
dans J. Org. Chem. USSR, 1989, 25 (5), 935-940.
On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés de (1,5-diphényl-lH-pyrazol-3-
yl)oxadiazole qui possèdent des propriétés antagonistes des récepteurs CB 1
des
cannabinoïdes.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I)
R2 RII
:7,f,NN
R3 N
(1)
R4
dans laquelle :
- RI représente un radical hétérocyclique choisi parmi :
N i N~ Rib ~ N O ', ~ O 1 N ~
Rla O N Ric
- Rla représente :
un (C1-C7)alkyle non substitué ou substitué par :
a) un ou plusieurs atomes d'halogène ;
b) un (CI-C4)alcoxy, un trifluorométhoxy, ou un phénoxy ;
c) un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants
choisis ind.épendaxrmZent parmi un atome d'halogène, un (Cl-C4)alkyle, un
(Cl-Cq,)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ;
d) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un thiényle, un
pyrrolyle,
un imidazolyle, un furyle, un pyrazolyle ;
un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ;
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un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants
choisis
indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cl-Cq,)alkyle, un (Cl-
Cq.)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ;
un grôupe -NR5R6 ;
un groupe -NR7COR8
;
un groupe -COORg ;
un groupe -CONR10R11 =
un groupe -S-R12 ;
un groupe -S(O)mRl3 dans lequel m est 1 ou 2;
. un groupe -O-R14 ;
- Rlb représente :
un (Cl-C7)alkyle non substitué ou substitué par :
a) un ou plusieurs atomes d'halogène ;
b) un (Cl-Cq.)alcoxy, un trifluorométhoxy, ou un phénoxy ;
c) un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants
choisis indépendainment parmi un atome d'halogène, un (Cl-Cq.)alkyle, un
(Cl-Cq,)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ;
d) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un thiényle, un
pyrrolyle,
un imidazolyle, un furyle, un pyrazolyle ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-Cl2) non substitué ou
substitué
une ou plusieurs fois par un (Cl-Cq,)alkyle ;
un phényle non substitué ôu mono-, di- ou trisubstitué par des substituants
choisis
indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cl-C4)alkyle, un (Cl-
C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ;
. un groupe -NR15R16 ;
;
un groupe -NR7COR8
- Ric représente :
un (Cl-C7)alkyle non substitué ou substitué par :
a) un ou plusieurs atomes d'halogène ;
b) un (Cl-Cq,)alcoxy, un trifluorométhoxy, ou un phénoxy ;
c) un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants
choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cl-Cq.)alkyle, un
(Cl-Cq,)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ;
d) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un thiényle, un
pyrrolyle,
un imidazolyle, un furyle, un pyrazolyle ;
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un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ;
un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants
choisis
indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (Cl-
C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ;
un groupe -NR15R16 ;
;
un groupe -NR7COR8
- R2 représente un (C1-C5)alkyle ou un cyano ;
- R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des
substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cl-
Cq.)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical
trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAlk ;
- R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des
substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cl-
C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical
trifluorométhoxy ou un groupe S(O)12Alk ;
- R5 et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (Cl-
Cq,)alkyle ;
- ou bien R5 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés
constituent un
radical hétérocyclique choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine
ou la
morpholine ;
- R7 représente un atome d'hydrogène ou un (Cl-C3)alkyle ;
- R8 représente un (C1-C4)alkyle ;
- Rg représente un (C1-C4)alkyle ;
- R10 et Rl l représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un
(Cl-Cq.)alkyle ou un benzyle ;
- ou bien Rl s et Rl 1 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés
constituent
un radical hétérocyclique choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la
pipéridine ou la
morpholine ;
- R12 représente un atome d'hydrogène, un (C1-C7)alkyle, un (C3-
C7)cycloalkyle,
un (C3-C7)cycloalkyhnéthyle, un benzyle, un phénéthyle ;
- R13 représente un (Cl-C7)alkyle, un (C3-C7)cycloalkyle, un
(C3-C7)cycloalkylméthyle, un benzyle, un phénéthyle ;
- R14 représente un (Cl-C7)alkyle, un phényle non substitué ou mono-, di- ou
trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome
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d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou
un
radical trifluorométhoxy ;
- R15 et R16 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un
(C1-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un (C1-Cq.)alkyle.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de
carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de
diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs
mélanges, y
conlpris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme d'hydrates ou de
solvats,
à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs
molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également
partie
de l'invention.
Par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore, de fluor ou
d'iode.
Par (C1-C3)alkyle ou respectivement (C1-C4)alkyle, (C1-C5)alkyle ou (C1-
C7)alkyle, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de un à trois
atomes de
carbone ou respectivement de un à quatre atomes de carbone, de un à cinq
atomes de
carbone ou de un à sept atomes de carbone, tel que le radical méthyle, éthyle,
propyle,
isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle,
hexyle,
isohexyle, heptyle.
Par (C1-Cq.)alcoxy on entend un radical alcoxy linéaire ou ramifié de un à
quatre
atomes de carbone tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy,
butoxy,
sec-butoxy, tert-butoxy.
Par (C3-C7)cycloalkyle on entend un groupe alkyle cyclique de 3 à 7 atomes de
carbone, tel que le groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle,
cyclohexyle, ou
cycloheptyle.
Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C12 comprennent les
radicaux mono ou polycycliques, condensés, pontés ou spiraniques. Les radicaux
monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclobutyle,
cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle. Les radicaux di- ou
tricycliques
condensés, pontés ou spiraniques, incluent par exemple les radicaux
norbornyle,
bornyle, isobomyle, noradamaiityle, adamantyle, spiro[5.5]undécyle,
bicyclo[2.2.1]
heptyle, bicyclo[3.2.1]octyle ; bicyclo[3.1.1]heptyle.
Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on distingue :
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- les composés de formule (TA) dans laquelle RI représente un radical :
N N
--Il" O R1a
5 et les substituants R1a, R2, R3, et Rq, sont tels que définis pour les
composés de
formule (I) ;
- les composés de formule (IB) dans laquelle RI représente un radical :
_~Rib
O ~N~
et les substituants Rib, R2, R3, et R4 sont tels que définis pour les
coinposés de
formule (I) ;
- les composés de formule (IC) dans laquelle RI représente un radical :
N O
~
N :~ R
1c
et les substituants Ric, R2, R3, et R4 sont tels que définis pour les composés
de
formule (I).
Selon la présente invention, on préfere les composés de formule (I) dans
laquelle :
- RI représente un radical :
N N
-~ 1- 11 1-1
O Rla
- Rlareprésente :
un (C1-C7)alkyle non substitué ou . substitué par un phényle lui-même non
substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis
indépendamment parmi un atome d'halogène, un (CI-Cq.)alkyle, un (C1-
C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou u.n radical trifluorométhoxy ;
un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un (Cl-Cq.)alkyle ;
un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants
choisis
indépendamment panni un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-
C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ;
un groupe -NR5R6 ;
un groupe -NR7COR8
;
- R2 représente un (C1-C5)alkyle ou un cyano ;
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- R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des
substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cl-
Cq.)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical
trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAlk;
- R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des
substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-
C4)alkyle, un (Cl-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical
trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAlk ;
- R5 et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (C1-
Cq.)alkyle ;
- ou bien R5 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés
constituent un
radical hétérocyclique choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine
ou la
morpholine ;
- R7 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle ;
- R8 représente un (C1-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un (Cl-C4)alkyle ;
à l'état de base ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, un premier groupe de
composés est constitué par les composés pour lesquels :
- Rl représente un radical hétérocyclique choisi parmi :
N N N Rib N O
~ +
O~ rN /\R
Rl~ O N ic
- Rlareprésente :
un méthyle, un propyle, un isopropyle, un 1,1-diméthylpropyle, 1-éthylpropyle,
un 3-phénylpropyle, un isobutyle, un tert-butyle, un 1-propylbutyle, un 1-(4-
chlorophényl)-1-méthyléthyle, un 2-phényléthyle, un 2-(3-fluorophényl)éthyle,
un 2-(3-chlorophényl)éthyle, un benzyle, un 3-(4-méthoxyphényl)propyle, un 4-
phénylbutyle, un 2-phénoxyéthyle, un (2-thiényl)méthyle, un 2-(2-
thiényl)éthyle, un 3-(2-thiényl)propyle;
un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclohexyle, un 1-adamantyle ;
un 3-(trifluorométhyl)phényle;
;
un amino, un diméthylaxnino, un pipérid- 1 -yle
, un acétylamino, un pivaloylamino ;
un éthoxycarbonyle ;
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un tert-butylaminocarbonyle, un diéthylaminocarbonyle, un benzylamino
carbonyle, un pipérid-l-ylcarbonyle ;
un mercapto, un isopropylthio, un isobutylthio, un (1-éthylpropyl)thio, un
(cyclopropyhuéthyl)thio, un benzylthio, un 2-phényléthylthio ;
un benzylsulfinyle, un (2-phényléthyl)sulfinyle, un isopropylsulfonyle, un (1-
éthylpropyl)sulfonyle, un (cyclopropylméthyl)sulfonyle, un benzylsulfonyle, un
(2-phényléthyl)sulfonyle ;
- Rlb représente :
. un isopropyle, un tert-butyle ;
- Rl c représente :
. un tert-butyle, un 2-phényléthyle, un 2-(2-thiényl)éthyle ;
- R2 représente un méthyle, un éthyle, un cyano ;
- R3 représente un 4-bromophényle, un 4-chlorophényle ;
- Rq, représente un 2-chlorophényle, un 2,4-dichlorophényle ;
ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Parmi les composés de formule (IA), objets de l'invention, un autre groupe de
composés est constitué par les composés pour lesquels :
- RI représente un radical :
N NI
O ~I a
Ria
- Rl a représente :
un méthyle, un propyle, un isopropyle, un 1,1-diméthylpropyle, 1-éthylpropyle,
un 3-phénylpropyle, un isobutyle, un tert-butyle, un 1-propylbutyle, un 1-(4-
225 chlorophényl)-1-méthyléthyle, un 2-phényléthyle, un 2-(3-
fluorophényl)éthyle,
un 2-(3-chlorophényl)éthyle, un benzyle, un 3-(4-méthoxyphényl)propyle, un 4-
phénylbutyle, un 2-phénoxyéthyle, un (2-thiényl)méthyle, un 2-(2-
thiényl)éthyle, un 3 -(2-thiényl)propyle ;
un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclohexyle, un 1-adamantyle ;
. un 3-(trifluorométhyl)phényle ;
un amino, un diinéthylamino, un pipérid-l-yle ;
un acétylamino, un pivaloylamino ;
un éthoxycarbonyle ;
un tert-butylaminocarbonyle, un diéthylaminocarbonyle, un benzylamino
carbonyle, un pipérid-1-ylcarbonyle ;
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un mercapto, un isopropylthio, un isobutylthio, un (1-éthylpropyl)thio, un
(cyclopropylméthyl)thio, un benzylthio, un 2-phényléthylthio ;
un benzylsulfinyle, un (2-phényléthyl)sulfinyle, un isopropylsulfonyle, un (1-
éthylpropyl)sulfonyle, un (cyclopropylméthyl)sulfonyle, un benzylsulfonyle, un
(2-phényléthyl)sulfonyle ;
- R2 représente un méthyle, un éthyle, un cyano ;
- R3 représente un 4-bromophényle, un 4-chlorophényle ;
- R4 représente un 2-chlorophényle, un 2,4-dichlorophényle ;
ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Panni les composés de formule (IB), objets de l'invention, un autre groupe de
composés est constitué par les composés pour lesquels :
- Rz représente un radical :
N~Rib
~ I!
