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NOUVEAUX DERIVES de 2,4-DIANILINOPYRIMIDINES, LEUR
PREPARATION, A TITRE DE MEDICAMENTS, COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES ET NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE IKK
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de
2,4-dianilinopyrimidines, leur procédé de préparation,
1es nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à
titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques
les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés
de 2,4-dianilinopyrimidines.
Le brevet W0200164654-Al mentionne des 2,4-di-(hétéro)-
arylpyrimidines substituées en 5, inhibitrices des
kinases CDK2 et FAK, de même d'autres aminopyrimidines
inhibitrices de sérine-thréonine kinases et de CDK sont
présentées dans W02003030909-A1. Le brevet W02004046118-
A2 décrit des dérivés des 2,4-diphénylaminopyrimidines
comme inhibiteurs de la prolifération cellulaire.
Une série de 5-cyano-2-aminopyrimidines sont présentées
comme inhibitrices des kinases KDR et FGFR, dans
W0200078731-A1, d'autres pyrimidines comme inhibitrices
de FAK et de IGFR dans W02004080980A-1, et aussi de ZAP-
70, FAK et/ou Syk tyrosine kinase dans W02003078404A1, et
des polokinases PLK dans W02004074244-A2, comme agents
cytostatiques.
De même d'autres brevets décrivent des pyrimidines
inhibitrices de la transcriptase inverse pour le
traitement des infections liées à HIV (W0200185700-A2 ;
W0200185699-A2 ; W0200027825A1 et W02003094920A1).
La présente invention a ainsi pour objet de nouveaux
dérivés de 2,4-dianilinopyrimidines dotés d'effets
inhibiteurs vis-à-vis de protéines kinases.
Les produits de la présente invention peuvent ainsi
notamment être utilisés pour la prévention ou le
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traitement d'affections capables d'être modulées par
l'inhibition de l'activité de protéines kinases.
Parmi ces protéines kinases, on cite plus
particulièrement la protéine kinase IKK-alpha (IKKa) et
IKK-béta (IKK(3) .
Les composés de la présente invention sont des
inhibiteurs de kinase en particulier de IKK-alpha et
IKK-béta, par conséquent inhibent l'activité NF-KB
(nuclear factor kappa B), ainsi ils peuvent être utilisés
dans le traitement de la prophilaxie et les maladies
inflammatoires, dans le cancer et le diabète.
Le NF-kB (Nuclear factor kappa B) appartient à une
famille de complexes de facteurs transcriptionnels
constitués de différentes combinaisons de polypeptides
Rel/NF-KB. Les membres de cette famille de polypeptides
reliés à NF-KB régulent l'expression de gènes impliqués
dans les réponses immunes et inflammatoires. ((Bames PJ,
Karin M (1997) N Engl J Med 336,1066-1071) et (Baeuerle
PA, Baichwal VR (1997) Adv Immunol 65, 111-137)). Dans
les conditions basales, les dimères de NF-KB sont retenus
sous forme inactive dans le cytoplasme, par des protéines
inhibitrices membres de la famille IKB (Beg et. al.,
Genes Dev., 7:2064-2070, 1993; Gilmore and Morin, Trends
Genet. 9:427-43)3), 199'); Haskil et. al., Cell 65: 1281-
1289, 1991). Les protéines de la famille IKB masquent le
signal de translocation nucléaire de NF-KB. La
stimulation de la cellule par différents types de ligands
tels que les cytokines, le ligand anti-CD40, le
lipopolysaccharide (LPS), les oxydants, des mitogènes
comme le phorbol ester, des virus ainsi que beaucoup
d'autres stimulants, entraîne l'activation du complexe
IKB-Kinase (IKK) qui va à son tour phosphoryler IKB au
niveau des résidus serines 32 et 34. Une fois
phosphorylé, IKB sera sujet à des ubiquitinations menant
à sa dégradation par le protéasome (26S), permettant
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ainsi la l'ibération et la translocation de NF-KB dans le
noyau ou il va se lier à des séquences spécifiques au
niveau des promoteurs de gènes cibles induisant ainsi
leur transcription.
Dans le complexe IKB-Kinase (IKK), les principales
kinases sont IKK1(IKKa) et IKK2 (IKK(3) qui sont capables
de phosphoryler directement les différentes classes
d'IKB. Dans ce complexe IKK, IKK2 est la kinase dominante
(Mercurio et. al., Mol. Cell Biol., 19:1526, 1999-, Zandi
et. al., Science; 28 1: 1 3) 60, 1998; Lee et. al, Proe.
Natl. Acad. Sci. USA 95:93) 19, 1998).
Parmi les gènes régulés par NF-KB, beaucoup codent pour
des médiateurs pro-inflammatoires, des cytokines, des
molécules d'adhésion cellulaire, des protéines de la
phase aigüe, qui également vont à leur tour induire
l'activation de NF-KB par des mécanismes autocrines ou
paracrines.
L'inhibition de l'activation de NF-KB semble très
importante dans le traitement des maladies
inflammatoires.
En plus NF-KB, joue un rôle dans la croissance des
cellules normales mais aussi des cellules malignes.
Les protéines produites par l'expression de gènes régulés
par NF-KB comprennent des cytokines, chemokines,
molécules d'adhésion, des médiateurs de la croissance
cellulaire, de l'angiogénèse. Par ailleurs différentes
études ont montré que NF-KB joue un rôle essentiel dans
les transformations néoplastiques. Par exemple NF-KB peut
être associé avec la transformation des cellules in vitro
et in vivo suite à des événement de sur-expression,
amplification, réarrangement ou translocation (Mercurio,
R, and Manning, A.M. (1999) Oncogene, 18:6163-6171). Dans
certaines cellules de tumeurs lymphoïdes humaines, les
gènes codant pour les différents membres NF-KB sont
réarrangés ou amplifiés. Il a été montré que NF-KB peut
promouvoir la croissance cellulaire en induisant la
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transcription de la cycline D, qui associées à
l'hyperphosphorylation de Rb entraîne la transition des
phases G1 à S et l'inhibition de l'apoptose.
Il a été montré que dans un nombre important de lignées.
de cellules tumorales, on trouve une activité
constitutive de NF-KB suite à l'activation de IKK2. NF-KB
est constitutivement activé dans les maladies de Hodgkin
et l'inhibition de NF-KB bloque la croissance de ces
lymphomes. D'autre part, l'inhibition de NF-KB par
l'expression du répresseur IKBa induit l'apoptose des
cellules exprimant l'allèle oncogénique H-Ras (Baldwin,
J. Clin. Invest., 107:241 (2001), Bargou et al., J. Clin.
Invest., 100:2961 (1997), Mayo et al., Science 178:1812
(1997).
L'activité constitutive de NF-KB semble contribuer à
l'oncogénèse à travers l'activation de plusieurs gènes
anti-apoptotiques tels que Al/Bfi-1, IEX-1, MAP, ce qui
entraîne ainsi la suppression de la voie de mort
cellulaire. A travers l'activation de la cycline D, NF-KB
peut promouvoir la croissance des cellules tumorales. La
régulation des molécules d'adhésion et des protéases de
surface suggèrent un rôle de la signalisation NF-KB dans
les métastases.
NF-KB est impliqué dans l'induction de la
chimiorésistance. NF-KB est activé en réponse à un
certain nombre de traitements en chimiothérapie. Il a été
montré que l'inhibition de NF-KB par l'utilisation de la
forme super-répresseur de IKBa en parallèle au traitement
de chimiothérapie augmente l'efficacité de la
chimiothérapie dans des modèles de xénogreffe.
La présente invention a pour objet les produits de
formule (I)
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R3 R2
R4
~ R1
H
A
N ZS R5 N~N H
dans laquelle:
R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que
l'un représente un atome d'halogène et les deux autres,
identiques ou différents, représentent un atome
d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle
ou un radical alcoxy;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome
d'halogène;
Ri représente un atome d'hydrogène, un radical
cycloalkyle ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle,
tous éventuellement substitués par un ou plusieurs
radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les
atomes d'halogène, OR8 et NR8R9, les radicaux alkyles que
représente R1 étant de plus éventuellement substitués par
un radical hétérocyclique saturé ou insaturé à 5 chaînons
attaché par un atome de carbone et éventuellement
substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les
atomes d'halogène et les radicaux alkyle ou alcoxy,
A représente une simple liaison ou un radical -CH2-CO-
NR6-, et R6, identique ou différent de Rl, est choisi
parmi les valeurs de R1;
le cycle renfermant -Y (ou cycle (Y) ) étant constitué de 4 à
8 chaînons et étant saturé ou partiellement saturé avec Y
représentant un atome d'oxygène O, un atome de soufre S
éventuellement oxydé par un ou deux atomes d'oxygène ou
un radical choisi parmi N-R7, C=O ou son dioxolanne comme
groupement protecteur de la fonction carbonyle, CF2, CH-
OR8 ou CH-NR8R9;
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étant entendu que le cycle renfermant Y (ou cycle(Y))
lorsque Y représente NR7, peut renfermer un pont carboné
constitué de 1 à 3 carbones,
R7 représente l'atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle
ou un radical alkyle, CH2-alkényle ou CH2-alkynyle, tous
éventuellement substitués par un radical naphtyle ou par
un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis
parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle,
alcoxy, phényle et hétéroaryle, les radicaux alkyles que
représente R7 étant de plus éventuellement substitués par
un radical phosphonate, par un radical alkylthio
éventuellement oxydé en sulfone ou par un radical
hétérocycloalkyle éventuellement substitué,
R8 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux alkyle,
cycloalkyle ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement
substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les
atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2,
NHalkyle ou N(alkyle)2, les radicaux alkyles que
représente R8 étant de plus éventuellement substitués par
un radical alkylthio, par un radical phényle
éventuellement substitué ou par un radical hétérocyclique
saturé ou insaturé éventuellement substitué,
NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou
différents, sont choisis parmi les valeurs de R8 soit R8
et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés
une amine cyclique pouvant éventuellement renfermer un ou
deux autres hétéroatomes choisis parmi O, S, N ou NR10,
l'amine cyclique ainsi formée étant elle-même
éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux
alkyle;
tous les radicaux hétérocycliques, hétérocycloalkyle et
hétéroaryle ci-dessus étant constitués de 4 à 10 chaînons
(sauf spécifié) et renfermant 1 à 3 hétéroatomes
choisi(s) le cas échéant parmi O, S, N et NR10 ;
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toia.s les radicaux naphtyle, phényle, hétérocycliques,
hétérocycloalkyle et hétéroaryle ci-dessus étant eux-
mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs
radicaux identiques ou différents choisis parmi les
atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy,
alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CN, CF3, NH2, NHalk
ou N (alk) 2 ;
R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical
alkyle,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les
formes isomères possibles racémiques, énantiomères et
diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les
acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(I) =
Parmi les produits de formule (I) tels que définis ci-
dessus dans lesquels Rl, R2, R3, R4, R5 et A ont les
significations indiquées ci-dessus, on peut citer
particulièrement ceux dans lesquels le cycle(Y) est
choisi parmi les définitions suivantes:
- Lorsque cycle(Y) est tel que Y représente C-OH, CF2,
CH-OR8 ou CH-NR8R9, le cycle formé peut notamment être un
cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle et
particulièrement un cyclohexyle, ces radicaux étant donc
substitués notamment en para respectivement par OH, 2 F,
le radical OR8 ou le radical NR8R9 dans lesquels R8 et R9
sont choisis parmi les significations définis ci-dessus.
- Lorsque cycle(Y) est tel que Y représente NR7, le.cycle
formé peut notamment être un radical azétidine,
pyrrolidine ou pipéridine avec l'atome d'azote N en para
ou en meta, qui porte donc le substituant R7 tel que
défini ci-dessus. Lorsque cycle(Y) tel que Y représente
NR7 renferme un pont carboné constitué de 1 à 3 carbones,
le cycle formé peut notamment être le cycle 8 aza bicyclo
(3,2,1)oct 3yl) ou encore un cycle choisi parmi les
suivants : le N,9-diméthyl-9-azabicyclo[3.3.l]nona-3-yl,
le N,6-diméthyl-6-azabicyclo[3.2.l]octan-3-yl, le N,3-
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diméthyl-3-azâbicyclo[3.2.1]octan-8yl ou encore le N,3-
diméthyl-3-azabicyclo [3 . 3 . 1] nonâ.n-9-yl
- LorsqLi.e cycle (Y) est tel que Y représente S, le cycle
formé'peut notamment être un tétrahydro-2H-thiopyrane ou
un tetrahydro-2H-thiofurane : lorsque cycle(Y) est tel
. que Y représente S02, le cycle formé peut notamment être
un dioxidotetrahydro-3-thienyl
- Lorsque cycle(Y) est tel que Y représente O, le cycle
formé peut notamment être un tétrahydrofurane ou
tétrahydropyrane. Lorsque cycle(Y) est tel que Y
représente le dioxolanne de C=O, le cycle formé peut
notamment être le dioxaspiro(4,5)dec-8-yl.
La présente invention concerne particulièrement les
produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans
lesquels R2, R3, R4, R5, A et cycle(Y) ont les
significations indiquées ci-dessus et R1 représente un
atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à
atomes de carbone linéaire ou ramifié ou bien R1
représente ce radical alkyle substitué par un hétérocycle
saturé ou insaturé de préférence monocyclique à 5
chaînons lui-même éventuellement substitué comme indiqué
ci-dessus.
La présente invention concerne particulièrement les
produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans
lesquels R2, R3, R4, R5 et A ont les significations
indiquées ci-dessus, R1 représente un atome d'hydrogène
ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de
carbone linéaire ou ramifié éventuellement substitué et
notamment CH3 et cycle(Y) est tel que Y représente NR7
avec R7 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6
atomes de carbone linéaire ou ramifié substitué par un
radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, CF3,
phosphonate, sulfone, phényle et hétérocyclique saturé ou
insaturé monocyclique ou bicyclique, ces radicaux phényle
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et hétérôcycliquë étant eux-mêmes éventuellement
substitués comme indiqué ci-dessus.
La présente invention concerne tout particulièrement les
produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans
lesquels R2, R3, R4, R5 et A ont les significations
indiquées ci-dessus, R1 représente un radical alkyle
renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié
et notamment CH3 et cycle(Y) est tel que Y représente
NR8R9 dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène ou
CH3 et R9 représente un radical alkyle renfermant de 1 à
6 atomes de carbone linéaire ou ramifié substitué par un
radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, CF3,
phosphonate, sulfone, phényle et hétérocyclique saturé ou
insaturé monocyclique ou bicyclique, ces radicaux phényle
et hétérocyclique étant eux-mêmes éventuellement
substitués comme indiqué ci-dessus : notamment R9
représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes
de carbone linéaire ou ramifié notamment CH3 ou C2H5
substitué par un hétérocycle saturé ou insaturé de
préférence monocyclique à 5 chaînons lui-même
éventuellement substitué comme indiqué ci-dessus.
La présente invention concerne ainsi notamment les
produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans
lesquels R2, R3, R4, R5 et A sont choisis parmi les
significations indiquées ci-dessus et les autres
substituants sont choisis parmi des valeurs préférées
définies comme suit :
- Rl représente un atome d'hydrogène, un radical CH3 ou
un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone
linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un
radical NH2, NHalk, N(alk)2 ou par un hétérocycle saturé
ou insaturé de préférence un monocycle à 5 chaînons tel
que pyrrolidine et cycle(Y) représente une pipéridine
substitué sur son atome d'azote par R7 qui représente un
radical alkyle portant un phosphonate
- Rl est choisi parmi les valeurs définis ci-dessus et
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cycle(Y) représente un radical cyclohexyle substitué par
un radical NR8R9 tel que défini ci-dessus
- Rl représente un radical CH3 éventuellement substitué
par un hétérocycle saturé ou insaturé tel que défini ci-
dessus et R7 représente un radical CH3
- Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3 et
cycle(Y) représente une pipéridine ou un cycle 8 aza
.bicyclo (3,2,1)oct 3y1 substitué sur leur atome d'azote
par R7 avec R7 tel que défini ci-dessus.
Parmi les produits deformule (I) tels que définis ci-
dessus dans lesquels Ri, R2, R3, R4, R5 et A ont les
significations indiquées ci-dessus, on peut citer par
exemples ceux dans lesquels cycle(Y) est choisi parmi les
définitions suivantes .
- Cycle(Y) tel que Y représente -N-R7 avec R7 représente
H
- Cycle(Y) tel que Y représente -N-R7 avec R7 représente
CH3
- Cycle(Y) tel que Y représente -N-R7 avec R7 représente
cycloalkyle tel que notamment cyclopropyle ;
- Cycle(Y) tel que Y représente -N-R7 avec R7 représente
un radical alkyle notamment CH3, C2H5 ou C3H7 substitué
par un phosphonate
- Cycle(Y) tel que Y représente -N-R7 avec R7 représente
un radical alkyle notamment CH3, C2H5 ou C3H7 substitué
par un alkylthio tel que S-CH3 ou S-C2H5 avec S
éventuellement oxydé en sulfone pour former par exemple
S02-CH3 ou S02-C2H5;
- Cycle(Y) tel que Y représente -N-R7 avec R7 représente
alkyle tel que notamment CH3 ou C2H5 substitués par un ou
plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène
tel que notament F, et les rad.icaux phényle et
hétérocycle mono ou bicyclique, phényle et hétérocycle
eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs
radicaux choisi(s) parmi les atomes d'halogène et les
radicaux alkyle, alcoxy, OH, CN, CF3, NH2, NHalk et
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N(alk)2 : parmi ces hétérocyclés que porte R7, on peut
citer notamment les hétérocycles insaturés de 5 chaînons
renfermant un à"trois hétéroâtomes choisi(s) parmi N, O
et S: ainsi R7 peut représenter notamment les radicaux -
CH2-thienyle, -CH2-thiazole (N,S), -CH2-thiadiazole
(N,N,S), CH2-furane (0), -CH2-pyrazole (N,N), -CH2-
isoxazôle (N,O), -CH2-pyrrole (NH, NCH3), ces radicaux,
notamment pyrazole, isoxazole ou pyrrole, étant eux-mêmes
éventuellement substitués notamment par alkyle renfermant
de 1 à 3 atomes de carbone tel que notamment CH3 ou C2H5.
R7 peut également porter des hétérocycles tels que
définis ci-dessus tels que les radicaux pyridin- (avec N
de la pyridine à 3 positions différentes) ; 2,3-Dihydro-
1H-indole; quinoline; isoquinoline ; pyrimidine ; 2,3-
Dihydro-benzofurane ; ([1,8]naphthyridin- ; pyridine N
oxyde ; 4-[(Benzo[1,2,5]oxadiazole ; (2,3-Dihydro-
benzofurane.
- Cycle(Y) tel que Y représente CH-NR8R9 avec NR8R9 tel
que R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical
alkyle tel que notamment CH3 et R9 représente un radical
alkyle linéaire ou ramifié tel que notamment CH3, C2H5 ou
-CH2- ou -CH(CH3)- ou -CH(CH3)-CH2- substitués soit par
un hétérocycle mono ou bicyclique saturé ou insaturé
éventuellement substitué soit par un radical phényle
éventuellement substitué. Parmi les hétérocycles que
porte R9, on peut citer notamment les radicaux suivants:
pyridine (avec N de la pyridine à 3 positions
différentes) ; 2,3-Dihydro-lH-indol ; quinoline;
isoquinoline; pyrimidine; 2,3-Dihydro-benzofurane;
([1, 8] naphthyridine; 4- [(Benzo [1, 2, 5] oxadiazole; (2,3-
Dihydro-benzofurane ;
De tels hétérocycles sont éventuellement substitués par
un ou plusieurs radicaux comme définis ci-dessus et
choisis notamment parmi les radicaux CH3,CN,NH2,NHCH3.
Le radical phényle est éventuellement substitué par un ou
plusieurs radicaux choisis notamment parmi OH et CF3.
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Parmi les produits de formule (I) tels que définis.ci-
dessus dans lesquels R2, R3, R4, R5, A et le cycle(Y) ont
les significations indiquées ci-dessus, on peut citer par
exemple ceux dans lesquels Rl est choisi parmi les
définitions suivantes
- Rl représente H
- Ri représente CH3
- R1 représente des radicaux alkényle (3C) tel que
allyle ou alkynyle (3C) tel que propargyl
- R1 représente alkyle et notamment CH3, C2H5, C3H7
substitués par un radical choisi parmi NH2, NH(alk),
N(alk)2, NH-CH2-CH2OH, NH-CH2-C3H7-OH, NH(CH2-CF3),
alcoxy, OH, ou un hétérocycle saturé tel que par exemple
pyrrolidine, tétrahydrofuranne ou un hétérocycle insaturé
tel que notamment ceux définis ci-dessus pour R7 : ainsi
Rl peut notamment représenter les radicaux -CH2-thienyle,
-CH2-thiazole (N,S), -CH2-thiadiazole (N,N,S), CH2-furane
(O), -CH2-pyrazole (N,N), -CH2-isoxazole (N,O), -CH2-
pyrrole (NH, NCH3), ces radicaux, notamment pyrazole,
isoxazole ou pyrrole, étant eux-mêmes éventuellement
substitués notamment par alkyle renfermant de 1 à 3
atomes de carbone tel que notamment CH3 ou C2H5 pour
donner par exemple -CH2-pyrazole-CH3, -CH2-isoxazole-CH3,
-CH2-pyrrole-CH3.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de
formule (I) .
R3 R2
R4
NH 0 R1
SNA
N ~ \
R5 N~N ~
dans laquelle:
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R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que
l'un représente un atome d'halogène et les deux autres,
identiques ou différents, représentent un atome
d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un atomé
d'halogène;
R1 représente un atome d'hydrogène, un radical
cycloalkyle ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle,
tous éventuellement substitués par un ou plusieurs
radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les
atomes d'halogène, OR8 et NR8R9 ;
A représente une simple liaison ou un radical -CH2-CO-
NR6-, et R6, identique ou différent de Rl, est choisi
parmi les valeurs de R1;
le cycle renfermant Y étant constitué de 4 à 8 chaînons
et étant saturé ou partiellement saturé avec Y
représentant un atome d'oxygène O, un atome de soufre S
éventuellement oxydé par ou deux atomes d'oxygène ou un
radical choisi parmi N-R7, C=O, CF2, CH-OR8 ou CH-NR8R9;
R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
CH2-alkényle ou CH2-alkynyle, tous éventuellement
substitués par un radical naphtyle ou par un ou plusieurs
radicaux identiques ou différents choisis parmi les
atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, phényle et
hétéroaryle, tous ces radicaux naphtyle, phényle et
hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par
un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis
parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle,
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alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CF3, NH2,
NHalk ou -N (alk) 2
les radicaux hétéroaryle étant constitués de 5 à 10
chaînons et renfermant 1 à 3 hétéroatomes choisi(s) parmi
O, S, N et NR10 ;
R8 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux alkyle,
cycloalkyle ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement
substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les
radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, Nalkyle ou N(alkyle)2;
NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou
différents, sont choisis parmi les valeurs de R8 soit R8
et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés
une amine cyclique pouvant éventuellement renfermer un ou
deux autres hétéroatomes choisis parmi O, S, N ou NR10 ;
R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical
alkyle ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les
formes isomères possibles racémiques, énantiomères et
diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les
acides minéraux et organiques desdits produits de formule
.(I) .
La présente invention a ainsi pour objet les produits de
formule (I)
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R3 R2
R4
~ R1
H
S~N,A
N ( \
R5 N~N ~ I
H ~~
dans laquelle:
R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que
l'un représente un atome d'halogène et les deux autres,
identiques ou différents, représentent un atome
d'hydrogène ou un atome d'halogène;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome
d'halogène;
Rl représente un atome d'hydrogène, un radical
cycloalkyle ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle,
tous éventuellement substitués par un ou plusieurs
radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les
atomes d'halogène, OR8 et NR8R9 ;
A représente une simple liaison ou un radical -CH2-CO-
NR6-, et R6, identique ou différent de R1, est choisi
parmi les valeurs de Rl;
le cycle renfermant Y étant constitué de 4 à 8 chaînons-
et étant saturé ou partiellement saturé avec Y
représentant un atome d'oxygène O, un atome de soufre S
éventuellement oxydé par ou deux atomes d'oxygène ou un
radical choisi parmi N-R7, C=O, CF2, CH-OR8 ou CH-NR8R9;
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R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
CH2-alkényle ou CH2-alkynyle, tous éventuellement
substitués par un radical naphtyle ou par un ou plusieurs
radicaux identiques ou différents choisis parmi les
atomes d'halogène et les radicaux phényle et hétéroaryle,
tous ces radicaux naphtyle, phényle et hétéroaryle étant
eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs
radicaux identiques ou différents choisis parmi les
atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy,
alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CF3, NH2, NHalk ou
N (alk) 2 ;
les radicaux hétéroaryle étant constitués de 5 à 10
chaînons et renfermant 1 à 3 hétéroatomes choisi(s) parmi
O, S, N et NR10 ;
R8 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux alkyle,
cycloalkyle ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement
substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les
radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, Nalkyle ou N(alkyle)2;
NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou
différents, sont choisis parmi les valeurs de R8 soit R8
et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés
une amine cyclique pouvant éventuellement renfermer un ou
deux autres hétéroatomes choisis parmi O, S, N ou NR10
R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical
alkyle ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les
formes isomères possibles racémiques, 'énantiomères et
diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les
acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(I).
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Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, les
termes indiqués ont les significations qui suivent :
- le terme halogène désigne les atomes de fluor, de
chlore, de brome ou d'iode et de préférence de fluor,
chlore ou brome.
- le terme radical alkyle désigne un radical linéaire
ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et
notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle,
isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle,
pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-
pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle ainsi
que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés.
- le terme radical hydroxyalkyle désigne les radicaux
alkyle indiqués ci-dessus substitués par au moins un
radical hydroxyle ;
- le terme radical alkényle désigne un radical linéaire
ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et
préférentiellement 4 atomes de carbone choisi par exemple
parmi les valeurs suivantes: éthényle ou vinyle,
propényle ou allyle, 1-propényle, n-butényle, i-butényle,
3-méthylbut-2-ényle, n-pentényle, hexényle, ainsi que
leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : parmi
les valeurs alkényle, on cite plus particulièrement les
valeurs allyle ou butényle.
- le terme radical alkynyle désigne un radical linéaire
ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et
préférentiellement 4 atomes de carbone choisi par exemple
parmi les valeurs suivantes: éthynyle, propynyle ou
propargyle, butynyle, n-butynyle, i-butynyle, 3-
méthylbut-2-ynyle, pentynyle ou hexynyle ainsi que leurs
isomères de position linéaires ou ramifiés : parmi les
valeurs alkynyle, on cite plus particulièrement la valeur
propargyle.
- le terme radical alkylène désigne un radical bivalent
linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de
carbone, issu du radical alkyle ci-dessus et ainsi choisi
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par exemple parmi les radicaux méthylène, éthylène,
propylène, isopropylène, butylène, isobutylène, sec-
butylène, pentylène ;
- le terme radical alcoxy désigne un radical linéaire ou
ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et
préférentiellement 6 atomes de carbone choisi par exemple
parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy,
butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy, hexoxy
et heptoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires
ou ramifiés,
-le terme radical cycloalkyle désigne un radical
carbocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant de 3
à 7 chaînons et désigne notamment les radicaux
cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et
cycloheptyle,
- le terme radical -O-cycloalkyle désigne un radical dans
lequel le radical cycloalkyle a la signification indiquée
ci-dessus
- le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés,
monocycliques ou constitués de cycles condensés,
carbocycliques. Comme exemples de tel radical aryle, on
peut citer les radicaux phényle ou naphtyle.
- le terme radical hétérocyclique désigne un radical
carbocylique saturé (hétérocycloalkyle) ou partiellement
ou totalement insaturé (hétéroaryle) constitué de 4 à 10
chaînons interrompus par un ou 3 hétéroatomes, identiques
ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène,
d'azote ou de soufre.
parmi les radicaux hétéroaryles à 5 chaînons on peut
citer les radicaux furyle, 2-furyle, pyrrolyle,
thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle,
1,3,4-thiadiazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle,
isoxazolyle, 3-isoxazolyle, 4-isoxazolyle, imidazolyle,
pyrazolyle, thiényle, 2-thiényle, 3-thiényle, groupes
triazolyle,
Parmi les radicaux hétéroaryles à 6 chaînons on peut
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citer notamment les radicaux pyridyle tel que 2-pyridyle,
3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrimidyle, pyrimidinyle,
pyridazinyle, pyrazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle,
pyridyle, pyrimidinyle,
Comme radicaux hétéroaryles condensés contenant au moins
un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et
l'oxygène, on peut citer par exemple benzothiényle tel
que 3-benzothiényle, benzofuryle, benzofurannyle,
benzimidazolyle, benzoxazolyle, indolyle, quinolyle,
isoquinolyle, azaindolyle et naphtyridinyle.
Parmi les radicaux hétéroaryles condensés, on peut citer
plus particulièrement les radicaux benzothiényle,
benzofurannyle, indolyle, benzimidazolyle,
benzothiazolyle, naphtyridinyle, indazolyle, quinolyle
tel que 4-quinolyl, 5-quinolyl, isoquinolyle,
azaindolyle tel que 4-azaindolyl, 3 azaindolyl,
imidazo(4,5)pyridine, indolizinyle, quinazolinyle.
- le radical amino NH2 peut être substitué par un ou deux
radicaux identiques ou différents notamment choisi(s)
parmi les radicaux alkyle, et cycloalkyle et
hétérocycloalkyle tels que définis ci-dessus pour donner
notamment des radicaux alkylamino NHalk, dialkylamino
N(alk)2, cycloalkylamino, alkylcycloalkylamino,
hétérocycloalkylamino ou encore
alkylhétérocycloalkylamino dans lesquels les radicaux
alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle sont
éventuellement substitués, notamment par un ou plusieurs
radicaux identiques ou différents choisis parmi
hydroxyle, alcoxy, NH2, Nalkyle, N(alkyle)2 ;
- les termes radical alkylamino ou NH(alk) et radical
dialkylamino ou N(alk)2 désigne ainsi des radicaux amino
substitués respectivement par un ou deux radicaux
alkyles, linéaires ou ramifiés, identiques ou différents
dans le cas de dialkylamino, choisis parmi les radicaux
alkyles tels que définis ci-dessus: on peut citer par
exemple les radicaux méthylamino, éthylamino,
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propylamino ou* butylamino, les radicaux diméthylamino,
diéthylamino, méthyléthylamino.
- le terme radical cycloalkylamino désigne ainsi un radical amino substitué
notamment par un radical
cycloalkyle choisi parmi les radicaux définis ci-dessus:
on peut citer ainsi par exemple les radicaux
cyclopropylarnino, cyclobutylamino, cyclopentylamino ou
encore cyclohexylamino.
- le terme amine cyclique désigne un radical monocyclique
ou bicyclique renfermant de 3 à 10 chaînons dans lequel
au moins un atome de carbone est remplacé par un atome
d'azote, ce radical cyclique pouvant renfermer également
un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi 0, S,
S02, N ou NR10 avec R10 tel que défini ci-dessus : comme
exemples de telles amines cycliques, on peut citer par
exemple les radicaux pyrrolyle, pipéridyle, morpholinyle,
pipérazinyle, pyrrolidinyle, azétidinyle. On peut citer
plus particulièrement les radicaux pipéridinyle,
morpholinyle, pipérazinyle ou azétidinyle.
Le terme patient désigne les êtres humains mais aussi les
autres mammifères.
Le terme "Prodrug" désigne un produit qui peut être
transformé in vivo par des mécanismes métaboliques (tel
que l'hydrolyse) en un produit de formule (I). Par
exemple, un ester d'un produit de formule (I) contenant
un groupe hydroxyle peut être converti par hydrolyse in
vivo en sa molécule mère.
On peut citer à titre d'exemples des esters de produits
de formule (I) contenant un groupe hydroxyle tels que les
acétates, citrates, lactates, tartrates, malonates,
oxalates, salicylates, propionates, succinates,
fumarates, maléates, méthylene-bis-b-hydroxynaphthoates,
gentisates, iséthionates, di-p-toluoyltartrates,
méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates,
p-toluènesulfonates, cyclohexylsulfamates et quinates.
Des esters de produits de formule (I) particulièrement
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utiles contenant un groupe hydroxyle peuvent être
préparés à partir de restes acides tels que ceux décrits
par Bundgaard *et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page
2503-2507: ces esters incluent notamment des
(aminométhyl)-benzoates substitués, di-alkylamino-
méthylbenzoates dans lesquels les deux groupements alkyle
peuvent être liés ensemble ou peuvent être interrompus
par un atome d'oxygène ou par un atome d'azote
éventuellement substitué soit un atome d'azote alkylé ou
encore des morpholino-méthyl)benzoates, e.g. 3- ou 4-
(morpholinométhyl)-benzoates, et (4-alkylpiperazin-1-
yl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(4-alkylpiperazin-l-
yl)benzoates.
Lorsque les produits de formule (I) comportent un radical
amino salifiable par un acide il est bien entendu qué ces
sels d'acides font également partie de l'invention. On
peut citer par exemple les sels fournis avec les acides
chlorhydrique ou méthanesulfonique.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-
ques des produits de formule (I) peuvent être, par
exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique,
bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique,
phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique,
formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique,
tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique,
ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par
exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide
éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides
alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide
méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-
éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels
que l'acide benzènesulfonique et les acides
aryldisulfoniques.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie
dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant
mêmes formules développées, mais dont les différents
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groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels
que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont
le substituant peut être en position axiale ou
équatoriale. Cependant, il existe un autre type de
stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents
de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons,
soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie
géométrique E/Z ou isomérie cis-trans ou
diastéréoisomère. Le terme stéréoisomère est utilisé dans
la présente demande dans son sens le plus large et
concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet les produits
de formule (I) ci-dessus dans laquelle :
R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que
l'un représente un atome de fluor ou de chlore et les
deux autres, identiques ou différents, représentent un
atome d'hydrogène ou un atome de fluor ou de chlore;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor
ou de chlore;
Rl représente un atome d'hydrogène, un radical
cycloalkyle ou un radical aikyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents,
choisis parmi l'atome de fluor, OR8 et NR8R9;
A représente une simple liaison ou un radical -CH2-CO-
NR6-, et R6 représentant un atome d'hydrogène ou un
radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4
atomes de carbone ;
le cycle renfermant Y étant constitué de 4 à 7 chaînons
et étant saturé ou partiellement saturé avec Y
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représentant un atome d'oxygène O, un atome de soufre S
éventuellement oxydé par ou deux atomes d'oxygène ou un
radical choisi parmi N-R7, C=O, CF2, CH-OR8 ou CH-NR8R9 ;
R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle
éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux
identiques ou différents choisis parmi les atomes
d'halogène et les radicaux phényle et hétéroaryle, les
radicaux phényle et hétéroaryle étant eux-mêmes
éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux
identiques ou différents choisis parmi les atomes
d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle.,
hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CF3, NH2, NHalk ou N(alk)2
les radicaux hétéroaryle étant constitués de 5 à 7
chaînons et renfermant un 1 à 3 hétéroatomes choisi(s)
parmi O, S, N et NR10 ;
R8 représente l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle
linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de
carbone ou les radicaux cycloalkyle renfermant de 3 à 6
chaînons, alkyle et cycloalkyle eux-mêmes éventuellement
substitués par un radical hydroxyle ;
NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou
différents, sont choisis parmi les valeurs de R8 soit R8
et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés
une amine cyclique choisie parmi les radicaux radicaux
pyrrolyle, pipéridyle, morpholinyle, pyrrolidinyle,
azétidinyle et pipérazinyle éventuellement substitué sur
son deuxième atome par un radical alkyle ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les
formes isomères possibles racémiques, énantiomères et
diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les
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acides minéraux et organiques desdits produits de formule
La présente invention a notamment pour objet les produits
de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle
R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que
l'un représente un atome de fluor et les deux autres,
identiques ou différents, représentent un atome
d'hydrogène ou un atome de fluor ou de chlore;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore;
R1 représente un atome d'hydrogène, un radical
cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux choisis parmi l'atome de
fluor et les radicaux hydroxyle, amino, méthylamino,
diméthylamino, pipéridinyle, morpholinyle, azétidinyle ou
pipérazinyle;
A représente une simple liaison ou un radical -CH2-CO-
NR6-, et R6 représentant un atome d'hydrogène ou un
radical alkyle renfermant au plus 1 ou 2 atomes de
carbone ;
le cycle renfermant Y étant constitué de 4 à 7 chaînons
étant saturé avec Y représentant un atome d'oxygène O, un
atome de soufre S éventuellement oxydé par ou deux atomes
d'oxygène ou un radical choisi parmi N-R7 , CH-NH2, CH-
NHalk ou CH-N(alk)2;
R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle
éventuellement substitué par un radical phényle,
pyridyle, thiényle, thiazolyle, pyrazinyle, furyle ou
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imidazolyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou
plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et
les radicaux hydroxyle, méthoxy, méthyle, hydroxyméthyle,
méthoxyméthyle, trifluorométhyle, amino, méthylamino et
diméthylamino;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les
formes isomères possibles racémiques, énantiomères et
diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les
acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(I) .
La présente invention a notamment pour objet les produits
de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle
R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que
l'un représente un atome de fluor et les deux autres
représentent l'un, un atome d'hydrogène et l'autre, un
atome de fluor ou de chlore ou un radical méthyle;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome de
chlore ;
Rl représente un atome d'hydrogène ; un radical
cyclopropyle ; un radical méthyle; ou un radical éthyle,
propyle ou butyle éventuellement substitués par l'atome
de fluor ou un radical hydroxyle ou un radical amino,
alkylamino, dialkylamino, ou pyrrolidinyle;
A représente une simple liaison, -CH2-CO-NH- ou -CH2-CO-
NCH3- et le cycle renfermant Y est choisi parmi les
radicaux cyclohexyle lui-même éventuellement substitué
par amino; tétrahydropyranne; dioxidothiényle; et les
radicaux pyrrolidinyle, pipéridinyle et azépinyle
éventuellement substitués sur leur atome d'azote par un
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radical méthyle, propyle, isopropyle, isobutyle,
isopentyle ou éthyle, eux-mêmes éventuellement substitués.
par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes
d'halogène et les radicaux hydroxyle, phényle lui-même
éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes
d'halogène, quinolyle, pyridyle éventuellement oxydé sur
son atome d'azote, thiényle, thiazolyle, pyrazinyle,
furyle et imidazolyle lui-même éventuellement substitué
par alkyle;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les
formes isomères possibles racémiques, énantiomères et
diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les
acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(I).
