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WO 2006/090047 PCT/FR2006/000369
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UTILISATION D'UN DERIVE DU PYRAZOLE POUR LA PREPARATION
DE MEDICAMENTS UTILES DANS LA PREVENTION ET LE TRAITEMENT
DES MALADIES RENALES.
La présente invention a pour objet l'utilisation d'un composé antagoniste des
récepteurs CB 1 aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, pour la préparation de
médicaments utiles dans la prévention et le traitement des maladies rénales.
Par maladies rénales, on entend les néphropathies diabétiques, l'insuffisance
rénale chronique, les maladies rénales tenninales l'hypertrophie rénale,
l'hyperplasie
rénale, la glomérulosclérose, la glomérulonéphrite.
Selon la présente invention, par antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes
dérivés du pyrazole, on entend un composé choisi parmi le N-pipéridino-5-(4-
chlorophényl)-l -(2,4-dichlorophényl)-4-methylpyrazole-3-carboxamide dont la
dénomination commune internationale est rimonabant, décrit dans le brevet
européen
656354 et le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-
ethylpyrazole
-3-carboxamide dont la dénomination commune internationale est surinabant,
décrit
dans le brevet européen 1150961.
Des études cliniques réalisées avec le rimonabant ont montré qu'il agit sur la
prise
alimentaire sur le plan quantitatif et qualitatif et réduit le poids corporel
de patients
obèses (G. Le Fur, 2003, 35, First European Workshop on Cannabinoid Research,
Madrid, Spain, 4-5 avril 2003 et Heshmati H.M. et al., Obesity Research, 2001,
9
(suppl. 3), 70.
Il a maintenant été trouvé qu'un antagoniste des récepteurs CB 1 aux
cannabinoïdes, dérivés du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-
pipéridino-5-
(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide, protège
la
fonction rénale.
Ainsi, selon la présente invention, un composé antagoniste des récepteurs CBl
aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-
pipéridino-
5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3 -carboxamide, peut
être
utilisé pour la préparation de médicaments utiles pour prévenir et traiter les
maladies
rénales.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention contiennent une
dose efficace d'un composé antagoniste des récepteurs CBl aux cannabinoïdes,
dérivé
du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-1-
(2,4-
dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide, ainsi qu'au moins un excipient
pharmaceutiquement acceptable.
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Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode
d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de
l'Homme
du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour
l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-
veineuse,
topique, locale, intratrachéale, intranasale, transderrnique ou rectale, le
principe actif
peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des
excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour
la
prévention ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par
voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres,
les
granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration
sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par
inhalation, les
formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire
ou
intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour
l'application
topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes,
gels,
pommades ou lotions.
Les formes pour l'administration orale telles que les gélules ou comprimés
sont
préférées.
Plus particulièrement, on préfère des gélules ou des comprimés contenant le
rimonabant à une dose comprise entre 5 et 50 mg, plus particulièrement les
doses de 5
et 20 mg.
De plus, pour l'utilisation selon la présente invention, un antagoniste des
récepteurs aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant
et le N-
pipéridino-5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-
carboxamide, peut être associé à un autre principe actif choisi parmi l'une
des classes
thérapeutiques suivantes :
- un inhibiteur de rénine ;
- un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II, seul ou associé à un
diurétique ;
- un inhibiteur de l'enzyme de conversion, seul ou associé à un diurétique ou
à un
antagoniste calcique ;
- un antagoniste calcique ;
- un béta-bloquant seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste
calcique ;
- un autre agent antihypertenseur tel qu'un agoniste alpha-adrénergique ;
- un hypolipémiant ou un hypocholestérolémiant ;
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- un antidiabétique ;
- un diurétique ;
- un autre agent anti-obésité.
Ainsi, la présente invention a également pour objet l'utilisation des
compositions
pharmaceutiques contenant en association un antagoniste des récepteurs CB1 aux
cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-
pipéridino-5-(4-
bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide, et un autre
principe actif choisi parmi les principes actifs de l'une des classes
thérapeutiques
suivantes :
- un antagoniste des récepteurs ATl de l'angiotensine II, seul ou associé à un
diurétique ou à un antagoniste calcique ;
- un inhibiteur de l'enzyme de conversion, seul ou associé à un diurétique ;
- un antagoniste calcique ;
- un autre agent anti-hypertenseur tel qu'un agoniste alpha adrénergique ;
- un béta-bloquant seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste
calcique ;
- un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ;
- un antidiabétique ;
- un diurétique ;
- un autre agent anti-obésité ;
pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement et la prévention
des
maladies rénales.
Par antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II, on entend un composé
tel
que candésartan cilexitil, éprosartan, irbésartan, losartan potassium,
olmésartan
médoxomil, telmisartan, valsartan, chacun de ces composés pouvant être lui-
même
associé à un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide.
