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COMPOSITION PHARMACEUTIQUE COMPRENANT UN ONGUENT
OLEAGINEUX ET DE LA VITAMINE D OU SES DERIVES A L'ETAT
SOLUBILISE
La présente invention concerne le domaine de la formulation de principes
actifs
en vue d'une application pharmaceutique topique.
La présente invention se rapporte plus particulièrement à une composition
pharmaceutique stable, anhydre, comprenant un onguent oléagineux et à titre de
principe actif un composé choisi parmi la vitamine D et ses dérivés, et à son
utilisation pour le traitement topique du psoriasis et d'autres désordres
cutanés.
La vitamine D et ses dérivés sont généralement utilisés en dermatologie dans
le
traitement du psoriasis car ils limitent la production excessive de cellules
cutanées sur les surfaces atteintes et possèdent des avantages avérés pour le
traitement de cette affection qui se caractérise notamment par la présence de
lésions épaisses, squameuses et sèches.
La vitamine D et ses dérivés étant très instables dans les milieux aqueux, il
convient de formuler ces principes actifs dans des compositions de type
anhydre.
Les compositions anhydres disponibles actuellement, permettant la formulation
de principes actifs sensibles à l'eau, sont généralement des compositions de
type onguent, constituées principalement de vaseline.
Or de telles compositions contiennent soit un fort pourcentage de vaseline
pour
favoriser l'occlusivité et la pénétration de l'actif, soit contiennent un fort
pourcentage de glycol propénétrant - au moins 20% - afin de favoriser la
pénétration de l'actif, mais sont collantes et peuvent provoquer des problèmes
d'intolérance (voir l'article The critical ro/e of the vehicle to
therapeutic efficacy
3 o and patient compliance , Piacquadio et ai, J. Am. Acad. Dermatol, August
1998).
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L'un des buts de la présente invention est de proposer une composition
pharmaceutique anhydre de type onguent, qui possède une bonne stabilité et
une bonne tolérance, qui permet une libération optimisée de l'actif, tout en
étant
moins collante et moins grasse à l'application.
La présente invention a donc pour objet une composition pharmaceutique
anhydre, caractérisée en ce qu'elle comprend :
a) un onguent oléagineux comprenant de la vaseline et une association
d'émollients comprenant au moins un corps gras liquide et au moins un beurre,
et
b) à titre de principe actif, un composé choisi parmi la vitamine D et ses
dérivés
de formule générale (I) suivante :
Ri
OH
\ X~y \ \
HO R3
R2 OH
R3
(I)
dans laquelle :
- X-Y représente une liaison choisie parmi les structures suivantes
-CH2-CH2-
-CH2-O-
2 5 -O-CH2-
-CH2-N(R4)-
R4 ayant les significations données ci-après,
- RI représente un radical méthyle ou un radical éthyle,
- R2 représente un radical éthyle, un radical propyle ou un radical
isopropyle,
- R3 représente un radical éthyle ou un radical trifluorométhyle,
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- R4 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical éthyle ou
un radical propyle,
ledit actif étant sous forme solubilisée dans ladite composition.
Une telle composition est destinée à une application topique, et permet de
s'affranchir des inconvénients précités.
Par forme solubilisée, on entend une dispersion à l'état moléculaire dans un
liquide, aucune cristallisation de l'actif n'étant visible à I'oril nu ni même
au
microscope optique en polarisation croisée.
Par "composition anhydre", on entend au sens de la présente invention, une
composition sensiblement exempte d'eau ajoutée, c'est-à-dire présentant une
teneur en eau inférieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de
la
composition, en particulier inférieure ou égale à 3%, de préférence égale à
zéro.
Une telle composition est notamment destinée au traitement du psoriasis et
d'autres désordres cutanés. Par désordres cutanés autres que le psoriasis, on
entend notamment la dermatite atopique, la dermatite de contact et la
dermatite
séborrhéique. De préférence, la composition selon la présente invention est
2 o destinée au traitement du psoriasis.
Une telle composition est particulièrement destinée à une application topique.
Les principes actifs utilisables dans les compositions selon l'invention sont
la
vitamine D et ses dérivés de formule (I), utilisés seuls ou en mélange.
Par vitamine D , on entend les différentes formes de vitamine D telles que
par
exemple la vitamine D2 ou la vitamine D3,
3 o Les dérivés de vitamine D utilisés selon l'invention sont décrits dans la
demande
WO 03/050067. li s'agit de composés analogues structuraux de la vitamine D qui
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montrent une activité sélective sur la prolifération et sur la différenciation
cellulaire.
