Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
CA 02617957 2008-02-04
WO 2007/017585 PCT/FR2006/001901
-1-
NOUVEAUX COMPOSES ANALOGUES DE LA CAMPTOTHECINE,
LEUR PROCEDE DE PREPARATION .-~
ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux composés analogues aminoestérifié
de la
camptothécine, possédant un cycle E cétonique, leur procédé de préparation et
les
compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
La camptothécine (CPT), alcaloïde isolé de Camptothéca accuminata, est un
agent
anticancéreux possédant un large spectre d'activité. Son caractère insoluble a
longtemps
orienté les recherches vers les sels solubles qui se sont avérés inactifs et
toxiques.
O
A B C N
~
N D /
E O
CPT
HO O
Un autre problème provient du manque de stabilité du cycle E. En effet, la
fonction lactone
du cycle E, est en équilibre dans les milieux physiologiques avec sa forme
ouverte
hydroxy-acide. Cette dernière est inactive et semble avoir une toxicité
particulière
intrinsèque [Cancer Research., 49, 1465 (1989); ibid, 49, 5077 (1989)]. Des
tentatives de
modification de ce cycle, afin de le rendre plus stable, ont été menées, en
particulier
l'atome d'oxygène cyclique a été remplacé par un atome d'azote ou de soufre,
mais dans
chaque cas il y a perte de l'activité pharmacologique confirmant ainsi
l'importance de la
lactone [Journal of Médicinal Chemistry, 32, 715 (1989)]. D'autres
modifications
structurales du cycle E de la CPT ont été décrites par la suite, en
particulier dans le brevet
EP 1101765. Ces nouveaux composés se caractérisent par le remplacement de la
lactone
par une fonction cétonique cyclique.
La présente invention concerne des analogues de la camptothécine comportant
une
fonction cétonique sur le cycle E à cinq chaînons et au moins un groupement
aromatique
lié directement ou indirectement, sur au moins un des atomes de carbones
choisis parmi Cl,
C2, C3, C4 et C13 de la partie quinoléine.
CA 02617957 2008-02-04
WO 2007/017585 PCT/FR2006/001901
-2-
Cette modification apporte aux composés de l'invention une activité
pharmacologique
exacerbée notamment dans leur caractère cytotoxique.
Ils pourront donc être utilisés pour la fabrication de médicaments utiles dans
le traitement
des maladies cancéreuses.
L'invention concerne les composés de formule (I) :
2 R1
13 :Tc150
R
5
Alk 7 $ 81
R80
G
dans laquelle :
= Alk représente un groupement alkyle,
= R1, R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène,
d'halogène, un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, polyhalogénoalkyle,
cycloalkyle
éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, hydroxy,
hydroxyalkyle, alkoxy, alkoxyalkyle, nitro, cyano, acyloxy, -C(O)-R, et les
groupements -(CH2)p NRaRb, et -O-C(O)-NRaRb et -Z-Ar dans lesquels :
- R représente un groupement alkyle, alkoxy ou amino(éventuellement substitué
sur
l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle),
- p est un entier compris entre 0 et 6,
- Ra et Rb représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement
alkyle,
cycloalkyle, cycloalkylalkyle, acyle, aryle éventuellement substitué,
arylalkyle
éventuellement substitué, ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome
d'azote qui
les porte un groupement pyrrolyle, pipéridinyle, ou pipérazinyle, chacun de
ces
groupements cycliques pouvant être éventuellement substitué,
CA 02617957 2008-02-04
WO 2007/017585 PCT/FR2006/001901
-3-
- Z représente une liaison, un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement
choisi
parmi -Z'-S(O)-, -S(O)r Z'- et -Z'-(CRcRj)q Z"
- Ar représente un groupement aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle
éventuellement substitué,
- Z', Z" identiques ou différents représentent un atome d'oxygène, de soufre,
un
groupement -NRe- ou une liaison,
- Rc, Rd et Re identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou
un
groupement alkyle,
- q représente un entier compris entre 1 et 6,
- et r représente un entier 1 ou 2,
- ou bien deux groupements R2, R3, R4 et R5 adjacents forment ensemble avec
les
atomes de carbone qui les portent un groupement -T-(CRgRh)t-T'-, dans lequel T
et
T', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène, de soufre ou un
groupement N-R; ; Rg et Rh, identiques ou différents, représentent un atome
d'hydrogène ou d'halogène ; t est un entier compris entre 1 et 3 inclus ; et
R;
représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou benzyle,