La présente invention a notamment pour objet les produits
de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle
R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que
l'un représente un atome de fluor et les deux autres
représentent l'un, un atome d'hydrogène et l'autre, un
atome de fluor ou de chlore ou un radical méthyle;
R5 représente un atome d'hydrogène ;
Rl représente un radical méthyle; ou un radical éthyle,
éventuellement substitués par un radical amino,
alkylamino, dialkylamino ou pyrrolidinyle;
A représente une simple liaison et le cycle renfermant Y
représente un radical cyclohexyle lui-même éventuellement
substitué par amino ou un radical pipéridinyle
éventuellement substitué sur son atome d'azote par un
radical méthyle, propyle, isopropyle, isobutyle,
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isopentyle ou éthyle, eux-mêmes éventuellement substitués
par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical
choisi parmi hydroxyle ; phényle lui-même éventuellement
substitué par halogène ; quinolyle ; pyridyle
éventuellement oxydé sur son atome d'azote ; furyle ; et
imidazolyle lui-même éventuellement substitué par alkyle;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les
formes isomères possibles racémiques, énantiomères et
diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les
acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(I).
La présente invention a notamment pour objet les produits
de formule (I) ci-dessus dans laquelle
R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que
l'un représente un atome de fluor et les deux autres
représentent l'un, un atome d'hydrogène et l'autre, un
atome de fluor ou de chlore;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome de
chlore ;
Rl représente un atome d'hydrogène ; un radical
cyclopropyle ; un radical méthyle; ou un radical éthyle,
propyle ou butyle éventuellement substitués par l'atome
de fluor ou un radical hydroxyle ou un radical
dialkylamino
A représente une simple liaison, -CH2-CO-NH- ou -CH2-CO-
NCH3- et le cycle renfermant Y est choisi parmi les
radicaux tétrahydropyranne, dioxidothiényle et les
radicaux pyrrolidinyle, pipéridyle et azépinyle
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éventuellement substitués sur leur atome d'azote par un
rad'ical méthyle ou éthyle eux-mêmes éventuellement
substitués par un radical phényle, pyridyle, thiényle, ett
thiazolyle, pyrazinyle, furyle ou imidazolyle ;
lesdits produits de formule (I) étant.sous toutes les
formes isomères possibles racémiques, énantiomères-et
diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les
acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(I)
Dans les produits de formule (I) selon la présente
invention, lorsque Rl représente hydrogène alors A
représente de préférence le radical -CH2-CO-NR6 tel que
défini ci-dessus.
On cite particulièrement les produits de formule (I) dans
lesquels A représente une simple liaison, les autres
substituants Rl,R2,R3,R4,R5 et cycle(Y) desdits produits
de formule (I) étant choisis parmi les valeurs indiquées
ci-dessus.
On cite ainsi particulièrement les produits de formule
(I) dans lesquels R5 représente un atome d'hydrogène, les
autres substituants Rl,R2,R3,R4,A et cycle(Y) desdits
produits de formule (I) étant choisis parmi les valeurs
indiquées ci-dessus.
On préfère les produits de formule (I) tels que définis
ci-dessus dans lesquels, lorsque NR8R9 ne forme pas une
amine cyclique, alors NR8R9 est tel que R8 représente un
atome d'hydrogène et R9 est choisi parmi l'ensemble des
valeurs définies pour R8.
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Lorsque l'un'de R2,R3,R4 représente alcoxy, on préfère
méthoxy.
La présente invention a particulièrement pour objet les
produits de formule (I) répondant aux noms suivants :
- la 2-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-
benzenesulfonylamino}-N(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetamide
- la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-
methyl-N-(1-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-
benzenesulfonamide
- la N- (2-Dimethylamino-ethyl) -4- [4- (4-fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(1 methyl-piperidin-
4-yl)-benzenesulfonamide
- la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-
(2-hydroxy-ethyl)-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-
benzenesulfonamide
- la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-
methyl-N-(1-pyridyl-3-ylmethyl-piperidin-4yl)-
benzènesulfonamide
- le chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-N-piperidin-4-yl-N-(2-pyrrolidin-l-
yl-ethyl)-benzenesulfonamide
- le chlorhydrate de N-(2-amino-ethyl)-4-[4-(3-chloro-4-
fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-piperidin-4-
yl-benzenesulfonamide
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les
formes isomères possibles racémiques, énantiomères et
diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les
acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(I) ,
La présente invention a plus particulièrement pour objet
les produits de formule (I) ci-dessus répondant aux noms
suivants :
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- la 2-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-
benzenesulfonylamino}-N(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetamide
- la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-
methyl-N-(l-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-
benzenesulfonamide
- la N- (2-Dimethylamino-ethyl) -4- [4- (4-fluoro-
phenylamino)- pyrimidin-2-ylamino]-N-(1 methyl-piperidin-
4-yl)-benzenesulfonamide
- la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-
(2-hydroxy-ethyl)-N-(l-methyl-piperidin-4-yl)-
benzenesulfonamide
- la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-
methyl-N-(1-pyridyl-3-ylmethyl-piperidin-4y1)-
benzenesulfonamide
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les
formes isomères possibles racémiques, énantiomères et
diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les
acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(I) =
La présente invention a également pour objet les procédés
de préparation des produits de formule (I) tels que
définis ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet le procédé
de préparation des produits de formule (I) tels que
définis ci-dessus caractérisé en ce que l'on fait réagir
un produit de formule (II):
CI
N (II)
R5 N~cl
dans laquelle R5 a la signification indiquée ci-dessus,
que l'on fait réagir avec un produit de formule (III) .
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R2
R3
R43~ NH2 (Iil)
dans laquelle R2, R3 et R4 ont les significations
indiquées ci-dessus,
pour obtenir un produit de formule (IV),
R3 2
R4 ~ ~
NH
(IV)
R5 ~ N~cl
dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les significations
indiquées ci-dessus,
produit de formule (IV) que l'on fait réagir avec
l'aniline de formule (V) .
NH2
(V)
pour obtenir un produit de formule (VI)
R3 R2
R4 1I
I
NH
~ I (VI)
R5 N N
H
dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les significations
indiquées ci-dessus,
produit de formule (VI) que l'on fait réagir avec de
l'acide chlorosulfonique S02(OH)Cl pour obtenir le
produit correspondant de formule (VII) :
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R3 R2
R4
NH
os,ci HCI
~ ~ ~ ~ (VII)
R5 N H
dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les significations
indiquées ci-dessus, produit de formule (VII) que l'on
fait réagir avec une amine de formule (VIII):
R,' HA _c> (V I I I)
dans laquelle Rl' a la signification indiquée ci-dessus
pour Rl, dans laquelle les éventuelles fonctions réacti-
ves sont éventuellement protégées par des groupements
protecteurs,
pour obtenir un produit de formule (Il):
R3 R2
R4
NH O R
SN Z--N,A-C>
R5 NN H (~~)
dans laquelle Rl', R2, R3, R4 et R5 ont les
significations indiquées ci-dessus,
produits de formule (Il) qui peuvent être des produits de
formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits
de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si
nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de
transformations suivantes, dans un ordre quelconque
a) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en
sulfoxyde ou sulfone correspondant,
b) une réaction de transformation de fonction alcoxy en
fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en
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33
fonction alcoxy,
c) une réaction d'oxydation de fonction alcool en
fonction aldéhyde ou cétone,
d) une réaction d'élimination des groupements protecteurs
que peuvent porter les fonctions réactives protégées,
e) une réaction de salification par un acide minéral-ou
organique pour obtenir le sel correspondant,
f) une réaction de dédoublement des formes racémiques en
produits dédoublés,
lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous
toutes les formes isomères possibles racémiques,
énantiomères et diastéréoisomères.
La présente invention a également pour objet un procédé
de préparation des produits de formule (I) telle que
définie ci-dessus dans lesquels Y représente le radical
NR7 tel que défini ci-dessus avec R7 représente CH2-RZ et
RZ représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle,
tous éventuellement substitués par un radical naphtyle ou
par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents
choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux
phényle et hétéroaryle, tous ces radicaux naphtyle,
phényle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement
substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou
différents choisis parmi les atomes d'halogène et les
radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle,
alcoxyalkyle, CF3, NH2, NHalk ou N(alk)2.
Un tel procédé est caractérisé en ce que l'on soumet le
composé de formule (A) :
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R3 R2
R4
p R
II ~~
N zu / 1 N O (A)
R5 N/\N u II i<
H o
dans laquelle R1', R2, R3, R4 et R5 ont les
significations indiquées ci-dessus,
à une réaction de déprotection de la fonction carbamate
pour obtenir un produit de formule (IX):
R3 R2
R4
~ NH O R'
II I ~
N ZS-N
NH (IX)
R5 N H
dans laquelle Rl', R2, R3, R4 et R5 ont les
significations indiquées ci-dessus,
produit de formule (IX) que l'on soumet à des conditions
d'amination réductrice
en présence de l'aldéhyde de formule (X)
RZ'-CHO (X)
dans lequel RZ' a la signification indiquée ci-dessus
pour RZ, dans laquelle les éventuelles fonctions réacti-
ves sont éventuellement protégées par des groupements
protecteurs,
pour obtenir un produit de formule (12)
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R3 R2
R4
H p
'
II I ~
N ZS-N
/ ~ N-CHZ-RZ' (12)
R5 N/\ N H
dans laquelle Rl', R2, R3, R4, R5 et RZ' ont les
significations indiquées ci-dessus,
produits de formule (12) qui peuvent être des produits de
formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits
de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si
nécessaire, dans un ordre quelconque, à l'une ou plu-
sieurs des réactions de transformations a) à f) telles
que définies ci-dessus,
lesdits produits de formule (12) ainsi obtenus étant sous
toutes les formes isomères possibles racémiques,
énantiomères et diastéréoisomères.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de
l'invention, les procédés décrits ci-dessus peuvent être
réalisés de la façon suivante :
Le produit de formule (II) est soumis à l'action du
produit de formule (III) telle que définie ci-dessus
notamment dans un alcool tel que par exemple le butanol,
le propanol, l'éthanol ou la diméthylformamide entre 80
et 140 C., pour donner un produit de formule (IV) telle
que définie ci-dessus.
Le produit de formule (IV) ainsi obtenu est soumis à
l'action de l'aniline de formule (V) telle que définie
ci-dessus notamment dans un alcool tel que par exemple le
butanol ou la diméthylformamide, en présence ou non d'un
acide fort(HCl) en quantité catalytique dans les
conditions de reflux pour donner un produit de formule
(VI) telle que définie ci-dessus.
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Le produit de formule (VI) ainsi obtenu est soumis à
l'action de l'acide chlorosulfonique notamment d'abord à
0 C puis à température ambiante pour donner un produit de
formule (VI) telle que définie ci-dessus.
Le produit de formule (VII) ainsi obtenu est soumis à
l'action d'une amine de formule (VIII) telle que définie
ci-dessus notamment dans le dichlorométhane ou un mélange
dichlorométhane/THF ou la diméthylformamide à températur.e
ambiante, en présence d'une.base organique telle que la
triéthylamine, la diisopropyléthylamine ou la N-Méthyl
morpholine, pour donner un produit de formule (I') telle
que définie ci-dessus.
La réaction de déprotection de la fonction carbamate du
composé de formule (A) pour obtenir un produit de formule
(IX) peut être réalisée en utilisant par exemple un agent
acide tel que l'acide trifluoroacétique pur à une
température proche de 0 C ou à un mélange de cet acide
avec un solvant adéquat comme le chlorure de méthylène à
environ 0 C ou encore en utilisant de l'acide
chlorhydrique en solution dans l'éther ou le dioxanne à
une température comprise entre O C et la température
ambiante.
Le produit de formule (IX) est soumis à des conditions
d'amination réductrice en présence de l'aldéhyde ou de la
cétone de formule (X) pour donner un produit de formule
(12) tel que défini ci-dessus par exemple dans du
borocyanure de sodium ou du triacétoxyborohydrure de
sodium dans un solvant tel que le méthanol, le
tétrahydrofuranne (THF) ou leur mélange en milieu de pH
entre 4 et 7.
Selon les valeurs de Rl', R2, R3, R4 et R5, et RZ', les
produits de formules (Il) et (12) telles que définies ci-
dessus peuvent donc constituer des produits de formule
(I) telle que définie ci-dessus ou peuvent être
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transfo.rmées en produits de formule .(I) par les méthodes
usuelles'connues de l'homme du métier et par exemple en
étant. soumis à une ou plusieLi.rs de-s réactions a) à f)
indiquées~ci-dessus.
Par ailleurs, on peut noter que de telles réactions de
transformation a) à f) -de. substituants en d'autres
substituants peuvent. également être effectuées sur les
produits de départ, ainsi que sur les intermédiaires tels
que définis ci-dessus avant de poursuivre la synthèse
selon les réactions indiquées 'dans les procédés ci-
dessus.
" . Les diverses fonctions réa-ctiv-es que peuvent porter
certains composés des réactions définies ci-dessus
peuvent, si nécessaire, être protégées : il s'agit par
exemple des radicaux hydroxyle, acyle ou encore amino et
monoalkylamino qui. peuvent être protégés par les
groupements protecteurs appropriés.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protec-
tion de fonctions réactives peut être citée :
- les groupements hydroxyle peuvent être protégés par
exemple par les radicaux alkyle . tels que tert-butyle,
triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle,.
méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle,
- les groupements amino peuvent être protégés par exemple
par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert-
butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou
d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides
les fonctions amines peuvent notamment être protégées par
un groupe tel que Boc ou CH2-phényle et peut alors être
libérée dans les conditions usuelles connues de l'homme
du métier.
Les réactions auxquelles les produits de formule (I')
telle que définie ci-dessus peuvent être soumis, si
désiré ou si nécessaire, peuvent être réalisées, par
exemple, comme indiqué ci-après.
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Les réactions de saponification peuvent être réalisées
selon les méthodes.usuelles connues de l'homme du métier,
telles que par exemple dans un solvant tel que le
méthanol ou l'éthanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane,
en présence de soude ou de potasse.
Les réactions deréduction ou oxydation peuvent être
réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme
du métier telles que par exemple dans un solvant tel que
l'éther éthylique ou le tétrahydrofurane, en présence de
borohydrure de sodium ou d'hydrure de lithium aluminium;
ou par exemple dans un solvant tel que l'acétone ou le
tetrahydrofurane en présence de permanganate de potassium
ou de chlorochromate de pyridinium.
a) Les éventuels groupements alkylthio des produits
décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformés en
les fonctions sulfoxyde ou sulfone correspondantes dans
les conditions usuelles connues de l'homme du métier
telles que par exemple par les peracides comme par
exemple l'acide peracétique ou l'acide
métachloroperbenzoïque ou encore par l'oxone, le
périodate de sodium dans un solvant tel que par exemple
le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la température
ambiante.
L'obtention de la fonction sulfoxyde peut être favorisée
par un mélange équimolaire du produit renfermant un
groupement alkylthio et du réactif tel que notamment un
peracide.
L'obtention de la fonction sulfone peut être favorisée
par un mélange du produit renfermant un groupement
alkylthio avec un excès du réactif tel que notamment un
peracide.
b) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment
méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si
désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les
conditions usuelles connues de l'homme du métier par
exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que
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par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate
ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide
bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide
trifluoro acétique au reflux.
c) Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits
ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en
fonction aldéhyde ou cétone par oxydation dans les
conditions usuelles connues de l'homme du métier telles
que par exemple par action de l'.oxyde de manganèse pour
obtenir les aldéhydes ou par action du permanganate
depotassium ou de chlorochromate de pyridinium pour
accéder aux cétones pour accéder aux cétones.
d) L'élimination de groupements protecteurs tels que par
exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans
les conditions usuelles connues de l'homme de métier
notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide
tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou
para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou
encore par une hydrogénation catalytique.
Le groupement phtalimido peut notamment être éliminé par
l'hydrazine.
On trouvera une liste de différents groupements protec-
teurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499
995.
e) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré,
faire l'objet de réactions de salification par exemple
par un acide minéral ou organique selon les méthodes
usuelles connues de l'homme du métier.
f) Les éventuelles formes optiquement actives des
produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par
dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles
connues de l'homme du métier.
Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus
sont données dans la préparation des exemples décrits ci-
après.
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Les produits de départ de formules (II), (II I) , (V) ,
.(VIII) et (IX) -peuvent être connus, peuvent être obtenus
commerdialement ou peuvent être préparés selon les.,
méthodes usuelles connues de l'homme du métier, notamment
à partir de produits de commerciaux par exemple en les
soumettant à une ou plusieurs réactions connues de
l'homme du métier telles que par exemple des réactions
décrites ci-dessus en a) à f).
Les produits de formule"(II) qui sont donc des dérivés de
la pyrimidine et les produits de formules (III) qui sont
des dérivés de l'aniline peuvent être des produits
commercialisés comme par exemple la dichloropyrimidine,
la trichloropyrimidine, la 4-fluoroaniline, la 3,4-
difluoroaniline, la 4-fluoro3-chloroaniline, ou
l'aniline.
Les anilines de formule (III) peuvent notamment être des
anilines commerciales telles que par exemple les anilines
trihalogénées suivantes
-3,4,5-trifluoroaniline
-2,3,4 -trifluoroaniline
-2-chloro- 4,6-difluoroaniline
-2,4,5-,trifluoroaniline
-3-chloro-2,4-difluoroaniline
-2,4-dichloro-5-fluoroaniline.
L'aniline de formule (V) est commerciale.
Les amines de formule (VIII) peuvent également être
commerciales comme par exemple la Methyl-(1-methyl-
piperidin-4-yl)-amine.
Les amines de formule (VIII) utilisées au stade 4 des
exemples 1, 4 à 8, 11, 12, 14 et 18 à 20 sont
commerciales.
Les préparations des amines de formule (VIII) non
commerciales peuvent être réalisées selon des méthodes
connues de l'homme du métier et notamment par les trois
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procédures 1, 2 et 3 indiquées ci-après dans la partie
expérimentale.
On peut indiquer que pour obtenir des produits de formule
(I') tels que définis cï-dessus dans lesquels R7., R2, R3,
R4, R5 et A ont les significations indiquées ci-dessus,
et cycle(Y) est tel que Y représente NR7 et renferme un
pont carboné constitué de 1 à 3 carbones, on peut
utiliser comme produits de départ des amines bicycliques
pouvant être obtenus à partir de composés commerciaux
tels que la tropinone, la pseudo-pelletrivine selon les
références ci-dessous:
Tetrahedron 2002, 58, 5669-5674
J.Org.Chem. 1996, 61, 3849-3862
J.Med.Chem. 1993, 36, 3703-3720
J.Chem.Soc. Perkin Transl 1991, 1375-1381
J.Med.Chem. 1994, 37, 2831-2840
A titre d'exemples, on peut citer les composés suivants
N,9-diméthyl-9-azabicyclo[3.3.1]nona-3-amine
\
N N
N,6-diméthyl-6-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine
N
/N \
N,3-diméthyl-3-azabicyclo[3.2.l]octan-8-amine
N
YN-__
N,3-diméthyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-amine
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N
N
Des exemples d'aldéhydes ou de cétones de formule (X),
sont donnés dans la partie expérimentale à titre
d'exemples non limitatifs.
La présente invention concerne également le procédé selon
le schéma 1 ci-dessous, de préparation de produits de
formule (I) tels que définis ci-dessus:
R~ F~
~ N OS~N\~
pS,,N RB
I~~N \ I O~ H + RA RB ' N
N N' N'N RA
RB R8
Schéma 1
Dans un tel schéma 1, le radical NR8-CH(RA)(RB)
représente certaines valeurs de NR8R9 tel que défini ci-
dessus avec R8 tel que défini ci-dessus et R9 représente
-CH (RA) (RB) càd, comme défini pour R9, un radical alkyle
linéaire ou ramifié éventuellement substitué par.un ou
plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et
les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalkyle,
N(alkyle)2, alkylthio, phényle et hétérocycles saturés ou
insaturés, phényle et hétérocycle eux-mêmes
éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus.
Notamment RA peut représenter un atome d'hydrogène ou
CH3, et RB peut représenter (CH2)n-A avec A représente un
radical hétérocycle ou phényle éventuellement substitués
comme défini ci-dessus et n représente un entier de 0 à
5.
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Les étapes du procéd"é de. synthèse du schéma 1 ci-dessus
peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles
connues de l'homme du métier et notamment comme décrit
ci-après pour la préparation des exemples 66 à 85.
La présente invention concerne également le procédé selon
le schéma 2 ci-dessous, de préparation de produits de
formule (I) tels que définis ci-dessus:
0 0 CI
O 1 3 _
N N
N N_s 2
4
R2
R3 R1
I R7 CI Q I 5 CI %SCI
R4 I O N- N /
/IIN~' sN\A ~./ E ~N ~s A \ I ,O
N \ ~ ,C N N
N
Schéma 2
Dans un tel schéma 2, Rl, R2, R3, R4, A et cycle(Y) ont
les significations indiquées ci-dessus pour les produits
de formule (I).
Les étapes du procédé de synthèse du schéma 2 ci-dessus
peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles
connues de l'homme du métier et notamment comme illustré
ci-après pour la préparation des exemples 152 et 156.
La partie expérimentale ci-après donne des exemples non
limitatifs de préparation de produits de formule (I)
selon la présente invention et également des exemples de
produits de départ non limitatifs utilisés dans ces
préparations.
La présente invention a enfin pour objet à titre de
produits industriels nouveaux, certains composés de
formules (VII) et (IX).
Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus
ainsi que leurs sels d'addition avec les acides
présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques.
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Les composés de la présente invention peuvent donc
inhiber l'activité des kinases, en particulier IKK1 et
IKK2 avec une IC50 inférieure à 10 M.
Les composés de la présente invention peuvent ainsi
inhiber l'activation de NF-KB, et la production de
cytokines avec des IC50 inférieures à 10 M.
Les composés de la présente invention peuvent ainsi
inhiber la prolifération d'un large panel de cellules
tumorales avec des IC50 inférieures à 10 M.
Les composés de la formule (I) peuvent donc avoir une
activité de médicament en particulier comme inhibiteurs
de IKK1 et IKK2 et peuvent être utilisés dans la
prévention ou le traitement de maladies dans lesquelles
l'inhibition de IKK1 ou IKK2 est bénéfique. Par exemple
la prévention ou le traitement de maladies telles que les
maladies inflammatoires ou maladies avec une composante
inflammatoire comme par exemple l'arthrite inflammatoire
y compris l'arthrite rhumatoïde, l'ostéoarthrite
spondylique, le syndrome de Reiters, l'arthritis
psoriatique, les maladies de résorption osseuse; la
scléroses en plaques, les maladies inflammatoires de
l'intestin incluant la maladie de Crohn's; l'asthme,
l'obstruction pulmonaire chronique, l'emphysème, les
rhinites, la myasthénie acquise, la maladie de Graves, le
rejet de greffe, le psoriasis, les dermatites, les
troubles allergiques, les maladies du système
immunitaire, la cachexie, le syndrome respiratoire aigüe
sévère, le choc septique, l'insuffisance cardiaque,
l'infarctus du myocarde, l'athérosclérose, les lésions de
reperfusion, le SIDA, les cancers et les troubles
caractérisés par une résistance à l'insuline tels que les
diabètes, l'hyperglycémie, l'hyperinsulinémie, la
dyslipidémie, l'obésité, les maladies ovariennes
polycystiques, l'hypertension, les troubles
cardiovasculaires, le Syndrome X, les maladies
autoimmunes telles que notamment le lupus systémique, le
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lupus érythémateux, les glomérulonéphrites induites par
des déficiences du système immunitaire, les diabètes
autoimmunes insulino-dépendants, les rétinites
pigmentaires, les rhinosinusites sensibles à l'aspirine.
Les produits de formule (I) selon la présente invention
comme modulateurs de l'apoptose, peuvent être utiles dans
le traitement de différentes maladies humaines incluant
des aberrations dans l'apoptose telles que des cancers:
telles que notamtrient mais à titre non limitatif, les
lymphomes folliculaires, les carcinomes avec des
mutations p53, des tumeurs hormone-dépendantes du sein,
de la prostate et de l'ovaire, et des lésions pré-
cancéreuses comme l'adénome familial polyposis, des
infections virales (telles que notamment mais à titre non
limitatif celles causées par le virus Herpès, le
poxvirus, le virus d'Epstein-Barr, virus de Sindbis et
l'adénovirus), les syndromes myélodysplastiques, les
désordres ischémiques associés à l'infarctus du myocarde,
la congestion cérébrale, l'arythmie, l'athérosclérose,
les troubles hépatiques induits par des toxines ou
l'alcool, les désordres hématologiques telles que
notamment mais à titre non limitatif, l'anémie chronique
et l'anémie aplasique, les maladies dégénératives du
système musculosquelettal telles que notamment mais à
titre non limitatif, l'ostéoporose, les fibroses
cystiques, les maladies des reins et les cancers.
Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont
une activité anticancéreuse et une activité dans le
traitement des autres maladies prolifératives telles que
le psoriasis, la resténose, l'arthérosclérose, le SIDA
par exemple, ainsi que dans les maladies provoquées par
la prolifération des cellules du muscle lisse vasculaire
de l'angiogénèse et dans la polyarthrite rhumatoïde, la
neuro-fibromatose, l'athérosclérose, les fibroses
pulmonaires, les resténoses suivant de l'angioplastie ou
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de la chirurgie vasculaire, la formation de cicatrices
hypertrophiques, l'angiogénèse et le choc endotoxique.
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique,
notamment dans le traitement ou la prévention des
maladies causées ou exacerbées par la prolifération des
cellules et en particulier des cellules tumorales.
Comme inhibiteur de la prolifération des cellules
tumorales, ces composés sont utiles dans la prévention et
le traitement des leucémies, des tumeurs solides à la
fois primaires et métastasiques, des carcinomes et
cancers, en particulier: cancer du sein, cancer du
poumon, cancer de l'intestin grêle, cancer du colon et du
rectum, cancer des voies respiratoires, de l'oropharynx
et de l'hypopharynx, cancer de l'oesophage, cancer du
foie, cancer de l'estomac, cancer des canaux biliaires,
cancer de la vésicule biliaire, cancer du pancréas,
cancers des voies urinaires y compris rein, urothélium et
vessie, cancers du tractus génital féminin y compris le
cancer de l'utérus, du col de l'utérus, des ovaires,
chloriocarcinome et trophoblastome; cancers du tractus
génital masculin y compris cancer de la prostate, des
vésicules séminales, des testicules, tumeurs des cellules
germinales; cancers des glandes endocrines y compris
cancer de la thyroïde, de l'hypophyse, des glandes
surrénales ; cancers de la peau y compris hémangiomes,
mélanomes, sarcomes, incluant le sarcome de Kaposi ;
tumeurs du cerveau, des nerfs, des yeux, des méninges,
incluant astrocytomes, gliomes, glioblastomes,
rétinoblastomes, neurinomes, neuroblastomes, schwannomes,
méningiomes ; tumeurs malignes hématopoïétiques ;
leucémies telles que leucémie aigüe lymphoïde, leucémie
aigüe myéloïde, leucémie myéloïde chronique, leucémie
lymphoïde chronique, chloromes, plasmocytomes, leucémies
des cellules T ou B, lymphomes non hodgkiniens ou
hodgkiniens, myélomes, hémopathies malignes diverses.
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La présente invention a notamment pour objet les
combinaisons définies comme suit.
Selon la présente invention, le ou les composés de
formule (I) peuvent être administrés en association avec
un (ou plusieurs) prirncipe(s) actif(s) anticancéreux, en
particulier des composés antitumoraux tels que les agents
alkylants tels que les alkylsulfonates (busulfan), la
dacarbazine, la procarbazine, les moutardes azotées
(chlorméthine, melphalan, chlorambucil),
cyclophosphamide, ifosfamide; les nitrosourées tels que
la carmustine, la lomustine, la sémustine, la
streptozocine; les alcaloïdes antinéoplasiques tels que.
la vincristine, la vinblastine ; les taxanes tel que le.
paclitaxel ou le taxotère ; les antibiotiques
antinéoplasiques tels que l'actinomycine; les agents
intercalants, les antimétabolites antinéoplasiques, les
antagonistes des folates, le méthotrexate; les
inhibiteurs de la synthèse des purines; les analogues de
la purine tels que mercaptopurine, 6-thioguanine; les
inhibiteurs de la synthèse des pyrimidines, les
inhibiteurs d'aromatase, la capécitabine, les analogues
de la pyrimidine tels que fluorouracil, gemcitabine,
cytarabine et cytosine arabinoside; le bréquinar ; les
inhibiteurs de topoisomérases tels que la camptothécine
ou l'étoposide ; les agonistes et antagonistes hormonaux
anticancéreux incluant le tamoxifène; les inhibiteurs de
kinase, l'imatinib; les inhibiteurs de facteurs de
croissance; les antiinflammatoires tels que le pentosane
polysulfate, les corticostéroïdes, la prednisone, la
dexamethasone; les antitopoisomérases tels que
l'étoposide, les antracyclines incluant la doxorubicine,
la bléomycine, la mitomycine et la méthramycine; les
complexes métalliques anticancéreux, les complexes du
platine, le cisplatine, le carboplatine, l'oxaliplatine;
l'interféron alpha, le triphénylthiophosphoramide,
l'altrétamine; les agents antiangiogéniques; la
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thalidomide; les adjuvants d'immunothérapie; les vaccins.
Selon la présente invention les composés de formule (I)
peuvent également être administrés en association avec un
ou plusieurs autres principes actifs utiles dans une des
pathologies indiquées ci-dessus, par exemple un agent
anti-émétiques, anti-douleurs, anti-inflammatoires, anti-
cachexie.
La présente invention a ainsi pour objet à titre de
médicaments, les produits de formule (I) telle que
définie ci-dessus ainsi que les sels d'addition avec les
acides minéraux et organiques pharmaceutiquement
acceptables desdits produits de formule (I).
La présente invention a notamment pour objet à titre de
médicaments, les produits de formule (I) telle que
définie à l'une quelconque des revendications précédentes
dont les noms suivent .
- la 2-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-
benzenesulfonylamino}-N(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetamide
- la 4-[4-(4-Fluoro-phénylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-
methyl-N-(1-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-
benzenesùlfonamide
- la N- (2-Dimethylamino-ethyl) -4- [4- (4-fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(1 methyl-piperidin-
4-yl)-benzenesulfonamide
- la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-
(2-hydroxy-ethyl)-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-
benzenesulfonamide
- la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-
methyl-N-(l-pyridyl-3-ylmethyl-piperidin-4yl)-
benzenesulfonamide
- le chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-N-piperidin-4-yl-N-(2-pyrrolidin-l-
yl-ethyl)-benzenesulfonamide
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- le chlorhydrate de N=(2-amino-ethyl)-4-[4-(3-chloro-4-
fluoro-phen3rlamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-piperidin-4-
yl-benzenesulfonamide
ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et
organiques pharmaceutiquement acceptables desdits
produits de formule (I).
La présente invention a notamment pour objet à titre de
médicaments, les produits de formule (I) telle que
définie ci-dessus.dont les noms suivent :
- la 2-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-
benzenesulfonylamino}-N(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetamide
- la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-
methyl-N-(l-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-
benzenesulfonamide
- la N- (2-Dimethylamino-ethyl) -4- [4- (4-fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(1 methyl-piperidin-
4-yl)-benzenesulfonamide
- la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-
(2-hydroxy-ethyl)-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-
benzenesulfonamide
- la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-
methyl-N-(1-pyridyl-3-ylmethyl-piperidin-4yl)-
benzenesulfonamide
ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et
organiques pharmaceutiquement acceptables desdits
produits de formule (I).
La présente invention a également pour objet les
compositions pharmaceutiques contenant à titre de
principe actif l'un au moins des produits de formule (I)
tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement
acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et
un support pharmaceutiquement acceptable.
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La présente inven:tion a particulièrement pour objet
l'utilisation des produits de formule (I) tels que
définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement
acceptables de ces produits pour la préparation d'un
médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une
maladie par l'inhibition de l'activité de la protéine
kinase IKK.
La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation
telle que définie ci-dessus dans laquelle la protéine
kinase est dans un mammifère.
La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation
d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour
la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à
la prévention d'une maladie choisie parmi les maladies
indiquées ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet
l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini
ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au
traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans
le groupe suivant : maladies inflammatoires, diabètes et
cancers.
La présente invention a notamment pour objet
l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini
ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au
traitement ou à la prévention de maladies inflammatoires.
La présente invention a notamment pour objet
l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini
ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au
traitement ou à la prévention de diabètes.
La présente invention a notamment pour objet
l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini
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ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au
traitement de cancers.
La présente invention a notamment pour objet
l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini
ci-dessus destinée au traitement de tumeurs solides ou
liquides.
La présente invention a notamment pour objet
l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini
ci-dessus destinée au traitement de cancers résistant à
des agents cytotoxiques.
La présente invention a notamment pour objet
l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini
ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à
la chimiothérapie de cancers.
La présente invention a notamment pour objet
l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini
ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à
la chimiothérapie de cancers seul ou en en association ou
sous forme de combinaison tel que défini ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet
l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini
ci-dessus comme inhibiteurs de IKK.
La présente invention concerne tout particulièrement les
produits de formule (I) tels que définis ci-dessus qui
constituent les exemples 1 à 169 de la présente
invention.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute-
fois la limiter.
Les produits des 4 tableaux I, II, II et IV ci-après font
également partie de la présente invention et peu'vent être
préparés selon les méthodes décrites dans la présente
invention et le cas échéant, également par des méthodes
connues de l'homme du métier.
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Les exemplés suivants illustrent l'invention sans toute-
fois la limiter.
Partie expérimentale:
Les amines non commerciales utilisées au stade 4 de la
préparation des exemples de la présente invention peuvent
être préparées selon les procédures 1, 2 et 3 décrites
ci-après.
Procédure 1
- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple
3 : Chlorhydrate de 1-Benzyl-piperidin-4-yl)-methyl-
amine :
g de 1-Benzyl-piperidin-4-one sont mis en solution dans
60 mL de THF. On additionne 13.3 mL d'une solution 2M de
méthylamine dans le THF puis 5.6 g de
triacetoxyborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel
est laissé à temperature ambiante toute la nuit. On
additionne au milieu réactionnel 10 mL de méthanol puis
on chauffe à 70 C pendant 1h30. Après concentration à
sec, reprise avec une solution de soude , on extrait avec
du dichlorométhane et la phase chlorée est séchée sur
Na2SO4. On obtient 6 g d'un produit qui est dissous dans
100 mL de dichlorométhane. A cette solution de
dichlorométhane on additionne 3.5 g de Boc2O qui entraine
un dégagement de CO2. Après concentration à sec le brut
réactionnel est chromatographié sur colonne de silice
pour donner 4.9 g d de (1-Benzyl-piperidin-4-yl)-methyl-
carbamic acid tert-butyl ester. 1.22 g de (1-Benzyl-
piperidin-4-yl)-methyl-carbamic acid tert-butyl ester
sont laissés sous agitation dans 40 mL de ether
chlorhydrique 2N. Après une nuit, on filtre le milieu
réactionnel pour obtenir 0.9 g de produit attendu sous
forme de chlorhydrate.
- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple
15: Chlorhydrate de (1-Benzyl-azepan-4-yl)-methyl-amine
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On procède comme.à la procédure 1 à partir de 2 g de
benzyl-azepan-4-one et de 12.9 mL d'une solution 2M de
méthylamine dans le THF. On obtient ainsi 1.9 g de
produit attendu.
- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple
21 : Chlorhydrate de Methyl-(1-methyl-azepan-4-yl)-
amine (racémique):
On procède comme à la procédure 1 à partir de 2 g de 1-
methyl-azepan-4-one et de 1.8 mL d'une solution 2M de
méthylamine dans le THF. On obtient ainsi, 1.15 g de
produit attendu.
Procédure 2 .
- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple
9: Chlorhydrate de Methyl-(1-pyridin-2-ylmethyl-
piperidin-4-yl)-amine :
500 mg de pyridine-2-carbaldehyde est mis en solution
dans 10 mL de THF. On additionne 1 g de methyl-piperidin-
4-yl-carbamic acid tert-butyl ester puis 1 g de
triacetoxyborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel
est laissé sous agitation à température ambiante toute la
nuit. On additionne aù milieu réactionnel 10 mL de
méthanol puis on chauffe à 70 C pendant 1h30. Après
concentration à sec, reprise avec une solution de soude ,
on extrait avec du dichlorométhane et la phase chlorée
est séchée sur Na2SO4. On obtient 1 g de methyl-(1-
pyridin-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-carbamic acid tert-
butyl ester qui sont mis en solution dans 40 mL d'une
solution d'éther chlorhydrique toute la nuit. On filtre
le milieu réactionnel pour obtenir 900 mg de produit
attendu sous forme de chlorhydrate.
- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple
10: Chlorhydrate de 1-(éthyl-piperidin-4-yl)-methyl-
amine :
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On procède comme à l'exemple 1 de la procédure 2 à partir
de 1 g de methyl-piperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl
ester et de 210 mg d'acétaldehyde. On obtient ainsi 680
mg de produit attendu.
- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple
22: Chlorhydrate= de Methyl-(1-pyridin-3-ylmethyl-
piperidin-4-yl)-amine
On procède-comme à l'exemple 1 de la procédure 2 à partir
de 1 g de methyl-piperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl
ester et de 500 mg de pyridine-3-carbaldehyde. On obtient
ainsi 880 mg de produit attendu.
- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple
24: Chlorhydrate de Methyl-(1-pyridin-4-ylmethyl-
piperidin-4-yl)-amine
On procède comme à l'exemple 1 de la procédure 2 à partir
de 1 g de methyl-piperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl
ester et de 500 mg de pyridine-4-carbaldehyde. On obtient
ainsi 850 mg de produit attendu.
- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple
23: Chlorhydrate de Methyl-(1-thiazol-2-ylmethyl-
piperidin-4-yl)-amine
On procède comme à l'exemple 1 de la procédure 2 à partir
de 1 g de methyl-piperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl
ester et de 532 mg de.thiazole-2-carbaldehyde. On obtient
ainsi 940 mg de produit attendu.
- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple
16: Chlorhydrate de Methyl-(1-thiophen-3-ylmethyl-
piperidin-4-yl)-amine :
On procède comme à l'exemple 1 de la procédure 2 à partir
de 1 g de methyl-piperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl
ester et de 527 mg de thiophene-3-carbaldehyde. On
obtient ainsi 820 mg de produit attendu.
