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WO 2006/131632 PCT/FR2006/001267
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HYDRATES DE SELS ALCALINO-TERREUX D'IRBESARTAN ET LEUR
PREPAR.ATION.
La présente invention a pour objet des hydrates des sels alcalino-terreux
d'irbesartan et leur préparation.
L'irbesartan est un antagoniste des récepteurs ATl de l'angiotensine II
commercialisé comme antihypertenseur et dans le traitement de la néphropathie
diabétique.
L'irbesartan dont le nom chimique est le 2-n-butyl-3-[(2'-(1H-tétrazol-5-
yl)biphényl-4-yl)]méthyl]-1,3-diazaspiro[4,4]non-l-en-4-one de formule :
N N
I
N NI-l NH
O N~nC4H9.
c H2 \ / \ /
est décrit dans le brevet EP 454 511 B. Dans ce brevet, les sels avec des
bases
organiques ou minérales, par exemple les sels avec des métaux alcalins ou
alcalino-
terreux sont cités et la préparation du sel de potassium de l'irbesartan dans
des solvants
organiques est spécifiquement décrite.
Des sels d'irbesartan avec un acide minéral à savoir le bromhydrate, le
chlorhydrate et le sulfate, sont mentionnés dans le brevet américain US 6 162
922 et
son équivalent européen EP 1 060 165 B.
Le brevet EP 708 103 B décrit 2 formes tautomères de l'irbesartan : la forme A
et
la forme B. Ce brevet indique que la forme A se présente sous forme
d'aiguilles
stables, non hydroscopiques et présentant une électrostaticité élevée. De plus
un
nouvel habitus cristallin de l'irbesartan forme A est décrit dans le brevet
EP 1 089 994; dans ce brevet, il est mentionné que les cristaux, d'irbesartan
forme A
d'habitus aiguille sont difficiles à filtrer et à sécher et présentent une
mauvaise
coulabilité.
On a maintenant trouvé des hydrates des sels d'irbesartan alcalino-terreux
pharmaceutiquement acceptables que l'on peut obtenir aisément à partir d'un
procédé
dont les étapes sont réalisées en solution aqueuse. Il s'agit des hydrates du
sel de
calcium et du sel de magnésium de l'irbesartan, plus particulièrement le
tétrahydrate
du sel de calcium d'irbesartan et le tétrahydrate du sel de magnésium
d'irbesartan.
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Ainsi la présente invention a pour objet les hydrates des sels alcalino-
terreux
pharmaceutiquement acceptables de l'irbesartan à savoir : les sels de calcium
et de
magnésium de l'irbesartan ; la présente invention est particulièrement
relative au
tétrahydrate du sel de calcium d'irbesartan et au tétrahydrate du sel de
magnésium
d'irbesartan, et plus particulièrement aux formes cristallines de ces
composés.
Les sels selon la présente invention sont préparés par un procédé caractérisé
en ce
que :
- on prépare un sel de sodium d'irbesartan en solution aqueuse ; puis
- on déplace le sel de sodium d'irbesartan par le sel alcalino-terreux
souhaité, en
milieu aqueux.
L'hydrate du sel alcalino-terreux d'irbesartan ainsi formé est isolé par
filtration ; il
est ensuite séché.
Ainsi les 2 étapes du procédé selon l'invention sont réalisées en milieu
aqueux ce
qui présente de nombreux avantages :
- absence de solvants résiduels donc diminution des coûts et absence de
problèmes d'environnement ;
- possibilité de stériliser les solutions aqueuses dans les 2 étapes du
procédé ;
- cristallisation contrôlée du sel formé ;
- facilité de filtration et de séchage du sel obtenu ;
- absence d'électrostaticité du sel obtenu et compression aisée.
On a enregistré les diffractogrammes de poudre des rayons X(.RX) pour les
fôrmes cristallines du tetrahydrate du sel de calcium d'irbesartan et du
tetrahydrate du
sel de magénsium d'irbesartan. Le profil de diffraction des rayons X de la
poudre
(angle de diffraction) a été établi avec un diffractomètre PhilipsX'pert
(thêta/thêta),
type Bragg-Brentano ; source CuKal, 1 =1,5406A ; domaine de balayage 2 à 40
à
1 par minute en 2 thêta de Bragg.
On constate que les diagrammes de poudre du tretrahydrate du sel de calcium
d'irbesartan et du tetrahydrate du sel de magnésium d'irbesartan sont quasi
identiques.
Les raies caractéristiques des diffractogrammes de poudre des 2 composés sont
reportées dans le tableau suivant :
Pic Angle
Angstrom 2-Theta
12,62765 7
9,30946 9,5
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Pic Angle
8,50577 10,4
7,08112 12,5
6,41684 13,8
6,32562 14
5,64430 15,7
5,53914 16
4,82170 18,4
4,72000 18,8
Les paramètres de la maille cristalline ont été déterminés pour chacun des
sels à
partir de leur diffractogramme de poudre.