= R80 et R90 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement
hydroxy, alkyle, ou alkoxy,
= R81 et R91 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement
alkyle,
alkényle, alkynyle, ou, pris deux à deux sur des carbones adjacents, forment
ensemble
une liaison, ou un groupement oxirane, ou bien deux groupements géminaux (R80
et
R81) et/ou (R90 et R91) forment ensemble un groupement oxo ou un groupement
-O-(CH2)tl-O-, tl étant un entier compris entre 1 et 3 inclus,
= G représente un groupement * XH ou *-X-C(X')-Alk'-G' avec :
- * représente le point d'attachement à l'atome de carbone C7,
- X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène, de
soufre, un
groupement amino ou alkylamino,
- Alk' représente une chaîne alkylène, alkénylène, ou alkynylène,
- G' représente un atome d'hydrogène ou groupement NR6R7 dans lequel:
CA 02617957 2008-02-04
WO 2007/017585 PCT/FR2006/001901
-4-
i) soit R6, R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome
d'hydrogène, un
groupement alkyle, cycloalkyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle
éventuellement substitué, cycloalkyle éventuellement substitué,
cycloalkylalkyle
éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, ou
hétéroarylalkyle
éventuellement substitué,
ii) soit R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupement
hétérocycloalkyle
monocyclique - N R N s de 5 à 8 chaînons ou bicyclique R N -- R'\,,-y
5 à 11 chaînons dans lesquels :
^ Y représente un atome d'azote, d'oxygène ou un groupement CH2 et
^ R$ représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle
éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, aryle
éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué,
hétérocycloalkyle
éventuellement substitué, hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué,
hétéroaryle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement
substitué,
leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un
acide ou à une
base pharmaceutiquement acceptable,
étant entendu qu'au moins un des substituants Rl à R5 représente un groupement
-Z-Ar,
et étant entendu que :
- le terme alkyle désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou
ramifié,
- le terme alkényle désigne une chaîne de 2 à 6 atomes de carbone, linéaire ou
ramifié et
contenant de 1 à 3 doubles liaisons,
- le terme alkynyle désigne une chaîne de 2 à 6 atomes de carbone, linaire ou
ramifié et
contenant de 1 à 3 triples liaisons,
CA 02617957 2010-06-16
-5-
- le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié,
contenant de 1 à 6
atomes de carbone,
- le terme alkénylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié,
contenant de 2 à 6
atomes de carbone et de 1 à 3 doubles liaisons,
- le terme alkynylène désigne un radical bivalent linéaire ou ramifié,
contenant de 2 à 6
atomes de carbones et de 1 à 3 triples liaisons,
- le terme acyle désigne un radical alkyle-carbonyle linéaire ou ramifié
contenant de 1 à
6 atomes de carbone,
- le terme alkoxy désigne un radical alkyle-oxy dont le groupement alkyle est
linéaire ou
ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone,
- le terme acyloxy désigne un radical acyle-oxy dont le groupement acyle est
un radical
akylcarbonyle linéaire ou ramifié,
- le terme aryloxyalkyle désigne un groupement aryle-oxy-alkyle dont le
groupement
alkyle est linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone,
- les termes arylalkyle, cycloalkylalkyle, hétéroarylaikyle,
hétérocycloalkylalkyle
désignent les radicaux aryle-alkyle, cycloalkyle-alkyle, hétéroaryle-alkyle,
hétérocycloalkyle-alkyle dans lesquels le groupement alkyle désigne une chaîne
de 1 à
6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
- le terme polyhalogénoalkyle désigne une chaîne carbonée, linéaire ou
ramifiée,
contenant de 1 à 3 atomes de carbone et de 1 à 7 atomes d'halogène,
- le terme halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou
d'iode,
- le terme aryle désigne un groupement phényle, naphtyle, indanyle, indényle,
dihydronaphtyle ou tétrahydronaphtyle,
- le terme cycloalkyle désigne un monocycle ou bicycle hydrocarboné comportant
de 3 à
11 atomes de carbone, et éventuellement insaturé par 1 ou 2 insaturations,
- le terme hétéroaryle désigne un groupement monocyclique ou bicyclique dans
lequel au
moins un des cycles est aromatique, comportant de 5 à 11 chaînons et de 1 à 4
hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre,