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- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple
13: Chlorhydrate de Methyl-(1-thiophen-2-y-lmethyl-
piperidin-4-yl)-amine :
On procède comme à l'exemple 1 de la procédure 2 à partir
de 1 g de methyl-piperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl
ester et de 527 mg de thiophene-2-carbaldehyde. -On
obtient ainsi 760 mg de produit attendu.
- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple
26: Chlorhydrate de Methyl-(1-pyrazin-2-ylmethyl-
piperidin-4-yl)-amine :
On procède comme à l'exemple 1 de la procédure 2 à partir
de 1 g de methyl-piperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl
ester et de 508 mg de pyrazine-2-carbaldehyde. On obtient
ainsi 795 mg de produit attendu.
- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple
27: Chlorhydrate de (1-Furan-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-
methyl-amine :
On procède comme à l'exemple 1 de la procédure 2 à partir
de 1 g de methyl-piperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl
ester et de 452 mg de furan-2-carbaldehyde. On obtient
ainsi 760 mg de produit attendu.
- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple
28: Chlorhydrate de [1-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-
piperidin-4-yl]-methyl-amine :
On procède comme à l'exemple 1 de la procédure 2 à partir
de 1 g de methyl-piperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl
ester et de 452 mg de 3H-Imidazole-4-carbaldehyde. On
obtient ainsi 780 mg de produit attendu.
Procédure 3
- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple
25: Chlorhydrate de 2-Amino-N-methyl-N-(1-methyl-
piperidin-4-yl)-acetamide :
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A une solution contenant 3.54 g de chloro-3,5-dimethoxy-
triazine et 3:58 g de tert-butoxycarbonylamino-acetic
acid dans 20 mL de dichloromethane, sont ajoutés goutte à
goutte 2.25 mL de N-methyl morpholine en maintenant la
température réactionnelle entre -5 et 0 C. L'agitation
est maintenue pendant 4 heures et on observe une
consommation totale de chloro-3,5-dimethoxy-triazine. On
additionne, en maintenant la temperature réactionnel -5
et 0 C un mélange contenant 2.9 mL de methyl- (1-methyl-
piperidin-4-yl)-amine, 2.25 mL de N-methyl morpholine
dans 10 mL de dichloromethane. Le milieu réactionnel est
agité à 0 C péndant 2 heures et à température ambiante
toute la nuit. Le solvant est évaporé et le résidu est
repris avec 70 mL d'acetate d'éthyle. La suspension est
lavéé successivement par H20(30 mL), 30 mL d'une solution
àl0% d'acide citrique, H20(30 mL), 30 ml d'une solution
saturée en NaHCO3 et H20(30 mL). Après séchage sur MgS02
et chromatographie sur silice ( éluant 10% méthanol dans
dichlorométhane), on obtient 4g d'un produit qui sont
laissés sous agitation dans 100 mL de ether/HC1. Après
une nuit, on filtre le milieu réactionnel pour obtenir
2.5 g de produit attendu.
- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple
2: Chlorhydrate de 2-Amino-N-(tetrahydro-pyran-4-yl)-
acetamide :
On procède comme à l'exemple 1 de la procédure 2 à partir
de 1 g de tert-butoxycarbonylamino-acetic acid et de 578
mg de tetrahydro-pyran-4-ylamine. On obtient ainsi 700 mg
de produit attendu.
Exemple 1: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-
benzenesulfonamide
Stade 1:(2-Chloro-pyrimidin-4-yl)-(4-fluoro-phenyl)-amine
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A un mélange contenant 15 g de dichloropyrimidine dans
200 mL de n-butanol, sous agitation,on additionne 10 mL
de 4-fluoroaniline puis 18 mL de di-isopropyl-ethylamine.
Le mélange réactionnel est porté sous agitation, à
reflux, pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est
refroidi, concentré à sec. Ajouter une solution de K2C03
au résidu et extraire 3 fois avec de l'acétate d'éthyle,
lavage avec une solution saturée de NaCl et séchage sur
Na2SO4, le brut réactionnel est purifié par
chromatographie sur colonne de silice(CH2CL2 puis 30%
d'acétate d'éthyle dans CH2C12). Lors de la
concentration 11 g de composé attendu cristallisent MH+ _
224), PF = 172-174 C
Stade 2 : N-4-(4-Fluoro-phenyl)-N-2-phenyl-pyrimidine-
2,4-diamine
10,5 g de (2-Chloro-pyrimidin-4-yl)-(4-fluoro-phenyl)-
amine en solution dans 300 mL de n-butanol sont portés à
140 C à reflux en présence de 4,3 mL d'aniline toute la
nuit. Le milieu réactionnel est refroidi. La suspension
obtenue est filtrée. Les cristaux sont repris dans
l'acétate d'éthyle et lavés par une solution de 10% de
K2C03 puis par une solution saturée de NaCl. Après
séchage sur Na2SO4, la phase organique est concentrée
sous vide. Le brut réactionnel est purifié par
chromatographie sur colonne de silice(THF10%, MeOH5%,
CH2CL285%). La N-4-(4-Fluoro-phenyl)-N-2-phenyl-
pyrimidine-2,4-diamine attendue cristallise lors de la
concentration et 10.5 g du produit sont obtenus par
filtration. MH+ = 281, PF = 161 C
Stade 3: Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl
Dans un ballon tricol sous courant d'azote contenant
l'acide chlorosulfonique à 0 C, on additionne par
petites portions 7.5 g de N-4-(4-Fluoro-phenyl)-N-2-
phenyl-pyrimidine-2,4-diamine en maintenant la
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température autour de 0 C. Le milieu réactionnel est
laissé à température -ambiante pendant 18 h. Le - mélange
est versé goutte à goutte(avec précaution) sur la glace.
Le précipité obtenu est filtré et lavé avec de l'eau
distillée. Après dissolution du solide dans 1 L d'acétate
d'éthyle, séchage sur Na2SO4 et concentration sous vide,
on obtient un huile blanchâtre. Cette huile précipite
après dispersion dans 200 mL l'éther. 10,5 g de
Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle sont obtenus par
filtration de la suspension éthérée. MH+ = 360, PF mal
défini.
1) Bioorg. Med. Chem. 2003, 13, 2961-2966
Stade 4: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-
benzenesulfonamide
Dans une solution de 400 mg Chlorhydrate de Chlorure de
4- [4- (4-Fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] -
benzenesulfonyle dans 30 mL de dichlorométhane,on
additionne 0.16 mL de methyl-(1-methyl-piperidin-4-yl)-
amine(produit commercial) puis 0.7 mL de di-isopropyl-
ethylamine. Le mélange réactionnel est laisse sous
agitation à température ambiante pendant 18 heures. Le
milieu réactionnel est concentré à sec et repris avec une
solution 10 % de K2C03. Après extraction avec de
l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée avec une
solution saturée de NaCl puis séchée. sur Na2SO4. Le brut
réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne
de silice(CH2CL2 puis 10% de méthanol dans CH2C12) ; 210
mg de composé attendu sont obtenus.
MH+ = 471.2; Point de fusion 205-210 C
(Etherisopropylique-dichloromethane)
1H (200 MHz (CD3) 2S0 d6, en ppm) : 1.20 (d, 2H) ; 1.58 (m,
2H) ; 1. 90 (t, 2H) ; 2. 11 (s, 3H) ; 2. 65 (s, 3H) ; 2. 73 (d,
2H) ; 3. 60 (m, 1H) ; 6.28(d, 1H) ; 7. 17 (t, 2H) ; 7.56-
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7.84(massif, 4H) ; 7. 94 (d, 2H) ; 8.07(d, 1H) ; 9,48(s
large,lH); 9.67(s large, 1H).
La 'préparation dés produits des exemples 2 à 28 çi-
dessous se fait suivant le même procédé que pour
l'exemple 1 en utilisant au stade 4 les amines
appropriées de formule (VIII) choisies parmi des amines
commerciales ou synthétisées comme indiqué à titre
d'exemples dans la partie expérimentale ci-après. Par
ailleurs, selon les valeurs de R2, R3, R4 et R5 du
produit attendu, on utilise au stade 1, les produit.s de
départ de formules (II) et (II) appropriés. Ainsi
- pour les exemples 1 à 19 et 21 à 28, pour lesquels R5
représente hydrogène, on utilise le même produit de
départ de formule (II) que pour l'exemple 1.
- pour le produit de l'exemple 20, pour lequel R5
représente un atome de chlore, on utilise un autre
produit de départ de formule (II) qui porte en position 6
le substituant approprié ici un atome de chlore
- pour les produits des exemples 1 à 10 et 13 à 28 pour
lesquels R2,R3,R4 représentent H,H,F, on utilise le même
produit de départ de formule (III) que pour l'exemple 1.
- pour les produits des exemples 11 et 12, on utilise les
produits de départ de formule (III) pour lesquels
R2,R3,R4 ont les significations appropriées ici R2,R3,R4
représentent H,F,C1.
Puis, après le stade 1, pour tous les exemples 2 à 28, on
procède comme aux stades 2 et 3 de l'exemple 1 et enfin,
on procède comme au stade 4 de l'exemple 1 en faisant
réagir le produit obtenu au stade 3 avec l'amine
appropriée de formule (VIII)pour obtenir le produit
attendu.
Exemple 2 : 2-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-benzenesulfonylamino}-N(tetrahydro-pyran-4-yl)-
acetamide
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On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400
mg Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que
l'on fait réagir avec 204 mg de chlorhydrate de la 2-
amino-N-methyl-N-(tetrahydro-pyran-4-yl)acetamide. On
obtient ainsi 260mg de produit attendu.
MH+ = 501; Point de fusion= 253-254 C
(Etherisopropylique-dichloromethane)
1H (200 MHz (CD3) 2SO d6, en ppm) : 1.28 (m, 2H) ; 1. 56 (d,
2H) ; 3.25(m, 2H) ; 3 .38 (s, 2H) ; 3 .47-3 . 83 (massif, 3H) ;
6.27(d, 1H) ; 7.18(t, 2H) ; 7.52-7.82 (massif, 6H) ; 7.90(d,
2H) ; 8. 06 (d, 1H) ; 9.49(s large, 1H) ; 9.63(s large, 1H).
Exemple 3 : N-(l-Benzyl-piperidin-4-yl)-4-[4-(4-fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-
benzenesulfonamide
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400
mg Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que
l'on fait réagir avec 252 mg de chlorhydrate de la (1-
Benzyl-piperidin-4-yl)methyl-amine.
On obtient ainsi 259 mg-de produit attendu.
MH+ = 547 ; Point de fusion= 186-190 C
(Etheriopropylique-dichloromethane)
1H (200 MHz (CD3) 2S0 d6, en ppm) :1.23 (d, 2H) ; 1.57(m,
2H) ; 1.94 (t, 2H) ; 2.66(s, 3H) ; 2. 76 (d, 2H) ; 3.40(s, 2H) ;
3. 62 (m, 1H) ; 6.29(d, 1H) ; 7. 07-7.38 (massif, 7H) ; 7.56-
7.85(massif, 7H); 7.56-7.85(massif, 4H); 7.94(d, 2H) ;
8.08(d, 1H) ; 9.48(s large, 1H) ; 9.67(s large, 1H).
Exemple 4: N- (1-Benzyl-pyrrolidin-3-S-yl) -4- [4- (4-fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-
benzenesulfonamide
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400
mg Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
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phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que
l'ôn fait réagir avec 200 mg de la (1-Benzyl-pyrrolidin-
3-S=yl)methyl-amine(produit commercial). On obtient ainsi
298 mg de produit attendu.
MH+ = 533; Point de fusion= 154-155 oc
'(Etherisopropylique-dichloromethane); aD = -21.4(C =
0.116, MeOH)
1H (200 MHz (CD3)2S0 d6, en ppm):1.44(m, 1H) ; 1.76(m,
1H) ; 1.93-2.35(massif, 6H) ; 2.56(m, 1H) ; 2.66(s, 3H);
4.46(m, 1H) ; 6.30(d, 1H) ; 7. 19 (d, 2H) ; 7.55-7. 80 (massif,
4H) ; 7. 97 (d, 2H) ; 8. 10 (d, 1H) ; 9.49(s large, 1H) ;
9.69(s large, 1H).
Exemple 5: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-N-methyl-N-(1-methyl-pyrrolidin-3-yl)-
benzenesulfonamide
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400
mg Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que
l'on fait réagir avec 120 mg de la methyl-(1-methyl-
pyrrolidin-3-yl)amine racémique (produit commercial)
On obtient ainsi 215 mg de produit attendu.
MH+ = 457; Point de fusion= 177-181 C
(Etherisopropylique-dichloromethane)
1H (200 MHz (CD3)2S0 d6, en ppm):1.44(m, 1H) ; 1.76(m,
1H) ; 1.93-2.35(massif, 6H) ; 2.56(m, 1H) ; 2.66(s, 3H);
4.46(m, 1H) ; 6.30(d, 1H) ; 7. 19 (t, 2H) ; 7.55-7.80 (massif,
4H) ; 7.97(d, 2H) ; 8.10(d, 1H) ; 9.49(s large, 1H) ;
9.69(s large, 1H).
Exemple 6 : N-(1,1-Dioxo-tetrahydro-1~6-thiophen-3-yl)-4-
[4-(4-fluoro-phenylamino) pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-
benzenesulfonamide
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400
mg Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
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phenylamino)-pyrimidin-2-ylami.no]-benzenesulfonyle que
l'on fait réagir avec 158 mg de la 1,1-dioxo-tetrahydro-
1~6-thiophen-3-yl)-methyl-amine racémique (produit
commercial)
On obtient ainsi 200 mg de produit attendu.
MH+ = 492; Point de fusion= 236-240 C
(Etherisopropylique-dichloromethane)
1H (200 MHz (CD3) 2SO d6, en ppm) :2 . 06 (m, 2H) ; 2. 69 (s,
3H) ; 2.78-3.25 (massif, 4H) ; 4.78(m, 1H) ; 6.30(d, 1H) ;
7.19(t, 2H); 7.60-7.80(massis, 4H); 8.10(d, 1H) ; 9.51(s
large, 1H) ; 9.74(s large, 1H).
Exemple 7: N-(1-Benzyl-pyrrolidin-3-R-yl)-4-[4-(4-fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-
benzenesulfonamide
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400
mg Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que
l'on fait réagir avec 200 mg de la (1-Benzyl-pyrrolidin-
3-R-yl)-N-methyl-amine(produit commercial)
On obtient ainsi 318 mg de produit attendu.
MH+ = 533; Point de fusion = 154-155 C
(Etherisopropylique-dichloromethane); ~D = +24(C = 0.1,
MeOH)
1H (200 MHz (CD3) 2SO d6, en ppm) :1.45 (m, 1H) ; 1. 83 (m,
1H) ; 2.10(q, 1H) ; 2.18-2.34 (massif, 2H) ; 2.60(m, 1H) ;
2.68 (s, 3H) ; 3.43 (AB, 2H) ; 4.45 (m, 1H) ; 6.28(d, 1H) ;
7.10-7.33(massif, 7H) ; 7.60(d, 2H) ; 7.65-7.78(massif,
2H) ; 7. 94 (d, 2H) ; 8. 10 (d, 1H) ; 9.49(s large, 1H) ;
9.67(s large, 1H).
Exemple 8: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide
Stade 1: Préparatiôn de l'intermédiaire 4-({4-[4-(4-
Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-
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benzenesulfonyl}-methyl-amino)-piperidine-1-carboxyli.c
acid tert-butyl ester:
On procède d'abord à la préparation de l'intermédiaire 4-
({4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-
benzenesulfonyl}-methyl-amino)-piperidine-l-carboxylic
acid tert-butyl ester
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de
800 mg Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesu.lfonyle que
l'on fait réagir avec 485 mg la methyl-amino-piperidine-
1-carboxylic acid tert-butyl ester. On obtient ainsi
390.mg de produit attendu.
MH+ = 557; Point de fusion = 174-176 C
(Etheriopropylique-dichloromethane)
1H (200 MHz (CD3) 2SO d6, en ppm) :1 . 14-1 . 61 (massif, 13H)
2.61(s, 3H) ; 2.70(m, 2H) ; 3.70-4.07(massif, 3H);
6.27(d, 1H) ; 7.16(t, 2H) ; 7.57-7.79 (massif, 4H) ; 7.94(d,
2H) ; 8. 06 (d, 1H) ; 9.46(sl, 1H) ; 9. 66 (sl, 1H).
Stade 2: Chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-
benzenesulfonamide
300 mg 4-({4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-benzenesulfonyl}-methyl-amino)-piperidine-l-
carboxylic acid tert-butyl ester sont laissés sous
agitation dans 40 mL de ether chlorhydrique 2N. Après une
nuit, on filtre le milieu réactionnel pour obtenir 220 mg
de produit attendu(produit fini exemple 8).
MH+ = 457; Point de fusion= 205-210 C
(Etheriopropylique-dichloromethane)
1H (200 MHz (DMSO) d6, en ppm) :1.41 (d, 2H) ; 1.85 (m,
2H) ; 2. 66 (s, 3H) ; 2. 94 (m, 2H) ; 3.22(d, 2H) ; 4. 09 (m,
1H) ; 6. 55 (d, 1H) ; 7.25 (t, 2H) ; 7. 63 (m, 2H) ; 7. 77 (s, 4H) ;
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8.09 (d, 1H) ; 8:53-9. 08 (massif, 2H) ; 11.05 (s large, 1H) ;
11.11(s large, 1H).
Le produit de l'exemple 8 peut servir d'intermédiaire
vers tous les produits finis des exemples 3, 9, 10, 13,
15, 16, 22, 23, 24, 26, 27, 28. par une réaction
d'amination réductrice qui utiliserait le même mode
opératoire que la procédure 2.
Exemple 9: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-N-methyl-N-(1-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-4-
yl)-benzenesulfonamide
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de
400 mg du Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino],-benzenesulfonyle que
l'on fait réagir avec 254 mg de chlorhydrate de la
methyl-(1-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-amine.
On obtient ainsi 205.mg de produit attendu.
MH+ = 548; Point de fusion =202-204 C
(Etheriopropylique-dichloromethane)
1H (200 MHz (CD3) 2SO d6, en ppm) :1 .22 (d, 2H) ; 1. 60 (m,
2H) ; 2. 03 (t, 2H) ; 2.65(s, 3H) ; 2.78(d, 2H) ; 3.52(s,
2H) ; 3.63(m, 1H) ; 6.27(d, 1H) ; 7.06-7.29(massif, 3H) ;
7.53(d, 1H) ; 7.63-7.80(massif, 5H) ; 7.93(d, 2H) ; 8.06(d,
1H); 8.44(d, 1H); 9.47(s large, 1H); 9.66(s large, 1H).
Exemple 10: N-(1-Ethyl-piperidin-4-yl)-4-[4-(4-fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-Nmethyl-
benzenesulfonamide
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de
400 mg du Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que
l'on fait réagir avec 174 mg de chlorhydrate de la (1-
Ethyl-piperidin-4-yl)-methyl-amine.
On obtient ainsi 205 mg de produit attendu.
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MH+ = 485; Point de fusion= 162-163 oc
(Etheriopropylique-dichloromethane)
1H (200 MHz (CD3) 2S0 d6, en ppm) : 0. 90 (t, 3H) ; 1.21 (d,
2H) ; 1 .54 (m, 2H) ; 2 .24 (q, 2H) ; 2 . 64 (s, 3H) ; 2 . 81 (d,
2H) ; 3. 60 (m, 1H) ; 6.27 (d, 1H) ; 7. 16 (t, 2H) ; 7.53-
7.78(massif, 4H) ; 7.93(d, 2H) ; 8.07(d, 1H) ; 9.48(s
large, 1H) ; 9.66(s large, 1H).
Exemple 11: 4-[4-(3,4-Difluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-
benzenesulfonamide
Stade 1: 4-Chloro-N-(3,4-d.ifluorophenyl)pyrimidin-2-amine
La préparation de ce composé se fait suivant le même
procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de
9.21g , de dichloropyrimidine avec 8 g de 3,4-
difluoroaniline : on obtient ainsi 10.3 g de produit
attendu.
Stade 2: N2-(3,4-difluorophenyl)- N4-phenylpyrimidine-2,4-
diamine
La préparation de ce composé se fait suivant le même
procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de
7g de (2-Chloro-pyrimidin-4-yl)-(3,4-difluoro-phenyl)-
amine obtenu au stade 1 ci-dessus avec 2.72 g d'aniline
on obtient ainsi 8 g de produit attendu.
Stade 3 : Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(3,4-Difluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle
La préparation de ce composé se fait suivant le même
procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de
8g de N*4* - (3, 4 -Dif luoro-phenyl) -N*2 * -phenyl -pyrimidine-
2,4-diamine obtenu au stade ci-dessus avec l'acide
chlorosulfonique : on obtient ainsi 9 g de produit
attendu.
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Stade 4 : 4-[4-(3,4-Difluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-N-methyl-N-(l-methylpiperidin-4-yl)-
benzenesulfonamide
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de
400 mg du chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(3,4-difluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que
l'on fait réagir avec 0.17 mL de la methyl-(1-methyl-
piperidin-4-yl)-amine(produit commercial)
On obtient ainsi 110 mg de produit attendu.
MH+ = 489; Point de fusion= 181-183 C
(Etheriopropylique-dichloromethane)
1H (200 MHz (CD3) 2SO d6, en ppm) : 1.22 (m, 2H) ; 1. 60 (m,
2H) ; 1. 98 (m, 2H) ; 2. 14 (s, 3H) ; 2. 64 (s, 3H) ; 2.76(d,
2H) ; 3.62(m, 1H) ; 6.31 (d, 1H) ; 7.17-7.49 (massif, 2H) ;
7.65(d, 2H) ; 7.94(d, 2H) ; 8.01-8.24 (massif, 2H) ; 9.70(s
large, 1H); 9.77(s large, 1H).
Exemple 12 : 4-[4-(3-Chloro-4-fluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-methyl piperidin-4-
yl)-benzenesulfonamide
Stade 1: 4-Chloro-N-(3-chloro-4fluorophenyl)pyrimidin-2-
amine
La préparation de ce composé se fait suivant le mêmé
procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de
10g de dichloropyrimidine avec 9.75 g de3-chloro-4-
fluoroaniline : on obtient ainsi 11.3g de produit
attendu.
stade 2: Nz-(3-chloro-4fluorophenyl)- N4-phenylpyrimidine-
2,4-diamine
La préparation de ce composé se fait suivant le même
procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de
10g de (2-Chloro-pyrimidin-4-yl)-(3-chloro-4-fluoro-
phenyl)-amine obtenu au stade ci-dessus avec 3.61 g
d'aniline : on obtient ainsi 13 g de produit attendu.
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Stade 3 :Clorhydrate du chlorure de 4-[4-(3-Chloro-4-
fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle
La préparation de ce composé se fait suivant le même
procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de
6g de N*4*-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-N*2*-phenyl-
pyrimidine-2,4-diamine obtenu au stade ci-dessus avec
l'acide chlorosulfonique : on obtient ainsi 7 g de
produit attendu.
Stade 4 : 4-[4-(3-Chloro-4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-
2-ylamino]-N-methyl-N-(1-methyl piperidin-4-yl)-
benzenesulfonamide
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de
400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(3-chloro-4-
fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle
que l'on fait réagir avec.17 mL de la methyl(l-methyl
piperidin-4-yl)-amine(produit commercial)
On obtient ainsi 250 mg de produit attendu.
MH+ = 506; Point de fusion= 183-186 oc
(Etheriopropylique-dichloromethane)
1H (200 MHz (CD3) 2S0 d6, en ppm) :1 .20 (d, 2H) ; 1. 57 (m,
2H) ; 1.88 (t, 2H) ; 2.10(s, 3H) ; 2.57-2.82 (massif, 5H) ;
3. 56 (m, 1H) ; 6. 30 (d, 1H) ; 7.37. (t, 1H) ; 7. 51 (m, 1H) ;
7 . 64 (d, 2H) ; 7.92 (d, 2H) ; 8 . 04 (dd, 1H) ; 8 . 13 (d, 1H) ;
9.66(s large, 1H); 9.78(s large, 1H).
Exemple 13: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-N-methyl-N-(1-thiophen-2ylmethyl-piperidin-4-
yl)-benzenesulfonamide
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400
mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que
l'on fait réagir avec 261 mg de hlorhydrate de la
methyl(1-thiophen-2ylmethyl-piperidin-4-yl)- amine.
On obtient ainsi 261 mg de produit attendu.
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MH+ = 553; Point de fusion= 175-176 C
(Etheriopropylique-dichloromethane)
1H (200 MHz (CD3) 2S0 d6, en ppm) :1 .26 (d, 2H) ; 1.56 (m,
2H) ; 1.96 (t, 2H) ;. 2.65(s, 3H) ; 2.81(d, 2H) ; 3.48-
3.77(massif, 3H) ; 6.23(d, 1H) ; 6.84-6.99(massif, 2H) ;
7.16(t, 2H) ; 7.38(dd, 1H) ; 7.54-7.78(massif, 4H) ;
7.92(d, 2H) ; 8.06(d, 1H) ; 9.48(s large, 1H) ; 9.66(s
large, 1.H).
Exemple 14: N-Cyclopropyl-4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-N-(1-methyl piperidin-4-yl)-
benzenesulfonamide
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400
mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que
l'on fait avec 162 mg de la Cyclopropyl-(1-methyl-
piperidin-4-yl)amine (produit commercial)
On obtient ainsi 181 mg de produit attendu.
MH+ = 497; Point de fusion= 218 C (Etheriopropylique-
dichloromethane)
1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm) :0.62-0.92 (massif, 4H) ;
1.33(m, 2H) ; 1. 62-2 .01 (massif., 5H) ; 2.09(s, 3H) ;
2. 72 (d, 2H) ; 3. 62 (m, 1H) ; 6.28(d, 1H) ; 7. 16 (t, 2H) ;
7.57-7.78(massif, 4H) ; 7.95(d, 2H) ; 8.07(d, 2H) ;
9.48(s large, 1H) ; 9.69(s large, 1H).
Exemple 15: N-(1-Benzyl-pyrrolidin-3-yl)-4-[4-(4-fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-ethyl-
benzenesulfonamide
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400
mg de chlorhydrate du chlorure de.[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que
l'on fait réagir avec 205 mg de la (1-Benzyl-pyrrolidin-
3-yl)-ethyl-amine racémique(produit commercial)
On obtient ainsi 152 mg de produit attendu.
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MH+ = 547; Point de fusion= 125-127 oc
(Etheriopropylique-dichloromethane)
1H (200 MHz (CD3) 2S0 d6, en ppm) :1. 13 (t, 3H) ; 1.37 (m,
1H) ; 1. 86 (m, 1H) ; 2. 05 (m, 1H) ; 2.24 (d, 2H) ; 2. 59 (m, 1H) ;
3. 13 (q, 2H) ; 3.33 (AB, 2H) ; 4.33 (m, 1H) ; 6.24 (d, 1H) ;
7.03-7.30(massif, 7H); 7.51-7.74(massif, 4H); 7.86(d,
2H).
Exemple 16: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-N-methyl-N-(1-thiophen-3ylmethyl-piperidin-4-
yl)-benzenesulfonamide
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400
mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que
l'on fait réagir avec 261 mg de chlorhydrate de la
methyl-(1-thiophen-3ylmethyl-piperidin-4-yl)amine.
On obtient ainsi 225 mg de produit attendu.
MH+ =553; Point de fusion= 173-174 C (Etheriopropylique-
dichloromethane)
1H (200 MHz (CD3) 2S0 d6, en ppm) :1 .21 (d, 2H) ; 1.56 (q,
2H) ; 1 . 90 (t, 2H) ; 2 .64 (s, 3H) ; 2 . 77 (d, 2H) ; 3 .41 (s,
2H) ; 3. 60 (m, 1H) ; 6.26(d, 1H) ; 6. 98 (d, 1H) ; 7.06-
7.31(massif, 3H); 7.43(m, 1H); 7.54-7.80(massif, 4H);
7.93(d, 2H) ; 8. 07 (d, 1H) ; 9.48(s large, 1H) ; 9.66(s
large, 1H).
Exemple 17: N- (1-Benzyl-azepan-4-yl) -4- [4- (4-fluoro-
phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-
benzenesulfonamide
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400
mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que
l'on fait réagir avec 268 mg de chlorhydrate de la (1-
benzyl-azepan-4-yl)methyl-amine racemique.
On obtient ainsi 150 mg de produit attendu.
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MH+ = 561; Point de fusion= 147-148 C(Etheriopropylique-
dichloromethane)
1H (200 MHz (CD3)2S0 d6, en ppm) :1. 25-1. 75 (massif, 9H) ;
2.32-2.59(massif, 4H) ; 2.64(s, 3H) ; 3.54(s, 2H) ;
3.98(m, 1H) ; 6.29(d, 1H) ; 7.09-7.38(massif, 7H) ;
7. 62 (d, 2H) ; 7. 71 (m, 2H) ; 7. 95 (d, 2H) ; 8 . 09 (d, 2H) ;
9.49(s large, 1H) ; 9.66(s large, 1H).
Exemple 18: N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-[4-(4-fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(1 methyl-piperidin-
4-yl)-benzenesulfonamide
On procède comme au stade 4 de l'exemple i à partir 400
mg de chlorhydrate du chlorure de -[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que
l'on fait réagir avec 255 mg de la N,N-Dimethyl-N'-(1-
methyl-piperidin-4-yl)-ethane-1,2-diamine
hydrochloryde.(produit commercial)
On obtient ainsi 155 mg de produit attendu.
MH+ = 528; Point de fusion = 135-137 C
(Etheriopropylique-dichloromethane)
1H (200 MHz (CD3)2S0 d6, en ppm):1.31(d, 2H) ; 1.57(m,
2H) ; 1. 83 (t, 2H) ; 2. 08 (s, 3H) ; 2. 15 (s, 6H) ; 2.39 (t,
2H) ; 2.71 (d, 2H) ; 3.13 (t, 2H) ; 4.48 (m, 1H) ; 6.28 (d,
1H) ; 7.16 (t, 2H) ; 7.55-7.78 (massif, 4H) ; 7.92(d, 2H) ;
8. 07 (d, 1H) ; 9.48(s large, 1H) ; 9.66(s large, 1H).
Exemple 19 : 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-N-(2-hydroxy-ethyl)-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-
benzenesulfonamide
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400
mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que
l'on fait réagir avec 230mg de chlorhydrate de la 2-(1-
methyl-piperidin-4-ylamino)-ethanol (produit commercial)
On obtient ainsi 40 mg de produit attendu.
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MH+ =501; Point de fusion= 125-135 C (Etheriopropylique-
dichloromethane)
1H (200 MHz (CD3)2S0 d6, en ppm):1.29(m, 2H) ; 1.57(m,
2H) ; 1. 85 (t, 2H) ; 2.09(s, 3H) ; 2. 71 (d, 2H) ; 3. 09 (t,
2H) ; 3.47(d, 3H)' ; 4.73(t, 1H) ; 6.27(d, 1H) ; 7. 16 (t,
1H) ; 7.56-7.78(massif, 4H) ; 7.92(d, 2H) ; 8.06(d, 1H)
9.48(s large, 1H) ; 9.66(s large, 1H).
Exemple 20 : 4-[4-Chloro-6-(4-fluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-
yl)-benzenesulfonamide
Stade 1 : (2,6-Dichloro-pyrimidin-4-yl)-(4-fluoro-
phenyl)-amine
La préparation de ce composé se fait suivant le même
procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de
12g de trichloropyrimidine avec 7.38 g de 4-
fluoroaniline : on obtient ainsi 8.7 g de produit
attendu.
Stade 2 : 6-Chloro-N*4*-(4-fluoro-phenyl)-N*4*-methyl-
N*2*-phenyl-pyrimidine-2,4-diamine
La préparation de ce composé se fait suivant le même
procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de
4g de (2,6-Dichloro-pyrimidin-4-yl)-(4-fluoro-phenyl)-
amine obtenu au stade ci-dessus avec 1.44 g d'aniline
on obtient ainsi 2.5 g de produit attendu.
Stade 3: chlorhydrate du chlorure de 4-[4-Chloro-6-(4-
Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl.
La préparation de ce composé se fait suivant le même
procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de
2g de 6-Chloro-N*4*-(4-fluoro-phenyl)-N*4*-methyl-N*2*-
phenyl-pyrimidine-2,4-diamine obtenu au stade ci-dessus
avec l'acide chlorosulfonique : on obtient ainsi 2 g de
produit attendu.
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Stade 4 : 4-[4-Chloro-6-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-
2-ylamino]-N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-
benzenesulfonamide
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de
400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-Chloro-6-(4-
Fluoro-phenylamino)-p rimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle
que l'on fait réagir avec 0.17 mL de la methyl-(lmethyl-
piperidin-4-yl)-amine(produit commercial). On obtient
ainsi 300.mg de produit attendu.
MH+ = 506; Point de fusion= 140-142 C
(Etheriopropylique-dichloromethane)
1H (200 MHz (CD3) 2SO d6, en ppm) : 1. 19 (m, 2H) ; 1. 57 (m,
2H) ; 1.86 (t, 2H) ; 2. 08 (s, 3H) ; 2. 57-2 . 83 (massif, 5H) ;
3.60(m, 1H) ; .6.26(s, 1H) ; 7.20(t, 2H) ; 7.48-
7.70(massif, 4H) ; 7.84(d, 2H) ; 9.71(s large, 1H) ;
10.05(s large, 1H).
Exemple 21: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-N-methyl-N-(l-methyl-azepan-4-yl)-
benzenesulfonamide
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de
400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que
l'on fait réagir avec la 185 mg de la methyl-(1-methyl-
azepan-4-yl)-amine(produit commercial)
1H (200 MHz (CD3) 2S0 d6, en ppm) :0.90 (t, 3H) ; 1.21(d,
2H) ; 1 .54 (m, 2H) ; 2 .24 (q, 2H) ; 2 . 64 (s, 3H) ; 2 . 81 (d,
2H) ; 3.60(m, 1H) ; 6.27(d, 1H) ; 7.16(t, 2H) ; 7.53-
7.78(massif, 4H) ; 7.93(d, 2H) ; 8.07(d, 1H) ; 9.48(s
large, 1H) ; 9.66(s large, 1H).
On obtient ainsi 214 mg de produit attendu.
MH+ = 485; Point de fusion= 122-124 C(Etheriopropylique-
dichloromethane)
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Exemple 22: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-N-methyl-N-(1-py~ridyl-3-ylmethyl-piperidin-4y1)-
benzenesulfonamide
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de
400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl que
l'on fait réagir avec 254 mg de chlorhydrate de la
methyl-(7.-pyridyl-3-yl-methyl-piperidin-4-yl)-amine.
On obtient ainsi 155.mg de produit attendu.
MH+ = 548 ; Point' de fusion= 215,8 C(Etheriopropylique-
dichloromethane)
1H (200 MHz (CD3)2S0 d6, en ppm) :1.11-2.36 (massif, 4H);
2.63(s, 3H) ; 2.82-4.60 (massif, 7H) ; 6.30(d, 1H) ; 7.17(t,
2H) ; 7.28-7.83 (massif, 5H) ; 7. 96 (d, 2H) ; 8. 07 (d, 1H) ;
8.36-9.24(massif, 2H) ; 9.59(s, 1H) ; 9. 71 (s, 1H).
Exemple 23: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-6-methyl-
pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-thiazol-2-ylmethyl-
piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de
400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que
l'on fait réagir avec 260 mg de chlorhydrate de la
méthyl-(1-thiazol-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-amine.
On obtient ainsi 165 mg de produit attendu.
MH+ = 554; Point de fusion= 220 C(Etheriopropylique-
dichloromethane)
1H (200 MHz (CD3) 2S0 d6, en ppm) : 1.2 (d, 2H) ; 1. 60 (q,
2H) ; 2. 14 (t, 2H) ; 2. 67 (s, 3H) ; 2. 86 (d, 2H) ; 3. 66 (m,
1H) ; 3. 78 (s, 2H) ; 6.28(d, 1H) ; 7. 18 (t, 2H) ; 7. 75-
7.77 (massif, 6H) ; 7.95(d, 2H) ; 8. 08 (d, 1H) ; 9.48(s
large, 1H) ; 9.67(s large,lH).
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Exemple 24:4-[4=(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-N-methyl-N-(1-pyridyl-4-ylmethyl-piperidin-4-
yl)-benzenesulfonamide
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de
400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que
l'on fait réagir avec 254. mg de chlorhydrate de la
methyl-(l-pyridyl-.4-yl-methyl-piperidin-4-yl)-amine.
On obtient ainsi 205 mg de produit attendu.
MH+ = 548; Point de fusion= 205,3 C(Etheriopropylique-
dichloromethane)
1H (200 MHz (CD3)2S0 d6, en ppm):1.52(d, 2H); 1.99(m,
2H) ; 2. 68 (s, 3H) ; 3. 19 (m, 2H) ; 3.41 (d, 2H) ; 4. 12 (m, 1H) ;
4.60(s, 2H) ; 6.51(d, 1H) ; 7.21(t, 2H) ; 7.75-7.87 (massif,
6H) ; 8. 05 (d, 1H) ; 8.22(d, 2H) ; 9. 06 (d, 2H) ; 11 . 00 (s, 1H) ;
11 .26 (s, 1H).
Exemple 25 : 2-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-benzenesulfonylamino}-N-methyl-N-(1-methyl-
piperidin-4-yl)-acetamide
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400
mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que
l'on fait réagir avec 273 mg de chlorhydrate de la 2-
Amino-N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-acetamide. On
obtient ainsi 260 mg de produit attendu.
MH+ = 528; Point de fusion= 233-234.4 C
(Etheriopropylique-dichloromethane)
1H (200 MHz (CD3) 2S0 d6, en ppm) : 1.44-2 . 08 (massif, 4H) ;
2.54-3.53(massif, 10H) ; 3.60-4.90(massif, 3H) ; 6.48(d,
1H); 7.23(t, 2H); 7.45-7.73(massif, 4H); 7.80(d, 2H);
8. 03 (d, 1H) ; 10 . 97 (s, 1H) ; 11 . 16 (s, 1H.
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Exemple 26: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-N-methyl-N-(1-pirazin-2-ylmethyl-piperidin-4yl)-
benzenesulfonamide
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de
400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que
l'on fait réagir avec 294 mg de chlorhydrate de la.
methyl-(1-pirazin-2-yl-methyl-piperidin-4-yl)-amine.
On obtient ainsi 80 mg de produit attendu.
MH+ = 548 ; Point de fusion= 180 C(Etheriopropylique-
dichloromethane)
1H (200 MHz (CD3) 2S0 - d6, en ppm) :1 .21 (d, 2H) ; 1.58 (m,
2H) ; 2. 06 (t, 2H) ; 2. 63 (s, 3H) ; 2.78(d, 2H) ; 3.48-
3.74(massif, 3H) ; 6.26(d, 1H) ; 7. 15 (t, 2H) ; 7.50-
7.77(massif, 4H) ; 7.92(d, 2H) ; 8.06(d, 1H) ; 8.42-
8.66(massif, 3H); 9.46(s, 1H); 9.97-10.81 (sl, 1H).