ON
- Rlb.représente :
. un isopropyle, un tert-butyle ;
- R2 représente un méthyle ;
- R3 représente un 4-chlorophényle ;
- R4 représente un 2,4-dichlorophényle ;
ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Parmi les composés de formule (IC), objets de l'invention, un autre groupe de
composés est constitué par les composés pour Iesquels :
- RI représente un radical :
N O
N Rl~
- Rlc représente :
. un tert-butyle, un 2-phényléthyle, un 2-(2-thiényl)éthyle ;
' - R2 représente un méthyle ;
- R3 représente un 4-chlorophényle ;
- R4 représente un 2,4-dichlorophényle ;
ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Parmi les composés de forinule (1) on peut citer les composés de formule (I)
pour
lesquels :
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- RI représente un radical :
N i
0
Rl a
- Rla représente :
un méthyle, un propyle, un isopropyle, un 1,1-diméthylpropyle, un 1-
éthylpropyle, un 3-phénylpropyle, un isobutyle, un tert-butyle, un 1-
propylbutyle, un 1-(4-chlorophényl)-1-méthyléthyle ;
un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclohexyle, un 1-adamantyle ;
un 3-(trifluorornéthyl)phényle ;
un amino, un diméthylamino ;
un acétylamino, un pivaloylamino ;
un pipéridin-1-yle ;
- R2 représente un méthyle, un éthyle ou un cyano ;
- R3 représente un 4-bromophényle ou un 4-chlorophényle ;
- R4 représente un 2-chlorophényle ou un 2,4-dichlorophényle ;
ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on peut notamment
citer
les composés suivants :
2-tert-Butyl-5-[ 1-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-
yl]-1,3,4-oxadiazole ;
2-[ 1-(2-chlorophényl)-5-(4-Chlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl] -5-
isopropyl- 1,3,4-oxadiazole ;
2-tert-Butyl-5-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1 H-pyrazol-
3-yl]-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-
isopropyl-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-
isobutyl-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-(1-
éthylpropyl)-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3 -yl]-5-(3-
phénylpropyl)-1,3,4-oxadiazole ;
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2-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-y1]-5-
cyclohexyl-1,3,4-oxadiazole ;
2-(1-adamantyl)-5-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1 H-
pyrazol-3-yl]-1,3,4-oxadiazole ;
5 1-[5-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-
1,3,4-oxadiazol-2-yl]pipéridine ;
5-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-1,3,4-
oxadiazol-2-amine ;
N-5-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-
10 1,3,4-oxadiazol-2-yl]acétamide ;
N-5-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-
1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,2-diméthylpropanamide ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-méthyl-
1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H pyrazol-3-yl]-5-
isopropyl-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-teYt-
butyl-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl- 1H-pyrazol-3-yl]-5-(1 -
propylbutyl)- 1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2;4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-(1,1-
diméthylpropyl)-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1H-pyrazol-3-yl]-5-(3-
phénylpropyl)-1,3,4-oxadiazzole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-1Fl-pyrazol-3-yl]-5-[ 1 -
(4-
chlorophényl)-1-méthyléthyl] 1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-
cyclopropyl-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3 -yl]-5-
cyclobutyl-1,3,4-oxadiazole;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-[3-
(trifluorométhyl)phényl]-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-N,N-
diméthyl-1,3,4-oxadiazole-2-amine ;
5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-3-(5-propyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1H-
pyrazole-4-carbonitrile ;
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5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-3-(5-isopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-
1H-pyrazole-4-carbonitrile ;
3-(5-tert-butyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-
dichlorophényl)-
1H-pyrazole-4-carbonitrile ;
5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-3-[5-(3-phénylpropyl)-1,3,4-
oxadiazol-2-yl]-1H-pyrazole-4-carbonitrile ;
5-(4-chlorophényl)-3-(5-cyclopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(2,4-
dichlorophényl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile ;
5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-3 -(5-isopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-
1H-pyrazole-4-carbonitrile ;
5-(4-bromophényl)-3-(5-tert-butyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(2,4-dichlorophényl)-
1H-pyrazole-4-carbonitrile ;
5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-3-(5-(3-phénylpropyl)-1,3,4-
oxadiazol-2-yl]-1H-pyrazole-4-carbonitrile ;
2-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-(2-
phényléthyl)-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-[2-(2-
thiényl)éthyl]-1,3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-
(isobutylthio)- 1, 3,4-oxadiazole ;
2-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-
[(cyclopropylméthyl)thio]-1,3,4-oxadiazole ;
5-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-3-
isopropyl-1,2,4-oxadiazole ;
3-tert-butyl-5-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1HHpyrazol-
3-y1]-1,2,4-oxadiazole ;
5-tert-Butyl-3-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-
3 -yl]-1,2,4-oxadiazole
3-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-(2-
phényléthyl)-1,2,4-oxadiazole ;
3 - j5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3 -y1]-5-[2-
(2-
thiényl)éthyl)-1,2,4-oxadiazole .;
ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Pg un groupe qui permet,
d'une
part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine
pendant une
synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de
synthèse.
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Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de
déprotection sont données dans "Protective Group in Organic Synthesis", Green
et al.,
2na Edition (John Wiley & Sons, In.c., New York), 1991.
On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être
facilement
clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ
d'une paire
électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre
groupe lors
d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont,
par
exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate,
benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de
groupes
partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans
"Advances in
Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-
316.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon
les procédés qui suivent.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) dans
N N
laquelle RI ~ I I I I selon un procédé qui est caractérisé en ce que :
~ /y\Rla
on cyclise un composé de formule :
Il J'
R2 C-NH-NH-C-R1a
R3 N~N (II)
R4
dans laquelle Rla, R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de
formule (I).
La réaction de cyclisation s'effectue de façon générale en présence d'une
quantité
catalytique d'un acide tel que l'acide toluène-4-sulfonique, dans un solvant
tel que le
toluène, à une température comprise entre la température ambiante et la
température
de reflux du solvant et en éliminant l'eau formée par azéotropie.
Selon une variante du procédé, on effectue la cyclisation par réaction du
composé
de formule (II) avec le chlorure de toluène-4-sulfonyle, en présence d'une
base telle
que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une
température
comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
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Selon une autre variante du procédé on effectue la cyclisation en présence
d'oxychlorure de phosphore selon le procédé décrit dans J. Org. Cliem. USSR,
1989,
25 (5), 935-940.
De façon particulière on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle
R1 a--NH2 par réaction d'un composé de foimule :
O
11
R2 C-NH-NHa
\
R3 N N (IIn
R4
dans laquelle R2, R3 et Rq, sont tels que définis pour un composé de fonnule
(I), avec
du bromure de cyanogène dans un solvant tel que l'éthanol, à une température
comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant,
suivi
d'une hydrolyse en milieu basique.
De façon particulière aussi on peut préparer un coinposé de formule (I) dans
laquelle R1a -N-R5R6 par réaction d'un composé de formule (III) avec un
composé
de formule :
R5"Il N=C Cl (IV)
-'l"(+) ~
R6 Cl
Hal (-)
dans laquelle R5 et R6 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et
Hal
représente un atome d'halogène, en présence d'une base telle que la
triéthylamine,
dans un solvant tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre
la
température ambiante et la température de reflux du solvant.
De façon particulière aussi on peut préparer un composé de formule (I) dans
laquelle RI a= NR7COR8 par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle
RIa = NHR7 avec un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule :
HOOC-R8 (V)
dans laquelle R8 est tel que défini pour un composé de formule (I).
Lorsqu'on utilise l'acide de formule (V) lui-même, on opère en présence d'un
agent de couplage utilisé en chimie peptidique tel que le 1,3-
dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-
yloxytris(diméthylamino) phosphonium ou 1'hexafluorophosphate de benzotriazol-
1-
yloxytris(pyrrolidino) phosphonium ou le tétrafluoroborate de 2-(1H-
benzotriazol-1-
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yl)-1,1,3,3-tétraméthyl uronium, en présence d'une base telle que la
triéthylamine, la
N,N-diisopropyléthyl amine ou la 4-diméthylaminopyridine, dans un solvant tel
que le
dichlorométhane, le dichloroéthane, le N-N-diméthylformamide ou le
tétrahydrofurane à une température comprise entre -10 C et la température de
reflux
du solvant.
Comme dérivé fonctionnel de l'acide (V) on peut utiliser le chlorure d'acide,
l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1-C4 dans lequel
l'alkyle est
droit ou ramifié, un ester activé, par exemple l'ester de p-nitrophényle.
Ainsi, on peut aussi faire réagir le chlorure de l'acide obtenu par réaction
du
chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle sur l'acide de formule (V), avec
le
composé de fonnule (I : R1 a = NHR7), dans un solvant, tel qu'un solvant
chloré (le
dichlorométliane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther
(tétrahydrofuraiie, dioxane par exemple), ou un amide (N,N-diméthylformamide
par
exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 0 C et
la
température ambiante, en présence d'une amine tertiaire telle que la
triéthylamine, la
N-méthylmorpholine ou la pyridine.
Une variante consiste à préparer l'anhydride mixte de l'acide de formule (V)
par
réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (V), en présence
d'une
base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec le composé de
formule
(I : Rl a= NHR7), dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une
atmosphère
inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la
triéthylamine.
De façon particulière aussi, on peut préparer un composé de formule (I) dans
laquelle Rla =-CONR10R11 par réaction d'un composé de formule (I) dans
laquelle
Rl a -COOEt avec une amine de formule :
HNR10R11 (IX)
dans laquelle R10 et R11 sont tels que définis pour un composé de formule (I),
dans
un solvant tel que le dioxane, à la température de reflux du solvant.
De façon particulière aussi, on peut préparer un composé de formule (I) dans
laquelle Rla =-SH par réaction d'un composé de formule (III) avec du disulfure
de
carbone, en présence d'une base telle que l'hydroxyde de potassium, dans un
solvant
tel que l'éthanol ou la pyridine, à la température de reflux du solvant.
De façon particulière aussi, on peut préparer un composé de formule (I) dans
laquelle Rla =-SRi2 avec Rl2 # H par réaction d'un composé dans lequel Rla =-
SH
avec un composé de formule :
Hal - R12 (X)
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dans laquel R12 est tel que défini pour un composé de foina.ule (I) et Hal
représente un
atome d'halogène, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium,
dans
un solvant tel que N, N-diméthylformamide et à une température comprise entre
la
température ambiante et la température de reflux du solvant.
5 De façon particulière aussi, on peut préparer un composé de formule (I) dans
laquelle Rla =-S(O)mR13 par réaction des composés de fornlule (I)
correspondants
dans laquelle Rla =-SR12 avec un agent oxydant tel que l'acide 3-
chloroperbenzoïque dans un solvant tel que le dichlorométhane et à la
température
ambiante. En faisant varier les quantités d'acide utilisées on obtient soit
les dérivés
10 sulfinyle (R1a =-SO-R13) soit les dérivés sulfonyle (Rla =-S02-R13)=
De façon particulière enfin, on prépare les composés de formule (I) dans
laquelle
Rla =-OR14. en utilisant les procédés décrits dans J. Heterocycl. Chem., 1973,
0
989-991.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I)
15 --~ Rlb
dans laquelle RI = N N selon un procédé qui est caractérisé en ce que :
~O
On cyclise un coinposé de formule :
~ Rib
R2 C-O-N=C-NH2
R3 NN (XI)
\
-
R4
dans laquelle Rlb, R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de
formule (I).
La réaction de cyclisation s'effectue de façon générale dans un solvant tel
que le
n-butanol ét à une tenlpérature comprise entre la température ambiante et la
température de reflux du solvant.
De façon particulière on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle
Rlb =-NR15R16 dans lequel R15 et /ou R16 représentent un (C1-C4) alkyle par
réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle Rlb = -NH2 avec un
halogènure
de (Cl-Cq,)alkyle, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, dans
un
solvant tel que le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre
la
température ambiante et la température de reflux du solvant. De mèine, par
réaction
avec uu composé de formule RgCOHal dans laquelle Hal représente un atome
d'halogène, en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine,
dans un
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solvant tel que le dichlorométhane ou le N,N-diméthylformamide, à une
température
comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant,
on
prépare les composés de formule (I) dans laquelle Rlb =-NR7CORg.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) dans
N O
laquelle RI = ~ r,' selon un procédé qui est caractérisé en ce que
:
/ ~
N Rlc
On cyclise un composé de formule :
NH2 O
R2 C-N-O-C-Rt,
R / \N (XII)
3 N
1
R4
dans laquelle R1c, R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de
formule (I).