Par inhibiteur de l'enzyme de conversion, on entend un composé tel que
alacépril,
bénazépril, captopril, cilazapril, énalapril, énalaprilat, fosinopril,
imidapril, lisinopril,
moexipril, périndopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril,
trandolapril,
zofénopril, chacun de ces composés pouvant lui-même être associé à un
diurétique tel
que l'hydrochlorothiazide ou l'indapamide ou à un antagoniste calcique tel que
l'amlodipine, le diltiazem, le félodipine ou le vérapamil.
Par antagoniste calcique, on entend un composé tel que amlodipine,
aranidipine,
bénidipine, bépridil, cilnidipine, diltiazem, éfonidipine hydrochloride
éthanol, fasudil,
félodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine hydrochloride, manidipine,
mibéfradil
hydrochloride, nicardipine, nifédipine, nilvadipine, nimodipine, nisoldipine,
nitrendipine, térodiline, vérapamil.
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Par béta-bloquant, on entend un composé tel que acébutolol, alprénolol,
amosulalol, arotinolol, aténolol, béfunolol, bétaxolol, bévantolol,
bisoprolol,
bopindolol, bucumolol, bufétolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol,
cartéolol,
carvédilol, cloranolol, épanolol, esmolol, indénolol, labétalol, landiolol,
lévobunolol,
lévomoprolol, mépindolol, métipranolol, métoprolol, nadolol, nébivolol,
nifénalol,
nipradilol, oxprénolol, penbutolol, pindolol, propanolol, salmétérol, sotalol,
talinolol,
tertatolol, tilisolol, timolol, xamotérol, xibénolol.
Par autre agent antihypertenseur tel qu'un agoniste alpha adrénergique, on
entend
un composé tel que la clonidine, la rilménidine, la maxonidine, la méthyldopa,
la
guanfacine.
Par diurétique, on entend un composé tel que l'hydrochlorothiazide, la
bendrofluméthiazide, la chlortalidone, la ciclétanine, l'indapamide, la
xipamide.
Par hypomipémiant ou hypocholestérolémiant, on entend un composé choisi
parmi les fibrates tels que alufibrate, béclobrate, bézafibrate, ciprofibrate,
clinofibrate,
clofibrate, étofibrate, fénofibrate ; les statines (inhibiteurs de HMG-CoA
reductase),
telles que atorvastatine, fluvastatine sodium, lovastatine, pravastatine,
rosuvastatine,
simvastatine, ou un composé tel que acipimox, aluminum nicotinate,
azacostérol,
cholestyramine, dextrothyroxine, méglutol, nicéritrol, nicoclonate, acide
nicotinique,
béta-sitosterin, tiadénol. Plus particulièrement, la présente invention a pour
objet une
composition pharmaceutique contenant en association le rimonabant,
l'atorvastatine ou
la pravastatine, ou préférentiellement le rimonabant et la simvastatine.
Par antidiabétique, on entend un composé appartenant à l'une des classes
suivantes : les sulfonylurées, les biguanidines, les inhibiteurs d'alpha
glucosidase, les
thiazolidinedione, les métiglinides, tel que acarbose, acétohexamide,
carbutamide,
chlorpropamide, glibenclamide, glibomuride, gliclazide, glimépiride,
glipizide,
gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, métahexamide, métformin,
miglitol,
natéglinide, pioglitazone, répaglinide, rosiglitazone, tolazamide,
tolbutamide,
troglitazone, voglibose.
Par autre agent anti-obésité, on entend un composé tel que amfépramone,
benfluorex, benzphétamine, indanorex, mazindole, méfénorex, méthamphétamine, D-
norpseudoéphédrine, orlistat, sibutramine ou un autre antagoniste des
récepteurs CBl
aux cannabinoïdes.
Tout particulièrement, la présente invention a pour objet l'utilisation d'une
composition pharmaceutique contenant en association le rimonabant et un
antagoniste
des récepteurs AT1 de l'angiotensine II, notamment l'irbesartan, le losartan
ou le
valsartan. Plus particulièrement, la présente invention a pour objet
l'utilisation d'une
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composition pharmaceutique contenant en association le rimonabant et
l'irbesartan ou
le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-
carboxamide et l'irbesartan, ainsi que l'utilisation d'une composition
pharmaceutique
contenant en association le rimonabant, l'irbesartan et l'hydrochlorothiazide
ou le N-
pipéridino-5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-
carboxamide, l'irbesartan et l'hydrochlorothiazide.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention a pour
objet
l'utilisation d'une composition pharmaceutique contenant en association le
rimonabant et la simvastatine pour la préparation de médicaments utiles pour
la
prévention et le traitement des maladies rénales.
Selon un autre aspect de l'invention, l'antagoniste des récepteurs aux
cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-
pipéridino-5-(4-
bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide, et l'autre
principe actif associé peuvent être administrés de manière simultanée, séparée
ou
étalée dans le temps.
On entend par "utilisation séparée" l'administration, en même temps, des deux
composés de la composition selon l'invention, chacun compris dans une forme
pharmaceutique distincte.