Exemple 27: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-6-methyl-
pyrimidin-2-ylamino]-N-(1-furan-3-ylmethyl-piperidin-4-
yl)-N-methyl-benzenesulfonamide
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de
400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4- [4- (4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que
l'on fait réagir avec 277 mg de chlorhydrate de la (1-
f uran-3 -ylmethyl -piperidin-4 -yl) -methyl -amine. On obtient
ainsi 220 mg de produit attendu.
MH+ = 537; Point de fusion= 156-156 oc
C(Etheriopropylique-dichloromethane)
1H (200 MHz (CD3)2S0 d6, en ppm):1.19(d, 2H) ; 1.53(q,
3.56(m, 1H) ; 6.21(d, 1H) ; 6.26(d, 1H) ; 6.35(t, 1H) ;
7. 15 (t, 2H) ; 7.53(s, 1H) ; 7. 61 (d, 2H) ; 7. 68 (m, 2H) ;
7 . 92 (d, 2H) ; 8. 06 (d, 1H).
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Exemple 28: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-6-methyl-
pyrimidin-2-ylamino]-N-(1H-imi.dazol-2-ylmethyl-piperidin-
4-yl)-N-methyl-benzenesulfonamide
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de
400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que
l'on fait réagir avec 277 mg de chlorhydrate de la [1-
(1H-imidazol-2-ylmethyl)-piperidin-4-yl]-methyl-amine. On
obtient ainsi 246 mg de produit attendu.
Exemple de référence A
4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-ethylamino)-piperidine-1-
carboxylic acid tert-butyl ester
2 g de 4-Oxo-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl
ester et 1.6 g de(2-Amino-ethyl)-carbamic acid tert-
butyl ester sont mis en solution dans 20 mL de THF. On
additionne 1.5 g de triacetoxyborohydrure de sodium. Le
milieu réactionnel est laissé sous 'agitation à
température ambiante toute la nuit. On additionne au
milieu réactionnel 20 mL de methanol puis on chauffe à 70
C pendant 1h30. Après concentration à sec, reprise avec
une solution de soude, on extrait avec du dichlorométhane
et la phase chlorée est lavée avec NaCl saturée et séchée
sur Na2SO4. Après concentration à sec on obtient 1.7 g de
produit attendu.
O
~--0
H-N
O-(~
0
4-(2-Dimethylamino-ethylamino)-piperidine-l-carboxylic
acid tert-butyl ester
On procède comme à l'exemple A à partir 2 g de 4-Oxo-
piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester et de 920
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mg de N*1*,N*1*-Dimethyl-ethane-1,2-diamine. On obtient
1.3 g de produit attendu.
-N /
~
N-CN--~ O-~
O
4-(2-Diethylamino-ethylamino)-piperidine-1-carboxylic
acid tert-butyl ester
On procède comme à l'exemple A à partir 2 g de 4-Oxo-
piperidine.-l-carboxylic acid tert-butyl ester et de 1.22
g de N*1*,N*1*-Diethyl-ethane-1,2-diamine. On obtient
1.35 g de produit attendu.
N
N -( . j~~N O
~
--~
~J O
4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-piperidine-1-carboxylic
acid tert-butyl ester
On procède comme à l'exemple A à partir 2 g de 4-Oxo-
piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester et de 1.2 g
de 2-Pyrrolidin-1-yl-ethylamine. On obtient 1.17 g de
produit attendu.
CN
~\ O-(~
N-( N--~ \'
~/ O
Methyl-[2-(1-methyl-piperidin-4-ylamino)-ethyl]-carbamic
acid tert-butyl ester
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On procède comme.à l'exemple A à partir 2 g de 1-Methyl-
piperidin-4-one et de 2.05 g de (2-Amino-ethyl)-methyl-
carbamic acid tert-butyl ester. On obtient 550 mg de
produit attendu.
O
~-O
-N
N--CN-
[2-(1-Methyl-piperidin-4-ylamino)-ethyl]-carbamic acid
tert-buutyl ester
On procède comme à l'exemple A à partir 2 g de 1-Methyl-
piperidin-4-one et de 2.88 g de (2-Amino-ethyl)-carbamic
acid tert-butyl ester. On obtient 950 mg de produit
attendu.
O
~-O
N
N-( _N-
Exemple 29: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2
ylamino]-N-[1-(1-N-oxide-pyridin-4-ylmethyl)-piperidin-4-
yl]-N-methyl-benzenesulfonamide
F
0
N
\S'N
~ 1
I N U N
N N On procède par une réaction d'amination réductrice à
partir de 300 mg de chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-
yl-benzenesulfonamide (exemple 8) que l'on fait réagir
avec 67 mg de 1-N-oxyde-pyridine 4-carbaldehyde.
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WO 2007/006926 PCT/FR2006/001619
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On obtient ainsi 225 mg de produit attendu.
Ou bien on place 260 mg de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-
pyr.imidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-
benzenesulfonamide (base) dans le THF (10 ml) et agite à
TA pendant une nuit en présence de NaHB (OAc) 3 (135 mg) et
de 1-N-oxyde-pyridine 4-carbaldehyde (80 mg).Après
traitement on isole 135 mg de produit attendu.
MH+ = 564; Point de fusion= 155-156 C ( Trituration dans
l'éther isopropylique)
1H RMN (DMSO) :1.22 (d, 2) ; 1.56(q, 2) ; 1.97(t, 2) ;
2.64(s, 3); 2.72(d, 2); 3.37(s, 2); 3.62(t, 1); 6.26(d,
1); 7.16(t, 2); 7.25(d, '2); 7.61(d, 2); 7.68(m, 2);
7.92(d, 2) ; 8. 03-8.15 (ml, 3) ; 9.45(s, 1) ; 9.65(s, 1).
Exemple 30: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-N-methyl-N-[1-(2-methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl)-
piperidin-4-yl]-benzenesulfonamide
F laN oS- N
/ ~N N
N"
On procède par une réaction d'amination réductrice à
partir de 300 mg de chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-
yl-benzenesulfonamide (exemple 8) que l'on fait réagir
avec 60 mg de 2-methyl-3H-imidazole-4-carbaldehyde.
On obtient ainsi 190 mg de produit attendu.
Ou bien on place 410 mg de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-
benzenesulfonamide (base) dans le THF (25 ml) et agite à
TA pendant une nuit en présence de NaHB (OAc) 3(300 mg) et
de 2-methyl-3H-imidazole-4-carbaldehyde (120 mg),.On
ajoute alors 200 mg NaHB(OAc)3 supplémentaire et chauffe
à 70 C pendant 2 Heures. Après traitement on isole 324 mg
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de produit attendu.
MH+ = 551; Point de fusion= 155 C( Trituration dans
l'éther isopropylique)
1H RMN (DMSO) :1.22(m, 2) ; 1.53(m, 2) ; 1.89 (t, 2) ;
2 .18 (s, 3) ; 2.64(s, 3) ; 2 .79 (m, 2) ; 3.22(s, 2) ; 3.60 (m,
1) ; 6.29(d, 1) ; 6.43-6.80(sl, 1) ; 7.18 (t, 2) ; 7.55-
7.78 (massif, 4) ; 7. 95 (d, 2) ; 8. 09 (d, 1) ; 9.49(s, 1) ;
9. 67 (s, 1) ; 11 .34-11. 61 (s, 1).
Exemple 31 : N- [1- (2-Fluoro-benzyl) -piperidin-4-yl] -4- [4-
(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-
benzenesulfonamide
F /
\ I
N pN (XNZIJCJP
F
On procède par une réaction d'amination réductrice à
partir de 300 mg de chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-
yl-benzenesulfonamide (exemple 8) que l'on fait réagir
avec 66 mg de 2-fluoro-benzaldehyde
On obtierri.t ainsi 210 mg de produit attendu.
Ou bien on place 410 mg de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-
benzenesulfonamide (base) dans le THF (15 ml) et agite à
TA pendant une nuit en présence de NaHB (OAc) 3 (300 mg) et
de 2-fluoro-benzaldehyde (0.1 ml).Après traitement on
isole 386 mg de produit attendu.
MH+ = 565; Point de fusion = 182-183 C ( Trituration
dans l'éther isopropylique)
1H RMN (DMSO) :1.22 (d, 2) ; 1.57 (m, 2) ; 1.99(t, 2)
2 .65 (s, 3) ; 2.78(d, 2) ; 3 .47 (s, 2) ; 3 .62 (m, 1) ; 6.29(d,
1); 7.06-7.42(massif, 6); 7.55-7.78(massif, 4); 7.95(d,
2) ; 8. 09 (d, 1) ; 9.49(s, 1) ; 9.67(s, 1).
Exemple 32: N-[1-(3-Fluoro-benzyl)-piperidin-4-yl]-4-[4-
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(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl=
benzenesulfonamide
F / I F
\
N 0
\\ ,N
N / Sô-~N
, j:
N" N \ I r 1
On procède par une réaction d'amination réductrice à
partir de 300 mg de chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-
yl-benzenesulfonamide (exemple 8) que l'on fait réagir
avec 66 mg de 3-fluoro-benzaldehyde
On obtient ainsi 195 mg de produit attendu.
Ou bien on place 410 mg de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamin.o)-
pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-
benzenesulfonamide (base) dans le THF (10 ml) et agite à
TA pendant une nuit en présence de NaHB (OAc) 3 (300 mg) et
de 3-fluoro-benzaldehyde (0.1 ml).Après traitement on
isole 351 mg de produit attendu.
MH+ = 565; Point de fusion = 207 C ( Trituration dans
l'éther isopropylique)
1H RMN (DMSO) :1.23(d, 2) ; 1.59(m, 2) ; 1.96(t, 2)
2. 66 (s, 3) ; 2.76(d, 2) ; 3.43 (s, 2) ; 3. 64 (m, 1) ; 6.29(d,
1) ; 6. 95-7.43 (massif, 6) ; 7.55-7. 78 (massif, 4) ; 7.94(d,
2) ; 8.08(d, 1) ; 9.49(s, 1) ; 9. 67 (s, 1).
Exemple 33: N- [1- (4-Fluoro-benzyl) -piperidin-4-yl] -4- [4-
(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-
benzenesulfonamide
N 0
\SN F
N
CN ~N _N \
On procède par une réaction d'amination réductrice à
partir de 300 mg de chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-
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phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-
yl-benzenesulfonamide (exemple 8) que l'on fait réagir
avec 66 mg de 4-fluoro-benzaldehyde.
On obtient ainsi 200 mg de produit attendu.
MH+ = 565; Point de fusion = 129-131 C ( Trituration dans
l'éther isopropylique)
1H RMN (DMSO) :1.21 (d, 2) ; 1.55 (m, 2) ; 1.92 (t, 2)
2.63(s, 3) ; 2 .72 (d, 2) ; 3 .37 (s, 2) ; 3 .60 (m, 1) ; 6.26(d,
1) ; 7.00-7.20 (m, 4) ; 7.26(dd, 2) ; 7. 61 (d, 2) ; 7.67(dd,
2) ; 7.92(d, 2) ; 8.06(d, 1) ; 9.46(s, 1) ; 9.62 (s, 1).
Exemple 34: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-N-methyl-N-[1-(1-methyl-lH-imidazol-2-ylmethyl)-
piperidin-4-yl]-benzenesulfonamide
F /
\ I
N pSN N
O
~ ON\
N
On procède par une réaction d'amination réductrice à
partir de 300 mg de chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-
yl-benzenesulfonamide (exemple 8) que l'on fait réagir
avec 60 mg de 1-Methyl-lH-imidazole-5-carbaldehyde.
On obtient ainsi 187 mg de produit attendu.
Ou bien on place 300 mg de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-
benzenesulfonamide (base) dans le THF (10 ml) et agite à
TA pendant une nuit en présence de NaHB(OAc)3 (250 mg) et
de 1-Methyl-lH-imidazole-5-carbaldehyde (90mg).Après
traitement on isole 130 mg de produit attendu.
MH+ = 551; Point de fusion= 274-275 C( Trituration dans
l'éther isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.20(m, 2) ; 1.50 (q, 2) ; 1. 89 (t, 2) ;
2 . 62 (s, 3) ; 2.74(d, 2) ; 3.33(s, 2) ; 3 .53 (s, 3) ; 3 .58 (m,
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1) ; 6.26 (d, 1) ; 6.79(s, 1) ; 7.16 (t, 2) ; 7.48 (s, 1) ;
7. 61 (d, 2) ; 7. 68 (dd, 2) ; 7. 92 (d, 2) ; 8. 06 (d, 1) ; 9.47 (s,
1) ; 9. 65 (s, 1).
Exemple 35: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-N-methyl-N-(1-quinolin-3-ylmethyl-piperidin-4-
yl)-benzenesulfonamide
F
N p N
S
~N O N
-~~
N~N/ I \
On procède par une réaction d'amination réductrice à
partir de 300 mg de chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-
yl-benzenesulfonamide (exemple 8) que l'on fait réagir
avec 84 mg de quinoline-3-carbaldehyde.
On obtient ainsi 254 mg de produit attendu.
MH+ = 547; Point de fusion= 125-127 C( Trituration dans
l'éther isopropylique)
1H RMN (DMSO) :1.27 (d, 2) ; 1. 62 (q, 2) ; 2. 05 (t, 2)
2.67(s, 3) ; 2.84(d, 2) ; 3.65(sl, 3) ; 6.28(d, 1) ; 7.18(t,
2) ; 7.54-7.79(m, 6) ; 7. 88-7. 96 (m, 4) ; 8. 07 (d, 1) ; 8.1 (s,
1) ; 8. 80 (s, 1) ; 9.4 (s, 1) ; 9. 6(s, 1) .
Exemple 36: 4-[4-(3-Chloro-4-fluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-N-[1-(4-fluoro-benzyl)-piperidin-4-
yl]-N-methyl-benzenesulfonamide
cl
F
N 0
SN F
~ N / ~ ~XX
NJ'N \
On procède par une réaction d'amination réductrice à
partir de 600 mg de chlorhydrate de 4-[4-(3-chloro-4-
fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl
(produit obtenu au stade 3 de l'exemple 12)que l'on fait
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réagir avec 66 mg de 4-fluoro-benzaldehyde
On obtient ainsi 350 mg de produit attendu.
MH+ = 553; Point de fusion= 175-176 C ( Trituration dans
l'éther isopropylique)
1H RMN (DMSO) :1.20 (d, 2) ; 1.54 (q, 2) ; 1.90(t, 2)
2.63 (s, 3) ; 2.72(d, 2) ; 3.36(s, 2) ; 3.56(t, 1) ; 6:28 (d,
1) ; 7.09(t, 2) ; 7.26(m, 2) ; 7.36(t, 1) ; 7.50(m, 1) ;
7.63 (d, 2) ; 7.90 (d, 2) ; 8.03 (d, 1) ; 8.10 (d, 1) ; 9.64 (s,
1) ; 9.75 (s, 1).
Exemple 37: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-N-(1-isopropyl-piperidin-4-yl)-N-methyl-
benzenesulfonamide
F /
\ I
N 0
\S, N
'0
O
NN \ I
On procède par une réaction d'amination réductrice à
partir de 300 mg de chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-
yl-benzenesulfonamide (exemple 8) que l'on fait réagir
avec 38 mg de Propan-2-one.
On obtient ainsi 180 mg de produit attendu.
Ou bien on place 300 mg de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-
benzenesulfonamide (base) dans le THF (10 ml) et agite à
TA pendant une nuit en présence de NaHB (OAc) 3(200 mg) et
de propan-2-one (0.15 ml).Après traitement on isole 116
mg de produit attendu.
MH+ = 499; Point de fusion= 202-203 C ( Trituration dans
l'éther isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 0 . 90 (d, 6) ; 1 . 24 (d, 2) ; 1 . 51 (m, 2) 2.08(t, 2) ;
2.56-2.68 (massif, 4) ; 2.73(d, 2) ; 3.58(m, 1) ;
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6.28 (d, 1) ; 7.17 ( t , 2) ; 7.63 (d, 2) ; 7. 69 (m, 2) ; 7.93 (d,
2) ; 8. 07 (d, 1) ; 9.46 (s, 2) ; 9.64 (s, 2) .
Exemple 38: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-N-(l-isobutyl-piperidin-4-yl)-N-methyl-
benzenesulfonamide
F /
N 0
\S~N
N ~ I O N
N" _N \
On procède par une réaction d'amination réductrice à
partir de 300 mg de chlorhydrate de chlorhydrate de 4-[4-
(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-
piperidin-4-yl-benzenesulfonamide (exemple 8) que l'on
fait réagir avec 48 mg de 2-Methyl-propionaldehyde
On obtient ainsi 210 mg de produit attendu.
Ou bien on place 230 mg de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-
benzenesulfonamide (base) dans le THF (10 ml) et agite à
TA pendant une nuit en présence de NaHB (OAc) 3(200 mg) et
de 2-Methyl-propionaldehyde (50 mg) Après traitement on
isole 200 mg de produit attendu.
MH+ = 513; Point de fusion= 194-195 C ( Trituration dans
l'éther isopropylique)
1H RMN (DMSO) :0.79(d, 6) ; 1.22(d, 2) ; 1.55(m, 2)
1.66(sl, 1) ; 1.83 (t, 2) ; 1.95(d, 2) ; 2. 65 (s, 3) ; 2.76(d,
2); 3.60(m, 1); 6.28(d, 1); 7.17(t, 2); 7.63(d, 2);
7. 69 (m, 2) ; 7.93(d, 2) ; 8.07(d, 1) ; 9.48(s, 1) ; 9.67(s,
1).
Exemple 39: 4-[.4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-N-methyl-N-[1-(3-methyl-butyl)-piperidin-4-yl]-
benzenesulfonamide
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F /
\
N pS'.N
N / ' \p N
N" _N \
On procède par une réaction d'amination réductrice à
partir de 300 mg de chlorhydrate de chlorhydrate de 4-[4-
(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-
piperïdin-4-yl-benzenesulfonamide (exemple 8) que l'on
fait réagir avec 56 mg de 3-Methyl-butyraldehyde
On obtient ainsi 218 mg de produit attendu.
Ou bien on place 320 mg de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-
benzenesulfonamide (base) dans le THF (10 ml) et agite à
TA pendant une nuit en présence de NaHB (OAc) 3(250 mg) et
de 3-Methyl-butyraldehyde (0.1 ml) Après traitement on
isole 258 mg de produit attendu.
MH+ = 527; Point de fusion= 184-185 C ( Trituration dans
l'éther isopropylique)
1H RMN (DMSO) :0.77(d, 6) ; 1.08-1.27(massif, 4) ; 1.36-
1.61 (massif, 3) ; 1.78(t, 2) ; 2.15(t, 2) ; 2.60(s, 3) ;
2.75(d, 2) ; 3.55(multiplet, 1) ; 6. 04 (d, 1) ; 7.52-
7.74(massif, 4) ; 7. 90 (d, 2) ; 8.04(d, 1) ; 9.44(s, 2) ;
9.62(s, 2).
Exemple 40: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-N-methyl-N-[1-(4,4,4-trifluoro-butyl)-piperidin-
4-yl]-benzenesulfonamide
N p/N
s F
\\p F
N
N" _N \
On procède par une réaction d'amination réductrice à
partir de 300 mg de chlorhydrate de chlorhydrate de 4-[4-
CA 02614597 2008-01-08
WO 2007/006926 PCT/FR2006/001619
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(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-
piperidin-4-yl-benzenesulfonamide (exemple 8) que l'on
fait réagir avec 82 mg de 4,4,4-Trifluoro-butyraldehyde.
On obtient ainsi 195 mg de produit attendu.
Ou bien on place 380 mg de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-
benzenesulfonamide (base) dans le THF (10 ml) et agite à
TA pendant une nuit en présence de NaHB (OAc) 3 (300 mg) et
de 4,4,4-Trifluoro-butyraldehyde (140 mg) Après
traitement on isole 330 mg de produit attendu.
MH+ = 567; Point de fusion= 166-167 C ( Trituration dans
l'éther isopropylique).
1H RMN (DMSO) :1.23(d, 2) ; 1.42-1.69(massif, 4)
1.89(t, 2) ; 2. 04-2.35 (massif, 4) ; 2.65(s, 3) ; 2.79(d,
2) ; 3. 62 (multiplet, 1) ; 6.29(d, 1) ; 7.18(t, 2) ; 7.56-
7.82(massif, 4) ; 7.95(d, 2) ; 8.09(d, 1) ; 9.49(s, 2) ;
9.67(s, 2).
Exemple 41: Chlorhydrate de N-(2-amino-ethyl)-4-[4-(4-
fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(1-methyl-
piperidin-4-yl) benzenesulfonamide
F ~ N
N
O\'N
/ SôN,
N N \ I
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400
mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle
(produit obtenu au stade 3 de l'exemple 1) que l'on fait
réagir avec 230mg d'ester de [2-(1-Methyl-piperidin-4-
ylamino)-ethyl]-carbamic acid tert-butyl.
On obtient ainsi 168 mg de produit attendu après une
réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de
l'exemple 8.
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88
De même en traitant le carbamate précédent (410 mg)
dissous dans le MeOH ( 10 ml) par de 1 éther chlorhyrique
2M (30 ml) une nuit à TA, après évaporation des solvants
à TA au rotavapor de Büchi, on obtient un solide après
trituration dans 1 éther (367 mg)
MH+ = 500; Point de fusion= 225 C ( Trituration dans
l'éther isopropylique)
1H RMN (DMSO) :1.63 (d, 2) ; 2.00(m, 2) ; 2 .65 (d, 3)
2.80-3.90 (massif, 8) ; 4.02(t, 1) ; 6.56(d, 1) ; 7.28(t,
2); 7.58-7.75(massif,.2); 7.85(Systeme AA'BB', 4) ; 8.05-
8.40(massif, 4) ; 10.63-11.33 (m, 3).
Exemple 42: Chlorhydrate de N-(2-dimethylamino-ethyl)-4-
[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-
piperidin-4-yl-benzenesulfonamide
F N
\ (j
N 0
SN
0
I On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400
mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl
(produit obtenu au stade 3 de l'exemple 1) que l'on fait
réagir avec 241 mg d'ester la 4-(2-Dimethylamino-
ethylamino)-piperidine-l-carboxylic acid tert-butyl.
On obtient ainsi 132 mg de produit attendu après une
réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de
l'exemple 8.
De même en traitant le carbamate précédent (450 mg)
dissous dans le MeOH ( 5 ml)par de 1 éther chlorhyrique
2M (25 ml) une nuit à TA, après évaporation des solvants
à TA au rotavapor de Büchi, on obtient un solide après
trituration dans 1 éther (377 mg)
MH+ = 514; Point de fusion= 220 C
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1H RMN (DMSO) :1.50(m, 2) ; 2.00(m, 2) ; 2.82 (s, 6) ;
2. 85-3 .90 (massif, 8) ; 4.03(t, 1) ; 6.51(d, 1) ; 7.26(t, 2) ;
7.64(dd, 2); 7.84(dd, 4); 8.09(d, 1); 8.71-9.19(ml, 2);
10.61-11.19(sl, 3).
Exemple 43: Chlorhydrate de N-(2-diethylamino-ethyl)-4-
[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-'
piperidin-4-yl-benzenesulfonamide
F
/ I I
\ Ij
N 0S,N
N /
O N
N~N \
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400
mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle
(produit obtenu au stade 3 de l'exemple 1) que l'on fait
réagir avec 265 mg d'ester la 4-(2-Diethylamino-
ethylamino)-piperidine-l-carboxylic acid tert-butyl.
On obtient ainsi 120* mg de produit attendu après une
réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de
l'exemple 8.
De même en traitant le carbamate précédent (210 mg)
dissous dans le MeOH ( 3 ml)par de 1 éther chlorhyrique
2M (20 ml) une nuit à TA, après évaporation des solvants
à TA au rotavapor de Büchi, on obtient un solide après
trituration dans 1 éther (150 mg).
MH+ = 514; Point de fusion= 210 C( Trituration dans
l'éther isopropylique)
1H RMN (DMSO) :1.24 (t, 6) ; 1.51 (d, 2) ; 1.98 (q, 2)
2. 92 (q, 2) ; 3. 05-3.93 (massif, 10) ; 4.02(t, 1) ; 6.51 (d,
1) ; 7.26(t, 2) ; 7.64(dd, 2) ; 7.84(dd, 4) ; 8.09(d, 1) ;
8.71-9.19(ml, 2); 10.61-11.19(sl, 3).
Exemple 44: Chlorhydrate de N-(2-amino-ethyl)-4-[4-(4-
fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-piperidin-4-
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yl-benzenesulfonamide
F laN N
p
S
~ N /
O
~I N
NJ'N \
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400
mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle
(produit obtenu au stade 3 de l'exemple 1) que l'on fait
réagir avec 304 mg d'ester la 4-(2-tert-
Butoxycarbonylamino-ethylamino)-piperidine-l-carboxylic
acid tert-butyl.
On obtient ainsi 200 mg de produit attendu après une
réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de
l'exemple 8.
MH+ = 486; Point de fusion= 270 C ( Trituration dans
l'éther isopropylique)
1H RMN (DMSO) :1.57,(m, 2) ; 1.85(m, 2) ; 2.95(m, 4)
3. 01-3 .93 (massif, 4) ; 4.03(t, 1) ; 6.55(d, 1) ; 7.26(t,
2); 7.64(dd, 2); 7.80(s, 4); 8.10(d, 1); 8.18(Sl, 3) ;
8. 97 (s, 2) ; 11.03 (sl, 2).
Exemple 45: Chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-N-piperidin-4-yl-N-(2-pyrrolidin-1-
yl-ethyl)-benzenesulfonamide
F 0
N
0SN
N \\O N
NOn procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400
mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle
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(produit obtenu au stade 3 de l'exemple 1) que l'on fait
réagir avec 264 mg d'ester la 4-(2-Pyrrolidin-1-yl-
ethylamino)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl.
On obtient ainsi 115 mg de produit attendu après une
réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de
l'exemple 8 en présence de quelques gouttes de MeOH.
MH+ = 540; Point de fusion= 200 C ( Trituration dans
l'éther isopropylique)
1H RMN (DMSO) :1.54 (m, 2) ; 1.95 (m, 6) ; 2.66-3.9(massif,
12) ; 4. 04 (t, 1) ; 6.53(d, 1) ; 7.28(t, 2) ; 7.63(m, 2) ;
7.84(dd, 4); 8.10(d, 1); 8.73-9.20(ml, 2); 10.75-
11.29(sl, 3).
Exemple 46: Chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-methylamino-ethyl)-N-(1-methyl-
piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide
F N
\ I ~
N
O\N
N / ~ SO N
\
N N
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 420
mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle
(produit obtenu au stade 3 de l'exemple 1) que l'on fait
réagir avec 300 mg d'ester de Methyl-[2-(1-methyl-
piperidin-4-ylamino)-ethyl]-carbamic acid tert-butyl.
On obtient ainsi 219 mg de produit attendu après une
réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de
l'exemple 8.
MH+ = 514; Point de fusion= 220 C ( Trituration dans
l'éther isopropylique)
1H RMN (DMSO) :1.54 (m, 2) ; 1.95(m, 6) ; 2.66-3.9(massif,
12); 4.04(t, 1); 6.53(d, 1); 7.28(t, 2); 7.63(m, 2);
7.84(dd, 4); 8.10(d, 1); 8.73-9.20(ml, 2); 10.75-
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11.29 (sl, 3).
Exemple 47: Chlorhydrate de N-(4-Amino-cyclohexyl)-4-[4-
(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-
benzenesulfonamide
N 0SN
N / ~
'-~
N~N \ N
On procède comme au stade 4 de l'exemple i à partir 400
mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle
(produit obtenu au stade 3 de l'exemple 1) que l'on fait
réagir avec 202 mg d'ester de (4-Methylamino-cyclohexyl)-
carbamicacid tert-butyl.
On obtient ainsi 224 mg de produit attendu, sous forme de
deux énantiomères, après une réaction de décarboxylation
suivant la procédure 2 de l'exemple 8.
Ce composé 47, est sous forme de mélange 60/40 de deux
isomères cis et trans, et est utilisé comme produit de
départ dans la réaction d'amination réductrice pour la
synthèse des composés des exemples 65 à 85 ainsi que des
exemples 157 et 158.
MH+ = 571; Point de fusion= 232-233 C ( Trituration dans
l'éther isopropylique)
1H RMN (DMSO) :1.0 à 2.05(massif, 8) ; 2.57 à 2.77(sl,
3) ; 2.79-3.3(ml, 1); 3.66(m, 1); 6.54(d, 1); 7.24(t, 2);
7.62(m, 2) ; 7.74(s, 4) ; 8.08(dl, 4) ; 11. 11 (s, 2).
Exemple 48: Chlorhydrate de N-(2-Amino-ethyl)-4-[4-(4-
fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-
piperidin-4-yl-benzenesulfonamide
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F / N
\ I ~
N S'N
N / O N
N" 'N \ I
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400
mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle
Stade 1 : (2-Chloro-pyrimidin-4-yl)-(4-fluoro-3-methyl-
phenyl)-amine
La préparation de ce composé se fait suivant le même
procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de
5.3 g de 4-Fluoro-3-methyl-phenylamine avec 6.3 g de 2,4-
Dichloro-pyrimidine: On obtient 3.8 g de produit attendu
(Point de fusion= 130-131 C) ( Trituration dans l'éther
isopropylique).
F
N
~ /~
N" 'CI
Stade 2 : N*4*-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N*2*-phenyl-
pyrimidine-2,4-diamine
La préparation de ce composé se fait suivant le même
procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de
2.8 g de (2-Chloro-pyrimidin-4-y1)-(4-fluoro-3-methyl-
phenyl)-amine obtenu ci-dessus et de 1.2 mL d'aniline: On
obtient 2.2 g de produit attendu(Point de fusion= 134-135
C) ( Trituration dans l'éther isopropylique)
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F
\ I .
I N
N ~
I N N \
Stade 3 :Chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-3-
methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]benzenesulfonyle
La préparation de ce composé se fait suivant le même
procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction 2g
de N*4*-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N*2*-phenyl-
pyrimidine-2,4-diamine obtenu ci-dessus avec l'acide
chlorosulfonique : On obtient 1.5 g de produit attendu.
F iàN
0
\\ ~CI
I \N
Stade 4 : 4-((2-tert-Butoxycarbonylamino-ethyl)-{4-[4-(4-
fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-
benzenesulfonyl}-amino)-piperidine-l-carboxylic acid
tert-butyl ester
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400
mg de Chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-3-
methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]benzenesulfonyl
obtenu ci-dessus que l'on fait réagir avec 304 mg d'ester
de 4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-ethylamino)-piperidine-
1-carboxylic acid tert-butyl: On obtient ainsi 120 mg
d'un intermédiaire qui donne le produit attendu après une
réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de
l'exemple 8.
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F H\N/H
0
\\~N
\N / SO
I N~N \ ( OH
MH+ = 500; Point de fusion= 242-244 C ( Trituration dans
l'éther isopropylique)
1H RMN (DMSO) :1.56 (m, 2) ; 1.82 (m, 2) ; 2.14 (s, 3)
2 . 68-4 .21 (massif , 9) ; 6. 50 (d, 1) ; 7 . 16 (t, 1) ; 7 .40 (m, 1) ;
7.55 (m, 1) ; 7.90 (s, 4) ; 8.03-8.2 (dl, 4) ; 8.9 (sl, 2) ;
10.60-11.25(sl, 2).
Exemple 49: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-N-[1-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)-piperidin-4-
yl]-N-methyl-benzenesulfonamide
F /
N 0S~N
\N \O N\/~
N~N \ O
On procède par une réaction de substitution nucléophile à
partir de 300 mg de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-
benzenesulfonamide (exemple 8) que l'on fait réagir avec
81 mg de la 1,2-epoxy-2-methyl propane dans un réacteur à
micro-ondes(puissance :200 W, température : 140 C).
On obtient ainsi 150 mg de produit attendu.
MH+ = 529; Point de fusion= 216-217 C ( Trituration dans
l'éther isopropylique)
1H RMN (DMSO) :0. 98 (s, 6) ; 1.14 (m, 2) ; 1.53(ma, 2) ;
1.92-2.22(m, 4) ; 2.61 (s, 3) ; 2.85(m, 2) ; 3.55(m, 1) ;
3.92(s, 1) ; 6.23(d, 1) ; 7.12(t, 2) ; 7.58(d, 2) ; 7.64(m,
2) ; 7.99(d, 2) ; 8. 03 (d, 1) ; 9.44(s, 1), 9.62(s, 1).
Exemple 50: Chlorhydrate de N-(2-amino-ethyl)-4-[4-(3-
chloro-4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-
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piperidin-4-yl-benzenesulfonamide
CI
F / N
N ON
~I
N /
O â
N" 'N \
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400
mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(3-chloro-4-
fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylaminô]-benzenesulfonyle
(produit obtenu au stade 3 de l'exemple 12) que l'on fait
réagir avec 264 mg d'ester de 4-(2-Pyrrolidin-1-yl-
ethylamino)-piperidine-l-carboxylic acid tert-butyl
ester.
On obtient ainsi 115 mg de produit attendu après une
réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de
l'exemple 8.
MH+ = 520.
Temps de retention(RP-HPLC, ESI, 220nm) : 4.66 minutes
Exemple 51: Chlorhydrate de N-(2-amino-ethyl)-4-[4-(3,4-
fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-piperidin-4-
yl-benzenesulfonamide
F
F / N
~I
N p ~
N
N ~ \O â
N" 'N \
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400
mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(3,4-fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl
(produit obtenu au stade 3 de l'exemple 11) que l'on fait
réagir avec 300 mg d'ester de Methyl-[2-(1-methyl-
piperidin-4-ylamino)-ethyl]-carbamic acid tert-butyl.
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On obtient ainsi 219 mg de produit attendu après une
réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de
l'exemple 8.
MH+ = 504.
Temps de retention(RP-HPLC, ESI, 220nm) : 4.46 minutes
Exemple 52: Chlorhydrate de N-(2-amino-ethyl)-4-[4-
(2,4,5-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-
piperidin-4-yl-benzenesulfonamide
F
F N
\ I ~
N N
F N S~
O N
N~N
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 1 g
de chlorhydrate de 4-[4-(2,4,5-fluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl que l'on fait réagir
avec 828 mg d'ester de Methyl-[2-(1-methyl-piperidin-4-
ylamino)-ethyl]-carbamic acid tert-buty.
On obtient ainsi 45 mg de produit attendu après une
réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de
l'exemple 8.
MH+ = 522.
Temps de retention(RP-HPLC, ESI, 220nm) : 4.56 minutes
Exemple 53 . Diethyl{2- [4- ( { [4- ( {4- [ (3, 4-
difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)phenyl]sulfonyl}}amino)piperidin-l-
yl]ethyl}phosphonate
F
F /
\ I
N
O\ ~,N
N / I S O INO
/'
P O
N~N 0
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Stade 1 - Diethyl[(4-tert-Butoxycarboxylamino piperidin-
1-yl)ethyl] phosphonate : Un mélange contenant 4 g
d'ester de piperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl , 5.38
g de diethyl 2-bromoethylphosphonate, 3.2 g de carbonate
de sodium dans 50 mL d'ethanol est porté à reflux pendant
18 heures. Apres refroidissement du milieu réactionnel,
on filtre le solide et on concentre sous vide le filtrat.
Après purification sur colonne de silice(Dichloromethane-
methanol : 90-10), on obtient 6.6 g de diethyl[(4-tert-
Butoxycarboxylamino piperidin-1-yl)ethyl] phosphonate
avec un rendement de 91 %.
Stade 2 : Diethyl[(4-aminopiperidin-1-yl)ethyl]
phosphonate : Suivant la procédure 2 de l'exemple 8, une
réaction de décarboxylation, à partir 6.6 g du
diethyl[(4-tert-Butoxycarboxylamino piperidin-l-yl)ethyl]
phosphonate sunthétisé au stade 1 permet d'obtenir a3.7 g
de produit attendu.
Stade 3 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 500 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-
(3,4-difluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzene
sulfonyl et de 400 mg de diethyl[(4-aminopiperidin-l-
yl)ethyl] phosphonate, on obtient 480 mg de produit
attendu avec un rendement de 62 %.
MH+ = 625 ; Point de fusion : 133 C(Ether isopropylique)
1H RMN (DMSO) . 1.09 à 1. 60 (massif, 10) ; 1.71 à
1.94(massif, 4) ; 2.38(m, 2) ; 2.66 (d, 2); 3.22(m, 1);
3.94(q, 4) ; 6.30(d, 1) ; 7.21 à 7.52(massif, 3) ; 7.67(d,
2) ; 7.91(d, 2) ; 8.02 à 8.17(massif, 2) ; 9.66(sl, 1) ;
9.72(sl, 1).
Exemple 54 . Diethyl ({4- [{ [4 ({4- [ (3,4-
difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)phenyl]sulfonyl} (methyl)amino]piperidin-l-
y1}methyl)phosphonate
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F
F ~âN
O\N
N ~ 0 P
NN
O
Stade 1 - Diethyl[(4-tert-Butoxycarboxylamino piperidin-
1-yl)methyl] phosphonate : A une solution contenant 4 g
d'ester de piperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl dans 5
mL de dioxane, on ajoute successivement 5.3 mL d'une
solution aqueuse de formaldehyde à 37 %, puis 8.75 mL de
diethylphosphate. Le milieu réactionnel est porté à
reflux pendant 30 minutes. Après concentration sous vide
et purification sur colonne de silice (Dichloromethane-
methanol : 90-10), on obtient 4.5 g de diethyl[(4-tert-
Butoxycarboxylamino piperidin-l-yl)methyl] phosphonate
avec un rendement de 65 %.
Stade 2 - Dichlorhydrate de diethyl[(4 aminopiperidin-l-
yl)methyl]phosphonate :
Suivant la procédure 2 de l'exemple 8, une réaction de
décarboxylation, à partir 4.5 g de composé obtenu au
stade 1. permet d'obtenir 4 g de produit attendu avec un
rendement de 96 %.
Stade 3 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 500 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-
(3,4-difluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenze
sulfonyle que l'on fait réagir avec 412 mg de
dichlorhydrate de diethyl[(4-aminopiperidin-l-
yl)methyl]phosphonate. On obtient ainsi 150 mg de produit
attendu avec un rendement de 23 %..