- le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement mono ou bicyclique, saturé
ou
insaturé par 1 ou 2 insaturations, contenant de 4 à 11 chaînons et possédant
de 1 à 4
hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre,
CA 02617957 2010-06-16
-6-
- l'expression "éventuellement substitué" lorsqu'elle concerne les groupements
aryle ou
arylalkyle ; cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ; hétéroaryle ou hétéroarylalkyle
; et
hétérocycloalkyle ou hétérocycloalkylalkyle ; signifie que les groupements
aryle ;
cycloalkyle ; hétéroaryle ; et hétérocycloalkyle respectivement peuvent être
substitués
par 1 à 3 substituants, identiques ou différents, choisis parmi l'atome
d'halogène,
groupement alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, hydroxy,
mercapto, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux
groupements
alkyle), acyle, formyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome
d'azote
par un ou deux groupements alkyle), acylamino (éventuellement substitué sur
l'atome
d'azote par un groupement alkyle), alkoxycarbonyle, carboxy et sulfo,
- l'expression "éventuellement substitué" lorsqu'elle concerne les groupements
pyrrolyle,
pipéridinyle, ou pipérazinyle signifie que les groupements concernés peuvent
être
substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi
alkyle, alkoxy,
aryle, arylalkyle, aryloxy, et aryloxyalkyle.
Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour
lesquels
Alk représente un groupement éthyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères,
ainsi que
leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I)
pour
lesquels R80 et R81 forment ensemble un groupement oxo, ou bien R90 et R91
forment
ensemble un groupement oxo, ou bien R80 et R81 ainsi que R90 et R91 forment
deux
groupements oxo. Plus avantageusement R80 et R81 forment ensemble un
groupement oxo,
et R90 et R91 représentent chacun un atome d'hydrogène, leurs énantiomères,
diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base
pharmaceutiquement acceptable.
Des composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels R5 représente un
atome
d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels
d'addition à un
acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
CA 02617957 2010-06-16
-6a-
D'autres composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels R3 et R4
forment
ensemble un groupement méthylènedioxy ou éthylènedioxy (préférentiellement
méthylènedioxy), leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels
d'addition à un
acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
CA 02617957 2010-06-16
-7-
Des composés avantageux de formule (I) sont ceux pour lesquels R2 représente
un atome
d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels
d'addition à un
acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Un aspect particulièrement avantageux de l'invention concerne les composés de
formule
(I) pour lesquels R1 représente un groupement aryle éventuellement substitué
ou arylalkyle
éventuellement substitué (préférentiellement phényle éventuellement
substitué).
Un autre aspect préféré concerne les composés de l'invention pour lesquels G
représente
un groupement hydroxy, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs
sels
d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Un autre aspect également avantageux concerne les composés de l'invention pour
lesquels
G représente *-X-C(X')-Alk'-G' où G' représente un atome d'hydrogène, leurs
énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou
à une base
pharmaceutiquement acceptable.
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I)
pour
lesquels G représente un groupement *-X-C(X')-Alk'-NR6R7 avec R6 et R7 formant
ensemble avec l'atome d'azote un groupement hétérocycloalkyle monocyclique
(avantageusement saturé)
Rs de 5 à 8 chaînons (plus avantageusement à 6 chaînons) dans lequel Y
représente un atome d'azote, d'oxygène ou un groupement CH2 (plus
avantageusement
CH2) et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (plus
avantageusement hydrogène), leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que
leurs sels
d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
D'autres composés préférés sont ceux appartenant à la formule générale (1)
pour lesquels
Alk' représente un groupement alkylène (plus avantageusement -CH2-CH2-), leurs
énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou
à une base
pharmaceutiquement acceptable.