La réaction de cyclisation s'effectue de façon générale dans un solvant tel
que le
n-butanol à une température comprise entre la température ambiante et la
température
de reflux du solvant.
Les composés de fomiule (I) ainsi obtenus peuvent être ultérieurement séparés
du
milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par
cristallisation ou chromatographie.
Les composés de formule (IT) se préparent par réaction d'un composé de formule
:
O
11
R2 C-NH-NH
R3 N~N (III)
1
R4
dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule
(I), avec
un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule :
HOOC-R1 a (VI)
dans laquelle Rl a est tel que défini pour un composé de formule (I), dans les
conditions opératoires telles que définies précédemment pour la réaction d'un
composé
de formule (V).
Les composés de formule (ITI) se préparent à partir des composés de formule :
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O
il
R2 C-Z
N
3 Ne (V~
I
R4
dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule
(I) et Z
représente un hydroxy ou un (C1-C2)alcoxy.
Lorsque Z- OH, on fait réagir l'acide de formule (VII) lui-même ou un dérivé
fonctionnel de cet acide avec un composé de formule :
H2N-NH-Pg (VIII)
dans laquelle Pg représente un groupe N-protecteur tel que le tert-
butyloxycarbonyle,
dans les conditions précédernment décrites pour un composé de forrnule (V) et
le
coinposé intermédiaire obtenu est déprotéger selon les méthodes classiques.
Lorsque Z=(C1-C2)alcoxy, on fait réagir l'ester de formule (VII) avec
l'hydrazine, dans un solvant tel que l'éthanol et à une température comprise
entre la
température ambiante et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (IV) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans
la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont
décrites ou
qui sont connues de l'homme du métier telles que la réaction du phosgène avec
l'amine
correspondante.
Les composés de formule (V) et (VI) sont connus.
Les composés de formule (VII) sont connus et se préparent selon des méthodes
connues telles que celles décrites dans EP 0 656 354, EP 0 576 357, WO
00/46209 et
WO 2005/000820.
Les composés de form.ule (VIII), (IX) et (X) sont disponibles dans le commerce
ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des
miéthodes qui y
sont décrites ou connues de l'homme du métier.
Les composés de formule (XI) se préparent par réaction d'un acide de formule
(VII) (Z = OH) ou d'un dérivé fonctionnel de cet acide avec un composé de
formule :
N-OH
I I (~)
Rlb C 1 ~a
dans laquelle Rlb est tel que défini pour un composé de formule (I), dans les
conditions opératoires telles que définies précédemment pour la réaction d'un
composé de formule (V).
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Les composés de formule (XII) se préparent par réaction d'un composé de
formule :
N-OH
II .
R2 C-NHa
/ \
R3 N (~)
1
R4
dans laquelle R2, R3, et Rq, sont tels que définis pour un composé de formule
(I), avec
un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule :
HOOC - R1c (XV)
dans laquelle Rlc est tel que défini pour un composé de formule (I), dans les
conditions opératoires telles que définies précédemment pour la réaction d'un
composé de formule (V).
Les composés de formule (XIII) sont connues ou se préparent selon des méthodes
connues telles que la réaction de l'hydroxylamine avec un composé de formule
R1hCN (XVI), dans un solvant tel que l'éthanol et à la température de reflux
du
solvant.
Les composés de formule (XIV) se préparent par réaction de l'hydroxylamine
avec un composé de formule :
R2 CN
R3 N~IN (XVII)
i
R4
dans laquelle R2, R3, et Rq, sont tels que définis pour un composé de formule
(I).
Les composés de formule (XV) et (XVI) sont connues.
Les composés de formule (XVII) se préparent selon les procédés décrits dans
EP0576357.
L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet certains
composés nouveaux de formule (II), (XI), et (XII). Ces composés sont utiles
comme
intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).
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Ainsi, l'invention a pour objet des composés de formule :
O O
R2 .C-NH-NH-C-RIa
~T
R TT1lV (ul
lIV
R4
dans laquelle :
Rla représente :
un (C1-C7)alkyle non substitué ou substitué par :
a) un ou plusieurs atomes d'halogène ;
b) un (C 1-Cq,)alcoxy ou un phénoxy ;
c) un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants
choisis indépendamnlent parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un
(C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyl, un radical trifluorométhoxy ;
d) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un thiényle, un
pyrrolyle,
un imidazolyle, un furyle, un pyrazolyle ;
un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un (C1-Cq.)alkyle ;
un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants
choisis
indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (Cl-
Cq.)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ;
un groupe -NR5R6;
un groupe -COORg ;
- R2 représente un (C1-C5)alkyle, un cyano ;
- R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des
substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cl-
C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical
trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAlk ;
- Rq, représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par
des
substituants choisis indépenda.mment parmi un atome d'halogène, un (C1-
C4)alkyle, un (Cl-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical
trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAlk ;
- R5 et R6 représentent chacun indépendaüûnent un atome d'hydrogène ou un (C1-
Cq.)alkyle ;
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- ou bien R5 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés
constituent un
radical hétérocyclique choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine
ou la
morpholine ; .
- R9 représente un (C1-C4)alkyle ;
5 - n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un (C1-C4)alkyle.
Particulièrement on préfère les composés de formule (IT) dans laquelle :
- R2 représente un méthyle, un éthyle, un cyano ;
- R3 représente un 4-bromophényle, un 4-chlorophényle ;
10 - R4 représente un 2-chlorophényle, un 2,4-dichlorophényle.
Ainsi, l'invention a pour objet des composés de formule :
~ ilb
R2 C-O-N=C-NH2
15 \R3 N~N (XI)
R4
dans laquelle :
- R1b représente :
20 un (C1-C7)alkyle non substitué ou substitué par :
'a) un ou plusieurs atomes d'halogène ;
b) un (C1-Cq.)alcoxy ou un phénoxy;
c) un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants
choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un
(C1-C4)alcoxY, un radical trifluorolnéthY1, un radical trifluorométhoxy;
d) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un thiényle, usi
pyrrolyle,
un imidazolyle, un furyle, un pyrazolyle ;
un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ;
un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants
chôisis
indépendamment parnli un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-
C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ;
un groupe -NR15R16 ;
- R2 représente un (C1-C5)alkyle ou un cyano ;
- R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des
substituants choisis indépendarnment parmi un atome d'halogène, un (C1-
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C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical
trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAlk ;
- R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des
substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-
C4)alkyle, un (Cl-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical
trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nA1k ;
- R15 et Rlg représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un
(Cl-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un (C l-C4)alkyle.
Particulièrement on préf'ere les composés de formule (XI) dans laquelle :
- R2 représente un méthyle ;
- R3 représente un 4-chlorophényle ;
- R4 représente un 2,4-dichlorophényle.
Ainsi, l'invention a pour objet des composés de formule :
NH2 O
Rz C=N-O-C-R1 e
R3 N~N (XII)
1
R4
dans laquelle :
- Rl C représente :
un (C1-C7)alkyle non substitué ou substitué par :
a) un ou plusieurs atomes d'halogène ;
b) un (C 1-C4)alcoxy ou un phénoxy ;
c) un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants
choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un
(Cl-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyl, un radical trifluorométhoxy ;
d) un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un thiényle, un
pyrrolyle,
un imidazolyle, un furyle, un pyrazolyle ;
un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un (Cl-C4)alkyle ;
un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants
choisis
indépendamrnent parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (Cl-
C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un radical trifluorométhoxy ;
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un groupe -NR15R16 ;
- R2 représente un (C1-C5)alkyle ou un cyano ;
- R3 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des
substituants choisis indépendamment panni un atome d'halogène, un (C1-
Cq:)alkyle, un (Cl-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical
trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAlk ;
- R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des
substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cl-
Cq.)allcyle, un (C1-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical
trifluorométhoxy ou un groupe S(O)nAlk ;
- R15 et R16 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un
(C 1-C4)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2;
- Alk représente un (C1-Cq.)alkyle.
Particulièrement on préfère les composés de formule (XII) dans laquelle :
- R2 représente un méthyle ;
- R3 représente un 4-chlorophényle ;
- Rq, représente un 2,4-dichlorophényle.
Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés
conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font
qu'illustrer la
présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux
donnés
dans les tableaux 2, 3 et 4 ci-après, qui illustrent les structures chimiques
et les
propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations
suivantes :
éther : éther diéthylique
éther iso : éther diisopropylique
EtOH : éthanol
MeOH : méthanol
DMSO : diméthylsulfoxyde
DMF : N,N-diméthylformamide
THF : tétrahydrofurane
DCM : dichlorométhane
AcOEt : acétate d'éthyle
D1PEA : diisopropyléthylamine
TFA : acide trifluoroacétique
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Ether chlorhydrique 2N : solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éther
diéthylique
PyBOP : benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidine)phosphonium hexafluorophosphate
HOBT : 1-hydroxybenzotriazole
F : point de fusion
TA : température ambiante
Eb : température d'ébullition
CLHP : chromatographie liquide haute performance
Silice H: gel de silice 60 H commercialisé par Merck (DARMSTAD)
Solution tampon pH = 2 : solution de 16,66 g de KHSOq, et 32,32 g de K2S04
dans 1 litre d'eau.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont enregistrés à 200 MHz dans
le DMSO-d6. Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations
suiva.ntes
s : singulet, d : doublet, t : triplet, qd : quadruplet, qt : quintuplet, m :
massif, mt
multiplet, se : singulet élargi, dd : doublet de doublet, spt : septuplet.
Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS
(chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le
pic
moléculaire (MH+) et le temps de rétention (tr) en minutes.
L'appareil utilisé, commercialisé par Agilent, est composé d'un chromatographe
HP 1100 équipé d'un détecteur à barette de diodes Agilent et d'un spectromètre
de
masse quadripolaire MSD Quad.
Méthode :
On utilise une colonne Symmetry C 18 de 2,1 x 50 mm, 3,5 m, à 30 C, débit 0,4
ml/minute.
L'éluant est composé cornme suit :
- solvant A: 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à pH 3,15;
- solvant B : 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient :
Temps (minute) % A % B
0 100 0
10 10 90
15 10 90
16 100 0
20 100 0
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La détection UV est effectuée à210 nM et la détection de masse est effectuée
en mode électrospray (ESI) positif, afin d'observer les ions issus de la
protonation des
composés analysés (MH ).
PREPARATIONS
1. Préparations des composés de formule (VII) :
Préparation 1.1
1-(2-Chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazole-3-carboxylate
d'éthyle.
(VII) : R2 = -CH3 ; R3 Cl ? R4 Z = OCH2CH3
Cl
A) Sel de lithium du 4-(4-chlorophényl)-3-méthyl-2-oxo-4-oxydobut-3-énoate
d'éthyle.
On refroidit à-78 C, sous atmosphère d'azote, une solution de 125 ml d'une
solution 1M du sel de lithium de l'hexaxnéthyldisilazane dans le THF et 500 ml
d'éther, ajoute, goutte à goutte, une solution de 21 g de 4-
chloropropiophénone dans
100 ml d'éther et laisse 45 minutes sous agitation. On ajoute ensuite
rapidement 19,2
ml d'oxalate de diéthyle et laisse 16 heures sous agitation en laissant
reinonter la
température à TA. On essore le précipité formé, le lave à l'étlier et le sèche
sous vide.
On obtient 12,6 g du composé attendu.
B) 1-(2-Chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazole-3-carboxylate
d'éthyle.