MH+ = 611 ; Point de fusion . 137.8 C(Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.09 à 1.61(massif, 10) ; 2.06(t, 2) ;
2. 67 (d, 2) ; 2.76 à 2. 97 (massif, 3) ; 3. 97 (q, 4) ; 6.30(d,
CA 02614597 2008-01-08
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100
1) ; 7.20 à 7.52 (massif, 3) ; 7.68 (d, 2) ; 7.91 (d, 2) ; 8. 01
à 8.18(massif, 2) ; 9.67 (sl, 1) ; 9.72(sl, 1).
Exemple 55 . Diethyl (2-{4- [{ [4 ({4- [ (3,4-
difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl } amino ) phenyl ] sul f onyl } (methyl ) amino] piperidin-l-
yl}ethyl)phosphonate
F
F /
\ I
N p
\O p ~O
N N 0
Stade 1 : 4-(benzyloxycarbonyl-methyl-amino)-piperidine-
1-carboxylic acid tert-butyl ester : A une solution de 5
g de 4-methylamino-peperidin-1-carboxylic acid tert-butyl
ester et 3.9 mL de triethylamine dans 25 mL de
dichloromethane, on additionne goutte à goutte, à 0 C 4
mL de chloroformiate de benzyle. Après 90 minutes
d'agitation à température ambiante, on additionne 100 mL
d'eau puis on extrait avec 2 fois 100 mL de
dichlorometahne. La phase organique est sechée sur
sulfate de sodium et concentrée sous vide . Une
purification par chromatographie sur
silice(Dichloromethane-acetate d'ethyle 95-5) permet
d'obtenir 6 g de produit attendu avec un rendement de
73%.
Stade 2 Chlorhydrate de 4-(benzyloxycarbonyl-methyl-
amino)-1-H-piperidine:
Suivant la procédure 2 de l'exemple 8, une réaction de
décarboxylation, à partir de 6.6 g de composé obtenu au
stade 1, on obtient 4.9 g de produit attendu.
Stade 3 Diethyl({2-[4-(benzyloxycarbonyl-methyl-amino)-
piperidin-1-yl}ethyl) phosphonate : Suivant le procédé
décrit au stade 1 de l' exemple 53, à partir de 4.9 g de
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composé synthétisé au stade 1, en présence de 4.6 g de
diethyl 2-bromoethylphosphonate et 4.5 g de carbonate de
sodium, on obtient 6.4 g de produit attendu.
Stade 4 Diethyl{2-[4-(methylamino)piperidin-l-yl)ethyl]}
phosphonate : On porte à reflux un mélange contenant 6.4
g de Diethyl({2-[4-(benzyloxycarbonyl-methyl-amino)-
piperidin-1-yl}ethyl) phosphonate, 1.5 mL de cyclohexene
et 210 mg d'hydroxyde de palladium dans 60 mL d'éthanol.
Au bout de 4 heures de réaction, le milieu réactionnel
est filtré sur célite et on concentre sous vide. Après
purification par chromatographie sur silice
(Dichloromethane-methanol : 95-5), on obtient 800 mg de
composé désiré.
Stade 5 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 500 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-
(3,4-difluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenze
sulfonyle que l'on fait réagir avec 420 mg de diethyl{2-
[4-(methylamino)piperidin-1-yl)ethyl]} phosphonate. On
obtient ainsi 450 mg de produit attendu avec un rendement
de 56 %. .
MH+ = 639 ; Point de fusion . 93-96 C(Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) 1.11 à 1.31(massif, 8) ; 1.53(q, 2) ;
1.73 à 2.00(massif, 4) ; 2.42(m, 2) ; 2.64 (s, 3);
2. 80 (d, 2) ; 3. 60 (m, 1) ; 3. 95 (q, 4) ; 6. 31 (d, l) ; 7.20 à
7.47(massif, 2) ; 7.66(d, 2) ; 7.94(d, 2) ; 8.03 à
8.20 (massif, 2) ; 9.68 (sl, 1) ; 9.77 (sl, 1).
Exemple 56 : Diethyl (2-{4- [ (2-aminoethyl) { [4 ({4- [ (3,4-
difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)
phenyl]sulfonyl}amino]piperidin-l-yl}ethyl)phosphonate
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F
F / I N
N
\ , N
I ~ \ I O Np-O
N N 0
Stade 1 Diethyl[2-(4-oxo-piperidin-1-
yl)ethyl]phosphonate : Suivant le procédé décrit au stade
1 de l'exemple 53 à partir de 10 g de chlorhydrate de 4-
piperidone monohydrate et de 15.7 g de diethyl 2-
bromoethylphosphonate, on obtient 10 g de phosphonate
attendu.
Stade 2 Diethyl (2-{4- [2-
(benzyloxycarbonylaminoethyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl)
phosphonate : Suivant la procédure décrite au stade 1 de
l'exemple 55, à partir de 2 g Diethyl[2-(4-oxo-piperidin-
1-yl)ethyl]phosphonate et de 2.1 g de chlorhydrate de (2-
amino-ethyl)-carbamic acid benzyl ester , on obtient 3.3
g de composé attendu.
Stade 3 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 800 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-
(3,4-difluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenze
sulfonyle que l'on fait réagir avec 900 mg de diethyl (2-
{4-[2-(benzyloxycarbonylaminoethyl)amino]piperidin-1-
yl}ethyl) phosphonate, on obtient 600 mg d'un composé qui
subit une réaction d'hydrogénolyse suivant le procédé
décrit au stade 4 de l'exemlpe 55. On obtient ainsi 170
mg de diethyl (2-{4- [ (2-aminoethyl) { [4 ({4- [ (3,4-
difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)
phenyl]sulfonyl}amino]piperidin-1-yl}ethyl)phosphonate
attendu.
MH+ = 668 ; Point de fusion . 88-90 OC(Ether
isopropylique)
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103
1H R.MN (DMSO) : 1.08 à 1.40(massif, 10) ; 1.55(q, 2)
1.71 à -2.00(massif, 6) ; 2.42(m, 2) ; 2.64 (s, 2);
2.80(d, 2) ; 3.02(t, 2) ; 3 .49 (m, 1) ; 3 .95 (q, 4) ;
6.31 (d, 1) ; 7.22 à 7.47(massif, 2) ; 7.68(d, 2) ; 7. 93 (d,
2) ; 8.03 à 8.20(massif, 2) ; 9. 68 (sl, 1) ; 9.76(sl, 1).
Exemple 57 : Diethyl (2-{4- [ (3-aminopropyl) { [4 ({4- [ (3,4-
difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)
phenyl]sulfonyl}amino]piperidin-1-yl}ethyl)phosphonate
F N
F
O\ ~N .
\ ~ O Np~Of~
N N O
Stade 1 . Diethyl(2=-{4-[3-( benzyloxycarbonyl
aminopropyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl) phosphonate . On
procède comme au stade 1 de l'exemple 55 à partir de 2 g
de diethyl[2-(4-oxo-piperidin-1-yl)ethyl]phosphonate et
de 2.2 g d'ester de chlorhydrate de (3-amino-propyl)-
carbamic acid benzyl. On obtient 3.4 g de produit
attendu.
Stade 2 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 800 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-
(3,4-difluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenze
sulfonyl que l'on fait réagir avec 930 mg de diethyl(2-
{4-[3-( benzyloxycarbonyl aminopropyl)amino]piperidin-1-
yl}ethyl) phosphonate, on obtient 330 mg d'un composé qui
subit une réaction d'hydrogénolyse suivant le procédé
décrit au stade 4 de l'exemlpe 55 pour donner 300 mg de
diethyl (2-{4- [ (3-aminopropyl) { [4 ({4- [ (3,4- -
difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)phenyl]sulfonyl} amino]piperidin-l-
yl}ethyl)phosphonate attendu.
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104
MH+ = 682 ; Point de fusion . 94-96 C(Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) . 1.07 à 1.43(massif, 8) ; 1.44 à
2.00 (massif, 8) ; 2.41 (t, 2) ; 2.56 (t, 2) ; 2.81(d, 2) ;
3 . 13 (t, 2 ) ; 3 . 50 (m, 1) ; 3 . 95 (q, 4) ; 6. 32 (d, 1) ; 7. 23 à
7.47(massif, 2); 7.68(d, 2); 7.93(d, 2) ; 8.08 à
8. 20 (massif, 2) ; 9. 69 (sl, 1) ; 9. 75 (sl, 1).
Exemple 58 . Diethyl (2-{4- [{ [4 ({4- [ (4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]sulfonyl}
(methyl)amïno]piperidin-l-yl}ethyl)phosphonate
F /
\ I
N ps/N
~ \ O Np-O
N N 0
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de
450 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenz sulfonyl que
l'on fait réagir avec 400 mg de diethyl{2-[4-
(methylamino)piperidin-l-yl)ethyl]} phosphonate. On
obtient ainsi 400 mg de produit attendu avec un rendement
de 54 %.
MH+ = 621 ; Point de fusion . 95-100 C(Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.07 à 1.32(massif, 8) ; 1.52(q, 2)
1.71 à 2.02(massif, 4) ; 2.41(m, 2) ; 2.64 (s, 2);
2. 80 (d, 2) ; 3. 60 (m, 1) ; 3. 95 (q, 4) ; 6.28 (d, l) ;
7.17(triplet, 2); 7.55 à 7.79 (massif, 4); 7.95(d, 2)
8. 08 (d, 1) ; 9.48(sl, 1) ; 9. 67 (sl, 1).
Exemple 59 . Diethyl (2-{4- [ (2-aminoethyl) { [4 ({4- [ (4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)
phenyl]sulfonyl}amino]piperidin-1-yl}ethyl)phosphonate
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N
N ps/N
N p N\/~ o
~ PO
N N p
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 1
g de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenze sulfonyle que
l'on fait réagir avec 1.39 g de diethyl(2-{4-[2-
(benzyloxycarbonylaminoethyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl)
phosphonate(stade 2 exemple 56). On obtient ainsi 688 mg
d'un composé qui subit une réaction d'hydrogénolyse
suivant le procédé décrit au stade 4 de l'exemlpe 55 pour
donner150 mg dproduit attendu avec un rendement de 26 %..
MH+ = 650 ; Point de fusion : 90 C(Ether isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.09 à 1.40(massif, 8) ; 1.55(q, 2) ;
1.72 à 2.10 (massif, 4) ; 2.41(m, 2) ; 2.64 (t, 2);
2 . 81 (d, 2) ; 3 . 02 (t, 2) ; 3 .50 (m, 1) ; 3 .95 (qui, 4) ;
6.28(d,1); 7.17(triplet, 2); 7.58 à 7.78 (massif, 4);
7. 93 (d, 2) ; 8.08(d, 1) ; 8.13 à 8.20(massif, 2) ;
9. 49 (sl, 1) ; 9. 66 (sl, 1).
Exemple 60 Diethyl{2- [4- ({ [4- ({4- [ (4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]sulfonyl}
}amino)piperidin-1-yl]propyl}phosphonate
F /
\ I
N
O\ ,N
N / SO
/ 1 \ D
N~N p-~
Stade 1 . Ester [4-(4-amino-piperidin-1-yl)-butyl]-
phosphonic acid diethyl : Suivant le mode opératoire
décrit au stade 1 de l'exemple 53, à partir de 5 g
d'ester de piperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl en
CA 02614597 2008-01-08
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6 PCTIFR ZU U b / U U T d-1 b
présence de 7.4 g d'ester de dichlorhydrate (4-bromo-
butyl)-phosphonic acid diethyl, on obtient un composé qui
subit une réaction de décarboxylation selon la procédure
2 de l'exemple 8 pour donner 6.9 g de produit attendu.
Stade 2 Suivant le procédé décrit au stade 4 de
l'exemple 1 à partir de 800 mg de chlorhydrate de
chlorure de 4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidïn-2-
ylamino]-benzene sulfonyl et 670 mg de dichlorhydrate (4-
bromo-butyl)-phosphonic acid diethyl ester, on obtient
6.9 g de [4-(4-amino-piperidin-1-yl)-butyl]-phosphonic
acid diethyl ester, on obtient après chromatographie sur
silice (dichlorométhane - méthanol 88/12) 400 mg de
produit attendu.
MH+ = 621.1 ; Point de fusion . 110 OC(Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.14(t, 6) ; 1.19 à 1.87(massif, 10)
2.16 (m, 2) ; 2.59(m, 2) ; 2.82(m, 1) ; 3. 89 (m, 4)
6.23(d, 1) ; 7.13(t, 2) ; 7.40(d, 1) ; 7.56 à
7.71 (massif, 4) ; 7.86(d, 2) ; 8.03(d, 1) ; 9.43(s, 1)
9.58(s, 1).
Exemple 61 : Diethyl (2-{4- [{ [4 ({4- [ (3-methyl,4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]sulfonyl}
(methyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl)phosphonate
F
N
0
N
/~ O N--\/j-0
N~\N
Stade 1 . Ester de [2-(4-methylamino-piperidin-1-yl)-
ethyl]-phosphonic acid diethyl ester: Suivant le mode
opératoire décrir au stade 2 de l'exemple 56, à partir de
1 g de compose diethyl[2-(4-oxo-piperidin-1-
yl)ethyl]phosphonate obtenu au stade 1 de l'exemple 56 en
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I V il à a
107
présence de 2.3 mL d'une solution 2 N de méthylamine dans
le THF, on obtient 800 mg de.
Stade 2 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4- [4- (3-
méthyl-4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzene
sulfonyl et d'ester de 510 mg de [2-(4-methylamino-
piperidin-1-yl)-ethyl]-phosphonic acid diethyl, on
obtient 640 mg de produit attendu.
MH+ = 635.2 ;
1H RMN (DMSO) : 1.31(m, 8) ; 1.55(m, 2) ; 1.99(m, 4)
2.35(s, 3) ; 2. 52 (m, 2) ; 2.76(s, 3) ; 2. 92 (m, 2)
3 . 73 (m, 1) ; 4 . 98 (q, 4) ; 6 .40 (d, 1) ; 7.22 (t, 1)
7.57(m, 1) ; 7.69(m, 1) ; 7.74(d, 2) ; 8.07(d, 2)
8.20 (d, 1) ; 9. 53 (s, 1) ; 9.79 (s, 1)
Exemple 62 . Diethyl(2-{4-[( Pyrrolidin-2-R-
ylmethyl ) { [4({ 4 - [ ( 4 - f luorophenyl ) amino] pyrimidin- 2 -
yl}amino) phenyl]sulfonyl}amino]piperidin-1-
yl}ethyl)phosphonate
O"
O~
~
N
F 'aN
OS,N9
N CN
ÇN)ZX'N
Stade 1 . Ester de(2-{4-[(Pyrrolidin-2-R-ylmethyl)-
amino]-piperidin-1-yl- carbamic acid tert-butyl ester }-
ethyl)-phosphonic acid diethyl : Comme dans l'exemple A,
à partir de 2 g de compose diethyl[2-(4-oxo-piperidin-1-
yl)ethyl]phosphonate obtenu au stade 1 de l'exemple 56 en
présence de 1.8 g de pyrrolidin-2-R-yl-methylamine, on
CA 02614597 2008-01-08
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l1.ill~ ~~~....o. =~ - -
108
obtient 2.8 g de compose attendu, [11](20,589). _+ 39
(C = 0.1, MeOH).
Stade 2 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 8 0 0 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4 - (3 -
méthyl-4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzene
sulfonyle et de 1.13 g de (2-{4-[(Pyrrolidin-2-R-
ylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl- carbamic acid tert-butyl
ester } -ethyl) -phosphonic acid diethyl ester, on obtient
700 mg d'un composé qu'on traite par une réaction de
décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8
pour donner 550 de produit attendu sous forme de
chlorhydrate.
MH+ = 690.2 ; Point de fusion 185 OC(Ether
isopropylique).
1H RMN (DMSO) : 1.38(t, 6) ; 1.50 à 2.6(massif, 10) ;
2.96 à 4.13 (massif, 16) ; 6.55(d, 1) ; 7.39(t, 2) ;
7. 81 (m, 2) ; 8.0(m, 4) ; 8.26(d, 1) ; 9.0(sl, 1) ;
9.57(sl, 1) ; 10.67(ml, 2) ; 11.19 (ml, 1).
Exemple 63 : Diethyl(2-{4-[( Pyrrolidin-2-S-
ylmethyl ) { [4({ 4 - [ ( 4 - f luorophenyl ) amino] pyrimidin- 2 -
yl}amino) phenyl]sulfonyl}amino]piperidin-1-
yl}ethyl)phosphonate
J
~
N
F /
\ I
N
O\ - N
N ~ I SO
N" 'N N
Stade 1 Ester de (2-{4-[(Pyrrolidin-2-S-ylmethyl)-
amino]-piperidin-1-yl- carbamic acid tert-butyl ester }-
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ethyl) -phosphonic acid diethyl : Comme dans l'exemple A,
à partir de 2 g de compose diethyl[2-(4-oxo-piperidin-1-
yl)ethyl]phosphonate obtenu au stade 1 de l'exemple 56 et
de 1.8 g de pyrrolidin-2-S-yl-methylamine, on obtient 2.8
g de compose attendu, [~] (20, 589) ._- 33 (C = 0.1,
MeOH).
Stade 2 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 800 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4 -( 3-
méthyl-4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzene
sulfonyl et de 1.13 g d'ester de (2-{4-[(Pyrrolidin-2-S-
ylmethyl)-amino]-piperidin-l-yl- carbamic acid tert-butyl
ester }-ethyl)-phosphonic acid diethyl, on obtient 660 mg
d'un composé qu'on traite par une réaction de
décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8
pour donner 490 de produit attendu sous forme de
chlorhydrate.
MH+ = 690.2 ; Point de fusion 185 C(Ether
isopropylique).
1H RMN (DMSO) : 1.38 (t, 6) ; 1 .50-2 .6 (massif, 10) ; 2 .96-
4.13 (massif, 16) ; 6.55(d, 1), ; 7.39(t, 2) ; 7.81 (m, 2)
; 8(m, 4) ; 8.26(d, 1) ; 8. 68 (sl, 1) ; 9.29(sl, 1)
10.12(ml, 2) ; 11.85(ml, 1)
Exemple 64 : Diethyl (2-{4- [ (3-aminopropyl) { [4 ({4- [ (4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)
phenyl]sulfonyl}amino]piperidin-l-yl}ethyl)phosphonate
N
F /
\ I
N
~\ N O -C 1
N / f S~ N-~~P-O/'
N-N \
Suivant le procédé décrit au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4- [4- (4-
fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzene sulfonyl
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et de 510 mg de diethyl(2-{4-[3-( benzyloxycarbonyl
aminopropyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl) phosphonate, on
obtient 70 mg de produit attendu après une réaction
d'hydrogénolyse décrite au stade 4 de l'exemple 55.
MH+ = 664.2 ; Point de fusion . 125 - 130 C(Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1. 14 (t, 6) ; 1.21 à 2. 04 (massif, 10)
2 .36 (m, 4) ; 2.74(m, 2) ; 3 .06 (m, 2) ; 3 .46 (m, 1)
3. 88 (m, 4) ; 6.22(d, 1) ; 7.11(t, 2) ; 7. 94 (d, 2)
7. 63 (m, 2) ; 7. 88 (d, 2) ; 8. 05 (d, 1) ; 9. 94 (sl, 1),
9. 57 (sl, 1).
Exemple 65 : Diethyl(2-{4-[(2-Pyrrolidin-1-yl-
ethylamino) { [4 ( {4- [ (4-fluorophenyl) amino] pyrimidin-2-
yl}amino) phenyl]sulfonyl}amino]piperidin-1-
yl}ethyl)phosphonate
N
F/ I
\ N
O\~N
N / S O IFI _/~
I 'I ~ ~ O
NN
Stade 1 . Ester de{2-[4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-
piperidin-l-yl]-ethyl}-phosphonic acid diethyl : Comme
dans l'exemple A, à partir de 2 g de compose diethyl[2-
(4-oxo-piperidin-1-yl)ethyl]phosphonate obtenu au stade 1
de l'exemple 56 et de 1 g de 2-Pyrrolidin-1-yl-
ethylamine, on obtient 2.7 g de composé attendu.
Stade 2 Suivant le procédé décrit au stade 4 de
l'exemple 1 à partir de 600 mg de chlorhydrate de
chlorure de 4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino] -benzene sulfonyl et d'ester de 680 mg de {2- [4-
(2-Pyrrolidin-l-yl-ethylamino)-piperidin-1-yl]-ethyl}-
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phosphonic acid diethyl, on obtient 340 mg de produit
attendu.
MH+ = 704.3 ; Point de fusion . 85 C(Ether
isopropylique).
1H RMN (DMSO) : 1.21 (t, 6); 1.37 (d, 2); 1.55 (q, 2);
1.69 (sl, 4); 1.79 à 1.97 (massif, 4); 2.38 à 2.70
(massif, 8) ; 2.83 (d, 2) ; 3.18 (t, 2) ; 3.52 (m, 1) ; 3.96
(m, 4); 6.29 (d, 1); 7.17 (t, 2); 7.63 à 7.74 (massif,
4) ; 7. 93 (d, 2) ; 8. 08 (d, 1) ; 9.47 (sl, 1) ; 9. 65 (sl, 1) .
Les produits des exemples 66 à 85 peuvent notamment être
préparés selon le schéma 1 de synthèse ci-dessus, selon
les conditions réactionnelles indiquées ci-après.
On peut noter que le produit ainsi obtenu comporte 2
diastéréoismères cis et trans et peut de plus comporter
deux énantiomères.
F F
N 0 0 N 0
N S.N
RARB ~
N N ~
N RA
R8 N N RB
Schéma 1
A une solution de 0.144 mmol (1.0 eq) d'amine I(exemple
47) et de 0.52 mmol (3.7 eq) de EtNiPr2 dans 7 ml de
methanol, on additionne 0.148 mmol (1.03 eq) de
d'aldehyde II puis 0.276 mmol (2.0 eq) d'une solution 1M
de NaCNBH3 dans le THF*. le milieu réctionnel est laissé,
sous agitation, à température ambiante toute la nuit.
0.148 mmol d'aldehyde, 0.2 mmol de NaCNBH3 (1M in THF),
ainsi que 0.525 mmol d'acide acétique sont additionnés et
le milieu réactinnel est laissé sous agitation tout le
week-end. Après filtration, lavage du résidu par 5 mL de
méthanol, le filtrat est concentré sous vide. Le brut
réactionnel est par 20 ml d'acétate d'éthyle et lavé avec
CA 02614597 2008-01-08
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112
20 mL d'une solui.on 5 % de Na2CO3 et lavé avec 20 mL
d'une solution saturée de NaCl. Après séchage sur Na2SO4
et concentration à sec, le brut est purifié sur colonne
préparative rp-HPLC (gradient de MeCN/H2O/TFA), et le
produit obtenu est lyophilisé.
Rp-HPLC:
HPLC/MS Analysis (Waters MassLynx, Binary Gradient
(H20+0.05 % TFA)/ (CH3CN+0.05 % TFA) 0.0 min, 5.0 %
CH3CN to 2.5 min, 95% CH3CN, flux: 1.3 ml/min, 30 C, 2 x
33 mm YMC J'sphere, 4 )
Example 66 : Acide trifluoroacétique de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-[4-(1-
pyridin-4-yl-ethylamino)-cyclohexyl]-benzenesulfonamide.
On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le
compose II, 1-pyridin-4-ylethanone, et on obtient 6.6 mg
de composé attendu.
I N
N D ,N
N C't'f O N N
:1:
Rt = 1.08 min
MH+ = 576.25
Example 67: Acide trifluoroacétique de N-{4-[(2,3-
Dihydro-lH-indol-7-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-4-[4-(4-
fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-
benzenesulfonamide.
CA 02614597 2008-01-08
WO 2007/006926 PCT/FR2006/001619
113
On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le
compose II, 2,3-dihydro-lH-indole-7-carbaldehyde, et on
obtient 24.3 mg de composé attendu.
F /
N 0+
PN
N O
i N
N N
F F F
O O
Rt = 1.20 min
MH+ = 602.24
Example 68: Acide trifluoroacétique de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-[4-(1-
methyl-2-pyridin-4-yl-ethylamino)-cyclohexyl]-
benzenesulfonamide.
On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le
compose II, 1-(pyridin-4-yl)acetone, et on obtient 36.7
mg de composé attendu.
F ~,
\ I
N 0 N
"N
N S
\ O
N N
F F F
O O
Rt = 1.09 min
CA 02614597 2008-01-08
WO 2007/006926 PCT/FR2006/001619
114
MH+ = 590.25
Example 69: Acide trifluoroacétique de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[4-(4-hydroxy-3-
trifluoromethyl-benzylamino)-cyclohexyl]-N-methyl-
benzenesulfonamide.
On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le
compose II, 4 -hydroxy- 3 -(tri f luoromethyl) benzaldehyde, et
on obtient 37.8 mg de composé attendu.
~\ ~N
S
N N
F F
F
F F F
O O
Rt = 1.26'min
MH+ = 645.23
Example 70: Acide trifluoroacétique de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-{4-
[(quinolin-5-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-
benzenesulfonamide.
On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le
compose II, quinoline-5-carboxaldehyde, et on obtient
40.4 mg de composé attendu.
CA 02614597 2008-01-08
WO 2007/006926 PCT/FR2006/001619
fh1/rnLUer~ ~ v.. .=, .
115
F /
\ I N
N 0
\\ ,N
N SO
I ~ \ I N
N N
F F F
O O
Rt = 1.05 min
MH+ = 612.21
Example 71: Acide trifluoroacétique de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-{4-
[(pyrimidin-5-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-
benzenesulfonamide.
On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le
compose II, pyrimidine-5-carboxaldehyde, et on obtient
35.7 mg de composé attendu.
F /
\ IN O N~ 1 N
N N
SO
~ N
N N
F F F
O O
Rt = 1.06 min
MH+ = 563.21
CA 02614597 2008-01-08
WO 2007/006926 PCT/FR2006/001619
116
Example 72: Acide trifluoroacétique de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-{4-
[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-
benzenesulfonamide.
On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le
compose II, pyridine-2-carboxaldehyde, et on obtient 31.6
mg de composé attendu.
F /
\ !
N O N
N
N / SO
I ~ \ I N
N N
F F F
O L O
Rt = 1.13 min
MH+ = 562.21
Example 73: Acide trifluoroacétique de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-{4-[(1-
methyl-lH-pyrrol-3-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-
benzenesulfonamide.
On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le
compose II, 1-methyl-lH-pyrrole-3-carboxaldehyde, et on
obtient 33.1 mg de composé attendu.
CA 02614597 2008-01-08
WO 2007/006926 PCT/FR2006/001619
117
F
~\ "N
N S
~ O
'_'C L i N
N N ~N
F F F
O O
Rt = 1.17 min
MH+ = 564.21
Example 74: Acide trifluoroacétique de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-{4-[(2-
methylamino-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-
benzenesulfonamide.
On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le
compose II, 2-(méthylamino)nicotinaldehyde, et on obtient
28.3 mg de composé attendu.
F
O
/
Ci
S N
O
I ~ \ N
N N
F F F
O O
Rt = 1.08 min
MH+ = 591.25
CA 02614597 2008-01-08
WO 2007/006926 PCT/FR2006/001619
118
Example 75: Acide trifluoroacétique de N-{4-[(5-Cyano-
1,2-dimethyl-lH-pyrrol-3-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-4-
[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-
benzenesulfonamide.
On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le
compose II, 5-formyl-l,5-diméthyl-lH-pyrrole-2-
carboxaldehyde, et on obtient 32.2 mg de composé attendu.
F N
N O N N
"
S
\ 1 N
è~"'N O
N N
F F F
O O
Rt = 1.24 min
MH+ = 603.23
Example 76: Acide trifluoroacétique de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-{4-
[(pyridin-4-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-
benzenesulfonamide.
On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le
compose II, isonicotinaldehyde, et on obtient 19.2 mg de
composé attendu.
CA 02614597 2008-01-08
WO 2007/006926 PCT/FR2006/001619
119
N ~N N
N SO
~ N
N N
F F F
O LO
Rt = 1.08 min
MH+ = 562.21
Example 77: Acide trifluoroacétique de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-[4-(1-
pyr.idin-2-yl-ethylamino)-cyclohexyl]-benzenesulfonamide.
On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le
compose II, 1-pyridin-2-ylethanone, et on obtient 16.1 mg
de composé attendu.
F a
N 0
\\ "N N~
N S
O
N N N
F F F
O O
Rt = 1.20 min
MH+ = 576.22
Exaznple 78: Acide trifluoroacétique de N-44-[(2,3-
Dihydro-benzofuran-5-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-4-[4-
CA 02614597 2008-01-08
WO 2007/006926 PCT/FR2006/001619
120
(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-
benzenesulfonamide.
On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le
compose II, 2,3-dihydro-l-benzofuran-5-cardaldehyde, et
on obtient 26.8 mg de composé attendu.
F
\ I N 0
,N
% \ N /
N N
F F F
O O
Rt = 1.23 min
MH+ = 603.22
Example 79: Acide trifluoroacétique de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-{4-
[(pyri.din-3-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-
benzenesulfonamide.
On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le
compose II, nicotinaldehyde, et on obtient 40.2 mg de
composé attendu.
CA 02614597 2008-01-08
WO 2007/006926 PCT/FR2006/001619
121
F /
\ I N~
N O\/N \ ~
N S
O
N
N N
F F F
O O
Rt = 1.08 min
MH+ = 562.22
Example 80: Acide trifluoroacétique de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-{4-
[(quinolin-6-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-
benzenesulfonamide.
On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le
compose II, quinoline-6-carboxaldehyde, et on obtient
45.5 mg de composé attendu.
F /
\ +
N o
\\ "N
N S
N N j
N
F F F
O O
Rt = 1.06 min
MH+ = 612.24
CA 02614597 2008-01-08
WO 2007/006926 PCT/FR2006/001619
122
Example 81: Acide trifluoroacétique de N-{4-[(2-Amino-
pyridin-3-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-4-[4-(4-fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-
benzenesulfonamide.
On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le
compose II, 2-aminonicotinaldehyde, et on obtient 43.6 mg
de composé attendu.
F /
\ I
N 0~
N / N
N O N
L', \ N ~
N
F F F
O O
Rt = 1.07 min
MH+ = 577.23
Example 82: Acide trifluoroacétique de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-{4-[(isoquinolin-4-
ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-N-methyl-benzenesulfonamide.
On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le
compose II, isoquinoline-4-carbaldehyde, et on obtient
42.2 mg de composé attendu.
CA 02614597 2008-01-08
WO 2007/006926 PCT/FR2006/001619
123
F
\ I Ni /
O\ /N \ \ ~
\N / SO
I ~ \ I N
N N
F F F
O O
Rt = 1.15 min
MH+ = 612.22
Example 83: Acide trifluoroacétique de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-{4-
[([1,8]naphthyridin-2-ylmethyl)-amino]-cyclohex.yl}-
benzenesulfonamide.
On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le
compose II, 1,8-naphthyridine-2-carboxaldehyde, et on
obtient 17.4 mg de composé attendu.
F aN ~\ ~N
S
O
N N
N
N I
~
F F F
O O
Rt = 1.12 min
CA 02614597 2008-01-08
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124
MH+ = 613.26
Example 84: Acide trifluoroacétique de N-{4-
[(Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-4-
[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-
benzenesulfonamide.
On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le
compose II, 2,1,3-benzoxadiazole-5-carboxaldehyde, et on
obtient 22.8 mg de composé attendu.
F laN 0 1
,N
N S
O
~ \ N \
N N
N-O
:1:
Rt = 1.27 min
MH+ = 603.21
Example 85: Acide trifluoroacétique de N-{4-[(2,3-
Dihydro-benzofuran-7-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-4-[4-
(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-
benzenesulfonamide.
On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le
compose II, 2,3-dihydro-l-benzofuran-6-carboxaldehyde, et
on obtient 23.1 mg de composé attendu.
CA 02614597 2008-01-08
WO 2007/006926 PCT/FR2006/001619
125
F /
\ I
N pN I
I O
' ~\ \ N
N N
F F F
O O
Rt = 1.28 min
MH+ = 603.21
Exemple 86 : 4- ( {4- [ (4-fluoro-3-
methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-(1-
methylpiperidin-4-yl)benzenesulfonamide
F /
O~ O N'
~ 'N
N N ï
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de
450 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(4-fluoro-3-
methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl
que l'on fait réagir avec 170 mg de methyl-(1-methyl-
piperidin-4-yl)-amine. On obtient 181 mg de produit
attendu.
MH+ = 485.0 ; Point de fusion : 110 - 120 C (Ether
isopropylique / dichloromethane)
Exemple 87 : 4-({4-[(4-fluoro-3-
methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(1-
methylpiperidin-4-yl)-N-(2-pyrrolidin-l-
ylethyl)benzenesulfonamide
CA 02614597 2008-01-08
WO 2007/006926 PCT/FR2006/001619
126
F IàN
o~ "o
N
N / ~ N/
N~N \
U
Stade 1 : (1-Methyl-piperidin-4-yl)-(2-pyrrolidin-1-yl-
ethyl)-amine : Comme dans l'exemple A, à partir de 3 mL
1-methyl-piperidin-4-one et de 3.35 mL de 2-pyrrolidin-l-
yl-ethylamine, On obtient 4.4 g de produit attendu.
Stade 2 : (1-Methyl-piperidin-4-yl)-(2-pyrrolidin-1-yl-
ethyl)-carbamic aci.d tert-butyl ester : Un mélange
contenant 4.4 g du composé obtenu au stade 1 est mis en
solution dans 100 mL de dichlorométhane. On additionne
4.7 g Boc2O dans le milieu réactionnel et on chauffe à 50
C pendant 1h30. Après concentration à sec le brut est
purifié sur colonne d'alumine(dichlorométane en gradient
jusqu'à 2% de méthanol). On obtient au total 2.35 g de
composé attendu.
Stade 3 : chlorhydrate de (1-methyl-piperidin-4-yl)-(2-
pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amine : A partir de 1.85 g de
produit obtenu au stade 2 On obtient 1.65 g de produit
attendu après une réaction de décarboxylation suivant la
procédure de l'exemple 8.
Stade 4 : 4- ( {4- [ (4-fluoro-3-
methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(1-
methylpiperidin-4-yl)-N-(2-pyrrolidin-l-
ylethyl)benzenesulfonamide : On procède comme au stade 4
de l'exemple 1 à partir de 390 mg de chlorhydrate de
chlorure de 4-({4-[(4-fluoro-3-
methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl
et de 300 mg de chlorhydrate de (1-methyl-piperidin-4-
CA 02614597 2008-01-08
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127
yl)-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amine. On obtient ainsi 145
mg de produit attendu.
MH+ = 568.2 ; Point de fusion . 93 - 103 C (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.33 (d, 2); 1.58 (qd, 2); 1.62 à 1.70
(massif, 4) ; 1.84 (t, 2) ; 2.09 (s, 3) ; 2.25 (s, 3) ; 2.40
à 2.49 (massif, 4); 2.57 (t, 2); 2.72 (d, 2); 3.16 (t,
2) ; 3.48 (m, 1) ; 6.28 (d, 1) ; 7.10 (t, 1) ; 7.46 (m, 1) ;
7.58 (dd, 1) ; 7.66 (d, 2) ; 7. 93 (d, 2) ; 8. 08 (d, 1) ; 9.41
(sl, 1) ; 9. 67 (sl, 1) .
Exemple 88 : 4- ({4- [(4-fluorophenyl) amino] pyrimidin-2-
yl}amino)-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-N-(tetrahydro-2H-
thiopyran-4-yl)benzenesulfonamide
F
O""O
~
~ N / S
~ \ I N
N N
U
Stade 1: (2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-(tétrahydro-thiopyran-
4-yl)-amine : Comme dans l'exemple A, à partir de 5 g de
tétrahydro-thiopyran-4-one et de 5.90 g de 2-pyrrolidin-
1-yl-ethylamine, on obtient 3.9 g de (2-Pyrrolidin-1-yl-
ethyl)-(tétrahydro-thiopyran-4-yl)-amine.
Stade 2 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-N-(tetrahydro-2H-
thiopyran-4-yl)benzenesulfonamide : On procède comme au
stade 4 de l'exemple 1 à partir de 600 mg de chlorhydrate
de chlorure de 4-({ 4-[( 4- f luorophenyl ) amino ] pyrimidin- 2-
yl}amino)-benzene sulfonyl que l'on fait réagir avec 342
mg de chlorhydrate de (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-
(tétrahydro-thiopyran-4-yl)-amine. On obtient ainsi 180
mg de produit attendu.
CA 02614597 2008-01-08
WO 2007/006926 PCT/FR2006/001619
128
NIH+ = 557.2 ;
1H RMN (DMSO) 1.42-1.86(massif,8) ; 2.19-2.79-
(massif, 10) ; 3. 09 (m, 2) ; 3. 55 (m, l) ; 6. 24 (d, l)
7. 14 (t, 2) ; 7. 54-7. 75 (massif, 4) ;. 7. 89 (d, 2) ; 8. 04 (d, 1)
9.44 (s, 1) ; 9. 62 (s, 1)
Exemple 89 : 4-({4-[(4-Fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N-(2-pyrrolidin-i-
ylethyl)benzenesulfonamide
F laN
O, ~o
S
N.~
j''~
N N ID
de 1 : 4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-piperidine-1-
Sta
carboxylic acid tert-butyl ester : Comme dans l'exemple
A, à partir de 3 g de 4-oxo-piperidine-1-carboxylic acid
tert-butyl ester et 2 g de 2-pyrrolidin-1-yl-ethylamine,
On obtient, 1.5 de 4-(-2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-
piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.
Stade 2 : 4-[{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-benzenesulfonyl}-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-
amino]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester : On
procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 720
mg de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl
que l'on fait réagir avec 570 mg de 4-(2-pyrrolidin-1-yl-
ethylamino)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl
ester. On obtient ainsi 230 mg de produit attendu
Stade 3 : 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-N-piperidin-4-yl-N-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-
benzenesulfonamide : a partir de 230 mg de composé obtenu
au stade 1, on obtient 160 mg de produit attendu après
CA 02614597 2008-01-08
WO 2007/006926 PCT/FR2006/001619
129
une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de
l'exemple 8.
Stade 4 : 4-({4-[(4-Fluorophenyl)amino]-pyrimidin-2-
yl}amin)-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-N-(2-pyrrolidin-l-
yl-ethyl)-benzenesulfonamide : Comme dans l'exemple A, à
partir de 160 mg de produit obtenu au stade 3 et 0.05 mL
de formaldehyde. On obtient 146 mg de produit attendu.