Parmi les composés de formule (I) entrant dans le cadre de la présente
invention, on peut notamment citer les suivants :
1- {5-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-yloxymethyl]-
2-
hydroxymethylphenyl}methanol;
2- {5-[6,2'-Diethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)biphenyl-3-yloxymethyl]-2-
hydroxymethyl-phenyl}methanoi;
3- {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yloxymethyl]-2-
hydroxymethylphenyl}methanol;
4- {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-isopropylbiphenyl-3-
yloxymethyl]-2-
hydroxymethylphenyl}methanol;
5- (4-{2-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-yl]ethyl}-
2-
hydroxymethylphenyl)methanol;
6- {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-ylmethoxy]-2-
hydroxymethylphenyl}methanol;
7- (4-{[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyi-3-
ylamino]methyl}-
2-hydroxymethylphenyl)methanol;
8- [4-({[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-
yI]methylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
9- [4-({Ethyl-[4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-
yl]amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
10- [4-({[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6-methyl-2'-propylbiphenyl-3-
2 5 yl]propylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanoi;
11- (2-Hydroxymethyl-4-{2-[6-methyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-
trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]ethyl}phenyl)methanol;
12- {2-Hydroxymethyl-4-[6-methyl-2'-propyl-4'-(2, 2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-
trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yloxymethyl]phenyl}methanol;
13- {2-Hydroxymethyl-4-[6-methyl-2'-propyl-4'-(2, 2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-
trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-ylmethoxy]phenyl}methanol;
14- (2-Hydroxymethyl-4-{[6-methyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-
trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-ylamino]methyl}phenyl)methanol;
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15- [2-Hydroxymethyl-4-({N-methyl[6-methyl-2'-propyl-4'-(2, 2, 2-trifluoro-1-
hydroxy-1-
trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]amino}methyl)phenyl]methanol;
16- [4-({N-Ethyl[6-methyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-
trifluoromethyl-
ethyl)biphenyl-3-yl]amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
5 17- [2-Hydroxymethyl-4-({[6-methyl-2'-propyl-4'- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-
1-
trifluoromethyl-ethyl)biphenyl-3-yl]N-propyl-amino}methyl)phenyl]methanol;
18- (4-{2-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-yi]ethyl}-
2-hydroxy-
methylphenyl) methanol;
19- {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-ylmethoxy]-2-
hydroxymethylphenyl}methanol;
20- (4-{[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-
ylamino]methyl}-
2-hydroxymethylphenyl)methanol;
21- [4-({[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-
yl]methylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
22- [4-({Ethyl-[6-ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-
yI]amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
23- [4-({[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-propylbiphenyl-3-
yI]propylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
24- (4-{2-[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2, 2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-
2 0 ethyl)biphenyi-3-yl]ethyl}-2-hydroxymethylphenyl)methanol;
25- {4-[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-
ethyl)biphenyl-
3-yloxymethyl]-2-hydroxymethylphenyl}methanol;
26- {4-[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-
ethyl)biphenyl-
3-ylmethoxy]-2-hydroxymethylphenyl}methanol;
27- (4-{[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-
ethyl)biphenyl-
3-ylamino]methyl}-2-hydroxymethylphenyl)methanol;
28- [4-({[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1 -hydroxy-1 -trifluoromethyl-
ethyl)biphenyl-3-yl]methylamino}methyl)-2-hydroxymethylphenyI]methanol;
29- [4-({N-Ethyl[6-ethyl-2'-propyl-4'-(2,2,2-trifluoro-1 -hydroxy-1 -
trifluoromethyl-
ethyl)biphenyi-3-yl]amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
30- [4-({[6-Ethyl-2'-propyl-4'-(2,2, 2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-
ethyl)biphenyl-3-yl]-N-propyl-amino}methyl)-2-hydroxymethylphenyl]methanol;
31- (4-{[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-6,2'-dimethylbiphenyl-3-ylamino]methyl}-
2-hydroxymethylphenyl)methanol.
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De façon particulièrement préférée, le dérivé de vitamine D utilisé dans la
présente invention est le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-l-hydroxy-propyl)-2'-propyl-
biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol (composé 3- ci-
dessus), de formule (II) suivante :
cH,
OH
H3C / CH3
O CH3
OH
HO (II)
Les compositions de l'invention se révèlent particulièrement efficaces pour
préserver une stabilité chimique satisfaisante du principe actif sensible à
l'oxydation, à l'eau et aux milieux aqueux d'une manière généraie.