A une solution de 10 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml
d'EtOH on ajoute 6,5 g de chlorhydrate de 2-chlorophénylhydrazine et laisse
une nuit
sous agitation à TA. On essore le précipité formé, le lave à 1'EtOH puis à
l'étller et le
sèche sous vide. On reprend le précipité dans 50 ml d'acide acétique et
chauffe à
reflux pendant 4 heures. Après refroidissement à TA, on verse le mélange
réactionnel
dans 400 ml d'eau glacée et essore le précipité formé. On obtient 4 g du
composé
attendu.
Préparation 1.2
Acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazole-3-
carboxylique.
(VII): R2 =-CH3 ; R3= 1Cl ; R4= Cl ; Z=OH
C1
On prépare ce composé selon les modes opératoires décrits dans EP 0 656 354 B.
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Préparation 1.3
Acide 5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazole-3-
carboxylique.
5 (VII) : R2 = -CH2CH3 ; R3 = C\ Br ~ R4 Cl ; Z = OH
ci
On prépare ce composé selon les modes opératoires décrits dans WO 00/46 209.
Préparation 1.4
5-(4-Chlorophényl)-4-cyano-l-(2,4-dichlorophényl)-1H-pyrazole-3-carboxylate
10 d'éthyle.
(VIl) : R2 = -CN ; R3 = c Cl , . R4 Cl ; Z = OCH2CH3
ci
15 On prépare ce composé selon les modes opératoires décrits dans WO 2005/000
820.
Préparation 1.5
5-(4-Bromophényl)-4-cyano-l-(2,4-dichlorophényl)-1H-pyrazole-3-carboxylate
d'éthyle.
20 (VII) : R2 = -CN ; R3 = c Br ; R4 Cl ; Z = OCH2CH3
ci
On prépare ce conlposé selon les modes opératoires décrits dans WO 2005/000
820.
25 2. Préparations des composés de formule (III) :
Préparation 2.1
1-(2-Chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazole-3-carbohydrazide.
(III) : R2 = -CH3 ; R3 = I ~ ci ; R4 = Q
C1
On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 1 g du composé obtenu à la
Préparation 1.1 et 5 ml d'hydrate d'hydrazine dans 30 ml d'éthanol. On
concentre le
mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther,
lave la phase
organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend
le
résidu dans l'éther iso et essore le précipité formé. On obtient 0,79 g du
composé
attendu.
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Préparation 2.2
5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazole-3-
carbohydrazide.
(III) : R2 = -CH3 ; R3 Cl R~ _ Cl
Cl
A) Chlorure de 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-l.H-pyrazole-
3-
carbonyle.
A une suspension de 5 g du coinposé obtenu à la Préparation 1.2 dans 50 ml de
1,2-dichloroéthane, on ajoute 2,9 ml de chlorure de thionyle puis chauffe à 60
C
pendant 2 heures et concentre le mélange réactionnel sous vide. On obtient
5,25 g du
composé attendu que l'on utilise tel quel.
B) 2-[[5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-
yl]carbonyl]hydrazinecarboxylate de tert-butyle.
On refroidit à 0 C un mélange de 1,82 g d'hydrazine carboxylate de tert-butyle
et
2,4 ml de triéthylamine dans 50 ml de DCM, ajoute une solution de 5,24 g du
composé obtenu à l'étape A dans 50 ml de DCM et laisse sous agitation en
laissant
remonter la température à TA. On lave le mélange réactionnel à l'eau, par une
solution
tampon à pH = 2, par une solution saturée de NaHCO3, sèche la phase organique
sur
MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'éther iso,
ajoute
du pentane et essore le précipité formé. On obtient 6,2 g du composé attendu.
C) 5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazole-3-
carbohydrazide.
A une solution de 6,2 g du composé obtenu à l'étape B) dans 100 ml de MeOH,
on ajoute 20 ml d'éther chlorhydrique 2N puis chauffe à 40 C pendant 3 heures.
On
concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave
deux fois la
phase organique par une solution de NaHCO3 à 10 %, sèche sur MgSOq4 et évapore
le
solvant sous vide. On reprend le résidu au pentane et essore le précipité
formé. On
obtient 4,09 g du composé attendu.
Préparation 2.3
5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazole-3-
carbohydrazide.
Cl
(IIl) : R2 = -CH2CH3 R3 = CyBr, R4 = c
C1
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A) Chlorure de 5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazole-3-
carbonyle.
A un mélange de 10 g du composé obtenu à la Préparation 1.3 dans 100 ml de
1,2-dichloroéthane, on ajoute 5,6 ml de chlorure de thionyle puis chauffe à 80
C
pendant 2 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide et obtient
10,5 g du
composé attendu que l'on utilise tel quel.
B) 2-[[5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-IH-pyrazol-3-yl]
carbonyl]hydrazinecazboxylate de tert-butyle.
On refroidit à 0 C un mélange de 3,2 g d'hydrazinecarboxylate de tert-butyle
et
3,9 ml de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute, goutte à goutte, une
solution de
10,5 g du composé obtenu à l'étape A dans 100 ml de DCM et laisse sous
agitation en
laissant remonter la tenipérature à TA. On lave le mélange réactionnel à
l'eau, par une
solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaHCO3, sèche la phase
organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 12,7 g du
composé
attendu.
C) 5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-IH-pyrazole-3-
carbohydrazide.
A une solution de 12,7 g du composé obtenu à l'étape B dans 200 ml de MeOH,
on ajoute 40 ml d'éther chlorhydrique 2N puis chauffe à 40 C pendant 3 heures.
On
concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave
deux fois la
phase organique par une solution de NaHCO3 à 10 %, sèche la phase organique
sur
MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 8,3 g du composé attendu
après
cristallisation dans le mélange éther/pentane.
Préparation 2.4
5-(4-Chlorophényl)-4-cyano-l-(2,4-dichlorophényl)-1H-pyrazole-3-
carbohydrazide.
(lIn : R2 = -CN ; R3 Cl ; R4 = > CI
C1
On chauffe à 60 C un mélange de 6,5 g du composé obtenu à la Préparation 1.4
et
35 ml d'hydrate d'hydrazine dans 200 ml d'EtOH puis laisse sous agitation en
laissant
revenir la température à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide,
reprend
le résidu dans un mélange eau/éther, essore le précipité formé, le lave à
l'eau puis à
l'éther. On obtient 5,3 g du composé attendu après séchage sous vide à 60 C.
Préparation 2.5
5-(4-Bromophényl)-4-cyano-l-(2,4-dichlorophényl)-1H-pyrazole-3-carbohydrazide.
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(DI) : Ra = -CN . R3 = Br ~ R4 Cl
Cl
On chauffe à 60 C un mélange de 4,9 g du composé obtenu à la Préparation 1.5
et
25 ml d'hydrate d'hydrazine dans 150 ml d'EtOH puis laisse sous agitation en
laissalit
revenir la température à TA. On essore le produit cristallisé formé, le lave à
l'EtOH
puis à l'éther iso. On obtient 2,99 g du composé attendu.
3. Préparations des composés de formule (II) :
Préparation 3.1
1-(2-Chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-N'-(2,2-diméthylpropanoyl)-4-méthyl-
1H-pyrazole-3-carbohydrazide.
A une solution de 0,4 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 et 0,23 ml de
triéthylamine dans 10 ml de DCM on ajoute, à TA, 0,16 ml de chlorure de
pivaloyle et
laisse 30 minutes sous agitation. On lave le mélange réactionnel à l'eau, par
une
solution d'HC1 1N, par une solution saturée de NaHCO3, sèche la phase
organique sur
MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu à l'éther iso et
essore le
précipité formé. On obtient 0,43 g du composé attendu.
Préparation 3.3
5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-N'-(2,2-diméthylprop anoyl)-4-
méthyl-lH-pyrazole-3-carbohydrazide.
On refroidit à 0 C une solution de 0,7 g du composé obtenu à la Préparation
2.2 et
0,3 ml de triéthylamine dans 15 ml de DCM, ajoute 0,22 ml de chlorure de
pivaloyle
et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On lave le
mélange
réactionnel à l'eau, par une solution saturée de NaHCO3, sèche la phase
organique sur
MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'éther iso,
essore le
produit cristallisé formé, le lave à l'éther iso puis au pentane. On obtient
0,77 g du
composé attendu.
Préparation 3.5
5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-N'-(3 -méthylbutanoyl)-1H-
pyrazole-3-carbohydrazide.
On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,5 g du composé obtenu à
la Préparation 2.2, 0,13 g d'acide isovalérique, 0,35 ml de triéthylamine et
0,79 g de
PyBOP dans 10 ml de DCM. On concentre sous vide le mélange réactionnel,
extrait le
résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution d'HCl 1N,
par une
solution à 10 % de NaHCO3, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On
obtient 0,52 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther iso.
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Préparation 3.7
-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-inéthyl-N'-(4-phénylbutanoyl)-1H-
pyrazole-3-carbohydrazide.
On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,64 g du composé obtenu
à
5 la Préparation 2.2, 0,27 g d'acide 4-phénylbutyrique, 0,56 ml de
triéthylam.ine et 1,01
g de PyBOP dans 10 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide,
extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution
d'HCl 1N, à
l'eau, par une solution à 10 % de NaHCO3, sèche sur MgSO4 et évapore le
solvant
sous vide. On obtient 0,76 g du composé attendu après cristallisation dans
l'éther iso.
Préparation 3.11
~N'-Acétyl-5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazole-3-
carbohydrazide.
On refroidit à 0 C une solution de 0,8 g du composé obtenu à la Préparation
2.3 et
0,29 ml de triéthylainine dans 15 ml de DCM, ajoute 0,13 ml de chloi-ure
d'acétyle et
laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On lave le
mélange
réactionnel à l'eau, par une solution de Na.HCO3 à 10 %, sèche la phase
organique sur
MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,85 g du composé attendu.
Préparation 3.14
5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-N'-(2-propylpentanoyl)-1H-
pyrazole-3-carbohydrazide.
On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,7 g du composé obtenu à
la Préparation 2.3, 0,23 g d'acide 2-propylpentanoïque, 0,54 ml de
triéthylamine et
0,96 g de PyBOP dans 20 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous
vide,
extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution
d'HCI IN, à
l'eau, par une solution de NaHCO3 à 10 %, sèche sur MgSO4 et évapore le
solvant
sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à
l'heptane puis par
le mélange heptane/AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient 0,88 g du composé attendu
que
l'on cristallise dans le mélange éther iso/pentane.
Préparation 3.21
N'-Butyryl-5-(4-chlorophényl)-4-cyano-l-(2,4-dichlorophényl)-1H-pyrazole-3-
carbohydrazide.
On refroidit à 0 C un mélange de 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 2.4
et
0,31 ml de triéthylatnine dans 10 ml de DCM, ajoute 0,19 ml de chlorure de
butyryle
et laisse 45 minutes sous agitation. On lave le mélange réactionnel à l'eau,
par une
solution d'HC1 iN, par une solution de NaHCO3 à 10 %, sèche la phase organique
sur
MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,55 g du composé attendu.
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Préparation 3.24
5-(4-Chlorophényl)-4-cyano-l-(2,4-dichlorophényl)-N'-(4-phénylbutanoyl)-1HH
.pyrazole-3-carbohydrazide.
On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,5 g du composé obtenu à
5 la Préparation 2.4, 0,21 g d'acide 4-phénylbutyrique, 0,43 ml de
triéthylamine et 0,76
g de PyBOP dans 15 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide,
repren.d le résidu dans un mélange eau/éther, essore le produit cristallisé
formé et le
lave à l'eau puis à l'éther. On obtient 0,54 g du composé attendu après
séchage sous
vide.
10 Préparation 3.26
5-(4-Bromophényl)-4-cyano-l-(2,4-dichlorophényl)-N'-isobutyryl-lH-pyrazole-
3-carbohydrazide.
A une solution de 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 2.5 et 0,23 m1 de
triéthylamine dans 15 ml de DCM on ajoute, goutte à goutte et à TA, 0,19 ml de
15 chlorure d'isobutyryle puis laisse 15 minutes sous agitation. On lave le
mélange
réactionnel à l'eau, par une solution d'HCl 1N, par une solution de NaHCO3 à
10 %,
sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient
0,55
g du composé attendu.