MH+ = 554.7 ; Point de fusion . 250 C (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.58 (d, 2); 1.77 à 2.26 (m, 6); 2.66 (d,
3); 2.94 à 3.19 (massif, 4); 3.25 à 3.71 (massif, 8);
4.02 (m, 1) ; 6.54 (d, 1) ; 7.30 (t, 2) ; 7.67 (dd, 2) ; 7.86
(massif, 4); 8.12 (d, 1); 10.82 (sl, 2); 10.93 à 11.17
(massif, 2).
Exemple 90 : Chlorhydrate de N-(2-aminoethyl)-N-(1-
benzylpiperidin-4-yl)-4-({4-[(4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)benzenesulfonamide
F / Q
O~O
~N
~ ~ \ I N
N N
H-N.
H
Stade 1 [2- (1-benzyl-piperidin-4-ylami.no) -ethyl] -
carbamic acid tert-butyl ester : Comme dans l'exemple A,
à partir de 4 g de 4-benzyl-pipéridone et de 3.4 g de (2-
amino-ethyl) -carbamic acid tert-butyl ester, on obtient
3.2 g de [2-(1-benzyl-piperidin-4-ylamino)-ethyl]-
carbamic acid tert-butyl ester.
Stade 2 : [2-((1-Benzyl-piperidin-4-yl)-{4-[4-(4-fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-
amino)-ethyl]-carbamic acid tert-butyl ester : On procède
CA 02614597 2008-01-08
WO 2007/006926 PCT/FR2006/001619
130
comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 2.7 g de
chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-benzene sulfonyl et de 3 g de [2-(1-
benzyl-piperidin-4-ylamino)-ethyl]-carbamic acid tert-
butyl ester en présence de triéthyl-amine. On obtient
ainsi 1 g de attendu.
Stade 3 : Chlorhydrate de N-(2-aminoethyl)-N-(1-
benzylpiperidin-4-yl)-4-({4-[(4
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
y1}amino)benzenesulfonamide : A partir de 640 mg de
produit obtenu au stade 2, On obtient 630 mg de produit
attendu après une réaction de décarboxylation suivant la
procédure 2 de l'exemple 8.
MH+ = 576.3 ; Point de fusion : 230 - 232 C (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.34 à 1.76 (massif, 2); 2 à 2.4 (massif,
2); 3.03 (m, 4); 3.31 (m, 41); 3.65 à 4.16 (massif, 1);
4.10 à 4. 88 (s, 2) ; 6.60 (d, 1) ; 7.27 (t, 2) ; 7.43 (m, 3) ;
7.56 à 7.70 (dd, 3); 7.82(m, 4); 8.18 (d, 1); 8.20 à 8.50
( massif, 3); 11.00 (sl, 3).
Exemple 91 : Chlorhydrate de N-(2-aminoethyl)-N-azetidin-
3-yl-4- ( {4- [ (4-fluorophenyl) amino] pyrimidin-2-
yl}amino)benzenesulfonamide
N
9' S ~N-H
I ~ \ ! N
N N
H-N.
H
Stade 1 : 3-(2-tert-butoxycarbonylamino-ethylamino)-
azetidine-i-carboxylic acid tert-butyl ester : Comme dans
l'exemple A, à partir de 1.7 g de 3-oxo-azetidine-1-
carboxylic acid tert-butyl ester et de 1.6 g de (2-amino-
ethyl) -carbamic acid tert-butyl ester. On obtient 2 g de
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3-(2-tert-butoxycarbonylamino-ethylamino)-azetidine-1-
carboxylic acid tert-butyl ester.
Stade 2 : 3-((2-tert-Butoxycarbonylamino-ethyl)-{4-[4-(4-
fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-
benzenesulfonyl}-amino)-azetidïne-1-carboxylic acid tert-
butyl ester : On procède comme au stade 4 l'exemple 1 à
partir de 500 mg de chlorhydrate de chlorure de 4- [4- (4-
fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzene sulfonyl
et de 420 mg de 3-(2-tert-butoxycarbonylamino-
ethylamino)-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.
On obtient ainsi 300 mg de produit attendu.
Stade 3 : Chlorhydrate de N-(2-aminoethyl)-N-azetidin-3-
y1-4- ( {4- [ (4-fluorophenyl) amino] pyrimidin-2-
yl}amino)benzenesulfonamide : A partir de 300 mg de
produit obtenu au stade 2 on obtient 255 mg de produit
attendu après une réaction de décarboxylation suivant la
procédure 2 de l'exemple 8.
MH+ = 458.1 ; Point de fusion > 220 C (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) 3.07 (m, 2) ; 3.39 (m, 2) ; 3.92 à 4.19
(massif, 4); 4.54 (qui, 1); 6.55 (d, 1); 7.30 (t, 2);
7.67 (m, 2) ; 7.78 (d, 2) ; 7.92 (d, 2) ; 8.12 (d, 1) ; 8.20
(sl, 3) ; 9.27 (sl, 2) ; 10.87 (sl, 1) ; 11.04 (sl, 1).
Exemple 92 : Chlorhydrate de N- (3-aminopropyl) -4- ( {4- [ (4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-piperidin-4-
ylbenzenesulfonamide
F
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N-H
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N < ,N ~ N N
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1
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Stade 1 4-(3-tert-butoxycarbonylamino-propylamino)-
piperidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester : Comme
dans l'exemple A, à partir 3 g de 4-oxo-piperidine-1-
carboxylic acid tert-butyl ester et 2.62 g de (3-amino-
propyl)-carbamic acid tert-butyl ester, On obtient 4 g de
4-(3-tert-tutoxycarbonylamino-propylamino)-piperidine-l-
carboxylic acid tert-butyl ester.
Stade 2 : Chlorhydrate de N- ( 3 - aminopropyl ) - 4 - ( { 4 - [ ( 4 -
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-y1}amino)-N-piperidin-4-
ylbenzenesulfonamide : On procède comme au stade 4
l'exemple 1 à partir de 600 mg de chlorhydrate de
chlorure de 4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-benzene sulfonyl et de 600 mg de 4-(3-tert-
butoxycarbonylamino-propylamino)-piperidine-l-carboxylic
acid tert-butyl ester. On obtient ainsi 163 mg de produit
attendu après une réaction de décarboxylation suivant la
procédure 2 de l'exemple 8.
MH+ = 500 ; Point de fusion = 245= - 247 C (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.53 (d, 2); 1.91 (qui, 2); 2.02 (qd, 2);
2.83 (sxt, 2); 2.95 (q, 2); 3.17 à 3.28 (massif, 4); 4.00
(m, 1); 6.52 (d, 1); 7.26 (t, 2); 7.66 (dd, 2); 7.78 à
7.85 (massif, 4) ; 7.99 (sl, 3) ; 8.10 (d, 1) ; 8.84 à 8.99
(massif, 2); 10.61 à 11.09 (massif, 2).
Exemple 93 : Chlorhydrate de N-[2-(ethylamino)ethyl]-4-
({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-
piperidin-4-ylbenzenesulfonamide
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Stade 1 Ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-carbamic acid tert-
butyl ester : On prepare une solution à partir de 15.2 g
de Boc20 et 30 mL de dichlorométhane. Cette solution est
ajoutée goutte à goutte dans un mélange contenant 7.36 g
de 2-Ethylamino-ethanol et 30 mL de dichlorométh.ane à
froid. On laisse le milieu réactionnel pendant 24 heures
à température ambiante. Après concentration à sec, le
milieu réactionnel est repris par une solution de NaCl.
On extrait trois avec l'acétate d'éthyle puis on lave
avec une solution saturée de NaCl. La phase organique est
séchée sur sulfate de sodium puis concentré à sec en
utilisant la pompe à palette pour donner 12 g de produit
attendu.
Stade 2 : [2-(1,3-Dihydro-isoindol-2-yl)-ethyl]-ethyl-
carbamic acid tert-butyl ester : Une solution de 10.2 g
de diethyl azodicarboxylate dans 60 mL de THF est
additionnée goutte à goutte à un mélange contenant 11.92
g de Ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-carbamic acid tert-butyl
ester, 15.2 g isoindole-1,3-dione et 8.6 g de triphenyl-
phosphine dans 40 mL de THF. On laisse sous agitation
toute la nuit à température ambiante puis on concentre à
sec. On reprend avec 100 mL d'éther éthylique, le
précipité formé est éliminé ar filtration. Le filtrat est
concentré et chromatographié sur colonne de
silice(heptane en gradient jusqu'à 3 de d'acétate
d'éthyl). On obtient 14 g de produit attendu.
Stade 3 : (2-Amino-ethyl)-ethyl-carbamic acidtert-butyl
ester : 3.2 g d'hydrazine, 7.6 g de [2-(1,3-Dihydro-
isoindol-2-yl)-ethyl]-ethyl-carbamic acid tert-butyl
ester dans 70 mL d'éthanol sont laissés sous agitation à
température ambiante toute la nuit. On élimine le
précipité formé. Le filtrat est concentré à sec, repris
par une solution de carbonate de potassium et extrait
avec du dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de
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sodium et concentration à sec, on obtient 3.1 g de
produit attendu.
Stade 4 : 4-[2-(tert-Butoxycarbonyl-ethyl-amino)-
ethylamino]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl
ester : Comme dans l'exemple A, à partir de 3.3 g de 4-
oxo-piperidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester et 3.1
g de (2-Amino-ethyl)-ethyl-carbamic acidtert-butyl ester,
On obtient, 2.45 g de produit attendu.
Stade 5 : Chlorhydrate de N-[2-(ethylamino)ethyl]-4-({4-
[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-piperidin-
4-ylbenzenesulfonamide : On procède comme au stade 4 de
l'exemple 1 à partir de 650 mg de chlorhydrate de
chlorure de 4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-benzene sulfonyl et de 650 mg de 4-[2-(tert-
Butoxycarbonyl-ethyl-amino)-ethylamino]-piperidine-1-
carboxylic acid tert-butyl ester. On obtient ainsi 254 mg
de produit attendu après une réaction de décarboxylation
suivant la procédure 2 de l'exemple 8.
MH+ = 514.1 ; Point de fusion = 250 C (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.23 (t, 3); 1.58 (d, 2); 1.93 (m, 2);
2.89 à 3.06 (massif, 4); 3.07 à 3.17 (massif, 2); 3.25
(d, 2) ; 3.42 (t, 3) ; 4_.06 (m, 1) ; 6.55 (d, 1) ; 7.28 (t,
2) ; 7.66 (dd, 2) ; 7.79 à 7.90 (massif, 4) ; 8.11 (d, 1) ;
8.88 à 9.06 (massif, 2); 9.16 (sl, 2); 10.78 à 11.33 (dl,
2).
Exemple 94 : Chlorhydrate de N- (2-aminoethyl) -4- ({4- [(4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(tetrahydro-
2H-pyran-4-yl)benzenesulfonamide
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Stade 1 [2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-ethyl]-carbamic
acid tert-butyl ester : Comme dans l'exemple A, à partir
de 2.7 g de tetrahydro-pyran-4-one et 1.7 g de (2-amino-
ethyl)-carbamic acid tert-butyl ester, On obtient, 2 g de
produit attendu.
Stade 2: Chlorhydrate de N-[2-(ethylamino)ethyl]-4-({4-
[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-piperidin-
4-ylbenzenesulfonamide : On procède comme au stade 4 de
l'exemple 1 à partir de 460 mg de chlorhydrate de
chlorure de 4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-benzene sulfonyl et de 300 mg de [2-(tetrahydro-
pyran-4-ylamino)-ethyl]-carbamic acid tert-butyl ester.
On obtient ainsi 254 mg de produit attendu après une
réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de
l'exemple 8.
MH+ = 487.0 ; Point de fusion = 200 C (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.32 (d, 2); 1.59 (qd, 2); 2.96 (m, 2);
3.25 à 3.39 (massif, 4) ; 3.82 (dd, 2) ; 3.93 (m, 1) ; 6.47
(d, 1); 7.25 (t, 2); 7.66 (dd, 2); 7.80 (d, 2); 7.86 (d,
2); 7.94 (sl, 3); 8.10 (d, 1); 10.55 (sl, 1); 10.65 (sl,
1).
Exemple 95 : Chlorhydrate de N-(2-aminoethyl)-4-({4-[(4-
fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(1-
methylpiperidin-4-yl)benzenesulfonamide
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Stade 1 : [2-(1-methyl-piperidin-4-ylamino)-ethyl]-
carbamic acid tert-butyl ester : Comme dans l'exemple A,
à partir de 2.7 g de 1-methyl-piperidin-4-one et 1.7 g de
(2-amino-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ester, On
obtient, 2.2 g de produit attendu.
Stade 2 : Chlorhydrate de N-(2-aminoethyl)-4-({4-[(4-
fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(1-
methylpiperidin-4-yl)benzenesulfonamide : On procède
comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 380 mg de
chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(4-fluoro-3-
methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl
et de 300 mg de [2-(1-methyl-piperidin-4-ylamino)-ethyl]-
carbamic acid tert-butyl ester. On obtient ainsi 168 mg
de produit attendu après une réaction de décarboxylation
suivant la procédure 2 de l'exemple 8.
MH+ = 514.2 ; Point de fusion = 220 C (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.44 (d, 0.3); 1.63 (d, 1.7); 1.99 (q,
2); 2.23 (d, 3); 2.66 (d, 3); 2.92 à 3.18 (massif, 4);
3.23 à 3.42 (massif, 4); 4.00 (m, 1); 6.52 (d, 1); 7.20
(t, 1) ; 7.44 (m, 1) ; 7.60 (dd, 1) ; 7.81 (d, 2) ; 7.88 (d,
2) ; 8.11 (d, 1) ; 8.07 à 8.28 (massif, 3) ; 10.74 (sl, 2) ;
10.95 (sl, 1).
Exemple 96 : Chlorhydrate de N-azetidin-3-yl-4-({4-[(4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(2-pyrrolidin-
1-ylethyl)benzenesulfonamide
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Stade 1 3-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-azetidine-l-
carboxylic acid tert-butyl ester : Comme dans l'exemple
A, à partir de 3.32 g 3-oxo-azetidine-1-carboxylic acid
tert-butyl ester et 2.5 mL de 2-pyrrolidin-1-yl-
ethylamine, On obtient 1.15 g de produit attendu.
Stade 2 : Chlorhydrate de N-[2-(ethylamino)ethyl]-4-({4-
[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-piperidin-
4-ylbenzenesulfonamide : On procède comme au stade 4
l'exemple 1 à partir de 780 mg de chlorhydrate de
chlorure de 4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-benzene sulfonyl et de 560 mg de 3-(2-
Pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-azetidine-l-carboxylic acid
tert-butyl ester. On obtient ainsi 230 mg de produit
attendu après une réaction de décarboxylation suivant la
procédure 2 de l'exemple 8.
MH+ = 512.1 ; Point de fusion = 215 C (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.78 à 2.12 (massif, 4); 3.10 (m, 2);
3.39 à 3.67 (massif, 6); 3.98 à 4.16 (massif, 4); 4.64
(qui, 1); 6.54 (d, 1); 7.32 (t, 2); 7.68 (dd, 2); 7.84
(d, 2) ; 7.91 (d, 2) ; 8.12 (d, 1) ; 9.22 (sl, 1) ; 9.39 (sl,
1) ; 10.84 (si, 1) ; 11.00 (sl, 1) ; 11.17 (sl, 1).
Exemple 97 : Chlorhydrate de N-azetidin-3-yl-4-({4-[(4-
fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(2-
pyrrolidin-1-ylethyl)benzenesulfonamide
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F
O O
N-H
Nj~, N
C)
Stade 1 : 3-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-azetidine-1-
carboxylic acid tert-butyl ester : Comme dans l'exemple
A, à partir de 3.32 g 3-oxo-azetidine-l-carboxylic acid
tert-butyl ester et 2.5 mL de 2-pyrrolidin-l-yl-
ethylamine, 1.15 g de produit attendu.
Stade 2: Chlorhydrate de N-azetidin-3-y1-4-({4-[(4-
fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(2-
pyrrolidin-l-ylethyl)benzenesulfonamide : On procède
comme au stade 4 l'exemple 1 à partir de 660 mg de
chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(4-fluoro-3-
methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl
et de 440 mg de 3-(2-Pyrrolidin-l-yl-ethylamino)-
azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester. On obtient
ainsi 264 mg de produit attendu après une réaction de
décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8.
MH+ = 526.2 ; Point de fusion = 231 - 235 C (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.76 à 2.11 (massif, 4); 2.23 (d, 3);
3.10 (m, 2) ; 3.38 à 3.68 (massif, 6) ; 4.06 (q, 4) ; 4.64
(qui, 1) ; 6.55 (d, 1) ; 7.25 (t, 1) ; 7.46 (m, 1) ; 7.57
(dd, 1) ; 7.83 (d, 2) ; 7.91 (d, 2) ; 8.11 (d, 1) ; 9.23 (sl,
1); 9.40 (sl, 1); 10.85 (sl, 1); 10.99 à 11.27 (massif,
2).
Exemple 98 : Chlorhydrate de N-(2-aminoethyl)-N-azetidin-
3-y1-4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)benzenesulfonamide
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H
Stade 1 : Ester de3-(2-tert-butoxycarbonylamino-
ethylamino)-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl
Comme dans l'exemple A, à partir d'ester de 1.7 g de 3-
oxo-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl et 1.6 g
d'ester de (2-amino-ethyl)-carbamic acid tert-butyl. On
obtient 2 g de produit attendu.
Stade 2 : Chlorhydrate de N-(2-aminoethyl)-N-azetidin-3-
yl-4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)-amino]-pyrimidin-2-
yl}amino)benzenesulfonamide : On procède comme au stade 4
de l'exemple 1 à partir de 800 mg de chlorhydrate de
chlorure de 4-({ 4-[( 4- f luoro- 3-
methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl
et de 635 mg d'ester de 3-(2-tert-butoxycarbonylamino-
ethylamino)-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl. On
obtient ainsi 350 mg de produit attendu après une
réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de
l'exemple 8.
MH+ = 472.1 ; Point de fusion = 205 C (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 2.23 (d, 3); 3.07 (m, 2); 3.34 (t, 2);
3.95 à 4.19 (massif, 4) ; 4.53 (qui, 1) ; 6.51 (d, 1) ; 7.21
(t, 1); 7.46 (m, 1); 7.58 (dd, 1); 7.76 (d, 2); 7.94 (d,
2); 8.11 (d, 1); 8.09 à 8.23 (sl, 3); 9.19 (sl, 2); 10.59
(sl, 1) ; 10.86 (sl, 1).
Exemple 99 : Chlorhydrate de N-(2-aminoethyl)-4-({4-[(4-
fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-[1-
(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]benzenesulfonamide
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H-N.
H
Stade 1 : 1- (2, 2, 2 -trif luoro-ethyl) -piperidin-4 -one. : Un
mélange contenant 1.6 g de chlorhydrate de piperidin-4-
one et 2.6 g de carbonate acide de sodium dans 15 mL
d'éthanol est laissé sous agitation pendant 10 minutes.
On fait barboter l'azote pendant 2 minutes puis on
additionne 2.3 g de trifluoro-methanesulfonic acid 2,2,2-
trifluoro-ethyl ester. Le milieu réactionnel est laissé
sous agitation à 80 C pendant 6 heures. Après
concentration au tiers, on ajoute une solution de
carbonate de potassium puis on extrait trois fois avec du
dichlorométhane. La phase organique est séchée sur
sulfate de sodium, concentrée sous vide et
chromatographiée (1 % de méthanol dans dichlorométhane)
sur colonne de silice. On obtient 1.3 g de produit
attendu.
Stade 2 Ester de {2- [1- (2,2,2-trifluoro-ethyl) -
piperidin-4-ylamino]-ethyl}-carbamic acid tert-butyl
ester : Comme dans l'exemple A, à partir de 1.3 g de 1-
(2, 2, 2 -trif luoro-ethyl) -piperidin-4 -one et 1.3 g d'ester
de (2-amino-ethyl)-carbamic acid tert-butyl, On obtient
2.2 g de produit attendu.
Stade 3 : Chlorhydrate de N-(2-aminoethyl)-4-({4-[(4-
fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-[1-.
(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]-
benzenesulfonamide : On procède comme au stade 4 de
l'exemple 1 à partir de 700 mg de chlorhydrate de
chlorure de 4- ({4- [ (4-fluoro-3-
methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl
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et de 500 mg d'ester de {2-[1-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-
piperidin-4-ylamino]-ethyl}-carbamic acid tert-butyl. On
obtient ainsi 135 mg de produit attendu après une
réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de
l'exemple 8.
MH+ = 582.1 ; Point de fusion = 225 oc (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.40 (d, 2); 1.76 (m, 2); 2.22 (s, 3);
2.59 (m, 2); 2.88 à 3.09 (massif, 4); 3.28 à 3.52
(massif, 4); 3.78 (m, 1); 6.61 (d, 1); 7.22 (t, 1); 7.41
(m, 1); 7.58 (dl, 1);. 7.73 à 7.88 (massif, 4); 7.98 à
8.15 (massif, 4) ; 11.25 (sl, 1) ; 11.38 (sl, 1).
Exemple 100 : Chlorhydrate de N- (2-aminoethyl) -4- ({4- [(4-
fluorophenyl) amino] pyrimidin-2-yl} amino) -N- [1- (2, 2, 2-
trifluoroethyl)piperidin-4-yl]benzenesulfonamide
I F F
N
-1-F
~
N" ~ N
~
H-N=
H
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de
600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl
et de 515 mg de {2-[1-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-piperidin-
4-ylamino]-ethyl}-carbamic acid tert-butyl ester. On
obtient ainsi 193 mg de produit attendu après une
réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de
l'exemple 8.
MH+ = 568 ; Point de fusion = 240 - 245 C (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.40 (d, 2); 1.75 (q, 2); 2.48 à 2.71
(massif, 2); 2.87 à 3.09 (massif, 4); 3.20 à 3.55
(massif, 4) ; 3.77 (m, 1) ; 6.60 (d, 1) ; 7.29 (t, 2) ; 7.64
CA 02614597 2008-01-08
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142
(m, 2) ; 7.78 (d, 2) ; 7.85 (d, 2) ; 8.07 (sl, 2) ; 8.12 (d,
2) ; 11.27 (sl, 1) ; 11.35 (sl, 1).
Exemple 101 : Chlorhydrate de N-(1-benzylpiperidin-4-yl)-
4- ({4- [ (4-fluorophenyl) amino]pyrimidin-2-yl}amino) -N-{2-
[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]ethyl}benzenesulfonamide
N
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N .N~
_~ \ ~ ~~~~~JJJ
\N/
N%
/H-N'
O
/
H
220 mg du produit de l'exemple 90, régénéré en base,
sont mis en réaction en présence de 0.05 mL de 2,2-
dimethyl-oxirane dans un microonde(150 C, 200 W) pendant
15 minutes. Le milieu réactionnel est repris avec une
solution de carbonate de potassium et extrait avec du
dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de sodium et
concentration sous vide, le brut est chromatographié sur
colonne de silice(dichlorométane en gradient jusqu'à 8 %
de methanol). On obtient ainsi un produit qui est trituré
dans l'éther chlorhydrique 2 N pour donné 128 mg de
chlorhydrate attendu.
MH+ = 648.2 ; Point de fusion : 200 C (Ether éthylique)
1H RMN (DMSO) : 1.22 (s, 5) ; 1.27 (s, 1) ; 1.44 (d, 0.4) ;
1.62 (d, 1.6); 2.21 (q, 2); 2.92 à 3.10 (massif, 4); 3.16
(m, 2); 3.29 (d, 2); 3.49 (t, 2); 4.05 (m, 1); 4.22 (d,
2) ; 6.51 (d, 1) ; 7.26 (t, 2) ; 7.39 à 7.48 (massif, 3) ;
7.61 (dd, 2); 7.67 (dd, 2); 7.75 à 7.90 (massif, 4); 8.11
(d, 1); 8.74 (sl, 1.6); 9.15 (sl, 0.4); 10.58 à 11.01
(massif, 2); 11.20 (sl, 1).
Exemple 102 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)-N-{2-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]ethyl}-N-
piperidin-4-ylbenzenesulfonamide
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F /
\ I
N
O''~
g /~ N-H
Nõ( ,
_ v
N N \
H-N
O
/
H
Un mélange contenant 230 mg de Chlorhydrate de N- (1-
benzylpiperidin-4-yl)-4-({4-[(4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino) -N-{2- [ (2-
hydroxy-2-methylpropyl)amino]ethyl}benzenesulfonamide
(l'exemple 101), 50 mg de palladium sur charbon(10%) dans
20 mL d'éthanol est laissé à 35 C sous atmosphère
d'hydrogène pendant 24 heures. Après filtration,
concentration du filtrat et trituration dans l'éther
isopropylique, on obtient 132 mg de produit attendu.
MH+ = 558.2 ; Point de fusion . 120 C (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.09 (s, 6) ; 1.36 (d, 2) ; 1.46 à 1.59 (m,
2); 2.43 (sl, 2); 2.46 à 2.55 (massif, 2); 2.73 (t, 2);
2.96 (d, 2); 3.15 (t, 2); 3.66 (m, 1); 4.14 (sl, 1); 6.30
(d, 1); 7.17 (t, 2); 7.63 à 7.74 (massif, 4); 7.94 (d,
2) ; 8.08 (d, 1) ; 9.49 (sl, 1) ; 9.64 (sl, 1).
Exemple 103 : N-(1-benzylpiperidin-4-yl)-4-({4-[(4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-{2-[(2,2,2-
trifluoroethyl)amino]ethyl}benzenesulfonamide
F /
OSO N
N N
_ ~ \ I ~~~~///
N%\N
H-N\__~-F
F
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Suivant le procédé décrit au stade 1 de l'exemple 99, la,
réaction met en jeu 420 mg de chlorhydrate de N-(2-
aminoethyl)-N-(1-benzylpiperidin-4-yl)-4-({4-[(4
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)benzenesulfonamide(exemple 90) et 170 mg d'ester
de trifluoro-methanesulfonic acid 2,2,2-trifluoro-ethyl.
On obtient après recristallisation 140 mg de produit
attendu.
MH+ = 658.1 ; Point de fusion : 137 - 138 C (Ether
isopropylique / dichlororméthane)
1H R.MN (DMSO) 1.31 (d, 2) ; 1.59 (q, 2) ; 1.91 (t, 2) ;
2.47 (m, 1); 2.69 à 2.86 (massif, 4); 3.12 (t, 2); 3.26
(dd, 2) ; 3.40 (sl, 2) ; 3.52 (m, 1) ; 6.29 (d, 1) ; 7.11 à
7.36 (massif, 7); 7.62 à 7.76 (massif, 4); 7.94 (d, 2);
8.08 (d, 1) ; 9.49 (sl, 1) ; 9.66 (sl, 1).
Exemple 104 : N-(1-ethylazetidin-3-yl)-4-({4-[(4-fluoro-
3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(2-
pyrrolidin-1-ylethyl)benzenesulfonamide
F
N 0'' S P
I ~ N ~ I 'NN~
N" 'N ~
U
Comme dans l'exemple A, à partir de 160 mg de N-
azetidin-3-y1-4-({4-[(4-fluoro-3-
methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(2-pyrrolidin-
1-ylethyl)benzenesulfonamide régénéré (Exemple 96 ) et
0.02 mL d'acetaldehyde. On obtient, 75 mg de produit
attendu.
MH+ = 554.2 ; Point de fusion = 195 C (Ether
isopropylique)
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1H RMN (DMSO) : 1.08 (t, 3); 1.81 à 2.10 (massif, 4);
2.24 (s, 3); 2.92 à 3.31 (massif, 5); 3.33 à 3.99
(massif, 5); 4.08'à 4.28 (massif, 4); 4.45 (m, 0.7); 4.90
(m, 0.3) ; 6.55 (d, 1) ; 7.24 (t, 1) ; 7.46 (sl, 1),; 7.56
(d, 1) ; 7.83 (d, 2) ; 7.90 (d, 2) ; 8.11 (d, 1) ; 10.86 (sl,
1) ; 11.07 (sl, 2) ; 11.25 (sl, 0.4) ; 11.50 (sl, 0. 6) .
Exemple 105 : Chlorhydrate de 4-({4-
[(3,4difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-
N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide
F
F /
0'. g.' 0 N-H
NN /
~N~ ~
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de
1.95 g de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(3,4-
difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene
sulfonyl et de 1.1 g d'ester de 4-methylamino-piperidine-
1-carboxylic acid tert-butyl, On obtient ainsi .1.25 g de
produit attendu après une réaction de décarboxylation
suivant la procédure 2 de l'exemple 8.
MH+ = 475.0 ; Point de fusion = 275 C (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.45 (d, 2); 1.84 (qd, 2); 2.68 (s, 3);
2. 97 (q, 2) ; 3.24 (d, 2) ; 4.08 (m, 1) ; 6.51 (d, 1) ; 7.33
(m, 1); 7.44 (q, 1); 7.77 (d, 2); 7.86 (d, 2); 8.01 (dd,
1); 8.13 (d, 1); 8.54 (ql, 1); 8.77 (dl, 1); 10.64 (sl,
2).
Exemple 106 . Chlorhydrate de 4-({4-[(4-fluoro-3-
methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-1
piperidin-4-ylbenzenesulfonamide
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F
O' ,O
\N / ~S~ ~N-H
I ~ \ I N
N N /
On procède comme au stade 4 de l' exemple 1 à partir 3 g
de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(4-fluoro-3-
methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl
et de 1.8 g d'ester de 4-methylamino-piperidine-1-
carboxylic acid tert-butyl. On obtient ainsi 1.86 g de
produit attendu après une réaction de décarboxylation
suivant la procédure 2 de l'exemple 8.
MH+ = 471.1 ; Point de fusion = 215 - 220 C (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.42 (d, 2) ; 1.87 (qd, 2) ; 2.22 (s, 3) ;
2.67 (s, 3) ; 2.95 (q, 2) ; 3.23 (d, 2) ; 4.09 (m, 1) ; 6.58
(d, 1); 7.21 (t, 1); 7.42 (m, 1); 7.59 (dd, 2); 7.73 à
7.86 (massif, 4); 8.11 (d, 1); 8.79 (dl, 1); 8.93 (dl,
1) ; 11.09 (sl, 1) ; 11.23 (sl, 1).
Exemple 107 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)-N-methyl-N-[1-(3,3,3-trifluoropropyl)piperidin-
4-yl]benzenesulfonamide
FF
0~~ ~ ~
F
I NN / I S
'N~N
~N~
Comme dans l'exemple A à partir de 460 mg de 4-({4-[(4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-
piperidin-4ylbenzenesulfonamide(exemple 8) régénéré et
160 mg de 3,3,3-trifluoro-propionaldehyde, On obtient 113
mg de produit attendu.
MH+ = 553 ; Point de fusion = 195 - 196 C (Ether
isopropylique / dichloromethane)
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1H RMN (DMSO) : 1.22 (d, 2); 1.54 (m, 2); 1.96 (t, 2);
2. 30 à 2.48 (massif, 4) ; 2.65 (s, 3) ; 2. 84 (d, 2) ; 3. 63
(m, 1) ; 6.29 (d, 1) ; 7.18 (t, 2) ; 7.64 (d, 2) ; 7.71 (dd,
2) ; 7.96 (d, 2) ; 8.09 (d, 1) ; 9.49 (sl, 1) ; 9.68 (sl, 1) .
Exemple 108 : 4-({4-[(3,4-difluorophenyl)amino]pyrimidin-
2-yl}amino)-N-methyl-N-[1-(4,4,4-
trifluorobutyl)piperidin-4-yl]benzenesulfonamide
F
F / F F
( F
~ N
O~, S' O
I ~ ~N
N
NN " 'N/I
~ /
Comme dans l'exemple A à partir de 360 mg de 4-({4-
[(3,4difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-
N-piperidin-4ylbenzenesulfonamide(exemple 105) régénéré
et 90 mg de 4,4,4-trifluoro-butyraldehyde, On obtient 205
mg de produit attendu.
MH+ = 585 ; Point de fusion = 192 C (Ether
isopropylique / dichloromethane)
1H RMN (DMSO) 1.24 (d, 2); 1.50 à 1.64 (massif, 4);
1.90 (t, 2) ; 2.15 à 2.25 (massif, 2) ; 2.28 (t, 2) ; 2.67
(s, 3) ; 2.79 (d, 2) ; 3.62 (m, 1) ; 6.32 (d, 1) ; 7.29 (m,
1); 7.38 (q, 1); 7.66 (d, 2); 7.94 (d, 2); 8.01 (m, 1);
8.12 (d, 1) ; 9.66 (sl, 1) ; 9.75 (sl, 1).
Exemple 109 : 4- ({4- [ (3,4-difluorophenyl) amino]pyrimidin-
2-yl}amino) -N-methyl-N- [1- (3,3,3-
trifluoropropyl)piperidin-4-yl]benzenesulfonamide
F
F
FF
O0
F
O -f N\J
I ~N ~ I S' N
Comme dans l'exemple A à partir de 360 mg de 4-({4-
[(3,4difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-
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N-piperidin-4ylbenzenesulfonamide(exemple 105) régénéré
et 80 mg de 3,3,3-trifluoro-propionaldehyde, On obtient
100 mg de produit attendu.
MH+ = 571 ; Point de fusion = 202 - 203 C (Ether
isopropylique / dichloromethane)
1H RMN (DMSO) : 1H RMN (DMSO) : 1.23 (d, 2); 1.55.(qd,
2); 1.95 (t, 2); 2.26-2.53 (massif, 4); 2.66 (s, 3); 2.83
(d, 2) ; 3.62 (m, 1) ; 6.33 (d, 1) ; 7.24-7.46 (massif, 2) ;
7.67 (d, 2); 7.96 (d, 2); 8.06-8.20 (massif, 2); 9.70 (s,
1) ; 9.78 (s, 1).
Exemple 110 : 4- ( {4- [ (4-fluoro-3-
methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-{1-
[(1-methyl-lH-pyrrol-2-yl)methyl]piperidin-4-
yl}benzenesulfonamide
F
\ I ~ N
0,'S 0
N N
~ ~
N N
Comme 'dans l'exemple A à partir de 400 mg de 4- ({4- [(4-
fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-
methyl-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide(exemple 106)
régénéré et 90 mg de 1-methyl-lH-pyrrole-2-carbaldehyde.
On obtient 208 mg de produit attendu.
MH+ = 564.1 ; Point de fusion = 159 - 160 C (Ether
isopropylique / dichloromethane)
1H RMN (DMSO) 1.23 (d, 2) ; 1. 52 (qd, 2) ; 1. 87 (t, _ 2) ;
2.25 (s, 3) ; 2.64 (s, 3) ; 2.78 (d, 2) ; 3.31 (s, 2) ; 3.53
(s, 3) ; 3.61 (m, 1) ; 5.79-5.86 (massif, 2) ; 6.28 (d, 1) ;
6.62 (t, 1) ; 7.11 (t, 1) ; 7.46 (m, 1) ; 7.58 (dd, 1) ; 7.62
(d, 2); 7.95 (d, 2); 8.08 (d, 1); 9.41 (s, 1); 9.67 (s,
1).
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Exemple 111 : 4- ( {4- [ (4-fluoro-3-
methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-{1-
[(1H-pyrrol-3-yl)methyl]piperidin-4-yl}benzenesulfonamide
F ,H
~
\ I N -~
O,õ O
N ~ S, ~N N
~ N
N N \
Comme dans l'exemple A à partir de 500 mg de 4- ({4- [(4-
fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-
methyl-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide(exemple 106)
régénéré et 120 mg de 1H-pyrrole-3-carbaldehyde. On
obtient 144 mg produit attendu.
MH+ = 550.1 ; Point de fusion = 134 - 139 C (Ether
isopropylique / dichloromethane)
1H RMN (DMSO) : 1.18(d, 2) ; 1.52 (m, 2) ; 1.80(t, 2)
2.23(d. 3) ; 2. 63 (s, 3) ; 2.79(d, 2) ; 3.22(s,
2) ; 3 . 54 (m, 1 ) , 5. 88 (m, 1) ; 6.27(d, 1) ; 6. 56 (m,
1) ; 6.62(m, 1) ; 7.10(t, 1) ; 7.45(m, 1) ; 7.52-
7.67 (massif, 3) , 7.93 (d, 2) ; 8. 06 (d, 1) ; 9.41(s,
1) ; 9.67(s, 1) ; 10.54(sl, 1).
Exemple 112 : 4- ({4- [(4-fluorophenyl) amino] pyrimidin-2-
yl}amino)-N-methyl-N-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-
4-yl]benzenesulfonamide
F /
1 F F
0S0 N--F
N
Suivant la peocédure décrite au stade 1 de l'exemple 99,
la réaction met en jeu 456 mg de Chlorhydrate de 4-({4-
[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-
piperidin-4ylbenzenesulfonamide et 240 mg de trifluoro-
methanesulfonic acid 2,2,2-trifluoro-ethyl ester. On
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obtient après recristallisation 404 mg de produit
attendu.
MH+ = 539 ; Point de fusion . 201 - 202 C (Ether
isopropylique / dichlororméthane)
1H RMN (DMSO) : 1.21 (d, 2); 1.59 (qd, 2); 2.34 (t, 2);
2.66 (s, 3) ; 2.87 (d, 2) ; 3.11 (q, 2) ; 3.65 (m, 1), 6.29
(d, 1) ; 7.18 (t, 2) ; 7.65 (d, 2) ; 7.70 (dd, 2) ; 7.96 (d,
2) ; 8.09 (el, 1) ; 9.49 (sl, 1) ; 9.67 (sl, 1).
Exemple 113 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)-N-methyl-N-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-
yl)benzenesulfonamide
F /
\ I
N S
~ z 'O S
N N Stade 1 : Methyl- (tetrahydro-thiopyran-4-yl) -amine Comme dans l'exemple
A à partir de 5 g de tetrahydro-
thiopyran-4-one, 43 mL de méthylamine en solution 2 M
dans le THF. On obtient 600 mg de produit attendu.
Stade 2 : On procède comme au stade 4 l'exemple 1 à
partir 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl
et de 600 mg de methyl- (tetrahydro-thiopyran-4-yl) -amine.
On obtient ainsi 340 mg de produit attendu.
MH+ = 474.1 ; Point de fusion 181.5 C (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.70(m, 4) ; 2.60 à 2.88(massif, 4) ;
2.74(s, 3) ; 3.77(m, 1) ; 6.37(d, 1) ; 7.26(t, 2)
7.74(d, 2) ; 7.79(m, 2) ; 8.04(d, 2) ; 8.17(d, 1)
9.58(sl, 1) ; 9. 77 (sl, 1).
Exemple 114 : N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N- (1, 1-
dioxidotetrahydro-3-thienyl)-4-({4-[(4-
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151
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)benzenesulfonamide
F 1-1 N
O
\\ ~N
N N~ / ( S .O
O
N~ O
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 600=
mg de chlorhydrate de chlorure de
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl
que l'on fait réagir avec 450 mg de [2-
(dimethylamino)ethyl]-N-(1,1-dioxidotetrahydro-3-
thienyl), On obtient ainsi 90 mg de produit attendu.