Par stabilité chimique satisfaisante , on entend une composition qui, au
cours
d'une période d'au moins trois mois, respectivement à température ambiante et
à
40 C :
- ne présente pas de modification substantielle de son aspect
macroscopique,
- comprend une teneur en principes actifs d'au moins 90% et plus
particulièrement d'au moins 95% de la teneur pondérale initiale.
Avantageusement, la quantité de principe actif, i.e. de vitamine D et/ou ses
dérivés, et notamment de {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-l-hydroxy-propyl)-2'-propyl-
biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol, sous forme
solubilisée dans la composition selon l'invention est de 0,0001 à 5% en poids
par
rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,001 à 1% en poids
et plus particulièrement de 0,05 à 0,2% en poids.
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Plus particulièrement, la vitamine D et/ou ses dérivés, notamment le {4-[6-
Ethyl-
4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-
hydroxymethyl-
phenyl}-méthanol, entrant dans la composition de l'invention, est à l'état
solubilisé afin de conférer aux compositions de l'invention de bonnes
propriétés
de libération/pénétration dans la peau, et cela allié à une cinétique plus
avantageuse. On entend par bonne capacité de libération/pénétration une
bonne distribution de la composition de l'invention, et donc du principe actif
qu'elle contient, à travers le stratum cornéum de la peau ainsi qu'à travers
les
couches sous-cutanées comme l'épiderme et le derme.
Au sens de la présente invention et selon la pharmacopée américaine ( USP ),
on entend par onguent une préparation semi-solide destinée à une application
externe sur la peau ou les muqueuses. Les onguents ou pommades sont utilisés
en voie topique pour de nombreuses applications, par exemple comme crèmes
barrières, antiseptiques, émollients, etc. Les onguents sont utilisés pour
leur effet
émollient, ils sont simples d'application et pénètrent facilement dans la
peau.
Il existe communément cinq types d'onguents, différenciés sur la base de leur
composition physique. Le type le plus commun d'onguent, qui est celui concerné
2 o dans la présente invention, est l'onguent de base oléagineuse, dénommé
onguent oléagineux ; cet onguent est anhydre, hydrophobe, occlusif et
comprend majoritairement de la vaseline.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, l'onguent oléagineux
ne
2 5 contient aucune phase aqueuse et comprend particulièrement de la vaseline,
et
une association d'émollients comprenant au moins un corps gras liquide et au
moins un beurre. Cette association confère une très bonne tolérance à la
formule, permet une libération optimisée de l'actif, tout en restaurant la
barrière
cutanée altérée par la pathologie. Par ailleurs, une composition résultant
d'une
3 o telle association possède une bonne stabilité, tout en étant moins grasse
et
moins collante à l'application.
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La vaseline est un mélange d'hydrocarbures aliphatiques à longues chaînes et
est un excellent hydratant. En effet, ses propriétés occlusives permettent de
bloquer la perte insensible en eau transcutanée et de piéger l'eau sous la
surface
de la peau, grâce à la formation d'une membrane occlusive inerte ( Effects of
petrolatum on stratum corneum structure and function Ghadially & all ;
Journal
of the American Academy of dermatology 1992; 26:387-96). La vaseline
accélère la recouvrance des propriétés normales de la barrière cutanée dans le
cas de la peau lésée, comme par exemple dans la dermatite atopique ou le
psoriasis. De plus, la vaseline est inerte donc n'a aucune incompatibilité
quel que
soit le principe actif.
En sus de la vaseline, l'onguent comprend un premier émollient constitué par
au
moins un corps gras liquide, qui a pour action de rendre la peau souple et
lisse et
de favoriser le bien-être cutané. Un tel produit agit soit par hydratation du
stratum
cornéum, soit par compensation de l'insuffisance de la sécrétion sébacée.
Par corps gras liquide, on entend un composé lipophile liquide à température
ambiante (25 C) et pression atmosphérique ambiante (760 mmHg).
Comme corps gras liquides stimulant l'hydratation du stratum cornéum, on peut
citer les huiles, les alcools gras, les huiles de silicone, qui freinent la
déshydratation grâce à un effet occlusif, mais également les agents humectants
tels que les polyols, la glycérine, l'urée. Comme corps gras liquides
compensant
l'insuffisance de la sécrétion sébacée, on peut citer les produits lipidiques,
comme les huiles.