CA 02617957 2010-06-16
- 7a -
Des composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels X et X',
identiques ou
différents, représentent un atome d'oxygène ou de soufre (plus avantageusement
d'oxygène), leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels
d'addition à un
acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Le composé particulièrement intéressant de l'invention est le 7-éthyl-7-
hydroxy-2,3-
méthylènedioxy-13-(4-méthylphényl)-9,12-dihydro-7H-
cyclopenta[6,7]indolizino[1,2-
b]quinoline-8,10-dione, ses énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que ses
sels d'addition à
un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
CA 02617957 2008-02-04
WO 2007/017585 PCT/FR2006/001901
-8-
La présente invention concerne également le procédé de préparation des
composés de
formule (I), caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un
composé de
formule (II) synthétisé comme décrit dans EP 1101765 :
R2 R1
R3 O
R R
4 9o R5
R81
*Ik
0
OH
dans laquelle Alk, R1, R2, R3, R4, R5 R80, R81, R9o et R91 sont tels que
définis dans la
formule (I),
dont le groupement hydroxy en C7 est transformé en X"H avec X" représentant un
groupement SH, amino, ou alkylamino pour conduire au composé de formule (III)
2 R1
O
N
R N R (III)
R9
1 90
R5 R81
Alk
R80
X"H
dans laquelle Alk, R1, R2, R3, R4, R5 R80, R81, R9o et R91 sont tels que
définis dans la
formule (I), et X" est tel que défini précédemment,
composés de formule (II) ou (III) qui se condensent avec le réactif (IV) :
Alk' gP (IV)
G'
dans laquelle G', Alk' et X' sont tels que définis dans la formule (I), et gp
un groupe
partant tel que Hal, OH, SH, NR'R", OC(O)R' où R', R" représentent des
groupements alkyles,
CA 02617957 2010-06-16
-9-
pour conduire au composé de formule (I),
étant entendu, dans le but de simplifier le procédé ci-dessus, que les
groupements réactifs
présents en R80, R81, R90 et R91 peuvent être protégés à l'aide de groupements
protecteurs
classiques et déprotégés au moment opportun, que les groupements hydroxy
présents en
ces mêmes positions peuvent être oxydés par des méthodes classiques de la
chimie, en
groupement oxo, qu'inversement les groupements oxo présents en ces mêmes
positions
peuvent être réduits par des réducteurs classiques, à tout moment opportun de
la synthèse,
et que lorsque deux de ces groupements forment ensemble une liaison, cette
dernière peut
être introduite à tout moment jugé utile par l'homme de métier afin de
faciliter la synthèse,
composés de formule (I) :
- qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de
purification,
- dont on sépare, le cas échéant, les stéréoisomères selon une technique
classique de
séparation,
- que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide
ou à une base
pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention concerne de plus les compositions pharmaceutiques
contenant au
moins un composé tel que défini précédemment, un de ses énantiomères,
diastéréoisomères, ainsi qu'un de ses sels d'addition à un acide ou à une base
pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec un ou plusieurs excipients
ou
véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
La présente invention concerne de plus les compositions telles que définies
précédemment,
destinées à la fabrication de médicaments pour le traitement des maladies
cancéreuses.
La présente invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé
tel que
défini précédemment, un de ses énantiomères, diastéréoisomères, ainsi qu'un de
ses sels
d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable pour le
traitement des
maladies cancéreuses.
CA 02617957 2010-06-16
-9a-
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus
particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale,
parentérale, nasale, les
comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les
tablettes, les
suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc...
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la
sévérité de
l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale,
nasale, rectale ou
parentérale (notamment intraveineuse). D'une manière générale, la posologie
unitaire
s'échelonne entre 0,1 et 500 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24
heures.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune
façon.
CA 02617957 2008-02-04
WO 2007/017585 PCT/FR2006/001901
-10-
Les structures des composés décrits dans les exemples et les préparations ont
été
déterminées selon les techniques spectroprotométriques usuelles (infrarouge,
RMN,
spectrométrie de masse, ...).
Les composés de départ de formule (II), et (III') pour lesquels X représente
un atome
d'oxygène, ont été synthétisés selon les conditions expérimentales décrites
dans le brevet
EP 1101765 et adaptées à l'aide des documents de l'état de l'art, connu par
l'homme du
métier, aux composés de l'invention.