MH+ = 549.0 ; Point de fusion . 162-165 C (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 2. 09 (m, 2) ; 2.31(sl, 6) ; 2.53-
3.38 (massif, 8) ; 4.66(q, 1) ; 6.30(d, 1) ; 7.18(t,
2) ; 7.62-7.79 (massif, 4) ; 8.00(d, 2) ; 8.10(d, 1)
9 . 53 ( s , 1) ; 9. 75 (s, 1) .
Exemple 115 : N-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl-4-({4-[(4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-
methylbenzenesulfonamide
F /
\ I
S~N
I ~ I O O
i
N N O
Stade 1 : Benzyl-(1,4-dioxa-spiro[4.5]déc-8-yl)-methyl-
amine : Comme dans l'exemple A, à partir de 10 g de 1,4-
dioxa-spiro[4.5]décan-8-one et de 8.5 g de N-benzyl-
méthylamine en solution 2 M dans le THF, On obtient 10 g
de produit attendu.
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Stade 2 : N-methyl-1,4-dioxaspiro[4.5]décan-8-amine A
une solution de 10 g de benzyl-(1,4-dioxa-spiro[4-.5]déc-
8-yl)-methyl-amine dans 280 mL d'éthanol contenant 6.6 mL
d'acide acétique, on additionne sous atmosphère d'argon
g de palladium sur charbon et 18 mL de 1,4-
cyclohexane-diène. On laisse sous agitation pendant 18
heures à température ambiante. Après filtration sur
célite,et concentration sous vide, on reprend par une
solution saturée de carbonate de sodium et on extrait
avec l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée
sur sulfate de sodium. Obtient, après concentration à sec
4.7 g de.
Stade 3 N-l, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-yl-4- ({4- [(4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-
methylbenzenesulfonamide : On procède comme au stade 4 de
l'exemple 1 à partir chlorhydrate de chlorure de 4-({4-
[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene
sulfonyl que l'on fait réagir avec 4.5 g de N-methyl-1,4-
dioxaspiro[4.5]décan-8-amine, On obtient ainsi 7 g de
produit attendu.
1H RMN (DMSO) : 1.20 (m, 2); 1.52 (m, 6); 2.57 (s, 3);
3.71 (m, 1) ; 3.75 (s, 4) ; 6.24 (d, 1) ; 7.10 (t, 2) ; 7.61
(d, 2) ; 7.64 (d, 1) ; 7.67 (d, 1) ; 7.89 (d, 2) ; 8.04 (d,
1) ; 9.49 (sl, 1) ; 9.66 (s1, 1) .
Exemple 116 : N-1, 4-dioxaspiro [4 . 5] dec-8-yl-4- ({4- [(4-
fluorophenyl) amino] pyrimïdin-2-yl}amino) -N- (2-pyrrolidin-
1-ylethyl)benzenesulfonamide
F 0
N
~~
~ N O
\\ ~N
~N / ~ SO O
N" _N ~ O J
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153
Stade 1 : (2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-(1,4-dioxa-
spiro[4.5]déc-8-yl)-amine : Comme dans l'exemple A, à
partir de 10 g de 1,4-dioxa-spiro[4.5]décan-8-one et de
8 g de 2-pyrrolidin-1-yl-ethylamine, On obtient 12 g de
produit attendu.
Stade 2 : N-1, 4-dioxaspiro [4 . 5] dec-8-yl-4- ({4- [(4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(2-pyrrolidin-
1-ylethyl)benzenesulfonamide : On procède comme au stade
4 de l'exemple 1 à partir 2 g de chlorhydrate de chlorure
de 4- ( { 4 - [ ( 4 - f luorophenyl ) amino ] pyrimi din- 2 -yl } amino ) -
benzene sulfonyl et de 740 mg de (2-Pyrrolidin-l-yl-
ethyl) -(1, 4-dioxa-spiro [4 . 5] déc-8-yl) -amine, On obtient
ainsi 1.3 g de produit attendu.
MH+ = 572.2; Point de fusion :155 C (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.29-1.77(massif, 12) ; 2.45(m, 4) ;
2 .57 (t, 2) ; 3 . 13 (t, 2) ; 3.67(m, 1) ; 3 .81 (s, 4) ;
6.29(d, 1) ; 7. 17 (t, 2) ; 7. 60-7. 77 (massif, 4) ; 7. 93 (d,
2) ; 8.08(d, 1) ; 9.48(s, 1) ; 9.66(s, 1) .
Exemple 117 : 4- ({4- [(4-fluorophenyl) amino] pyrimidin-2-
yl}amino) -N- (4-oxocyclohexyl) -N- (2-pyrroli.din-1-
ylethyl)benzenesulfonamide
F -V
/ (
~ N O
\\.~N ,,a
N SO
N" N \ O
A une solution contenant 1 g de N-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-
8-y1-4- ( {4- [ (4 fluorophenyl) amino] pyrimidin-2-yl}amino) -
N-(2-pyrrolidin-1 ylethyl)benzenesulfonamide(exemple 116)
dans 10 mL de THF. On additionne 15 mL d'une solution
d'acide chlorhydrique 3 N. Le milieu réactionnel est
laissé 18 heures à température ambiante. On neutralise
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par une solution de soude diluée, on extrait à l'acétate
d'éthyle puis on sèche sur sulfate de sodium. Une
purification par chromatographie sur colonne
d'alumine(éluant: 2 % de méthanol dans dichlorométhane)
permet d'obtenir 630 mg du composé attendu
Point de fusion : 125 C (Ether isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.40 à 1.68(massif, 6) ; 1.80(m, 2)
2.07 (m, 2) ; 2.33 à 2.5 (massif, 6) ; 2.53 (t, 2) ; 3.13 (t,
2) ; 4. 13 (t, 1) ; 6.23(d, 1) ; 7.15(t, 2) ; 7.55 à
7.75(massif, 4) ; 7.91(d, 2) ; 8.04(d, 1) ; 9.47(s, 1)
9. 65 (s, 1).
Exemple 118 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)-N-methyl-N-(4-oxocyclohexyl)benzenesulfonamide
F /
\ I
N O
I Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 117, à
partir de 6.4 g de N-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-y1-4-({4-
[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-
methylbenzenesulfonamide on obtient 5.2 g de produit
attendu.
MH+ = 470; Point de fusion : 203 C (Ether isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.48 (m, 2); 1.76 (qd, 2); 2.06 (dl, 2);
2.50 (m, 2) ; 2.60 (s, 3) ; 4.21 (tt, 1) ; 6.24 (d, 1) ; 7.13
(t, 2) ; 7.65 (d, 2) ; 7.67 (m, 2) ; 7.93 (d, 2) ; 8.04 (d,
1) ; 9.45 (sl, 1) ; 9.65 (sl, 1).
Exemple 119 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-N-(2-pyrrolidin-
1-ylethyl)benzenesulfonamide
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F
/ (
~ N O
\S'
O
N N ~ O
A une solution de 300 mg de 4- ({4- [(4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(4-
oxocyclohexyl)-N-(2-pyrrolidin-l-
ylethyl)benzenesulfonamide(exemple 117) dans 10 mL de
methanol. On additionne 40 mg de borohydrure de sodium et
la réaction est laissée sous agitation à température
ambiante pendant 3 heures. On reprend par le
dichlorométhane et on lave avec une solution de carbonate
de sodium. Après séchage et concentration à sec, le brut
réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne
d'alumine (éluant: 20' % de méthanol dans dichlorométhane)
permet d'obtenir 200 mg du composé attendu
MH+ =555.1; Point de fusion . 135.2 oc (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1-1. 8( Massif , 12) ; 2.4-2 . 6 (massif , 6)
; 3.1 (m ,2) ; 3.3 (m , 1) ; 3.5 (m , 1) ; 4.5 ( d ,1) ;
6.25 (d ,1) ; 7.1 ( t,2) ; 7.6 (massif ,4) ; 7.9 (d ,2)
; 8 .1 (d , 1) ; 9. 6 (s, 1) ; 9. 65 (s, 1)
Exemple 120 : 4- ({4- [(4-fluorophenyl) amino] pyr.imidin-2-
yl}amino)-N-(4-hydroxycyclohexyl)-N-
methylbenzenesulfonamide
F aN 0 /N YS
O
N" N O
Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 119, à
partir de 500 9 de 4- ({4- [(4-
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f luorophenyl ) ami no] pyrimidin- 2-yl } amino )-N-methyl -N- ( 4
oxocyclohexyl)benzenesulfonamide(exemple118) on obtient
338 g de produit attendu
MH+ = 472.1; Point de fusion . 203 oc (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.70 (massif, 4); 2.60-2.88 (massif, 4);
2.74 (s, 3) ; 3.77 (m, 1) ; 6.37 (d, 1) ; 7.26 (t, 2) ; 7.74
(d, 2) ; 7.79 (m, 2) ; 8.04 (d, 2) ; 8.17 (d, 1) ; 9.58 (sl,
1) ; 9.77 (sl, 1).
Exemple 121 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)-N-methyl-N-[4-cis-
(methylamino)cyclohexyl]benzenesulfonamide
F
S~N==,
~ N / ~ O
\ =~~ N
N N I
A une solution contenant 600 mg de 4-({4-[(4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-(4-
oxocyclohexyl)benzenesulfonamide, 0.1 mL d'acide acétique
dans 10 mL d'un mélange dichlorométhane / THF(50 / 50),
on additionne 1.3 mL d'une solution 2N de méthylamine
dans le THF, puis 380 mg de triacétoxyborohydrure de
sodium. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation
pendant 3 heures à température ambiante. On reprend avec
du dichlorométhane, on lave avec une solution de
carbonate de sodium et on sèche la phase organique sur
sulfate de sodium. Après concentration à sec, le brut
réactionnel, contenant deux isomères (cis et trans), est
chromatographié sur colonne de silice(éluant:
chlorométhane-méthanol-amoniaque aqueux: 89-10-1), on
obtient les deux fractions dont 283 mg de l'isomère
cis(composé le moins polaire) attendu qui cristallise
dans l'ether isopropylique.
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MH+ = 485.1; Point de fusion . 192 C (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) . 0.77-1.84(massif,8) ; 2.57(s,3)
3. 2(m, 1) ; 3. 55 (m, l) ; 4.49 (d, l) ; 6. 25 (d, 1) ; 7.13 (t,2)
7.59(d,2) ; 7.65(m,2) ; 7.91(d,2) ; 8.05(d,l) 9.46(s,l) ; 9.64(s,l)
Exemple 122 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)-N-methyl-N-[4-trans-
(methylamino)cyclohexyl]benzenesulfonamide
F /
\ I
N S
I ~
i
Au cours de l'étape chromatographique de l'exemple 88 on
obtient les deux fractions dont 213 mg de l'isomère
trans(composé le plus polaire) attendu qui cristallise
dans l'ether isopropylique.
MH+ = 485.1; Point de fusion . 195 C (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) 0.94(m,2) ; 1.14-1.65(massif,4)
1.76(m,2) ; 2.04(m,l) ; 2.17(s,3) ; 2.58 (s,3)
3. 57 (m, 1) ; 6.24 (d, 1) ; 7.13 (t, 2) ; 7. 59 (d, 2) 7. 65 (m, 2)
7. 91 (d, 2) ; 8. 04 (d, 1) ; 9.46 (s, 1) ; 9.64 (s, 1)
Exemple 123 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N-[(2S)-pyrrolidin-
2-ylmethyl]benzenesulfonamide
F
\ I N O N
N \\ ~N c~
L \ / I SO
N N
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Stade 1 : 2-[(1-methyl-pipéridin-4-ylamino)methyl]-
pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester : Comme
dans.l'exemple A à partir de 1 g de 1-methyl-piperidin-4-
one et de 2.2 g de 2-S-aminomethyl-pyrrolidine-l-
carboxylic acid tert-butyl ester, On obtient 2 g de
produit attendu[~](20,589). = +48 (C = 0.18, MeOH)
Stade 2 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl
et de 474 mg d'ester de 2-[(1-methyl-pipéridin-4-
ylamino)methyl]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl.
On obtient 300 mg de chlorhydrate du produit attendu
après une réaction de décarboxylation suivant la
procédure 2 de l'exemple 8[~](20,589). = +34 (C =
0.11, MeOH).
MH+ = 540.1; Point de fusion . 200 C (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.4 - 2.4 (massif; 8) ; 2.65 - 2.9 (2d,
3) ; 3-4.2 ( massif, 10) ; 6.5 (d, 1) ; 7.3 (t, 2) ; 7.65
(m, 2 , 7. 85 (d, 2) ; 7.9 (d, 2) ; 8. 1 (d , 1) ; 9(sl, 1)
; 9.45 (sl, 1) ; 10.8 (sl, 1) ; 10.9-11.4(massif,2)
Exemple 124 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N-[(2R)-pyrrolidin-
2-ylmethyl]benzenesulfonamide
F
N
S~N
O N~
N~ ~N ~
Stade 1 : Ester de2-[(1-methyl-pipéridin-4-
ylamino)methyl]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl:
Comme dans l'exemple A à partir de 1 g de i-methyl-
piperidin-4-one et de 1.9 g d'ester de 2-R-aminomethyl-
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pyrrolidine-l-carboxylic acid tert-butyl, On obtient 1.9
g de produit attendu[C](20,589). = + 48 (C = 0.18, MeOH)
Stade 2 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl
et de 474 mg d'ester de 2-[(1-methyl-pipéridin-4-
ylamino)methyl]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl.
On obtient 250 mg de chlorhydrate du produit attendu
après une réaction de décarboxylation suivant la
procédure 2 de l'exemple 8. [0](20,589). = -36 (C =
0.31, MeOH).
MH+ = 540.1; Point de fusion . 200 C (Ether
i sopropyl.ique )
1H RMN (DMSO) : 1.12-2.26(massif, 8) ; 2.53-2.84(2 d,
3) ; 2.85-3.59(massif, 8) ; 3.71(m, 1) ; 3.95(m, 1)
; 6.50(d, 1) ; 7.24(t, 2) ; 7.54-7.69(massif, 2)
7.72-7.92(massif, 4) ; 8.07(d, 1) ; 8.90(sl, 1)
9.40(sl, 1) ; 10.70(sl, 1) ; 10.98(dl, 2).
Exemple 125: N-{1-[2-(ethylthio)ethyl]piperidin-4-yl}-4-
({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
y1}amino)benzenesulfonamide
F /
\ I
N S~N
N / (
N~N \ O N
Stade 1 : Ester de [1- (2-éthylsulfan,yl-éthyl) -piperidin-
4-yl] carbamic acid tert-butyl ester : On chauffe à
reflux dans 50 mL d'éthanol pendant 48 heures un mélange
de 6 g d'ester de pipéridin-4-yl-carbamic acid tert-
butyl, 4.3 g de 1-bromo-2-ethylsulfanyl ethane, et 6.2 g
de carbonate de potassium. Après filtration du solide et
concentration sous vide, on reprend à l'eau et on extrait
au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur
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sulfate de sodium. Le brut réactionnel obtenu après
concentration à sec est chromatographié sur colonne de
silice(5 % de méthanol dans dichlorométhane). On obtient
ainsi 5 g de produit attendu.
Stade 2 : chlorhydrate de 1-(2-ethylsulfanyl-éthyl)-
pipéridin-4-ylamine: Une réaction de décarboxylation
suivant la procédure 2 de l'exemple 8 permet à partir de
g de [1-(2-éthylsulfanyl-éthyl)-piperidin-4-yl]
carbamic acid tert-butyl ester d'obtenir 4.4 g de produit
attendu.
Stade 3:: On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-
[(4-fluorophenyl)amino]pyrimïdin-2-yl}amino)-benzene
sulfonyl que et de 320 mg de chlorhydrate de 1-(2-
ethylsulfanyl-éthyl)-pipéridin-4-ylamine. On obtient
ainsi 190 mg de produit attendu.
MH+ = 531.1; Point de fusion 194 oc (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.08 (t, 3) ; 1.29 (m, 2) ; 1.46(m,
2) ; 1.81 (m,2) ; 2.24 à 2.54(massif, 6) ; 2.65(m, 2) ;
2.82(m, 1) ; 6.23(dm, 1) ; 7.13(t, 2) ; 7.420(d, 1)
7.256 à 7.73(massif, 4) ; 7.87(d, 2) ; 8.04(d, 1)
9.47 (s, 1) ; 9.58 (s, 1) .
Exemple 126 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino) -N-{1- [2- (methylsulfonyl)ethyl]piperidin-4-
yl}benzenesulfonamide
F aN S~N
Nl O N~~~ O
NI~'\N s
O
Stade 1 Ester de [1-(2-méthanesulfonyl-éthyl)-
piperidin-4-yl] carbamic acid tert-butyl: A une solution
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de 4.3 g de pipéridin-4-yl-carbamic acid tert-butyl
ester, 10.3 g de triethyl-amine dans 50 mL d'éthanol, on
additionne goutte à goutte 5.4 g de methanesulfonyl
ethene et on laisse sous agitation à température ambiante
pendant 4 heures. On concentre sous vide et on purifie
par chromatographuie sur colonne de silice(6 % de
méthanol dans dichlorométhane). On obtient ainsi 5 g de
produit attendu.
Stade 2 : chlorhydrate de 1-(2-Methanesulfonyl-ethyl)-
piperidin-4-ylamine : On traite 5 g d'ester de [1-(2-
méthanesulfonyl-éthyl)-piperidin-4-yl] carbamic acid
tert-butyl en solution dans 10 mL de dioxane par 15 mL
d'une solution 2 M de chlorure d'hydrogène dans le
dioxane. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation
pendant 18 heures. On concentre sous vide et on reprend
avec de l'ether isopropylique avant l'étape de filtration
qui permet d'obtenir 4.3 g de composé attendu.
Stade 3 : : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 1 g de chlorhydrate de chlorure de 4- ({4- [(4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl
que l'on fait réagir avec 740 mg de chlorhydrate de de
chlorhydrate de 1-(2-Methanesulfonyl-ethyl)-piperidin-4-
ylamine obtenu au stade 2, On obtient ainsi 180 mg de
produit attendu.
MH+ = 549 ; Point de fusion . 183 C (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.28(m, 2) ; 1.46(m, 2) ; 1.86(m, 2) ;
2.55(t, 2) ; 2. 66 (m, 2) ; 2.83 (m, 1) ; 2.91(s, 3) ;
3.14 (t, 2) ; 6.23 (d, 1) ; 7.13 (t, 2) ; 7.42 (d, 1) ; 7.54
à 7. 72 (massif, 4) ; 7. 87 (d, 2) ; 8. 04 (d, 1) ; 9.43(s, 1)
; 9.59(s, 1).
Exemple 127 Benzenesulfonamide, 4-[[4-[(4-
f luorophenyl ) amino] - 2-pyrimidinyl ] amino] -N- ( 2-
methoxyethyl)-N-(tetrahydro-1,1-dioxido-3-thienyl)
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F O
O
\\~N
N U 0 S~O
~NO
N
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de
600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl
que l'on fait réagir avec 400 mg de (tetrahydro-1,1-
dioxido-3-thienyl)-(2-methoxy-ethyl)-amine. On obtient
ainsi 30 mg de produit attendu.
MH+ = 536.1 ; Point de fusion . 150 C (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) 2.09 (m, 2) ; 2.87 (dd, 1) ; 2.98-3.11
(massif, 2) ; 3.20 (m, 1) ; 3.24 (m, 2) ; 3.26 (s, 3) ;
3.51 (t, 2) ; 4.67 (qui, 1) ; 6.31 (d, 1) ; 7.20 (t, 2) ;
7.66-7.78 (massif, 4) ; 8.00 (d, 2) ; 8.10 (d, 1) ; 9.53
(sl, 1) ; 9.76 (sl, 1) .
Exemple 128 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)-N-allyl-N-(1-methylpiperidin-4-
yl)benzenesulfonamide
F /
\ I
N S,
N Z ~
~
N N
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de
600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl)amino)-benzene sulfonyl
que l'on fait réagir avec 245 mg de Allyl-(1-methyl-
piperidin-4-yl) -amine. On obtient ainsi 260 mg de produit
attendu.
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163
MH+ = 497.1 ; Point de fusion . 167 C (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.32(m,2) ; 1.65(m,2) ; 1.83(m,2)
2.09(s,3) ; 2.71(m,2) ; 3.55(m,l) ; 3.81(d,2)
5. 09 (d, 1) ; 5. 22 (d, 1) ; 5. 79 (m, 1) ; 6. 29 (d, 1) ; 7. 17 (t, 2)
7.66(m,2) ; 7.69(m,2) ; 7.92(m,2) ; 8.08(d,l);
9. 48 (s, 1) ; 9. 66 (s, 1) .
Exemple 129 : 4- ({4- [ (4-fluoro-3-
methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N- methyl - N-
{1-[2-(methylsulfonyl)ethyl]piperidin-4-
yl}benzenesulfonamide
F
O
~N\ ~y 0 N O
N S'O
1
500 mg de Chlorhydrate de 4-({4-[(4-fluoro-3-
methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-
piperidin-4-ylbenzenesulfonamide obtenu à l'exemple 106
sont mélangés avec 10 mL d'une solution méthanol-
dichlorométhane(4-1). On additionne 400 mg de
triéthylamine puis 160 mg de méthyl vinyl sulfone. Le
milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 3
heures à température ambiante. Après concentration à sec,
reprise par du dichlorométhane et lavage avce une
solution de carbonate de sodium, la phase organique est
séchée et concentrée sous vide. Une purification par
chromatographie sur colonne (éluant : dichlorométhane-
méthanol 95-5), permet d'obtenir 240 mg de composé désiré
qui cristallise dans un mélange ether isopropylique-
dichlorométhane.
MH+ = 577.1 ; Point de fusion . 114.5 C (Ether
isopropylique-dichloromùéthane)
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164.
1H RMN (DMSO) : 1.22 (d, 2); 1.54 (q, 2); 1.96 (t, 2);
2.25 (s, 3); 2.57-2.72 (massif, 5); 2.86 (d, 2); 2.97 (s,
3) ; 3.21 (t, 2) ; 3.62 (m, 1) ; 6.28 (d, 1) ; 7.11 (t, 1) ;
7.46 (m, 1); 7.54-7.70 (massif, 3); 7.96 (d, 2);.8.08 (d,
1) ; 9.43 (sl, 1) ; 9.69 (sl, 1).
Exemple' 130 : 4- ({4- [(4-fluorophenyl) amino] pyrimidin-2-
yl}amino)-N-propyl-N-(1-methylpiperidin-4-
yl)benzenesulfonamide
F / =
\ I
N O /N
N , SO
JN~:: N N
Stade 1 :(1-methyl-piperidin-4-yl)-propyl-amine : Comme
dans l'exemple A, à partir de 2 g de 1-methyl-piperidin-
4-one et de 1.2 g de 2-propylamine, on 1.38 g de produit
attendu.
Stade 2 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-
[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene
sulfonyl que l'on fait réagir avec 250 mg de (1-methyl-
piperidin-4-yl)-propyl-amine. On obtient ainsi 130 mg de
produit attendu.
MH+ = 499.1 ; Point de fusion . 232 C (Ether
isopropylique)
Exemple 131 : 4- ({4- [ (4-fluoro-3-
methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-{1-
[(1-thiazol-2-yl)methyl]piperidin-4-yl}benzenesulfonamide
F
S'
N ~ O
N
s
N~N \
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165
Comme dans l'exemple A, à partir de 360 mg de 4-({4-[(4-
fluoro-3-methylphenyl),amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-
methyl-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide(exemple 106)
régénéré, et 90 mg de thiazole-4-carbaldehyde. On obtient
260 mg de produit attendu.
MH+ = 568.1 ; Point. de fusion = 176 - 177 C (Ether
isopropylique / dichloromethane)
1H RMN (DMSO) : 1.20 (d, 2) ; 1.57(m, 2) ; 1.99 (t, 2)
2.23(d, 3) ; 2.64(s, 3) ; 2.82(d, 2) ; 3.47-
3.71(massif, 3) ; 6.27(d, 1) ; 7.10(t, 1) ; 7.39-
7.51(massif, 2) ; 7.52-7.67(massif, 3) ; 7.93(d, 2)
8. 06 (d, 1) , 9, 01 (d, 1) ; 9.41(sl, 1) ; 9. 67 (sl,
1).
Exemple 132 : 4-({4-[(4-fluoro-3-
methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-{l-
[(1-thiazol-5-yl)methyl]piperidin-4-yl}benzenesulfonamide
F
0S~N N
N
N
N~N \
Comme dans l'exemple A, à partir de 360 mg de 4-({4-[(4-
fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-
methyl-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide, régénéré,
obtenu à l'exemple 106 et 90 mg de thiazole-5-
carbaldehyde. On obtient 182 mg de produit attendu.
MH+ = 568.1 ; Point de fusion = 196 - 197 C (Ether
isopropylique / dichloromethane)
1H RMN (DMSO) : 1.22(d, 2) ; 1.55 (m, 2) ; 1.97 (t, 2)
; 2.23(d, 3) ; 2.64(s, 3) ; 2.78(d, 2) ; 3.61 (m,
1) ; 3.68(s, 2) , 6.27(d, 1) ; 7. 10 (t, 1) ; 7.45(m,
1) ; 7.52-7.67(massif, 3) ; 7.72(s, 1) ; 7.93(d, 2)
; 8. 06 (d, 1) , 9(s, 1) ; 9.41(sl, 1) ; 9. 67 (sl, 1).
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Exemple 13 3 : 4- ( {4- [ (4-fluoro-3-
methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-(1-
{[1-(1,2,3)thiadiazol-4-yl]methyl}piperidin-4
yl)benzenesulfonamide
F
0
S N.N
0 N S
~ N
N" 'N \ \/ ~/
Comme dans l'exemple A, à partir de 450 mg de
fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-
methyl-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide, régénéré,
obtenu à l'exemple 106 et 110 mg de 1,2,3-thiadiazole-4-
carbaldehyde. On obtient 296 mg de produit attendu.
MH+ = 568.1 ; Point de fusion = 168 C (Ether
isopropylique / dichloromethane)
1H RMN (DMSO) : 1.18(m,2) ; 1.53(m,2) ; 2.00(m,2)
2.19(s,3) ; 2.29(s,3) ; 2.79(m,2) ; 3.56(m,l) ; 3.94(s,2)
6.247 (d, l) ; 7. 05 (t, l) ; 7.41 (m, 1) ; 7.48 à
7. 63 (massif, 3) ; 7.88 (d, 2) ; 8. 026 (d, 1) ; 8. 96 (s, 1)
9.37 (s, l) ; 9. 61 (s, l) ; 12 . 6(s, l)
Exemple 134 : 4- ( {4- [ (4-fluoro-3-
methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-(1-
[(1H-pyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4-
yl}benzenesulfonamide
F
0
S'N N
N ) 0 N Z\N
N" 'N \
Comme dans l'exemple A, à partir de 450 mg de 4-({4-[(4-
fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-
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methyl-N-piperidïn-4-ylbenzenesia.lfonamide, régénéré,
obtenu à l'exemple 106 et 100 mg de 1H-pyrazole-4-,
carbaldehyde. On obtient 228 mg de produit attendu.
MH+ = 551.2 ; Point de fusion = 224 C (Ether
isopropylique / dichloromethane)
1H RMN (DMSO) : 1.25(m,2) ; 1.54(m,2) ; 1.85(t,2) ;
2.24(s,3) ; 2.65(s,3) ; 2.77(m,2) ; 3.30(s,2) ; 3.57(m,l)
6.27 (d, 1) ; 7. 10 (t, 1) ; 7.21 à 7. 67 (massif, 6) ;
7. 93 (d, 2) ; 8. 06 (d, 1) ; 9.41 (s, 1) ; 9. 66 (s, 1)
12.6(s,l)
Exemple 135 : 4- ({4- [ (4-fluoro-3-
methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-{1-
[(1-methyl-lH-pyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4-
yl}benzenesulfonamide
F
S N
N / I
0
N
N~N \
Comme dans l'exemple A, à partir de 450 mg de 4-({4-[(4-
fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-
methyl-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide, régénéré,
obtenu à l'exemple 106 et 110 mg de 1-méthy-lH-pyrazole-
4-carbaldehyde. On obtient 154 mg de produit attendu.
MH+ = 565.2 ; Point de fusion = 125-150 C (Ether
isopropylique / dichloromethane)
1H RMN (DMSO) : 1.21 (d, 2) ; 1.54 (qd, 2) ; 1.86 (t,
2) ; 2.24 (s, 3) ; 2.64 (s, 3) ; 2.77 (d, 2) ; 3.27 (s,
2) ; 3.59 (m, 1) ; 3.76 (s, 3) ; 6.28 (d, 1) ; 7.11 (t,
1) ; 7.24 (s, 1) ; 7.46 (m, 1) ; 7.51 (s, 1) ; 7.58 (dd,
1) ; 7.62 (d, 2) ; 7.94 (d, 2) ; 8.07 (d, 1) ; 9.41 (s,
1) ; 9.67 (s, 1).
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Exemple 136 : 4-({4-[(4-fluoro-3-
methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-{1-
.[(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)methyl]piperidin-4-
yl}benzenesulfonamide
F
O
N
U'IN
N O C
N" 'N \
Comme dans l'exemple A, à partir de 450 mg de 4-({4-[(4-
fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-
methyl-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide, régénéré,
obtenu à l'exemple 106 et 110 mg de 5-methyl-2H-pyrazole-
3-carbaldehyde. On obtient 136 mg de produit attendu.
MH+ = 564.2 ; Point de fusion = 130 C (Ether
isopropylique / dichloromethane)
1H RMN (DMSO) : 1.21 (d, 2); 1.55 (q, 2); 1.90 (t, 2);
2.14 (s, 3); 2.24 (s, 3); 2.65 (s, 3); 2.76 (d, 2); 3.31
(sl, 2) ; 3.55 (m, 1) ; 5.83 (s, 1) ; 6.28 (d, 1) ; 7.11 (t,
1) ; 7.46 (m, 1) ; 7.58 (dd, 1) ; 7.62 (d, 2) ; 7.94 (d, 2) ;
8.08 (d, 1) ; 9.41 (s, 1) ; 9.67 (sl, 1) ; 12.17 (s, 1).
Exemple 137 : N-(4,4-Difluoro-cyclohexyl)-4-[4-(4-fluoro-
3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-
benzenesulfonamide
F
O
S'
~ / I 0 F
N N \ F
Stade 1* : tert-butoxy-(4,4-difluoro-cyclohexylamino)-
methanol: 2.5 g de chlorhydrate de 4,4-difluoro-
cyclohexylamine en présence de 3.2 g de (t-BuOCO)20 et de
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2.5 mL de triéthylamine dans 50 mL de dichlorométhane.
Après une nuit à température ambiante, le milieu
réactionnel est laissé à 50 C pendant 5 heures. On
évapore à sec puis on extrait avec l'acétate d'éthyle. La
phase organique est lavée avec une solution saturée de
NaCl puis séchée sur sulfate de sodium. On obtient, après
chromatographie(dichlorométane en gradient jusqu'à 1 % de
methanol) sur silice, 3.3 g de produit attendu.
Stade 2 : tert-Butoxy-[(4,4-difluoro-cyclohexyl)-methyl-
amino]-methanol: 1 g de tert-butoxy-(4,4-difluoro-
cyclohexylamino)-methanol obtenu au stade 2 sont
additionnés à une solution maintenu à 0 C contenant 190
mg d'hydrure de sodium(60 %) dans 40 mL de
tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est laissé sous
agitation à cette températue pendant 30 minutes. On
additionne 0.3 mL d'iodure de méthyl puis on laisse sous
agitation à température ambiante toute la nuit. Après
traitement habituel, on obtient 400 mg de produit
attendu.
Stade 3 : chlorhydrate de (4,4-difluoro-cyclohexyl)-
methyl-amine: Suivant la réaction de décarboxylation
décrite dans la procédure 2 de l'exemple 8, on otient, à
partir de 400 mg de tert-Butoxy-[(4,4-difluoro-
cyclohexyl)-methyl-amino]-methanol obtenu au stade 3, 300
mg de produit attendu.
Stade 4 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4- ({4- [(4-
fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrïmidin-2-yl}amino)-benzene
sulfonyl et de 300 mg de (4,4-difluoro-cyclohexyl)-
methyl-amine. On obtient 367 mg de produit attendu.
MH+ = 505.1 ; Point de fusion = 164-165 C (Ether
isopropylique / dichloromethane)
1H RMN (DMSO) : 1.38 (m, 2); 1.78 à 2.12 (massif, 4);
2.25 (s, 3) ; 2.65 (s, 3) ; 3.92 (m, 1) ; 6.28 (d, 1) ; 7.10
CA 02614597 2008-01-08
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(t, 1) ; 7.46 (m, 1) ; 7.55 (m, 1) ; 7.66 (d, 2) ; 7.95 (d,
2) ; 8. 07 (d, 1) ; 9.41 (s, 1) ; 9.67 (s, 1) .
Exemple 138 : 4- ( {4- [ (4-fluoro-3-
methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-{i-
[(5-methylisoxazol-3-yl)methyl]piperidin-4-
yl}benzenesulfonamide
F
O -~N N-0
N \O N
Comme dans l'exemple A, à partir de 200 mg de 4-({4-[(4-
fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-
methyl-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide, régénéré,
obtenu à l'exemple 106 et 50 mg de 5-methyl-3-isoxazole-
carbaldehyde, On obtient 148 mg de produit attendu.
MH+ = 566.3 ; Point de fusion = 172 - 173 C (Ether
isopropylique / dichloromethane)
1H RMN (DMSO) 1.24 (d, 2) ; 1.57 (qd, 2) ; 2.01 (t, 2) ;
2.24 (s, 3) ; 2.36 (s, 3) ; 2.65 (s, 3) ; 2.76 (d, 2) ; 3.44
(s, 2); 3.61 (m, 1);6.12 (s, 1); 6.27 (d, 1); 7.10 (t,
1) ; 7.45 (m, 1) ; 7.57 (d, 1) ; 7.62 (d, 2) ; 7.94 (d, 2) ;
8. 07 (d, 1) ; 9.40 (s, 1) ; 9.67 (s, 1) .
Exemple 139 : 4- ({4- [ (4-fluoro-3-
methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-(1-
methyl-piperidin-3-yl)benzenesulfonamide
F IàN OS~N
N / ô
I N" N ~ I
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Stade 1 . chlorhydrate de 4-({4-[(4-fluoro-3-
methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-(1-H-
piperidin-3-yl)benzenesulfonamide : On procède comme au
stade 4 de l'exemple 1 à partir de 800 mg Chlorhydrate de
Chlorure de 4-[4-(3-méthyl-4-Fluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl que l'on fait réagir
avec 485 mg d'ester de 3-methyl-amino-piperidine-1-
carboxylic acid tert-butyl. On obtient ainsi, après une
étape supplémentaire mettant en jeu une réaction de
décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8,
320 mg de produit attendu.
Stade 2 : Comme dans l'exemple A, à partir de 320 mg de
4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)-N-methyl-N-(1-H-piperidin-3-
yl)benzenesulfonamide obtenu au stade 1 et 0.06 mL de
formaldehyde, on obtient 142 mg de produit attendu.
MH+ = 485.2 ; Point de fusion = 188 C (Ether
isopropylique / dichloromethane)
1H RMN (DMSO) : 1.15 à 1.72 (massif, 5); 1.848 (t, 1);
2.08 (s, 3) ; 2.25 (s, 3) ; 2.46 (m, 1) ; 2.60 (dl, 1) ; 2.68
(s, 3) ; 3.72(m, 1) ; 6.28(d, 1) ; 7.11 (t, 1) ; 7.47(m,
1) ; 7.58(m, 1) ; 7.63(d, 2) ; 7.96 (d, 2); 8.08 (d, 1);
9.44 (s, 1) ; 9.70 (s, 1) .
Exemple 140: 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)-N-methyl-N-[4-cis-
(dimethylamino)cyclohexyl]benzenesulfonamide
F /
\ I
N O ~
1\ ~N
N SO
N" N i
Suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 121, à
partir de 600 mg de 4- ({4- [(4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-(4-
CA 02614597 2008-01-08
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oxocyclohexyl)benzenesulfonamide (exemple 118) et de 1.28
mL de diméthylamine en solution dans du THF, on obtient
les deux fractions dont 283 mg de l'isomère cis(composé
le moins polaire) attendu 4-({4-[(4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-[4-
cis-(dimethylamino)cyclohexyl]benzenesulfonamide
MH+ = 499.1; Point de fusion . 222 oc (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1. 02 (m, 2) ; 1. 32 (m, 2) ; 1. 64 (m, 2) ; 1. 80-
1.94(massif,3) ; 2.07(s,6) ; 2.64(s,3) ; 3.72(m,l)
6'. 30 (d, 1) ; 7. 17 (t, 2) ; 7. 63 (d, 2) ; 7. 70 (m, 2) ; 7. 94 (d, 2)
; 8.01(d,l) ; 9.48(s,l) ; 9.66(s,l)
Exemple 141 : 4-({ 4-[( 4- f luorophenyl ) amino] pyrimidin- 2-
yl}amino)-N-methyl-N-[4-trans-
(dimethylamino)cyclohexyl]benzenesulfonamide
F aN O
\S.,N ~
~l ~0
\ N
N N I
Au cours de l'étape chromatographique de l'exemple 140 on
obtient les deux fractions dont 290 mg de l'isomère
trans(composé le plus polaire) attendu qui cristallise
dans l'ether isopropylique.
MH+ = 499.1; Point de fusion . 218 C (Ether
isopropylique
1H RMN (DMSO) . 1.08-1.5(massif,6) ; 1.72(m,2)
2. 03 (m, 1) ; 2. 10 (s, 6) ; 2.63 (s,3) ; 3. 6(m, 1) ; 6.29 (d, 1)
7.17(t,2) ; 63(d,2) ; 7.71(m,2) ; 7.94(d,2) ; 8.08(d,l)
; 9.49(s,l) ; 9.57(s,l)
Exemple 142: 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)-N-methyl-N-[4-cis-
(ethylamino)cyclohéxyl]benzenesulfonamide
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F /
\ I
N rSN O
N \ ( N/\
Suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 121, à
partir de 600 mg de 4-({4-[(4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-(4-
oxocyclohexyl)benzenesulfonamide(exemple 118) et de 1.28
mL d'éthylamine en solution dans du THF, on obtient les
deux fractions dont 310 mg de l'isomère cis(composé le
moins polaire) attendu 4- ( {4- [ (4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-[4-
cis-(ethylamino)cyclohexyl]benzenesulfonamide
MH+ = 499.1; Point de fusion 188 C (Ether
isopropylique
1H RMN (DMSO) . 0.82-1.08(massif,5) ; 1.28(ls,l)
1.37(m,2) ; 1.67(m,4) ; 2.41(q,2) ; 2.63(m,l) ; 2.66(s,3)
; 3. 62 (m, 1) ; 6. 28 (d, 1) ; 7. 17 (t, 2) ; 7. 62 (d, 2)
7.70(m,2) ; 7.94(d,2) ; 8.08(d,l) ; 9.49(s,l)
9 . 66 (s, 1) .