Les huiles sont les corps gras liquides préférentiels utilisables selon la
présente
invention ; elles sont de nature minérale, végétale, animale ou synthétique.
3 o Comme exemples d'huiles minérales, on peut citer des huiles de paraffine
de
différentes viscosités telles que le Primol 352, le Marcol 82, Marcol 152
vendus
par la société Esso.
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Comme huiles végétales, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de
palme,
l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol.
Comme huiles animales, on peut citer la lanoline, le squalène, l'huile de
poisson,
l'huile de vison.
Comme huiles synthétiques, on peut citer un ester tel que le cetearyl
isononanoate comme le produit vendu sous le nom de Cetiol SN par la société
1o Cognis France, le diisopropyl adipate comme le produit vendu sous le nom de
Ceraphyl 230 par la société ISF, le palmitate d'isopropyle comme le produit
vendu sous le nom de Crodamol IPP par la société Croda, le caprylique caprique
triglyceride tel que Miglyol 812 vendu par la société Huls / Lambert Rivière.
Avantageusement, le corps gras liquide utilisable dans la présente association
est choisi parmi l'huile de paraffine et l'huile d'amande douce.
La quantité de corps gras liquide dans la composition selon l'invention est de
0,01 à 30% en poids par rapport au poids total de la composition, de
préférence
2 o de 0,01 à 15% en poids. Préférentiellement, la composition contient entre
0,01 et
10% en poids d'huile végétale, et entre 0,01 et 5 % en poids d'huile minérale.
Enfin, en sus de la vaseline et d'au moins un corps gras liquide, l'onguent
comprend au moins un beurre. Par beurre, on entend un corps gras de
consistance solide ou pâteuse à température ambiante (25 C) et pression
atmosphérique ambiante (760 mmHg).
Comme beurres utilisables selon la présente invention, on peut citer le beurre
de
cacao, le beurre de Karité, le beurre de coprah, le beurre de karité étant
préférentiel. La quantité de beurres utilisable est de 0,01 à 10% en poids, de
3 o préférence de 0,01 à 5% en poids. De façon préférée selon l'invention, le
beurre
utilisé sera le beurre de karité qui présente notamment une excellente
tolérance.
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C'est la vaseline, avec l'association d'un beurre, notamment le beurre de
karité,
et d'un corps gras liquide, notamment l'huile d'amande douce, dans l'onguent
oléagineux anhydre qui permet une libération optimisée de l'actif, notamment
le
{4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-
5 hydroxymethyl-phenyl}-méthanol, tout en offrant une très bonne tolérance du
produit fini.
Des cires peuvent également être utilisées dans les compositions selon
l'invention ; elles sont utilisées pour leurs propriétés épaississantes et
sont
10 choisies dans le groupe constitué par les cires d'origine animale,
végétale,
minérale ou de synthèse et leurs mélanges.
Par cire , on entend d'une manière générale un composé lipophile, solide à
température ambiante (25 C), à changement d'état solide / liquide réversible,
ayant un point de fusion supérieur ou égal à 30 C pouvant aller jusqu'à 200
C
et notamment jusqu'à 120 C.
Selon un mode de réalisation particulier, la cire peut être choisie parmi les
composés hydrocarbonés de type esters de glycéryle et d'acides gras saturés et
insaturés, notamment polyinsaturés ayant en particulier de 10 à 24 atomes de
carbone, les acides gras insaturés et en particulier parmi les acides gras
polyinsaturés.
Comme cires hydrocarbonées de type esters de glycérides et d'acides gras
polyinsaturés pouvant être utilisées dans les compositions selon l'invention,
on
peut citer en particulier le dipaimitostéarate de glycéryle atomisé (C16-C18)
commercialisé sous la dénomination de Précirol ATO 5 par la société
GATTEFOSSE, le béhénate de glycéryle atomisé (C22) par exemple
commercialisé sous la dénomination de Compritol 888 par la société
3 o GATTEFOSSE, et leurs mélanges.
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On peut également utiliser les cires hydrocarbonées comme la cire d'abeille,
la
cire de lanoline et les cires d'insectes de Chine ; la cire de riz, la cire de
Carnauba, la cire de Candellila, la cire d'Ouricury, la cire d'Alfa, la cire
de fibres
de liège, la cire de canne à sucre, la cire du Japon et la cire de sumac; la
cire de
montan, les cires microcristailines, les paraffines et l'ozokérite; les cires
de
polyéthylène, les cires obtenues par la synthèse de Fisher-Tropsch et les
copolymères cireux ainsi que leurs esters.