Préparation 3.28
20 5-(4-Bromophényl)-4-cyano-l-(2,4-dichlorophényl)-N'-(4-phénylbutanoyl)-1H-
pyrazole-3-carbohydrazide.
On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,5 g du composé obtenu à
la Préparation 2.5, 0,19 g d'acide 4-phénylbutyrique, 0,32 ml de triéthylamine
et 0,7 g
de PyBOP dans 15 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, de
25 moitié de son volume, essore le produit cristallisé formé et le lave au DCM
puis à
l'éther. On obtient 0,46 g du produit attendu.
Préparation 3.39
[2-[[5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1HHpyrazol-3-
yl]carbonyl]hydrazino](oxo)acétate d'éthyle.
30 On refroidit à - 20 C un mélange de 10 g du composé obtenu à la Préparation
2.2
et 2,2 ml de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute, goutte à goutte, 3,1 ml
de
chlorure d'éthoxalyle et laisse sous agitation en laissant remonter la
température à TA.
On extrait le mélange réactionnel au DCM, lave la phase organique à l'eau,
sèche sur
MgSO4 et évapore le solvant soûs vide. On obtient 12,5 g du composé attendu.
Préparation 3.42
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[2-[[5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl- IH-pyrazol-3-
yl]carbonyl]hydrazino](oxo)acétate d'éthyle.
On refroidit à - 20 C un mélange de 3 g du composé obtenu à la Préparation 2.3
et
1,1 ml de triéthylamine dans 50 ml de DCM, ajoute; goutte à goutte, 0,81 ml de
chlorure d'éthoxalyle et laisse sous agitation en laissant remonter la
température à TA.
On extrait le mélange réactionnel au DCM, lave la phase organique à l'eau,
sèche
sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 3,7 g du composé
attendu.
En suivant les modes opératôires décrits dans les Préparations 3 ci-dessus, on
prépare les composés de formule (II) rassemblés dans le TABLEAU 1 ci-après.
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TABLEAU 1
O O
~ C-NH-NH-C-Rl
NN
R N~
1
R~
Préparations Rl R2 R3 R4
CI
3.1 -C(CH3)3 -CH3 I \
C1
3.2 -CH(CH3)2 -CH3 I / \ CI
()
C1
C1
3.3 -C(CH3)3 -CH3
C1 C1
CI
~b) -CH(CH3)2 -CH3
C1 CI
CI
3.5 -CH2CH(CH3)2 -CH3
C1 C1
C1
3.6 _CH(CH2CH3)2 -CH3
(c)
C1 C1
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Préparations Rl R2 R3 R4
C1
3,7 -CHZCHaCH20 -CH3
ci C1
'1~ ci
3.8 -CH3
(b)
ci C1
C1
3.9
(b) -CH3
Cl C1
C1
3.10 _N
(b) -CH3
Cl C1
ci
3.11 -CH3 -CH2CH3
Br C1
C1
3.12 -CH(CH3)2 -CH2CH3
(d)
Br C1
ci
3.13 -C(CH3)3 -CH2CH3
(d)
Br Cl
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Préparations R1 R2 R3 R4
Cl
3.14 -CH(CH2CH2CH3)2 -CH2CH3 / 5 Br C1
- C1
3.15 -C-CH2CH3
H C~ CH -CH2CH3
(e) 3 3
Br C1
C1
3.16 -CHzCHaCH2 -CH2CH3
(e)
Br C1
C1
- C Cl
3.17 / \ -CH2CH3
(e) H3C CH3
Br C1
C1
3.18 -CH2CH3
(d)
Br Cl
C1
3.19 -CH2CH3 / /
(e)
Br C1
Cl
3.20 -CH2CH3
(d) CF3
Br Cl
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Préparations R1 R2 R3 Rq.
ci
3.21 -CH2CH2CH3 -CN
5
ci C1
ci
3.22 -CH(CH3)2 -CN
ci C1
ci
3.23 -C(CH3)3 -CN
(t) ~ / ~ 15
ci ci
I \ I \ ci
3.24 -CH2CH2CH2 n -CN
C1 Cl
3.25
-CN ci
(f)
ci ci
C1
3.26 -CH(CH3)2 -CN
Br Cl
Cl
3.27 -C(CH3)3
(9) -CN
Br C1
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Préparations Rl R2 R3 R4
C1
3.28 -CHzCH2CH~ / \ -CN
Br C1
Cl
3.29 -CHa -CH3
(b)
C1 C1
C1
3.30 - ~ ~ -CH ~ \ I \
CHZCHa 3
(c)
C1 C1
Cl
3.31 -CH2
CHa -CH3
I I (c) F
C1
C1
C1
(3.32 -CH2CH2 -CH3
c} Cl
C1 ci
C1
3.33 -CHZCHZCHZ c oMe -CH3
(c}
C1 ci
C1
3.34 -CHZCHzCH2CHa n 1 I
-CH3
(c)
C1 C1
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37
Préparations R1 R2 R3 R4
C1
3.35 -CH2CH2-O ~ ~ -CH3
(~) -
ci C1
ci
3.36
-CHZ U' -CH3
(c) S
ci ci
3.37
-CH2CHa -CH3 ci
( ) S
ci ci
3.38
-CH2CH2CHZ I I -CH3 ci
(~) S
Cl Cl
C1
3.39 -COOCH2CH3 -CH3
ci C1
3.40
-CHaCH2 \ -CH2CH3 C1
(~) -
Br Cl
3.41
-CH~CH2 -CH2CH3 ci
(e) S
Br C1
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Préparations R1 R2 R3 R4
Cl
3.42 -COOCHaCH3 -CH2CH3
Br Cl
Cl
3.43 -CH2CHZ -CN
(h) -
Br Cl
(a) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.1 à
partir
du composé obtenu à la Préparation 2.1 et des chlorure d'acides correspondant.
(b) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.3 à
partir
du composé obtenu à la Préparation 2.2 et des chlorure d'acides correspondant.
(c) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.5 à
partir
du composé obtenu à la Préparation 2.2 et des acides correspondant.
(d) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.11 à
partir
du composé obtenu à la Préparation 2.3 et des chlorure d'acides correspondant.
(e) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.14 à
partir
du composé obtenu à la Préparation 2.3 et des acides correspondant.
(f) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.21 à
partir
du composé obtenu à la Préparation 2.4 et des chlorure d'acides correspondant.
(g) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.26 à
partir
du composé obtenu à la Préparation 2.5 et des chlorure d'acides correspondant.
(h) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 3.28 à
partir
du composé obtenu à la Préparation 2.5 et des acides correspondant.
4. Préparations des composés de formule (XIII) :
Préparation 4.1
N'-hydroxy-2,2-diméthylpropanimidamide.
On chauffe à reflux pendant 48 heures un mélange de 5 g de pivalonitrile, 12
ml
d'une solution à 50 % d'hydroxylamine dans l'eau et 50 ml d'éthanol. On
concentre le
mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu au toluène et évapore le
solvant sous
vide. On reprend le résidu au pentane et essore le précipité formé. On obtient
6,16 g
du composé attendu.
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5. Préparations des composés de formule (XI) :
Préparation 5.1
N'-[[[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophéiiyl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-
yl]carbonyl] oxy]-2-méthylpropanimidamide.
On refroidit à 0 C un mélange de 0,282 g de N'-hydroxy-2-
méthylpropanimidamide et 0,44 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM, ajoute
goutte à goutte une solution de 1,05 g du composé de la Préparation 2.2 étape
A dans
ml de DCM et laisse 1 heure sous agitation à TA. On lave le mélange
réactionnel à
l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On
10 reprend le résidu au DCM, ajoute de l'éther iso et essore le précipité
formé. On obtient
1,15 g du composé attendu.
Préparation 5.2
N' - [ [ [5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1 H-pyrazo 1-3-
yl] carbonyl] oxy] 2,2-diméthylprop animidamide.
On refroidit à 0 C un mélange de 0,32 g du composé de la Préparation 4.1 et
0,44
ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM, ajoute goutte à goutte, une solution de
1,05 g
du composé de la Préparation 2.2 étape A dans 10 ml de DCM et laisse 2 heures
sous
agitation à TA. On lave le mélange réactionnel à l'eau, sèche la phase
organique sur
MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'éther iso
et essore
le précipité foriné. On obtient 1,19 g du composé attendu.
6. Préparations des composés de formule (XIV) :
Préparation 6.1
5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-N' -hydroxy-4-méthyl-lH-pyrazole-3-
carboximidamide.
A) 5-(4-Chorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1H=pyrazole-3-
carboxamide.
On chauffe à 60 C pendant 1 heure un mélange de 10 g du composé de la
Préparation 1.2 et 5 ml de SOC12 dans 100 ml de 1,2-dichloroéthane, puis
concentre
le mélange réactionnel sous vide. On reprend le chlorure d'acide ainsi obtenu
dans
100 ml de DCM, ajoute cette solution goutte à goutte, à 40 ml d'une solution 2
M
d'aminoniaque dans le MeOH préalablement refroidie à-10 C et laisse une nuit
sous
agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre le mélange
réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à
l'eau,
sèche sur MgSO4, évapore le solvant sous vide jusqu'à un volume de 50 ml,
essore le
précipité formé et lave à l'éther iso. On obtient 9 g du composé attendu.
B) 5-(4-Chorophényl)-1-(2,4-diclilorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazole-3-
carbonitrile.
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A un mélange de 5 g du composé de l'étape précédente et 2,2 ml de pyridine
dans
100 ml de THF, on ajoute 2,25 ml d'anhydride trifluoroacétique et laisse 20
minutes
sous agitation à TA. On ajoute 5 ml d'eau, concentre le mélange réactionnel
sous vide,
extrait le résidu à l'éther, lavec la phase organique à l'eau par une solution
d'HCl 1 N,
5 par une solution de NaHCO3 à 10 %, séche sur MgSOq4 et évapore le solvant
sous
vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane
puis par le
gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à (80/20; v/v). On obtient 3,25 g du
composé attendu après cristallisation dans le pentane.
C) 5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-N'-hydroxy-4-méthyl-lH-pyrazole-3-
10 carboximidamide.
On chauffe à reflux pendant 5 minutes un mélange de 1 g du composé de l'étape
précédente, 0,52 ml d'une solution à 50 % d'hydroxylamine dans l'eau et 10 ml
d'éthanol. Après refroidissement à TA, on essore le produit cristallisé formé
et le lave
à l'éthanol puis au pentane. On obtient 0,997 g du composé attendu.
15 7. Préparations des composés de formule (XII) :
Préparation 7.1
5-(4-Chorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-N'-[(2,2-diméthylpropanoyl)oxy]-4-
méthyl-lH-pyrazole-3- carboximidamide.
A un mélange de 0,5 g du composé de la Préparation 6.1 et 0,21 ml de
20 triéthylamine dans 10 ml de DCM on ajoute, goutte à goutte, 0,16 ml de
chlorure de
2,2-diméthylpropanoyle et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On lave le
mélange
réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur MgSOq4 et évapore le solvant
sous
vide. On reprend le résidu dans l'éther iso, ajoute du pentane et essore le
précipité
formé. On obtient 0,56 g du composé attendu.
25 Préparation 7.2
5-(4- Chorophényl)-1-(2, 4-di chlorophényl)-4-méthyl-N' - [ (3 -
phénylpropanoyl)oxy]-1H-pyrazole-3- carboximidamide.
A un mélange de 0,48 g du coinposé de la Préparation 6.1 et 0,2 ml de
triéthylamine dans 10 ml de DCM on ajoute, goutte à goutte, 0,19 ml de
chlorure de 3-
30 phénylpropanoyle et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On la'Ve le
mélange
réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant
sous
vide. On obtient 0,64 g du composé attendu.