Exemple 143 : 4-({ 4-[( 4- f luorophenyl ) amino] pyrimidin- 2-
yl}amino)-N-methyl-N-[4-trans-
(ethylamino)cyclohexyl]benzenesulfonamide
F /
\ I
N S~N
ry \ô "'0
~ "'N
Au cours de l'étape chromatographique de l'exemple 142 on
obtient les deux fractions dont 171 mg de l'isomère
trans(composé le plus polaire) attendu qui cristallise
dans l'ether isopropylique.
CA 02614597 2008-01-08
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174
MH+ = 499.1; Point de fusion . 178 oc (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 0.85-1.15(massif,5) ; 1.19-1.51(massif4)
1.82(m,2) ; 2.2(m,l) ; 2.48(q,2) ; 2.64(s,3) ; 3.6(m,l)
6.29(d,l) ; 7.17(t,2) ; 7.62(d,2) ; 7.70(m,2)
7.96(d,2) ; 8.08(d,l) ; 9.48(s,l) ; 9.66(s,l)
Exemple 144: 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)-N-methyl-N-[4-cis-(2-methylsulfanyl-
ethylamino)cyclohexyl]benzenesulfonamide
F / .
\ I
N O
N /
L N~N \ f O N~~/S\
Suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 121, à
partir de 600 mg de 4- ({4- [(4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-(4- -
-oxocyclohexyl)benzenesulfonamide(exemple 118) et de 250
mg de 2-methylsulfanyl-ethylamine, on obtient les deux
fractions dont 280 mg de l'isomère cis(composé le moins
polaire) attendu 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-
2-yl}amino)-N-methyl-N-[4-cis-(2-methylsulfanyl-
ethylamino)cyclohexyl]benzenesulfonamide
MH+ = 545.3; Point de fusion . 146 C (Ether
isopropylique)
1.01 (q, 2) ; 1.28 (m, 2) ; 1.40 (q, 2) ; 1.53 (sl, 1) ; 1.81
(d, 2); 2.02 (s, 3); 2.24 (m, 1); 2.49 (t, 2); 2.63 (s,
3) ; 2.65 (t, 2) ; 3.62 (m, 1) ; 6.29 (d, 1) ; 7.17 (t, 2) ;
7.63 (d, 2); 7.70 (dd, 2); 7.94 (d, 2); 8.08 (d, 1); 9.49
(s, 1) ; 9.67 (s, 1).
Exemple 145 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)-N-methyl-N-[4-trans-(2-methylsulfanyl-
ethylamino)cyclohexyl]benzenesulfonamide
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F /
\ I
N OS'IN
N
/
O
N~N \ I ,
é
Au cours de l'étape chromatographique de l'exemple 144 on
obtient les deux fractions dont 230 mg de l'isomère
trans(composé le plus polaire) attendu qui cristallise
dans l'ether isopropylique.
MH+ = 545.3; Point de fusion . 171 C (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.00 (d, 2); 1.40 (t, 2); 1.52 (s, 1);
1.66 (m, 4) ; 2.03 (s, 3) ; 2.51 (t, 2) ; 2.59 (m, 2) ; 2.66
(s, 3) ; 2.67 (m, 1) ; 3.63 (m, 1) ; 6.29 (d, 1) ; 7.17 (t,
2); 7.63 (d, 2); 7.70 (m, 2); 7.94 (d, 2); 8.08 (d, 1);
9.48 (s, 1) ; 9.66 (s, 1).
Exemple 146: 4- ({4- [(4-fluorophenyl) amino] pyri.midin-2-
yl}amino) -N- (4-cis- (methylamino) cyclohexyl) -N- (2-
pyrrolidin-1-ylethyl)benzenesulfonamide
F Q
/ I
O
~S~N
N \O
N" 'N f
Suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 121, à
partir de 600 mg de 4- ({4- [(4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(4-
oxocyclohexyl)-N-(2-pyrrolidin-l-
ylethyl)benzenesulfonamide(exemple 117) et de 1 mL d'une
solution 2 N de méthylamine, on obtient les deux
fractions dont 260 mg de l'isomère cis(composé le moins
polaire) attendu 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-
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2-yl}amino) -N- (4-cis- (methylami.no) cyclohexyl) -N- (2-
pyrrolidin-1-ylethyl)benzenesulfonamide
MH+ = 568.3; Point de fusion . 189 C (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1H RMN (DMSO) : 1.1 (d, 2) ; 1.35 (t, 2) ;
1.49 (sl, 1) ; 1.60-1.74 (m, 8) ; 2.17 (s, 3) ; 2.45 (m, 4) ;
2.50 (m, 1) ; 2.58 (m, 2) ; 3.17 (m, 2) ; 3.53 (td, 1) ; 6.28
(d, 1) ; 7.71 (t, 2) ; 7.67 (d, 2) ; 7.70 (dd, 2) ; 7.92 (d,
2) ; 8.08 (d, 1) ; 9.48 (s, 1) ; 9.66 (s, 1).
Exemple 147 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino) -N- (4-trans- (methylamino) cyclohexyl) -N- (2-
pyrrolidin-l-ylethyl)benzenesulfonamide
F Q
N O
SN
N O
N~N / ~ f ". N
"0
Au cours de l'étape chromatographique de l'exemple 146 on
obtient les deux fractions dont 89 mg de l'isomère
trans(composé le plus polaire) attendu qui cristallise
dans l'ether isopropylique.
MH+ = 568.3; Point de fusion . 128 C (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 0.97 (m, 2); 1.41 (m, 4); 1.66 (m, 4);
1.84 (d, 2); 2.13 (m, 1); 2.21 (s, 3); 2.45 (t, 4); 2.578
(m, 2) ; 3.15 (m, 2) ; 3.52 (m, 1) ; 6.29 (d, 1) ; 7.17 (t,
2) ; 7.66 (d, 2) ; 7.70 (dd, 2) ; 7.93 (d, 2) ; 8.08 (d, 1) ;
9.49 (s, 1) ; 9.66 (s, 1).
Exemple 148 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)-N-propargyl-N-(1-methylpiperidin-4-
yl)benzenesulfonamide
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F
I ~
\
O ."N
N / \
N\
O
N~N \
Stade 1 : (1-methyl-piperidin-4-yl)-propargyl-amine
comme dans l'exemple A, à partir de 2 g de 1-methyl-
piperidin-4-one et de 1.15 g de 2-propargyl-amine, on
obtient 2.3 g de produit attendu.
Stade 2 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-
[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene
sulfonyl et de 250 mg de (1-methyl-piperidin-4-yl)-
propargyl-amine, On obtient ainsi 80 mg de produit
attendu.
MH+ = 495.2; Point de fusion . 187 C (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.35 (d, 2); 1.65-1.95 (m, 4); 2.08 (s,
3) ; 2.72 (d, 2) ; 3.11 (s, 1) ; 3.49 (m, 1) ; 4.02 (d, 2) ;
6.24 (d, 1) ; 7.13 (t, 2) ; 7.60-7.70 (m, 4) ; 7.89 (d, 2) ;
8.04 (d, 1); 9.45 (sl, 1); 9.63 (sl, 1)
Exemple 149 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)-N-ethyl-N-(1-methylpiperidin-4-
yl)benzenesulfonamide
F /
\ I
N O ~N
N SO N
Ne~N
Stade 1 : benzyl-ethyl- (1-methyl-piperidin-4-yl) -amine comme dans l'exemple
A, à partir de 2 g de 1-methyl-
piperidin-4-one et de 2.8 g de N-benzyl-éthylamine. On
obtient 1.3 g de produit attendu.
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Stade 2 Suivant le procédé décrit au stade 2 de
l'exemple 30, on obtient à parir de 1.7 g de benzyl-
ethyl- (1-methyl-piperidin-4-yl) -amine 700 mg d'éthyl-(1-
methyl-piperidin-4-yl)-amine.
Stade 3 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-
[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene
sulfonyl que l'on fait réagir avec 225 mg d'éthyl-(1-
methyl-piperidin-4-yl)-amine. On obtient ainsi 100 mg de
produit attendu.
MH+ = 485.1; Point de fusion . 154 C (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.14 (t, 3); 1.35 (d, 2); 1.62 (qd, 2);
1.86 (t, 2) ; 2.11 (s, 3) ; 2.73 (d, 2) ; 3.16 (q, 2) ; 3.51
(m, 1); 6.28 (d, 1); 7.17 (t, 2); 7.65 (d, 2); 7.70 (dd,
2) ; 7.92 (d, 2) ; 8. 08 (d, 1) ; 9.48 (s, 1) ; 9. 65 (s, 1) .
Exemple 150 : N-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-4-({4-[(4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-
methylbenzenesulfonamide
F
S~N
I 1\
I ~
O N
NI~_ N \
500 mg de chlorhydrate de 4-({4-[(4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-
piperidin-4ylbenzenesulfonamide(exemple 8)sont mis en
réaction avec 1.4 g de (1-éthoxy-cyclopropoxy)-trimethyl-
silane en présence de 530 mg de cyanoborohydrure de
sodium dans 20 mL de méthanol. Le milieu réactionnel est
laissé à 60 C pendant 38 heures. Après concentration à
sec, reprise avec une solution de carbonate de sodium 10
%, on extrait trois fois avec du dichlorométhane. La
phase organique est séchage sur sulfate de magnesium et
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concentré à sec. On obtient 280 mg de produit attendu
après une chromatographie sur colonne de silice.
MH+ = 497.1 ; Point de fusion = 125 - 128 C (Ether
isopropylique / dichloromethane)
1H RMN (DMSO) 1.18 (d, 2); 1.54 (m, 2); 1.96 (t, 2);
2.30 à 2.48 (massif, 4) ; 2.65 (s, 3) ; 2.84 (d, 2) ; 3.63
(m, 1); 6.27 (d, 1); 7.19 (t, 2); 7.66 (d, 2); 7.72 (dd,
2) ; 7.93 (d, 2) ; 8.07 (d, 1) ; 9.51 (sl, 1) ; 9.69 (sl, 1).
Exemple 151 : Chlorhydrate de N-(5-aminopentyl)-4-({2-
[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-4-yl}amino)-N-piperidin-
4-ylbenzenesulfonamide
F /
\ I
N
0''S 0 N.H
=N
\v~
N N
N-H
i
H
Stade 1 Ester de 4-(3-tert-butoxycarbonylamino-
pentylamino)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl:
comme dans l'exemple A, à partir de 3 g d'ester de 4-oxo-
piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl et 2.97 g d'ester
de (3-amino-pentyl)-carbamic acid tert-butyl, On obtient,
4 g de produit attendu.
Stade 2 : Chlorhydrate de N-(3-aminopentyl)-4-({4-[(4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-piperidin-4-
ylbenzenesulfonamide : On procède comme au stade 4 de
l'exemple 1 à partir de 600 mg de chlorhydrate de
chlorure de 4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-benzene sulfonyl et de 600 mg d'ester de 4-(3-
tert-butoxycarbonylamino-pentylamino)-piperidine-1-
carboxylic acid tert-butyl. On obtient ainsi, après une
étape supplémentaire mettant en jeu une réaction de
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décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8,
163 mg de produit attendu.
MH+ = 542 ; Point de fusion = 264 - 267 C (Ether
isopropylique)
1H RMN (DMSO) : 1.53 (d, 2); 1.91 (qui, 4); 2.02 (qd, 2);
2.83 (sxt, 2); 2.95 (q, 2); 3.17 à 3.28 (massif, 4); 4.00
(m, 1); 6.52 (d, 1); 7.26 (t, 2); 7.66 (dd, 2); 7.78 à
7.85 (massif, 4); 7.99 (sl, 3); 8.10 (d, 1); 8.84 à 8.99
(massif, 2); 10.61 à 11.09 (massif, 2).
Exemple 152 : 4-({2-[(4-fluoro-3-methoxy-
phenyl)amino]pyrimidin-4-yl}amino)-N-methyl-N-(1-
methylpiperidin-4-yl)benzenesulfonamide
O1--l
F /
S
N / 1\
_I O
N~N \
Ce produit est préparé selon le schéma ci-dessous qui est
donc une illustration du achéma 2 de synthèse ci-dessus.
0 o ci
.I
O~ N~ _I S 2 -~ ~ N"J' N
N S ~
4
0.1 F~ 6 Ci N 5 CI oS.CI
I L
~
\ N S,N ~/ S~ NNN
N N
'N / ~ '~ N~
N 'N ~
Schéma 2
Stade 1 2-(Methylthio)-pyrimidin-4-ol A un mélange
contenant 100 g de 2-thio-pyrimidin-4-ol commercial, 60 g
de soude dans 800 mL d'eau, on additionne goutte à goutte
38 mL d'iodure de méthyle. Le milieu réactionnel est
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laissé sous agitation à température ambiante pe,dant 24
heures. La solution est acidifiée avec 135 mL d'acide
acétique et laissée 24 heures dans un refrigirateur. Le
précipité blanc est filtré et lavé plusieurs fois à l'eau
froide. Après séchage, on obtient 60 g de composé
attendu.
Stade 2 2-Anilinopyrimidin-4-o1 : 39 g de la 2-
(methylthio)-pyrimidin-4-ol sont dissouts dans 500 mL de
DMF contenant 30 mL d'aniline. Le milieu réactionnel est
laissé sous agitation à reflux pendant 24 heures. Après
traitement habituel, on obtient 35.81 g de composé
attendu.
Stade 3 : 4-Chloro-N-phenylpyrimidin-2-amine : Une
solution conténant 15 g de 2-anilinopyrimidin-4-ol dans
75 mL de POC13 est portée à 110 C pendant 2 heures.
Après évaporation de POCL3, le brut réactionnel est
tranvasé dans une solution glacée de Na2C03. On obtient
16.3 g du produit attendu par filtration du précipité.
Stade 4 : Chlorure de 2-[(2-Chloropyrimidin-4-yl)amino]-
benzenesulfonyle : Suivant le mode opératoire décrit au
stade 3 de l'exemple 1, à partir de 16.2 g de 4-chloro-N-
phenylpyrimidin-2-amine , on obtient 7.6 g de produit
attendu.
Stade 5 : 4-[(4-Chloro-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-
(1-methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide : On procède
comme au stade 4 de l'exemple 1, à partir de 2 g de
Chlorure de 4-[(4-Chloropyrimidin-2-yl)amino]-
benzenesulfonyl et de 0.96 mL de methyl-(1-methyl-
piperidin-4-yl)-amine. On obtient ainsi 1.88 g de produit
attendu.
Stade 6 Suivant la procédure décrite au stade 2, à
partir de 1 g de 4-(2-chloro-pyrimidin-4-ylamino)-N-
methyl-N-(l-methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide et
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de 0.428 g de 4-fluoro-3-methoxy-phenylamine, on obtient
400 mg de produit attendu.
MH+ = 501.2
Exemple 153 : 4-({4-[(4-Fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N-{2-[(2R)-
pyrrolidin-2-yl]ethyl}benzenesulfonamide
N' J
F / Y
\ I
N O
\SIl
O
i / I \ N\
N N
Stade 1': Ester de 2-[2-(1-Methyl-piperidin-4-ylamino)-
ethyl]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl: Comme
dans l'exemple A, à partir de 1 g de 1-methyl-piperidin-
4-one en présence de 1.2 g d'ester de 2- (2-amino-ethyl) -
pyrrolidine-l-carboxylic acid tert-butyl. On obtient
ainsi 1 . 3 g de produit attendu ([~] (20, 589) ._- 15.7 (C
= 0.18, MeOH)).
Stade 2 : On procède comme au stade 4 de l' exemple 1, à
partir de 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4- [4- (4-
fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzene sulfonyl
et de 497 mg d'ester de 2-[2-(1-mMethyl-piperidin-4-
ylamino)-ethyl]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl,
on isole 490 mg d'un intermédiaire. Après une étape
supplémentaire mettant en jeu une réaction de
décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8, on
obtient 163 mg de produit attendu([~](20,589). 13.9
O(C = 0.10, MeOH)).
MH+ = 554.2 ; Point de fusion = 85 C (Ether
isopropylique / dichloromethane)
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Exemple 154: 4-({4-[(4-Fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N-[2-(tetrahydro-
furan-2-ylmethyl)ethyl]benzenesulfonamide
0
/ I
F p
\ N O
\\ ~N
~ NI SO â
N N
Stade 1 : (1-Methyl-piperidin-4-yl)-(tetrahydro-furan-2-
ylmethyl) -amine: Comme dans l'exemple A, à partir de 1 g
de 1-methyl-piperidin-4-one en présence de 1.08 mL de C-
(tetrahydro-furan-2-yl)-methylamine. On obtient ainsi 1.7
g de produit attendu.
Stade 2 : On procède comme au stade 4=de l'exemple 1, à
partir de 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4- [4- (4-
fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzene sulfonyl
et de 317 mg de (1-Methyl-piperidin-4-yl)-(tetrahydro-
furan-2-ylmethyl)-amine, on obtient 300 mg de composé
attendu sous forme de mélange racémique.
MH+ = 541.2 ; Point de fusion = 189 C (Ether
isopropylique / dichloromethane)
Exemple 155 : N-(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-
yl ) - 4 - ( { 2 - [ ( 4 - f luorophenyl ) amino ] pyrimidin- 4 -yl } amino ) -
N-
methylbenzenesulfonamide
F
O ~
\\ ~N
I N / I SO o
N'N \ Stade 1 : Benzyl-(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-
yl)-methyl-amine: Comme dans l'exemple A, à partir de 2 g
de Benzyl-(1,1-dioxo-hexahydro-llambda*6*-thiopyran-4-
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yl)-amine en présence de 1.3 mL d'une solution 37 -. de
formaldehyde. On obtient ainsi 2.1 g de produit attendu.
Stade 2 : (1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-
methyl-amine : 2.1 g du composé décrit au stade 1 subit
une réaction d'hydrogénolyse suivant le procédé décrit au
stade 4 de l'exemlpe 55 pour donner 1.5 g de produit
attendu.
Stade 3 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1, à
partir de 1.2 g de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-
fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylaminô]-benzene sulfonyl
et de 774 mg de (1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-
yl)-methyl-amine, on obtient 140 mg de composé attendu.
MH+ = 506.1 ; Point de fusion = 251.7 C (Ether
isopropylique / dichloromethane)
Exemple 156 : N-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-4-{[4-(4-
fluoro-3-methoxy-phenyl)pyrimidin-2-yl]amino}-N-(2-
pyrrolidin-1-ylethyl)benzenesulfonamide
o1--l 0
F N
OS~N
~N~ / I 0
N
Stade 1 : tert-butyl-4[({4-[(4-chloropyrimidin-2-
yl)amino]phenyl}sulfonyl)(2-pyrrolidin-1-
ylethyl)amino]piperidine-1-carboxylate: On procède comme
au stade 4 de l'exemple 1, à partir de 4 g de Chlorure de
4-[(2-Chloropyrimidin-4-yl)amino]-benzenesulfonyl au
stade 4 de l'exemple 152 et de 3.92 g d'ester de 4-(2-
pyrrolidin-l-yl-ethylamino)-piperidine-l-carboxylic acid
tert-butyl obtenu au stade 1 de l'exemple 89. on isole
6.67 g de composé attendu.
Stade 2 : 4-({4-[(4-Fluoro-3-methoxy-phenyl)amino
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]pyrimidin-2-yl}amino)-N-piperidin-4-yl-N-(2-pyrrolidin-
1-yl-ethyl)benzenesulfonamide : Suivant la procédure
décrite au stade 2 de l'exemple 152, à partir de 1 g de
tert-butyl-4[({4-[(4-chloropyrimidin-2-
yl)amino]phenyl}sulfonyl) (2-pyrrolidin-l-
ylethyl)amino]piperidine-l-carboxylate obtenu au stade 1
et de 300 mg de 4-fluoro-3-methoxy-phenylamine, on isole
822 mg d'un intermédiaire. Après une étape supplémentaire
mettant en jeu une réaction de décarboxylation suivant la
procédure 2 de l'exemple 8, on obtient 720 mg de produit
attendu.
Stade 3 : On procède comme à partir de 1 g 4-({4-[(4-
Fluoro-3-methoxy-phenyl)amino
]pyrimidin-2-yl}amino)-N-piperidin-4-yl-N-(2-pyrrolidin-
1-yl-ethyl)benzenesulfonamide obtenu au stade 2 920 mg de
(1-éthoxy-cyclopropoxy)-trimethyl-silane. On obtient
ainsi 21 mg de produit attendu.
MH+ = 610.1 ; Point de fusion = 139 C (Ether
isopropylique / dichloromethane)
1H RMN (DMSO) : 0.23 (sl, 2) ; 0.38 (m, 2) ; 1.34 (d,
2) ; 1.43-1.62 (massif, 4) ; 1.78 (sl, 4) ; 2.15 (t, 2) ;
2.90 (d, 2) ; 2.62-3.45 (massif, 6) ; 3.55 (t, 1) ; 3.81
(s, 3) ; 6.31 (d, 1) ; 7.16 (dd, 1) ; 7.20 (t, 1) ; 7.26
(m, 1) ; 7.36 (dd, 1) ; 7.68 (d, 2) ; 7.94 (d, 2) ; 8.09
(d, 1) ; 9.49 (sl, 1) ; 9.68 (sl, 1).
Exemple 157 : 4- ({4- [ (4-fluorophenyl) amino]pyrïmidin-2-
yl}amino)-N-methyl-N-(4-cis-{[(1-[(l-methyl-lH-pyrrol-3-
yl)methyl]amino}cyclohexyl)benzenesulfonamide
F aN O i
~S1
N" 'N\ N=.
~ ~N / f O
~
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186
Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 65, à
partir de 2 g du composé de l'exemple 47 (mélange 60/40
trans et cis) et de 410 mg de methyl pyrrole-3-
carboxaldehyde, permet d'avoir un mélange de deux
composés. Au cours de la chromatograhie, on obtient les
deux fractions dont 310 mg de l'isomère cis(composé le
moins polaire) attendu
MH+ = 564.1
Exemple 158 : 4- ({4- [(4-fluorophenyl) amino] pyrimidin-2-
yl}amino)-N-methyl-N-(4-trans-{[(1-[(1-methyl-lH-pyrrol-
3-yl)methyl]amino}cyclohexyl)benzenesulfonamide
F /
\ I
N S
N / I O
N~N \
Au cours de l'étape chromatographique de l'exemple 157 on
obtient les deux fractions dont 290 mg de l'isomère
trans.
MH+ = 564.1
Exemple 159 : 4- ({4- [(4-fluorophenyl) amino] pyrimidin-2-
yl}amino)-N-methyl-N-(8-methyl-8azabicyclo[3.2.1]oct-3-
yl)benzenesulfonamide
F /
\ I
N S~N=.
0 N
N
N" _N \
Stade 1 : 1-methyl-(8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1] oct-3-
yl)-amine : Comme dans l'exemple A, à partir de 3 g de 8-
methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octa-3-one en présence de
21.55 mL d'une solution 2N de methylamine dans le THF. On
obtient ainsi 1.2 g de produit attendu.
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187
Stade 2 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4- [4- (4-
fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzene sulfonyl
et de 270 mg de 1-methyl-(8-methyl-8-aza-
bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-amine. On obtient ainsi 70 mg de
composé attendu.
MH+ = 497.2 ; Point de fusion = 184.5 C (Ether
isopropylique / dichloromethane)
Exemple 160 : 4-({2-[(3-methyl-4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-{1-[(1-methyl-
1H-pyrrol-3-yl)methyl]piperidin-4-yl}benzenesulfonamide
F /
SN
N 0 N
N" 'N
\ N
Comme dans l'exemple A à partir de 270 mg de 4-({4-[(4-
fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-
methyl-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide(exemple 106)
régénéré et 70 mg de methyl pyrrole-3-carboxaldehyde. On
obtient 111 mg de produit attendu.
MH+ = 564.2
1H RMN (DMSO) : 1.14 (m, 2) ; 1.76 (m, 2) ; 2.18 (s, 3)
2.59 (s, 3) ; 2.73 (m, 2) ; 3.13 (s, 2) ; 3.47 (s, 3) ;
3.53 (m, 1) ; 5.78 (m, 1) ; 6.22 (d, 1) ; 6.46 (m, 1) ;
6.51(t, 1) ; 7.06 (t, 1) ; 7.0 (m, 1) ; 7.47-7.63
(dmassif, 3) ; 7.88 (d, 2) ; 8.02 (d, 1) ; 9.37 (s, 1)
9.63 (s, 1).
Exemple 161 : 4-({4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl)amino)-N-(l-methylpiperïdin-4-yl)-N-[(1-methyl-lH-
pyrrol-2-yl)methyl]benzenesulfonamide
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188
F N
O
Ct&N'O N
\
Stade 1 : (1-Methyl-piperidin-4-yl)-(1-methyl
-1H-pyrrol-2-ylmethyl)-amine : Comme dans l'exemple A, à
partir de 3 g de 1-méthyl -piperidin-4 -one en présence de
21.16 g de C-(l-méthyl-lH-pyrrol-2-yl)-methylamine. On
obtient ainsi 2 g de produit attendu.
Stade 2 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4- [4- (4-
fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzene sulfonyl
et de 330 mg de (1-Methyl-piperidin-4-yl)-(l-methyl-lH-
pyrrol-2-ylmethyl)-amine . On obtient ainsi 80 mg de
composé attendu.
MH+ = 550.2; Point de fusion = 129 C (Ether
isopropylique / dichloromethane)
Exemple 162 : 4-[4-(3,4,5-Trifluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(l-methylpiperidin-4-yl)-
benzenesulfonamide
F
F /
F N O N
N S
O N
N'N
Suivant la procédure décrite au stade 6 de l'exemple 152,
à partir de 2 g de 4-(2-chloro-pyrimidin-4-ylamino)-N-
methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide et
de 0.950 g de 3,4,5-trifluoro-phenylamine, on obtient 800
mg de produit attendu.
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189
MH+ = 507.2; Point de fusion = 226.9 C (Ether
isopropylique / dichloromethane)
Exemple 163 : 4- ({ 4-[( 3, 4-Dif luorophenyl ) amino] pyrimidin-
2-yl}amino)-N- methyl - N-{1-[2-
(methylsulfonyl)ethyl]piperidin-4-yl}benzenesulfonamide
F
F /
O/I
\ N / ~o N
I N~N \ O~S\
O
Suivant la procédure décrite à l'exemple 129, à partir de
800 mg de Chlorhydrate de 4-({4-[(3,4-
difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-
piperidin-4-ylbenzenesulfonamide obtenu à l'exemple 106
et de 230 mg de méthyl vinyl sulfone, on obtient 540 mg
de composé désiré qui cristallise dans un mélange ether
isopropylique-dichlorométhane.
MH+ = 581.2 ; Point de fusion = 204 C (Ether
isopropylique / dichloromethane)
Exemple 164 : 4-({4-[(3,4-Difluorophenyl)amino]pyrimidin-
2-yl}amino)-N-methyl-N-{1-[(l-methyl-lH-pyrrol-2-
yl)methyl]piperidin-4- yl)benzenesulfonamide
F
\ I I
N \\,N
N / I 'O Cu \
N~N \
Comme dans l'exemple A à partir de 340 mg de 4-({4-
[(3,4difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-
N-piperidin-4ylbenzenesulfonamide(exemple 106) régénéré
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et 90 mg de 1-méthyl-lH-pyrrole-3-carbaldehyde, On
obtient 216 mg de produit attendu.
MH+ = 568.2 ; Point de fusion = 149-152 OC (Ether
isopropylique / dichloromethane)
Exemple 165 : 4-({4-[(3,4-Difluorophenyl)amino]pyrimidin-
2-yl}amino) -N-methyl-N- (1-{ [1- (1,2,3) thiadiazol-4-
yl]methyl}piperidin-4 yl)benzenesulfonamide
F
F /
N ' /N S
\ I
/ \\ \
N ~
L I O NN
N N
~N
\
Comme dans l'exemple A à partir de 350 mg de 4-({4-
[(3,4difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-
N-piperidin-4ylbenzenesulfonamide(exemple 106) régénéré
et 100 mg de 1,2,3-thiadiazole-4-carbaldehyde, On obtient
271 mg de produit attendu.
MH+ = 573.1 ; Point de fusion = 172-173 C (Ether
isopropylique / dichloromethane)
Exemple 166 : 4-({4-[(3,4-Difluorophenyl)amino]pyrimidin-
2-yl}amino)-N-methyl-N-{1-[(5-methylisoxazol-3-
yl)methyl]piperidin-4-yl}benzenesulfonamide
F
F là"N \\,N
~\N y\\
O N \ i0
N;~N
Comme dans l'exemple A à partir de 350 mg de 4-({4-
[(3,4difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-
N-piperidin-4ylbenzenesulfonamide(exemple 106) régénéré
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191
et 90 mg de 5-méthyl-3-isoxazole carbaldehyde, On obtient
244 mg de produit attendu.
MH+ = 570.0 ; Point de fusion = 204-206 C (Ether
isopropylique / dichloromethane)
Exemple 167 : 4-[4-(3,4-Difluoro-phenylamino)-pyrimidin-
2-ylamino]-N-[1-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)-piperidin-4-
yl]-N-methyl-benzenesulfonamide
F
F
\
I 0(1XJ
v I
On procède comme à l'exemple 49 à partir de 200 mg de 4-
[4-(3,4-Difluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-
methyl-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide (exemple 106)
que l'on fait réagir avec 0.05 mL de la 1,2-epoxy-2-
methyl propane dans un réacteur à micro-ondes(puissance
:200 W, température : 140 C).
On obtient ainsi 140 mg de produit attendu.
MH+ = 547.1 ; Point de fusion = 234-235 C (Ether
isopropylique / dichloromethane)
Exemple 168 : 4-({3-methyl-4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(1-
methylpiperidin-4-yl)-N-[(furan-2-
yl)methyl]benzenesulfonamide
F
N \S,N
N \O
N~\N \ I
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Stade 1 : (1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-furan-2-
ylmethyl-amine : Comme dans l'exemple A, à partir de 3
g de 1,4-dioxa-spiro[4.5]décan-8-one et de 2.23 g de
furan-2-méthylamine, On obtient 4.3 g de produit attendu.
Stade 2 : N-1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-yl-4-({4-[(4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(furan-2-yl-
méthyl)benzenesulfonamide : On procède comme au stade 4
de l'exemple 1 à partir 4 g de chlorhydrate de chlorure
de 4-({4-[(3-méthyl-4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)-benzene sulfonyl et de 2.85 g de (1,4-dioxa-
spiro[4.5]dec-8-yl)-furan-2-ylmethyl-amine, On obtient
ainsi 500 mg de produit attendu.
Stade 3 : Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple
117, à partir de 750 mg de N-1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-yl-
4 - ( { 4 - [ ( 4 - f luorophenyl ) amino] pyrimidin- 2 -yl } amino ) -N-
(furan-2-yl-méthyl)benzenesulfonamide 670 mg de produit
attendu.
MH+ = 550.2; Point de fusion = 184 C (Ether
isopropylique / dichloromethane)
Exemple 169 : 4-({3-methyl-4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(1-
methylpiperidin-4-yl)-N-[(tetrahydrofuran-2-
yl)methyl]benzenesulfonamide
F / O
O
\~ /N
N O
/,~N
Stade 1 (1, 4-Dioxa-spiro [4 .5] dec-8-yl) -
(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-amine : Comme dans l'exemple
A, à partir de 3 g de 1,4-dioxa-spiro[4.5]décan-8-one et
de 2.33 g de tetrahydrofuran-2-méthylamine, On obtient
4.2 g de produit attendu.
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Stade 2 N-1, 4-Dioxaspiro [4 . 5] dec-8-yl-4- ({4- [(4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-
(tetrahydrofuran-2-yl-méthyl)benzenesulfonamide : On
procède comme au stade 4 de l' exemple 1 à partir 3 g de
chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(3-méthyl-4-
fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl
et de 2.21 mg de (1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-
(tetrahydrofuran-2-ylmethyl) -amine, On obtient ainsi 1.8
g de produit attendu.
Stade 3 : Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple
117, à partir de 1.5 g de N-1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-yl-
4- ({4- [ (4-fluorophenyl) amïno]pyrimidin-2-yl}amino) -N-
(tetrahydrofuran-2-yl-méthyl)benzenesulfonamide 1.1 g de
produit attendu.
MH+ = 554.0; Point de fusion = 189 C (Ether
isopropylique / dichloromethane)
Exemple 170: Composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés répondant à la formule
suivante :
Produit de l'exemple 3 ....................... 0,2 g
Excipient pour un comprimé terminé à .......... 1 g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon,
stéarate de magnésium).
Exemple 171: Composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés répondant à la formule
suivante .
Produit de l'exemple 12 ....................... 0,2 g
Excipient pour un comprimé terminé à .......... 1 g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon,
stéarate de magnésium).
Exemple 172: Composition pharmaceutique
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On a préparé des comprimés répondant à la formule
suivante :
Produit de l'exemple 25 ....................... 0,2 g
Excipient pour un comprimé terminé à .......... 1 g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon,
stéarate de magnésium).
Les exemples 3, 12 et 25 sont pris à titre d'exemples
dans les préparations pharmaceutiques qui constituent les
exemples 29 à 31 ci-dessus, cette préparation
pharmaceutique pouvant être réalisée' différemment comme
indiqué ci-dessus et si désiré avec d'autres produits en
exemples dans la présente demande.
Partie pharmacologique:
Protocoles d'essais biochimiques sur IKK.
I) Evaluation des composés sur IKK1 et IKK2:
Les composés sont testés pour l'inhibition de IKK1 et
IKK2 en utilisant un test kinase sur support flash-plate.
Les composés à tester sont dissous à 10 mM dans du DMSO
puis dilués dans du tampon kinase(50 mM Tris, pH 7.4
contenant 0.1 mM EGTA, 0.1 mM sodium orthovanadate et
0.1% de p- mercaptoéthanol).
Des dilutions en série de 3 en 3 sont réalisées à partir
de cette solution. 10 l de chaque dilution sont ajouté
dans les puits d'une plaque 96 puits en duplicata. 10 l
de tampon kinase est ajouté dans les puits contrôles qui
serviront de 0% inhibition et 10 pl de 0.5 mM EDTA est
ajouté aux puits contrôles (100% d'inhibition) . 10 l du
mélange IKK1 ou IKK2 ( 0.1 g/puits), peptide substrat
25-55 IKB-biotinilé et BSA (5 g) est ajouté à chaque
puit. pour démarrer la réaction kinase, 10 l du mélange
de 10 mM magnésium acétate, 1 M ATP froid et 0.1 gCi
33P- ATP est ajouté à chaque puit pour un volume final de
30 ,ul. La réaction est incubée à 30 C pendant 90 min puis
stoppée par l'ajout de 40 l de 0.5 mM EDTA. Après
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agitation, 50 ,l sont transférés vers une plaque flash-
plate recouverte de streptavidine.
30 min après, les puits sont lavés 2 fois par une
solution de 50 mM Tris-EDTA pH7.5 et la radioactivité
déterminée sur un compteur microbeta.
Les composés de l'invention testés dans cette essai
montrent une IC50 inférieure à 10 M, ce qui montre qu'il
peuvent être utilisés pour leur activité thérapeutique.
II) Evaluation des composés sur la viabilité et la
prolifération des cellules tumorales:
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais
pharmacologiques permettant de déterminer leur activité
anticancéreuse.
Les composés de formule (I) selon la présente invention
ont été testés in vitro sur un panel de lignées tumorales
d'origine humaine provenant :
- de cancer du sein: MDA-MB231 (American Type culture
collection, Rockville, Maryland, USA, ATCC-HTB26), MDA-Al
ou MDA-ADR (dite lignée multi-drug resistant MDR, et
décrite par E.Collomb et al., dans Cytometry, 12(1):15-
25, 1991), et MCF7 (ATCC-HTB22),
- de cancer de la prostate: DU145 (ATCC-HTB81) et PC3
(ATCC-CRL1435),
- de cancer du colon: HCT116 (ATCC-CCL247) et HCT15
(ATCC-CCL225),
- de cancer du poumon: H460 (décrite par Carmichael dans
Cancer Research 47 (4):936-942, 1987 et délivré par le
National Cancer institute, Frederick Cancer Research and
Development Center, Frederick, Maryland, USA),
- de glioblastome (SF268 décrite par Westphal dans
Biochemical & Biophysical Research Communications 132
(1) : 284-289, 1985 et délivré par le National Cancer
institute, Frederick Cancer Research and Development
Center, Frederick, Maryland, USA),
- de leucémie (CMLT1 décrite par Kuriyama et al. dans
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WO 2007/006926 PCT/FR2006/001619
196
Blood, 74: 1989, 1381-1387, par Soda et al. dans British
Journal of Haematology, 59: 1985, 671-679 et par
Drexler, dans Leukemia Research, 18: 1994, 919-927 et
délivré par la société DSMZ, Mascheroder Weg lb, 38124
Braunschweig, Germany).
La prolifération et la viabilité cellulaire ont été
déterminées dans un test utilisant le 3-(4,5-
diméthylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxyméthoxyphényl,)-2-(4-
sulfophényl)-2H-tétrazolium (MTS) selon Fujishita T. et
al., Oncology, 2003, 64 (4), 399-406. Dans ce test, on
mesure la capacité mitochondriale des cellules vivantes à
transformer le MTS en un composé coloré après 72 heures
d'incubation d'un composé de formule (I) selon
l'invention. Les concentrations en composé selon
l'invention, qui conduisent à 50 % de perte de
prolifération et de viabilité cellulaire (CI50) sont
inférieure à 10 M, selon la lignée tumorale et le
composé testé.
Ainsi, selon la présente invention, il apparaît que les
composés de formule (I) entraînent une perte de
prolifération et de viabilité des cellules tumorales avec
une IC50 inférieure à 10 M.
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197
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Tableau 1
CA 02614597 2008-01-08
WO 2007/006926 PCT/FR2006/001619
198
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CA 02614597 2008-01-08
WO 2007/006926 PCT/FR2006/001619
199
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Tableau III
CA 02614597 2008-01-08
WO 2007/006926 PCT/FR2006/001619
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Tableau IV