On peut aussi citer les cires obtenues par hydrogénation catalytique d'huiles
1 o animales ou végétales ayant des chaînes grasses, linéaires ou ramifiées,
en Ca-
C32. Parmi celles-ci, on peut notamment citer l'huile de jojoba hydrogénée,
l'huile
de jojoba isomérisée telle que l'huile de jojoba partiellement hydrogénée
isomérisée trans fabriquée ou commercialisée par la société Desert Whale sous
la référence commerciale ISO-JOJOBA-50 , l'huile de tournesol hydrogénée,
l'huile de ricin hydrogénée, l'huile de coprah hydrogénée et l'huile de
lanoline
hydrogénée, le tétrastéarate de di-(triméthylol-1,1,1 propane) vendu sous la
dénomination HEST 2T-4S par la société HETERENE, le tétrabéhénate de
di-(triméthylol-1,1,1 propane) vendu sous la dénomination HEST 2T-4B par la
société HETERENE.
On peut encore citer les cires de silicone, les cires fluorées.
On peut également utiliser la cire obtenue par hydrogénation d'huile d'olive
estérifiée avec l'alcool stéarylique vendue sous la dénomination PHYTOWAX
Olive 18 L 57 ou bien encore les cires obtenues par hydrogénation d'huile de
ricin estérifiée avec l'alcool cétylique, vendues sous la dénomination
PHYTOWAX ricin 16L64 et 22L73 par la société SOPHIM. De telles cires sont
décrites dans la demande FR-A-2792190.
3 o Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, l'agent épaississant
est la
cire d'abeille, l'huile de ricin hydrogénée, la cire de carnauba, la cire
alkyl méthyl
siloxane ( ST wax 30 ), la cire de Candelilla.
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La quantité de cires utilisable dans la composition selon l'invention est de
0,01 à
10% en poids, de préférence de 0,01 à 5% en poids.
La composition selon l'invention peut également contenir le principe actif
solubilisé dans un solvant.
Le solvant selon la présente invention est choisi parmi les composés
pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire les composés dont l'utilisation
est
en particulier compatible avec une application sur la peau, les muqueuses
et/ou
les fibres kératiniques. Il est généralement fluide, et en particulier
liquide, à
température ambiante.
A titre d'agents solvants selon l'invention, on peut notamment citer le
propylène
glycol, le PEG 400, l'éthanol, notamment l'éthanol absolu, l'éthoxydiglycol,
commercialisé sous la dénomination Transcutoi , l'huile de castor hydrogénée
PEG 40, vendue sous le nom de Cremophor RH40 par BASF, le PPG-15
stéaryl éther, vendu sous le nom d' Arlamol E par Uniqema, l'oleyl macrogol
6
glycérides vendu sous le nom de Labrafil M1944CS par la société
Gattefosse, l'octyldodécanol, vendu sous le nom Eutanol G , le N-methyl-2-
pyrrolidone, vendu sous le nom Pharmasolve , le macrogol-15
hydroxystearate, vendu sous le nom de Solutol HS15 par BASF, et leurs
mélanges. Le solvant préféré est le propylène glycol.
L'agent solvant est généralement présent dans les compositions de l'invention
en
une quantité d'une part suffisante pour obtenir la solubilité requise du
principe
actif à formuler, et d'autre part compatible avec la nécessité de préserver
une
stabilité chimique prolongée de ce méme principe actif. En d'autres termes,
l'agent solvant se doit d'être inerte chimiquement vis-à-vis du principe
actif.
Avantageusement, la quantité de solvant utilisée pour solubiliser le principe
actif,
notamment le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-
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yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol, dans une composition de
l'invention est de 5 à 30% en poids par rapport au poids total de la
composition,
de préférence de 5 à 20% en poids.
La composition selon l'invention peut comprendre en outre différents autres
ingrédients. Le choix de ces ingrédients supplémentaires, de même que celui de
leurs quantités respectives, est effectué de manière à ne pas porter préjudice
aux propriétés attendues pour la composition. En d'autres termes, ces composés
ne doivent pas affecter la stabilité chimique du principe actif (vitamine D ou
Zo dérivés), notamment le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-
biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol, ni sa solubilité.