On entend par "utilisation étalée dans le temps", l'administration successive,
du
premier composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme
pharmaceutique, puis, du deuxième composé de la composition selon l'invention,
compris dans une forme pharmaceutique distincte.
Dans le cas de cette "utilisation étalée dans le temps", le laps de temps
écoulé
entre l'administration du premier composé de la composition selon l'invention
et
l'administration du deuxième composé de la même composition selon l'invention
n'excède généralement pas 24 heures, il peut être supérieur si l'un ou l'autre
des
composés est présenté dans un formulation phamaceutique permettant, par
exemple,
une administration hebdomadaire.
Les formes pharmaceutiques, comprenant soit un seul des composés constitutifs
de la composition selon l'invention soit l'association des deux composés, ou
le cas
échéant de trois composés, qui peuvent être mises en uvre dans les différents
types
d'utilisations décrites ci-dessus, peuvent par exemple être appropriées à
l'administration orale, nasale, parentérale ou transdermique.
Aussi, dans le cas d'une "utilisation séparée" et d'une "utilisation étalée
dans le
temps", deux formes pharmaceutiques distinctes peuvent être destinées à la
même
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voie d'administration ou à une voie d'administration différente (orale et
transdermique
ou orale et nasale ou parentérale et transdermique etc).
L'invention concerne donc également l'utilisation pour le traitement et la
prévention des maladies rénales d'une trousse contenant un antagoniste des
récepteurs
CB1 aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-
pipéridino-5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3 -
carboxamide, et un autre principe actif ou, le cas échéant, deux principes
actifs
associés dans laquelle ledit antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes,
dérivé
du pyrazole, et ledit principe actif .ou, le cas échéant, deux principes
actifs associés
sont dans des compartiments distincts et dans des conditionnements semblables
ou
différents, et sont destinés à être administrés de manière simultanée, séparée
ou étalée
dans le temps.
EXEMPLE 1: Action du rimonabant sur la protection de la fonction rénale chez
le rat
obèse.
On a étudié l'effet d'un traitement à long terme (12 mois) par le rimonabant,
chez
les rats Zucker ayant une obésité établie.
La souche fa/fa de rats obèses Zucker est caractérisée par une hyperphagie,
l'obésité, une dyslipidémie et un diabète de type 2 se traduisant par le
développement
progressif d'une néphropathie.
Après 12 mois, les rats obèses Zucker fa/fa traités par le véhicule montrent
une
hypertrophie marquée des reins ainsi qu'une insuffisance rénale sévère. La
détérioration de la fonction rénale se traduit par une élévation marquée des
taux
plasmatiques d'urée et de créatinine et par une réduction marquée de la
clairance de la
créatinine. Chez les rats obèses Zucker fa/fa traités par le rimonabant à 3 et
10
mg/kg/jourper os pendant 12 mois, on observe que l'élévation des taux
plasmatiques
d'urée et de créatinine est diminuée, de façon dose dépendante, et que la
clairance de
la créatinine est partiellement restaurée. Parallèlement, l'hypertrophie
rénale est
significativement réduite dans le groupe des rats traités par le rimonabant.
Ainsi, on observe qu'un traitement chronique par le rimonabant à 3 et 10
mg/kg/jour per os retarde significativement la protéinurie.
Les effets bénéfiques du rimonabant sur la fonction rénale, interviennent sans
changement hémodynamique. Ainsi après 12 mois de traitement aux doses de 3 et
10
mg/kg/jour, la pression artérielle moyenne, la pression ventriculaire gauche,
le rythme
cardiaque et la contractilité restent inchangés.
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Parallèlement aux effets bénéfiques sur la préservation de la fonction rénale
et la
correction des désordres métaboliques lipidiques, le rimonabant à 3 et 10
mg/kg/jour
per os prolonge très significativement la survie des rats Zucker fa/fa obèses.
Après 12
mois de traitement, la mortalité atteint 64 % dans le groupe des rats Zucker
fa/fa
obèses non traités, alors qu'elle se limite à 20% (p < 0,01) et 28% (p < 0,05)
chez les
rats Zucker obèses traités par le rimonabant, respectivement à 10 et 3
mg/kg/jour per
os.
On a également constitué un groupe de rats Zucker fa/fa obèses non traités
mais
recevant la même quantité de nourriture que le groupe traité par 10 mg/kg/jour
per os
(groupe pair-fed). Ce groupe Zucker fa/fa obèse/pair-fed présente une
mortalité de 32
% (non statiquement significatif par rapport au groupe de rats Zucker fa/fa
obèses non
traités), plus précoce que celle observée pour le groupe Zucker traité par le
rimonabant
à 10 mg/kg/jour pendant 12 mois.
A titre de comparaison, après 12 mois de traitement par le véhicule, chez des
animaux ne présentant pas de désordres métaboliques (rats Zucker fa/+ non
obèses), la
mortalité atteint 4 %.