Tétrahydrate du sel de Magnesium d'irbesartan.
Distance (A) Angles ( )
a 18.17 alpha 90
0,02 beta 106.89
b 18.60 gamma 90
+ 0,02
e 17.49
0,02
Volume de la maille : 5655,3~3
~ signifie Anstrom
Tétrahydrate du sel de Calcium d'irbesartan.
Distance (~) Angles ( )
a 17.86 alpha 90
0,04 beta 106.15
b 18.51 gamma 90
0,04
c 17.53
0,04
Volume de la maille : 5566,28 ~3
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La proximité des valeurs observées pour les paramètres de maille est en accord
avec la similarité des diffractogrammes de poudre des 2 composés.
Ainsi la présente invention a également pour objet le tetrahydrate du sel de
calcium ou de magnésium de l'irbesartan sous forme cristalline.
Dans les exemples qui vont suivre, on utilise l'abréviation suivante HPLC de
l'anglais High Performance Liquid Chromatography pour chromatographie liquide
à
haute performance.
EXEMPLE 1
Tétrahydrate du sel de calcium d'irbesartan.
On dissout 42,8 g d'irbesartan dans une solution préparée à partir de 4 g de
soude
dans 430 ml d'eau. On verse cette solution dans une solution préparée à partir
de 11,1
g de chlorure de calcium dans 500 ml d'eau. Le milieu réactionnel ainsi obtenu
est
chauffé à 50 C pendant 4 heures puis on le laisse revenir à température
ambiante. Le
sel obtenu est filtré, rincé 3 fois par 100 ml d'eau puis séché sous vide à 50
C jusqu'à
poids constant. On obtient 47,1 g du sel attendu.
Par HPLC on détermine la pureté du produit à 99,6 %.
L'analyse du spectre de RMN (résonnance magnétique nucléaire) montre
l'absence du pic correspondant au proton du tétrazole, ledit pic étant présent
dans le
spectre RMN de l'irbesartan non salifié.
L'analyse centisimale donne le résultat suivant :
C25H27N60, %2 Ca, 4 H2O
Théorique Trouvé
C 57,80 % 56,60 % 56,42 %
H 6,74 % 6,66 10 6,63 %
N 16,18 10 15,81 % 15,78 %
La teneur en irbesartan dans le sel d'irbesartan, déterminée par HPLC, est
81,34 %
(théorique : 82,26 %).
La teneur en calcium, déterminée par HPLC ionique, est 3,86 % (théorique 3,90
%).
La potentiométrie montre 2 sauts équivalents à 40,83 % et 39,04 %, ces sauts
correspondent à la valeur théorique attendue (82,26 % au total).
La potentiométrie permet de quantifier, par dosage à l'acide perchlorique des
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fonctions basiques dudit sel, la quantité d'irbesartan présente dans le sel
d'irbesartan.
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La teneur en eau du sel obtenu est mesurée par la méthode de Karl Fisher (15,4
%
soit 4H20) et par thermogravimétrie : la thermogravimétrie permet de mesurer
la
perte de masse à 100 C c'est à dire la perte d'eau en masse : 12,96 % soit 4
moles
d'eau par mole de produit.
Le diffractogramme RX sur poudre enregistré pour le sel obtenu est reporté à
la
figure 1.
EXEMPLE 2
Tétrahydrate du sel de magnésium d'irbesartan.
On dissout 42,8 g d'irbesartan dans une solution préparée à partir de 4 g de
soude
dans 430 ml d'eau. On verse cette solution dans une solution préparée à partir
de 9,52
g de chlorure de magnésium dans 500 mg d'eau. Le milieu réactionnel ainsi
obtenu est
chauffé à 50 C pendant 4 heures puis on le laisse revenir à température
ambiante. Le
sel obtenu est filtré, rincé 3 fois par 100 ml d'eau puis séché sous vide à 50
C jusqu'à
poids constant. On obtient 47,5 g du sel attendu.
Par HPLC, on détermine la pureté du produit à 99,6 %.
L'analyse du spectre de RMN (résonnance magnétique nucléaire) montre
l'absence du pic coYrespondant au proton du tétrazole.
L'analyse centesimale donne le résultat suivant :
C25H27N60,1/~ Mg, 4 H20
Théorique Trouvé
C 58,71 % 57,45 % 57,26 %
H 6,85 % 6,78 % 6,77 %
N 16,43 % 16,06 % 16,03 %
La teneur en irbesartan dans le sel, déterminée par HPLC, est 82,39 %
(théorique : 83,50 %).
La teneur en magnésium, déterminée par HPLC ionique, est 2,35 % (théorique:
2,87 lo).
La potentiométrie montre 2 sauts équivalents à 41,29 % et 88,12 %.
La teneur en eau du sel obtenu est mesurée par Karl Fisher (15,86 % soit 4H2O)
et thermogravimétrie : 12,26 % soit 4 moles d'eau par mole de produit.
Le diffractogramme Rx de poudre enregistré pour le sel obtenu est reporté à la
figure 2.