La composition de l'invention peut comprendre un agent anti-irritant
lipophile. A
titre d'exemple on pourra citer l'alpha-DL tocophérol acétate, l'huile de
Mélaleuca
à feuilles alternes, l'extrait de thé vert, l'extrait de calendula. Cet agent
est
présent de préférence en quantité comprise entre 0,001 et 2% en poids par
rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0,001 et 1% en
poids.
Selon un autre mode de réalisation avantageux, la composition de l'invention
peut en outre comprendre un agent anti-oxydant choisi dans le groupe constitué
par le butylhydroxytoluène (BHT), le butylhydroxyanisole (BHA), l'alpha-
tocophérol DL, le propyl gallate. La quantité de l'agent anti-oxydant dans la
composition est de préférence entre 0,001 et 0,5% en poids, de préférence
entre
0,002 et 0,05% en poids.
Enfin, la composition selon l'invention peut comprendre un ou plusieurs
excipients pharmaceutiques adaptés pour une application topique.
3 o La présente invention concerne encore l'utilisation de la vitamine D ou
d'un de
ses dérivés de formule générale (I), notamment le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-
hyd roxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-
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méthanol, pour la préparation d'une composition pharmaceutique anhydre
conforme à la présente description, caractérisée en ce que ladite composition
est
destinée au traitement du psoriasis et autres désordres cutanés.
Les exemples ci-après illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune
façon.
Exemple 1 : Compositions
Dans ce qui suit, l'actif est le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-l-hydroxy-propyl)-2'-
propyl-
1 o biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol.
Les pourcentages sont donnés en poids par rapport au poids total de la
composition (m/m).
(i) Composition 1
PHASES NOM INCI %
A aseline Qs 100
A Steareth 2 5
A Paraffine liquide 5
B DI-alpha tocopherol 0.002
C Disodium edetate 0.0065
C Disodium phosphate dihydrate 0.026
C Eau purifiée 2.6
D Propylène glycol 10
D ctif 0.1
(ii) Composition 2
PHASES NOM INCI %
A aseline Qs 100
A ire d'abeille PEG-8 15
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A Paraffine liquide 5
B DI-alpha tocopherol 0.05
B cétate de DI-alpha tocopheryl 1
C Disodium edetate 0.0065
C Eau purifiée 2.6
D Propylène glycol 10
D ctif 0.1
Mode opératoire des compositions (i) et (ii)
La formulation permet d'incorporer tous les constituants à
température élevée pour laquelle la vaseline est liquide, et ainsi permettre
un
5 bon mélange des constituants. Ceci permet également d'obtenir une bonne
stabilité à 30 C, sans exsudat.
La fabrication se fait sous lumière inactinique.
Le procédé se réalise dans un bain-marie qui permet de maintenir
une température homogène au cours de la préparation.
10 Le procédé est effectué à l'aide d'une pâle papillon qui permet une
bonne circulation au sein de produits pâteux, assurant ainsi une bonne
homogénéisation.
a) Première étape : préparation de la phase grasse A
15 Dans un bêcher, on pèse la phase A.
On chauffe à 75 C au bain-marie, sous faible agitation Rayneri (pâle
papillon).
On maintient pendant 5 mn l'agitation à 75 C. Dès que les matières premières
sont fondues, on refroidit jusqu'à 60 C.
2 o b) Seconde étape : préparation de la phase grasse B
On pèse la phase B.
c) Troisième étape : préparation de la phase aqueuse C
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A température ambiante, solubiliser sous agitation magnétique les matières
premières dans l'eau purifiée. Maintenir l'agitation jusqu'à solubilisation
complète.
d) Quatrième étape : préparation de la phase active D
Sous agitation magnétique, on solubilise à température ambiante l'actif ({4-[6-
Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hyd roxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-
hydroxymethyl-phenyl}-méthanol) dans le propylène glycol. On homogénéise
jusqu'à solubilisation complète de l'actif.
e) Mélange
A 60 C introduire la phase B dans la phase A.
Chauffer la phase C à 60 C et la verser dans la phase grasse (A+B) sous
agitation à une vitesse de 500 tr/mn.
is Maintenir l'agitation pendant 5 mn à 60 C.
Refroidir jusqu'à 50 C et introduire la phase D et maintenir l'agitation 500
tr/min
pendant 5 mn à 50 C.
Refroidir jusqu'à 30 C en maintenant l'agitation.