Préparation 7.3
5 -(4-Chorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-N' - [ [3 -(2-
35 tlviényl)propanoyl]oxy]-1H-pyrazole-3- carboximidamide.
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A un mélange de 0,4 g du composé de la Préparation 6.1 et 0,158 g d'acide 3-(2-
thiényl)propanoïque dans 10 ml de DCM on ajoute, 0,168 g d'HOBT puis 0,19 ml
de
N,N'-diisopropylcarbodiimide et laisse une nuit sous agitation à TA. On
concentre le
mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase
organique par
une solution à 10 % de NaHCO3, à l'eau, par une solution 0,5 M de kHSOq.,
sèche sur
MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,53 g du composé attendu.
EXEMPLE 1: Composé N 1
2-teYt-Butyl-5-[ 1-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-4-méthyl-1 H-pyrazol-3 -
yl] -1,3,4-oxadiazole.
On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 0,43 g du composé obtenu à
la Préparation 3.1 et 0,07 g d'acide toluène-4-sulfonique monohydrate dans 10
ml de
toluène en élilni.nant l'eau formée à l'aide d'un Dean Starck. On ajoute de
l'éther au
mélange réactionnel, lave la phase organique par une solution saturée de
NaHCO3,
essore le produit cristallisé formé et le lave à l'eau puis à l'éther. Après
décantation des
jus d'essorage, on sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant
sous
vide. On chromatographie le résidu et le produit cristallisé isolé
précédemment sur gel
de silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt
jusqu'à
(70/30 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans l'éther iso et essore le
précipité formé,
on obtient 0,29 g du composé attendu.
EXEMPLE 2: Composé N 3
2-tert-Butyl-5-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-métliyl-lH-pyrazol-
3-yl]-1,3,4-oxadiazole.
On chauffe à reflux pendant 18 heures un mélange de 0,5 g du composé obtenu à
la Préparation 3.3 et 0,06 g d'acide toluène-4-sulfonique monohydrate dans 15
ml de
toluène en éliminant l'eau formée à l'aide d'un Dean Starck. On lave le
mélange
réactionnel par une solution de NaHCO3 à 10 %, sèche la phase organique sur
MgSOq4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel
de silice
en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à
(85/15
v/v). On obtient 0,31 g du composé attendu après cristallisation dans le
pentane.
EXEMPLE 3: Composé N 10
1-[5-[5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-
1,3,4-oxadiazol-2-yl]pipéridine.
On laisse 5 jours sous agitation et sous atmosphère d'azote un mélange de 0,42
g
du composé obtenu à la Préparation 3.10, 0,16 g de chlorure de toluène-4-
sulfonyle et
1,2 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM. On lave le mélange réactionnel à
l'eau,
sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On
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chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le
gradient du
mélange heptane/AcOEt jusqu'à (60/40 ; v/v). On obtient 0,21 g du composé
attendu
après cristallisation dans le mélange éther iso/pentane.
EXEMPLE 4: Composé N 11
5-[5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-inéthyl-lH-pyrazol-3-yl]-1,3,4-
oxadiazol-2-amine.
On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 2,3 g du composé obtenu à
la
Préparation 2.2 et 0,62 g de bromure de cyanogène dans 20 ml d'éthanol. On
ajoute
ensuite 30 ml d'eau au mélange réactionnel, puis 0,52 g de NaHCO3, essore le
précipité formé, le lave à l'eau puis à l'éther. On obtient 1,4 g du composé
attendu
après cristallisation dans l'éthanol.
EXEMPLE 5: Composé N 12
N-[5-[5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-
1, 3, 4-oxadiazo l-2-yl] acétamide.
A un mélange de 0,4 g du composé N 11 dans 4 ml de pyridine on ajoute 0,42
ml d'anhydride acétique puis chauffe à 60 C pendant 3 heures. On verse.le
mélange
réactionnel dans un mélange eau/HC1 1N, essore le précipité formé et le lave à
l'eau.
On reprend le précipité dans l'éther et essore le produit cristallisé formé.
On obtient
0,13 g du composé attendu.
EXEMPLE 6: Composé N 13
N-[5-[5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-
1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,2-diméthylpropanamide.
A un mélange de 0,4 g du composé N 11 dans 4 ml de pyridine on ajoute 0,5 ml
d'anhydride pivalique puis chauffe à 60 C pendant 3 heures. On rajoute ensuite
0,5 ml
d'anhydride pivalique et chauffe à 120 C pendant une nuit. On verse le mélange
réactionnel sur de la glace, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution d'HC1
concentrée,
extrait à l'éther, essore le produit cristallisé formé et le lave à l'eau puis
à l'éther. On
dissout le produit cristallisé dans du DCM, sèche la phase organique sur MgSO4
et
évapore le solvant sous vide. On obtient 0,37 g du composé attendu après
cristallisation dans l'éther iso.
EXEMPLE 7: Composé N 14
2-[5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-
méthyl-1,3,4-oxadiazole.
On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 0,85 g du composé obtenu à
la Préparation 3.11 et 0,07 g d'acide toluène-4-sulfonique monohydrate dans 20
ml de
toluène en éliminant l'eau formée à l'aide d'un Dean Starck. Après
refroidissement à
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TA, on lave le mélange réactionnel par une solution de NaHCO3 à 10 %, sèche la
phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie
le
résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le mélange
heptane/AçOEt (75/25
; v/v). On obtient 0,265 g du composé attendu après cristallisation dans
l'éther iso puis
recristallisation dans le mélange EtOH/pentane.
EXEMPLE $ : Composé N 24
5-[5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl)-N,N-
diméthyl-1,3,4-oxadiazol-2-amine. -
On refroidit à-20 C sous atmosphère d'azote, une solution de 0,25 g de
chlorure
de dichlorométhylène-diméthylimmonium dans 10 ml de DCM, ajoute 0,5 g du
composé obtenu à la Préparation 2.3, laisse 10 minutes sous agitation, puis
ajoute 1 ml
dë triéthylamine et laisse une nuit sous agitation en laissant remonter la
teinpérature à
TA. On lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution de NaHCO3 à 10 %,
sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On
chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le
gradient du
mélange heptane/AcOEt jusqu'à (50/50 ; v/v). On obtient 0,325 g du composé
attendu
après cristallisation dans le pentane.
EXEMPLE 9: Composé N 25
5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-3-(5-propyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-
1H-pyrazole-4-carbonitrile.
On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 0,55 g du composé obtenu à
la Préparation 3.21 et 0,07 g d'acide toluène-4-sulfonique monohydrate dans 10
ml de
toluène en éliminant l'eau formée à l'aide d'un Dean Starck. Après
refroidissement à
TA, on dilue le mélange réactionnel par ajout d'éther, lave la phase organique
par une
solution de NaHCO3 à 10 %, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On
chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le
gradient du
mélange heptane/AcOEt jusqu'à (70/30 ; v/v). On obtient 0,36 g de composé
attendu
après précipitation dans l'éther iso.
EXEMPLE 10 : Composé N 30
5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-3-(5-isopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-
1H-pyrazole-4-carbonitrile.
On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 0,55 g du composé obtenu à
la Préparation 3.26 et 0,09 g d'acide toluène-4-sulfonique monohydrate dans 15
ml de
toluène en éliminant l'eau formée à l'aide d'un Dean Starck. On
chromatographie le
mélange réactionnel sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le
gradient du
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mélange heptane/AcOEt jusqu'à (80/20 ; v/v). On obtient 0,37 g du composé
attendu
après précipitation dans l'éther iso.
EXEMPLE 11 : Composé N 39
2-[5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-(2-
phénoxyéthyl)-1,3,4-oxadiazole.
On chauffe à 100 C pendant 1 heure 30 minutes un mélange de 0,34 g du
composé de la Préparation 3.35 et 3 ml de POCl3. On concentre le mélange
réactionnel sous vide, reprend le résidu par une solution de NaHCO3 à 10 %
glacée,
extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore
le
solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à
l'heptane
puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à (80/20 ; v/v). On
obtient
0,11 g du composé atteiidu après cristallisation dans le mélange éther/éther
iso.
EXEMPLE 12 : Composé N 43
5-[5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-1,3,4-
oxadiazole-2-carboxylate d'éthyle.
On chauffe à 100 C pendant une nuit un mélange de 12,5 g du composé de la
Préparation 3.39 et 100 ml de POC13. On concentre le mélange réactionnel sous
vide,
reprend le résidu dans 100 ml d'EtOH, refroidit à 0 C, essore le précipité
formé et le
lave à l'EtOH puis au pentane. On obtient 7,98 g du composé attendu.
EXEMPLE 13 : Composé N 44
N-tert-butyl-5 -[5 -(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-1 H-
pyrazol-
3-yl]-1,3,4-oxadiazole-2-carboxamide.
On laisse 5 heures sous agitation à TA un mélange de 0,5 g du composé n 43 et
5 ml de tert-butylamine dans 3 ml de dioxane puis chauffe à 60 C pendant 48
heures.
On concentre le mélange réactionnel sous vide et chromatographie le résidu sur
gel de
silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt
jusqu'à
(80/20 ; v/v). On obtient 0,32 g du composé attendu.
EXEMPLE 14 : Coniposé N 48
5-[5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-1,3,4-
oxadiazole-2-carboxylate d'éthyle.
On chauffe à 100 C pendant une nuit un mélange de 3,7 g du composé de la
Préparation 3.42 et 25 ml de POCI3. On concentre le mélange réactionnel sous
vide,
extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution de
NaHCO3 à
10 %, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu à
l'EtOH, essore le produit cristallisé formé et le lave à l'EtOH puis à l'éther
iso. On
obtient 2,34 g du composé attendu.
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EXEMPLE 15 : Composé N 49
5-[5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-N,N-
diéthyl-1,3,4-oxadiazole-2-çarb oxamide.
On laisse 4 jours sous agitation à TA un mélange de 0,5 g du composé N 48 et
5 0,24 ml de diéthylamine dans 5 ml de dioxane. On rajoute 1 ml de
diéthylamine et
chauffe à reflux pendant 24 heures. On concentre le mélange réactionnel sous
vide,
chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le
gradient du
mélange heptane / AcOEt jusqu'à (80/20 ; v/v). On obtient 0,34 g du composé
attendu
après précipitation dans l'éther.
10 EXEMPLE 16: Composé N 53
5-[5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-1,3,4-
oxadiazole-2-thiol.
On chauffe à reflux pendant 24 heures un mélange de 3 g du composé de la
Préparation 2.3, 0,44 g de KOH en pastilles et 1,2 ml de disulfure de carbone
dans
15 60 ml d'EtOH. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le
résidu dans
l'eau, ajoute de l'éther, laisse 10 zninutes sous agitation, essore le produit
cristallisé
formé et le lave à l'eau puis à l'éther iso. On obtient 2,99 g du composé
attendu.
EXEMPLE 17: Composé N 54
2-[5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazol-3-yl]-5-
20 (isopropylthio)-1,3,4-oxadiazole.
On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,62 g du composé N 53,
0,26 g de K2C03 et 0,18 ml de 2-bromopropane dans 6 ml de DMF. On rajoute
0,18 ml de 2-bromopropane et 0,2 g de K2C03 et laisse 48 heures sous agitation
à
TA. On verse le mélange réactionnel sur 50 ml d'eau, extrait à l'AcOEt, lave
la phase
25 organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On
obtient
0,45 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther iso.
EXEMPLE 18 : Composé N 55
2-[5-(4-Bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl- IH-pyrazol-3-yl]-5-
(isopropylsulfonyl)-1, 3,4-oxadiazole.
30 On laisse 24 heures sous agitation un mélange de 0,3 g du composé N 54 et
0,39 g d'acide 3-chloroperbenzoïque dans 5 ml de DCM. On lave le mélange
réactionnel par une solution de NaHCO3 à 10 %, sèche la phase organique sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans l'éthanol,
laisse
sous agitation, essore le précipité formé et le lave à l'éthanol puis au
pentane. On
35 obtient 0,23 g du composé attendu.