Le conditionnement est réalisé à 30 C, température pour laquelle la
composition
2 o n'a pas encore totalement repris en masse.
(iii) Composition 3 (selon l'invention)
PHASES NOM INCI %
A aseline Qs 100
A ire d'abeilles 5
B Huile d'amande douce (Prunus 10
mygdalus dulcis)
B DI-alpha tocopherol 0.05
B cétate de DI-alpha tocopheryl 1
B Beurre de karité 5
D Propylène glycol 10
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D ctif 0.1
Mode opératoire de la composition (iii)
La fabrication se fait sous lumière inactinique.
a) Première étape : préparation de la phase grasse A
Dans un bêcher, on pèse la phase A.
On chauffe à 75 C au bain-marie, sous faible agitation Rayneri (pâle
papillon).
On maintient pendant 5 mn l'agitation à 75 C. Dès que les matières premières
sont fondues, on refroidit jusqu'à 60 C.
b) Seconde étape : préparation de la phase grasse B
On pèse la phase B. On fait chauffer la phase B à 60 C et on homogénéise sous
agitation magnétique.
c) Troisième étape : préparation de la phase active D
Sous agitation magnétique, on solubilise à température ambiante l'actif ({4-[6-
Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-
hydroxymethyl-phenyl}-méthanol) dans le propylène glycol. On homogénéise
jusqu'à solubilisation complète de l'actif.
d) Mélange
A 60 C introduire la phase B dans la phase A sous agitation Rayneri à une
vitesse de 300 tr/mn.
Refroidir jusqu'à 50 C et verser la phase D sur la phase grasse (A+B) sous
agitation Rayneri à 500tr/min. Laisser 5 mn sous agitation à 50 C.
Refroidir jusqu'à 30 C.
Le conditionnement est réalisé à 30 C, température pour laquelle la
composition
n'a pas encore totalement repris en masse.
Exemple 2: Etude de tolérance des compositions de l'invention
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Dans tout ce qui suit, on entend par véhicule de formulation d'une
composition la composition sans principe actif.
(i) Une étude de tolérance a été menée sur les véhicules de
formulation des compositions 2 et 3 comparativement au véhicule de la
composition 1, connu pour sa grande tolérance.
Traitement : une application quotidienne du jour 1 au jour 6 de
20p1 de composition est effectuée sur l'oreille droite de souris Balb/c.
3-0 Méthode d'évaluation : observation clinique et mesure de
l'épaisseur de l'oreille de souris du jour 2 au jour 12. Pesée des animaux le
jour 1
et le jour 12.
Conclusion :
Les véhicules des compositions 1 et 3 ne sont pas irritants, le véhicule de la
composition 2 semble irritant (augmentation de l'épaisseur de l'oreille).
(ii) Une étude de tolérance a également été menée sur les-
compositions 1 à 3 qui contiennent 0,1% (m/m) d'actif, en parallèle avec une
composition contenant 0,1 % d'actif dans de l'éthanol.
2 o Le même traitement et la même méthode d'évaluation que précédemment sont
appliqués.
Conclusion :
Les compositions 1 et 3 induisent le même profil de réponse avec une amplitude
inférieure d'environ 30% à celle de l'actif à 0,1% dans l'éthanol.
Aucun des véhicules n'induit de réponse inflammatoire, aucune des
compositions testées n'induit d'effet hypercalcémiant ni de perte de poids.
De ce qui précède, il apparaît que la tri-association anhydre de vaseline avec
un
corps gras liquide et un beurre (véhicule de la composition 3) selon
l'invention
3 o confère une grande tolérance à la formule.
Exemple 3 : Etude de libération/pénétration
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But : comparer l'absorption percutanée in vitro de l'actif radiomarqué à
travers la
peau humaine à 0,1% (m/m) dans différentes formulations.
Les compositions 1 et 3 donnent les meilleurs résultats au niveau
libération/pénétration de l'actif.
La composition 2 donne le moins bon résultat.
La composition anhydre 3 comprenant la tri-association de vaseline avec un
corps gras liquide et un beurre a donc de bonnes propriétés de
libération/pénétration de l'actif dans la peau.
Exemple 4: Solubilité de l'actif
Solubilité maximale de l'actif dans différents excipients
Excipients Sol max
(%w/w)
Propylene 2.3351
Glycol
Ethanol 95 > 20
PEG 400 6.894
Transcutol >20
Huile d'amande 0.0932
douce
Cremophor 3.989
RH40
Arlamol E 1.033
Labrafil 0.936
M 1944CS
Eutanol G 0.322
Miglyol 812 0.3167
IPP 0.1654
Mirasil CM5 NA
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Primol 352 0.0009
Exemple 5 : Stabilité des compositions 1 à 3
La stabilité physique des compositions 1 à 3 est évaluée par une
5 observation macroscopique et microscopique de la composition à température
ambiante, à 4 C et à 30 C après 1 mois, 2 mois et 3 mois.
A température ambiante, l'observation macroscopique permet de
garantir l'intégrité physique des produits et l'observation microscopique
permet
de vérifier qu'il n'y a pas recristallisation de l'actif solubilisé.
10 On complète la caractérisation de chacune des compositions
finales par une mesure du seuil d'écoulement. On utilise un rhéomètre HAAKE
de type VT550 avec un mobile de mesure SVDIN. Les rhéogrammes sont
réalisés à 25 C et à la vitesse de cisaillement de 4 s"' (y), et en mesurant
la
contrainte de cisaillement. Par seuil d'écoulement (ti0 exprimé en Pascal) on
15 entend la force nécessaire (contrainte de cisaillement minimum) pour
vaincre les
forces de cohésion de type Van der Waals et provoquer l'écoulement. Le seuil
d'écoulement est assimilé à la valeur trouvée à la vitesse de cisaillement de
4s-1.
Ces mesures sont réalisées à TO, après 1 mois, 2 mois et 3 mois.
20 Composition 1: SPECIFICATIONS T0:
Aspect macroscopique: onguent épais translucide, brillant.
Aspect microscopique : réseau réfringent (jaune,violet,bleu)
caractéristique du réseau de vaseline.
Centrifugation : 30 mn à 3000 tr/mn RAS
15 mn à 10000 tr/mn Relargage
Viscosité : Tau 0: 346 Pa.s-1
Dosage analytique : TO R=100.2%
TI mois T2 mois T3 mois
TA Aspect macroscopique Conforme Conforme Conforme
Centrifugation Conforme Conforme Conforme
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Viscosité Tau 0(Pa.s-1) Pas de mesure Pas de mesure 291
Dosage analytique 101% 99.4% 99.4%
4 C Aspect macroscopique Conforme Conforme Conforme
300
Aspect macroscopique Conforme Conforme Conforme
Dosage analytique 98.6% 98.9% 98.8%
Composition 2 : SPECIFICATIONS TO:
Aspect macroscopique: onguent épais blanc.
Aspect microscopique : réseau réfringent (jaune,violet,bleu)
caractéristique du réseau de vaseline.
Centrifugation : 30 mn à 3000 tr/mn RAS
mn à 10000 tr/mn RAS
Viscosité : Tau 0: 434 Pa.s-1
1 o Dosage analytique : TO R=99.1 %
T1 mois T2 mois T3 mois
TA Aspect macroscopique Conforme Conforme Conforme
Centrifugation Conforme Conforme Conforme
Viscosité Tau 0(Pa.s-1) Pas de mesure Pas de mesure 413
Dosage analytique 99.4% 100.2% 98.5%
4 C Aspect macroscopique Conforme Conforme Conforme
Présence d'un
300C Aspect macroscopique Conforme Conforme
suintement
Viscosité Tau 0(Pa.s-1) Pas de mesure Pas de mesure 456
Dosage analytique 101.2% 98% 101.1%
Composition 3 : SPECIFICATIONS TO:
15 Aspect macroscopique: onguent épais brillant, jaune pâle.
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Aspect microscopique : réseau réfringent (jaune, violet, bleu)
caractéristique du réseau de vaseline.
Centrifugation : 30 mn à 3000 tr/mn RAS
15 mn à 10000 tr/mn Suintement
Viscosité : Tau 0: 369 Pa.s-1
Dosage analytique : TO R=97.1%
TI mois T2 mois T3 mois
TA Aspect macroscopique Conforme Conforme Conformè
Centrifugation Conforme Conforme Conforme
Viscosité Tau 0(Pa.s-1) Pas de mesure Pas de mesure 228
Dosage analytique 101.2% 99.9% 99.3%
4 C Aspect macroscopique Conforme Conforme Conforme
Présence d'un
30 C Aspect macroscopique Conforme Conforme
suintement
Viscosité Tau 0(Pa.s-1) Pas de mesure Pas de mesure 340
Dosage analytique 99.2% 97% 101.1%