EXBMPLE 19 : Composé N 62
CA 02597359 2007-08-09
WO 2006/087480 PCT/FR2006/000368
46
2-(Benzylsulfinyl)-5-[5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-
pyrazol-3-yl]-1,3,4-oxadiazole.
.On laisse 1 heure 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 0,4 g du
composé N 61 et 0,21 g d'acide 3-chloroperbenzoïque dans 10 ml de DCM. On lave
le mélange réactionnel par une solution de NaHCO3 à 10 %, séche la phase
organique
sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur
gel de
silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt
(70/30;
v/v). On obtient 0,28 g du composé attendu après cristallisation dans
l'éthanol.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés
physiques de
quelques exemples de composés selon l'invention.
TABLEAU 2
N N
R '
a O Rta
I 1
N
3 N
f (n
R4
Mg+ ;
Composés
N. R1 a R2 R3 R4 tr (nui)
RMN
1 -C(CH3)3 -CH3 Cl 427 ;
11,20
C1
2
-CH(CH3)2 -CH3 Cl 413
(a) 10,79
Cl
3 \ Cl 461 ;
-C(CH3)3 -CH3 11,93
RMN
Cl C1
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47
~+ ,
~
Composés R R2 R3 R4 ~~~)
No la RMN
4 C1
447 ;
-CH(CH3)2 -CH3 11,58
(b) ci ci
C1
5 I ~ ' \ 461 ;
-CH2CH(CH3)2 -CH3 11,72
(b) cl ci
C1
6 \ I \ 475;
-CH(CH2CH3)2 -CH3 12,35
~~ Cl Cl
7
ci 523
-CHZCHZCHZ -CH3 12,52
RMN
(b) ci ci
ci
8 I \ I \ 487;
-CH3 12,49
~) C1 ci
C1
9 ~ ~ I \ 539;
-CH3 13,53
(b) ci ci
C1
488;
10 -N -CH3 11,54
ci C1
CA 02597359 2007-08-09
WO 2006/087480 PCT/FR2006/000368
48
MH} ;
Composés
NQ R1 a R2 R3 R4 ~(mn)
R1~~1N
Cl
11 \ \
-NH2 _CH3 420;
9,59
C1 Cl
C1
12 0 -CH3 \ ' \ 462 ;
-NH-C-CH3 9,67
C1 Cl
\ \
13 0 Cl 504;
-NH-C-C(CH3)3 -CH3 10,76
C1 C1
C1 477;
14
-CH3 -CH2CH3
11,28
Br Cl
\ \
15 -CH(CH3)2 -CH2CH3 Cl 505 ;
(C) 12,11
Br C1
16 \ \ Cl 519;
(~) -C(CH3)3 -CH2CH3 12,52
RMN
Br Cl
17 f \ \ )C1 561 ;
(~) -CH(CH2CH2CH3)2 -CH2CH3 13,72
Br C1
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49
Composés MH};
No Rla R2 R3 R4 tr (nin)
RMN
18 j-CH2CH3 \ Cl 533;
(c) H3C CH3 -CH2CH3 / I/ 12,80
Br C1
19 / \ \ \ Cl 581;
-CHaCHaCH2 CH2CH3 12,91
(c)
$r C1
\ \
(c) ~.\ 2 3 Cl 615;
20 Cl CH CH
13,38
H3C CH3
Br C1
21 - \ Çci 503,
(c) CH2CH3 11,82
~~1!
Br C1
\ \ Cl 517;
22
(c) -CH2CH3 12,33
Br C1
23 ~ ~ \ \ Cl 607;
(o) CH2CH3 13,29
CF3
Br C1
\ \
24 Cl 506;
-N(CH3)2 CH2CH3 10,07
Br C1
CA 02597359 2007-08-09
WO 2006/087480 PCT/FR2006/000368
MH~
Composés R1a R2 R3 R4 tr (nui)
N
RMN
5 Cl 458;
25 10,42
-CH2CH2CH3 -CN
C1 C1
Cl 458;
10 26
-CH(CH3)2 -CN 11,12
(d)
C1 C1
Cl 472;
15 27 11,48
d -C(CH3)3 -CN 11,
I
()
Cl C1
\ + \ Cl 534 ;
20 28 -CH2CH2CH2 /\ -CN 11,97
(d) -
Cl C1
Cl 456;
25 29
-CN 10,83
(d)
Cl Cl
Cl 502;
30 30 -CH(CH3)2 -CN 11,22
Br Cl
Cl 516;
31
35 -C(CH3)3 -CN 11,57
(e)
Br Cl
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51
1VIHk ;
Composés R2 R3 R4 tr (rnn)
No Rl a RMN
Cl 578;
32 -CH2CHZCH2 ' \ -CN 12,05
(e)
Br C1
C1
33 ~ ~ -CH 495;
(b) -CHa 3 11,94
Cl C1
Cl 509 ;
34 -CH2CH2 / ~ -CH3 / 12,15
(b) RMN
C1 C1
C1
35 -CH2CHa ~ ~ ~ ~ 1 ~ 527;
- -CH3 12,20
(b) F
C1 C1
C1
36 -CH2CHa Q ( ~ ! ~ 543 ;
(b) -CH3 r I 12,59
C1 C1 C1
C1
;
37 -CH2CH2CH2 / ~ OCH3 -CH3 12,31
(b)
C1 C1
IIII,,C1
38 -CH2CH2CH2 CH2 537;
(b) -CH3 12,81
C1 C1
CA 02597359 2007-08-09
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52
MH+;
Composés Rla R2 R3 R4 tr (mn)
No RMN
39 C1 ~ ~ 525
-CH2CH2 O -CH3 11,97
C1 C1
40 Cl 501
(b) -CHa I S -CH3 11,86
Cl C1
C1
41 515
(b) -CH2CH2 I ( -CH3 12 06
S '
C1 C1
C1
42 529;
(b) -CH2CH2CH2 I I -CH3 S 12,40
C1 C1
C1
43 -COOCH2CH3 -CH3 477;
11,54
C1 C1
C1
44 504;
-CONHC(CH3)3 -Cg3 11,64
C1 C1
C1
45 516;
-CON -CH3
(f) 11,70
C1 Cl
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53
1VIH+ ;
Composés R1 a R2 R3 R4 tr (mn)
N
RMN
C1
46 / \ I\ 567 ;
-CH2CH2 -CH2CH3 12,67
(c)
Br C1
Cl 573 ;
47 +
-CH2CHa i I -CH2CH3 12,39
(c) S RIVIN
Br C1
C1
48 -COOCH2CH3 -CH2CH3 /
Br C1
C1
562 ;
49 -CON(CHaCH3)z -CH2CH3
12,22
Br C1
Cl
50 574;
(g) -CON -CH2CH3 12,38
Br Cl
51 C1
\ I 596;
-CONH-CHz / i . -CH2CH3 12,08
(g) -
Br Cl
I
52 -CHCH / ~ -CN C1 564;
11,88
2 2
( ) -
Br Cl
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54
Composés
MH+ ,
No RI a R2 R3 Rq, tr (,mn)
RMN
53 ci
-SH -CH2CH3 495,
11,40
Br C1
54 ci
-S-CH(CH3)2 -CH2CH3 537;
12,99
Br ci
55 C1
-SO2-CH(CH3)2 -CH2CH3 569;
-~ r
12,06
Br ci
56 C1 551
(h) -S-CH2CH(C.H3)2 7CH2CH3
13,35
Br
C1 ~
57 ~ \ \ ci
-S-CH(CH2CH3)2 -CH2CH3 565;
(h) 13,84
Br C1
58 ci
(1) -S02-CH(CH2CH3)2 -CH2CH3 597;
'12,63
Br ci
59 ci 549.
(h) -S-CH2 -CH2CH3
v / ~- 12,91
Br ci RMN
CA 02597359 2007-08-09
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Composés Rla R2 R3 g.4 tr (mn)
N RMN
Cl
5 + \ ~ \ 581
-S02 CH2- ~ -CH2CH3 12,24
(1)
Br C1
C1
585;
61 -S-CH2 -CH2CH3 13,14
(h)
Br C1
C1
601 ;
62 -SO-CH2 / \ -CH2CH3 12,02
Br C1
63 C1
I \ 1 ~ 617;
-SOz CH2 , i -CH2CH3 12,29
(i)
Br C1
C1
/ 599;
(h) 64 -S-CH2CH2 j \ -CH2CH3 13,38
Br C1
65 C1
615;
-SO-CH2CH2 -CH2CH3 12,20
Br C1
~ ~ \ \
H2 631
66 -SOz CH2C C1
_ -CH2CH3 12,53
~l)
Br C1
CA 02597359 2007-08-09
WO 2006/087480 PCT/FR2006/000368
56
MH+'
Composés ~
Rla R2 R3 R4 tr (Mn)
N
RMN
\ \ C1
67
-SH -CN
(k)
Br C1
I J
68 -S-CH(CH2CH3)2 -CN C1 / / 12,67
Br C1
Cl
(j -S02-CH(CH2CH3)2 -CN 19 62
Br C1
(a) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1 à partir des
composés correspondant obtenus aux Préparations 3.
(b) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exeinple 2 à partir
des
coinposés correspondant obtenus aux Préparations 3.
(c) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 7 à partir des
composés correspondant obtenus aux Préparations 3.
(d) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à 1'Exemple 9 à partir des
composés correspondant obtenus aux Préparations 3.
(e) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 10 à partir
des
composés correspondant obtenus aux Préparations 3.
(f) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 13 à partir du
composé n 43 et des amines correspondantes.
(g) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 15 à partir du
composé n 48 et des amines correspondantes.
(h) Composé préparé selon le niode opératoire décrit à l'Exemple 17 à partir
du
composé n 53 et des dérivés halogénés correspondants.
(i) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 18 à partir du
composé thio correspondant.
CA 02597359 2007-08-09
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57
(j) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19 à partir du
composé thio correspondant.
(k) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 16.
(1) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 17 à partir du
composé n 67 et des dérivés halogénés correspondants.
Composé N 3 : RMN1H : DMSO-d6 : b(ppm) : 1,42 : s: 9H ; 2,33 : s 3H ;
7,29: d: 2H; 7,49: d: 2H; 7,60: dd : 1H ; 7,75-7,85 : m: 2H.
Composé N 7: RMN1H : DMSO-d6 : b(ppm) : 2,05 : qt : 2H ; 2,34 : s: 3H ;
2,70 : t: 2H; 2,95 : t: 2H; 7,10-7,35 : m: 7H; 7,40-7,85 : m: 5H.
Composé N 16 : RMN1H : DMSO-d6 : S(ppm) : 1,13 : t: 3H ; 1,41 : s 9H ;
2,74: qd : 2H; 7,24 : d: 2H; 7,55-7,70 : m: 3H; 7,76-7,86 : in : 2H.
Composé N 34 : RMN1H : DMSO-d6 : S(ppm) : 2,32 : s: 3H ; 3,09 : t 2H ;
3,28 : t: 2H; 7,13-7,36 :1n : 7H; 7,50 : d: 2H; 7,61 : dd : 1H; 7,77 : d: 1H ;
7,82:
d:1H.
Composé N 47: RMN1H : DMSO-d6 : S(ppm) : 1,12 : t: 3H; 2,75 : qd : 2H;
3,23 : mt : 4H ; 6,93 : mt : 2H ; 7,23 : d : 2H ; 7,32 : mt : 1H ; 7,52-7,67 :
m: 3H ;
7,72-7,81 : m : 2H.
Composé N 56 : RMN1H : DMSO-d6 : S(ppm) : 1,00 : d: 6H; 1,12 : t: 3H;
2,03: spt : 1H ; 2,73 : qd : 2H; 3,22: d: 2H; 7,24: d: 2H; 7,53-7,69: m: 3H;
7,73-
7,85 : m : 2H.
Cornposé N 59 : RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) :ô (ppm) : 0,36 : mt : 2H ;
0,58 : mt : 2H; 1,12 : t: 3H; 1,24 : mt : 1H ; 2,74 : qd : 2H; 3,27 : d: 2H ;
7,24 : d:
2H; 7,53-7,69 : m: 3H; 7,73-7,85 : m: 2H.
EXEMPLE 20: Coinposé N 70
5-[5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-pyrazol-3-yl]-3-
isopropyl-1,2,4-oxadiazole.
On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 1,15 g du composé de la
Préparation 5.1 dans 20 ml de n-butanol. Après refroidissement à TA, on essore
le
produit cristallisé formé et le lave au pentane. On obtient 0,77 g. du composé
attendu.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés
physiques de
quelques exemples de composés selon l'invention.
CA 02597359 2007-08-09
WO 2006/087480 PCT/FR2006/000368
58
TABLEAU 3
N~RIb
1 II
R2 O-N
1 1 il
R3 NN
1 m
R4
MH};
Cornpesés
No Rlb R2 R3 R4 tr (mn)
RMN
C1
70 -CH(CH3)2 -CH3 447 ;
12,83
CI CI
1->1 Cl 461;
71
-C(CH3)3 -CH3 13,15
RMN
C1 C1
(a) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à lExemple 20.
Composé N 71 : RMN1H : DMSO-d6 (250 MHz) : 1,38: s: 9H; 2,35 : s: 3H;
7,30: d: 2H; 7,50: d: 2H; 7,62: dd : 1H; 7,75-7,85 : m: 2H.
EXEMPLE 21. Composé N 72
= 5-tert-Butyl-3-[5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lH-
pyrazol-
3-yl]-1,2,4-oxadiazole.
On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 0,4 g du composé de la
Préparation 7.1 dans 10 ml de n-butanol. Après refroidissement à TA, on essore
le
produit cristallisé formé. On chromatographie le produit cristallisé sur gel
de silice en
éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à
(90/10 ;
v/v). On obtient 0,2 g du composé attendu.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés
physiques de
quelques exemples de composés selon l'invention.
CA 02597359 2007-08-09
WO 2006/087480 PCT/FR2006/000368
59
TABLEAU 4
N O
RZ
N'~ Rlc
R3 I
R4
MH;
Composés
No Rl c R2 R3 R4 tr (mn)
RMN
Cl 461;
72 -C(CH3)3 -CH3 112,94
RMN
C1 C1
\ C1
73 -CH2CH2 / \ -CH3 509 ;
(a) _ 12,85
Cl Cl
\ II:~ C1
74 -CH CH -CH3 515 ;
(a) Z 2 s 12,68
Cl Cl
(a) Composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 21.
Composé N 72 : R1VIlV1H : DMSO-d6 (250 MHz) : 1,44: s: 9H ; 2,83 : s: 3H ;
7,29 : d: 2H ; 7,49 : d: 2H ; 7,60 : dd : 1H ; 7,76 : d: 1H ; 7,81 : d: 1H.
Les composés de formule (1) possèdent une très bonne affinité in vitro (IC50 ~
5.10-7M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CB 1, dans les conditions
expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994,
350, 240-
244).
La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les
résultats obtenus dans les modèles de l'in.hibition de l'adénylate-cyclase
comme décrits
CA 02597359 2007-08-09
WO 2006/087480 PCT/FR2006/000368
dans M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 13973-13980, M. Rinaldi-
Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula
et al.,
J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.
La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation
en
5 tant que médicament.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments
qui
comprennent un composé de formule (I), ou un solvat ou un hydrate du composé
de
formule (I).
Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou
chez
10 l'animal, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les
récepteurs aux
cannabinoïdes CB 1.
Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont
utiles
comme médicaments psych.otropes, notamment pour le traitement des désordres
psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur,
l'insomnie,
15 les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en
général, la
schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez
les enfants
hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à
l'utilisation de
substances psychotropes, notamment daus le cas d'un abus d'une substance et/ou
de
dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la
dépendance
20 nicotinique.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme
médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies
d'origine
psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des
troubles du
mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des
25 tremblements et de la dystonie.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés
comme médicanients dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles
cognitifs,
en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie
d'Alzheimer,
ainsi que dans le traiteinent des troubles de l'attention ou de la vigilance.
De plus, les
30 composés 'de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans
le
traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des
maladies
neurodégénératives : incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome
de
Tourrette.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme
35 médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques,
les
douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine
inflammatoire.
CA 02597359 2007-08-09
WO 2006/087480 PCT/FR2006/000368
61
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme
médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour
les
sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou
des
conduites alimentaires, notamment pour le traitement de l'obésité ou de la
boulimie
ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non
iiisulinodépendant et
pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les
composés
de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité
et des risques
associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les
composés
de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments
dans le
traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des
ulcères, des
vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine
endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc
hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de la
stéatose
hépatique, de la stéatohépatite, de l'asthme, du syndrome de Raynaud, du
glaucome,
des troubles de la fertilité, de l'interruption de grossesse prématurée, des
phénomènes
inflammatoires, des maladies du système imiuunitaire, en particulier
autoimmunes et
neuroinflainmatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'artllrite réactionnelle,
les maladies
entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies
infectieuses et
virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi
qu'en tant
que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du
syndrome de Guillain-Barré et pour le traitement de l'ostéoporose.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout
particulièrement utiles pour le traiteinent des troubles psychotiques, en
particulier la
schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez
les enfants
hyperkinétiques (MBD) ; pour le traitement des troubles de l'appétit et de
l'obésité ;
pour le traitement des déficits mnésiques et cognitifs ; pour le traitement de
la
dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le
sevrage
alcoolique et pour le sevrage tabagique.
Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation
d'un
composé de formule (I), et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des
troubles
et maladies indiqués ci-dessus.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions
pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon
l'invention.
Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un
composé selon l'invention, un solvat ou hydrate dudit composé, ainsi qu'au
moins un
excipient pharmaceutiquement acceptable.
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Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode
d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de
l'Homme
du métier.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent contenir
à
côté d'un composé de formule (I) un (ou plusieurs) autre principe actif utile
dans le
traitement des troubles et maladies indiquées ci-dessus.
Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions
pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) selon la présente
invention
associé à un (ou plusieurs) principe actif choisi parmi l'une des classes
thérapeutiques
suivantes :
- un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II, seul ou associé à un
diurétique ;
- un inhibiteur de l'enzyme de conversion, seul ou associé à un diurétique ou
à un
antagoniste calcique ;
- un antagoniste calcique ;
- un béta-bloquant seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste
calcique ;
- un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ;
- un antidiabétique ;
- un autre agent anti-obésité ;
- un agoniste nicotinique, un agoniste nicotinique partiel ;
- un antidépresseur, un antispychotique ;
- un anticancéreux ou un agent antiprolifératif ;
- un antagoniste des opioïdes ;
ainsi que :
- un agent utile dans le traitement de l'alcoolisme ou des symptômes de
sevrage ;
- un agent utile pour traiter l'ostéoporose ;
- un anti-inflammatoire non stéroïdien ou stéroïdien ;
- un anti-infectieux ;
- un analgésique.
Par antagoniste des récepteurs ATl de l'angiotensine II, on entend un composé
tel
que candésartan cilexitil, éprosartan, irbésartan, losartan potassium,
olmésartan
médoxomil, telmisartan, valsartan, chacun de ces composés pouvant être lui-
même
associé à un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide.
Par inhibiteur de l'enzyme de conversion, on entend un composé tel que
alacépril,
bénazépril, captopril, cilazapril, énalapril, énalaprilat, fosinopril,
imidapril, lisinopril,
moexipril, périndopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril,
trandolapril,
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zofénopril, chacun de ces composés pouvant lui-même être associé à un
diurétique tel
que l'hydrochlorothiazide ou l'indapamide ou à un antagoniste calcique tel que
l'amlodipine, le diltiazem, le félodipine ou le vérapamil.
Par antagoniste calcique, on entend un composé tel que amlodipine,
aranidipine,
bénidipine, bépridil, cilnidipine, diltiazem, éfonidipine hydrochloride
éthanol, fasudil,
félodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine hydrochloride, manidipine,
mibéfradil
hydrochloride, nicardipine, nifédipine, nilvadipine, nimodipine, nisoldipine,
nitrendipine, térodiline, vérapamil.
Par béta-bloquant, on entend un composé tel que acébutolol, alprénolol,
amosulalol, arotinolol, aténolol, béfunolol, bétaxolol, bévantolol,
bisoprolol,
bopindolol, bucumolol, bufétolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol,
cartéolol,
carvédilol, cloranolol, épanolol, esmolol, indénolol, labétalol, landiolol,
lévobunolol,
lévomoprolol, mépindolol, métipranolol, métoprolol, nadolol, nébivolol,
nifénalol,
nipradilol, oxprénolol, penbutolol, pindolol, propranolol, salmétérol,
sotalol, talinolol,
tertatolol, tilisolol, timolol, xamotérol, xibénolol.
Par antihyperlipémiant ou antihypercholestérolémiant, on entend un composé
choisi parmi les fibrates tels que alufibrate, béclobrate, bézafibrate,
ciprofibrate,
clinofibrate, clofibrate, étofibrate, fénofibrate ; les statines (inhibiteurs
de HMG-CoA
reductase), telles que atorvastatine, fluvastatine sodium, lovastatine,
pravastatine,
rosuvastatine, simvastatine, ou un composé tel que acipimox, aluminum
nicotinate,
azacostérol, cholestyramine, dextrothyroxine, méglutol, nicéritrol,
nicoclonate, acide
nicotinique, béta-sitosterol, tiadénol.
Par antidiabétique, on entend un composé appartenant à l'une des classes
suivantes : les sulfonylurées, les biguanidines, les inhibiteurs d'alpha
glucosidase, les
thiazolidinedione, les métigliiiides, tel que acarbose, acétohexamide,
carbutamide,
chlorpropamide, glibenclamide, glibomuride, gliclazide, glimépiride,
glipizide,
gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, métahexamide, métformin,
miglitol,
natéglinide, pioglitazone, répaglinide, rosiglitazone, tolazamide,
tolbutamide,
troglitazone, voglibose, ainsi que l'insuline et les analogues de l'insuline.
Par autre agent anti-obésité, on entend un composé tel que amfépramone,
benfluorex, benzphétamine, indanorex, mazindole, méfénorex, méthamphétamine, D-
norpseudoéphédrine, sibutramine, un inhibiteur de lipase (orlistat
cetilistat), un PPAR
agoniste, un dopaniine agoniste, un agoniste des récepteurs de leptine, un
inhibiteur du
recepteur de la sérotonine, un béta-3 agoniste, un CCK-A agoniste, un
inhibiteur de
NPY,un agoniste des récepteurs MC4, un agoniste de la bombesine.
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Par antagoniste des opioïdés on entend un composé tel que naltrexone, naloxone
ou nalméféne.
Par agent utile dans.le traitement de 1'alcoolisme ainsi que des symptômes de
sevrage on entend l'acamprosate, les benzodiazepines, les béta-bloquants, la
clonidine, la carbamazépine.
Par agent utile, pour traiter l'ostéoporose, on entend par exemple, les
biphosphonates tels que étidronate, clodronate, tiludronate, risédronate.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour
l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-
veineuse,
topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le
principe actif
de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être
administré
sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients
pharmaceutiques
classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le
traitement des
troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par
voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres,
les
granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration
sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par
inhalation, les
formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire
ou
intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour
l'application
topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes,
gels,
poinmades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon
l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention . 50,0 mg
Mannitol . 223,75 mg
Croscarmellose sodique . 6,0 mg
Amidon de maïs . 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose : 2,25 mg
Stéarate de magnésium : 3,0 mg
Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre
0,01 à
100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus
faibles sont
appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la
pratique
habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin
selon le
mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
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La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une
méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend
l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon
l'invention, ou
un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.
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15
25
35