EXEMPLE 1: 7-Ethyl-7-hydroxy-2,3-méthylènedioxy-13-(4-méthylphenyl)-9,12-
dihydro-7H-cyclopenta[6,7] indolizino [1,2-b] quinoline-8,10-dione
Le composé du titre est préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 11 du
brevet EP
1101765, en remplaçant la 2-bromo-3-bromométhyl-6,7-méthylènedioxyquinoléine
par la
2-bromo-3-bromométhyl-4-(4-méthylphényl)-6,7-méthylènedioxyquinoléine.
Microanalyse élémentaire :
C % H % N %
Calculé : 72,09 4,75 6,01
Trouvé : 71,33 4,34 6,04
EXEMPLE 2: 7-Ethyl-7-hydroxy-2,3-méthylènedioxy-13-(4-méthoxyphényl)-9,12-
dihydro-7H-cyclopenta[6,7] indolizino [1,2-b] quinoline-8,10-dione
Le composé du titre est préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1 en
remplaçant la
2-bromo-3-bromométhyl-4-(4-méthylphényl)-6,7-méthylènedioxyquinoléine par la 2-
bromo-3-bromométhyl-4-(4-méthoxyphényl)-6,7-méthylènedioxyquinoléine.
EXEMPLE 3: 3-Pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-13-(4-méthyl-
phényl)-8,10-dioxo-8,9,10,12-tétrahydro-7H-
cyclopenta [6,7] indolizino- [1,2-b] quinolin-7-yl
A une suspension de 2 mmol du composé de l'Exemple 1, dans 150 ml de
dichlorométhane
sont ajoutés successivement 1,13 g (7,2 mmol) d'acide 3-piperidinopropanoïque,
2,28 g
CA 02617957 2008-02-04
WO 2007/017585 PCT/FR2006/001901
-11-
(12,7 mmol) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide,
et 0,34
g (2,78 mmol) de 4-diméthylaminopyridine. Le milieu réactionnel est agité 24
heures à
température ambiante, puis filtré. Le filtrat est lavé à l'aide d'une solution
de bicarbonate de
sodium puis à l'eau et séché sur sulfate de magnésium. Après concentration du
solvant sous
vide, le résidu est dissout dans une solution de dichlorométhane contenant 30%
d'éthanol.
0,57 ml d'acide chlorhydrique 1 N sont ajoutés et le précipité formé est
filtré et recristallisé
dans l'acétonitrile pour fournir le composé attendu.
EXEMPLE 4: 3-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylpropanoate de
7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-13-(4-méthoxyphényl)-8,10-dioxo-
8,9,10,12-tetrahydro-7H-cyclopenta[6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-7-yl
Le composé du titre est préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 3 en
partant du
composé de l'exemple 2 et en remplaçant l'acide 3-pipéridinopropanoïque par
l'acide 3-
hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylpropanoïque.
EXEMPLE 5 : 7-Ethyl-2,3-difluorométhylènedioxy-7-hydroxy-13-(4-méthylphényl)-
9,12-dihydro-7H-cyclopenta[6,7]-indolizino[1,2-b]quinoline-8,10-
dione
Le composé du titre est préparé selon la méthode décrite dans l'Exemple 11 du
brevet EP
1101765, en remplaçant la 2-bromo-3-bromométhyl-6,7-méthylènedioxyquinoléine
par la
2-bromo-3-bromométhyl-4-(4-méthylphényl)-6,7-difluorométhylènedioxyquinoléine.
EXEMPLE 6: 7-Ethyl-2,3-méthylènedioxy-7-hydroxy-13-[4-(diméthylamino)phényl]-
9,12-dihydro-7H-cyclopenta [6,7] -indolizino [1,2-b] quinoline-8,10-
dione
Le composé du titre est préparé selon la méthode décrite dans l'Exemple 11 du
brevet EP
1101765, en remplaçant la 2-bromo-3-bromométhyl-6,7-méthylènedioxyquinoléine
par la
2-bromo-3-bromométhyl-4-[4-(diméthylamino)phényl]-6,7-
méthylènedioxyquinoléine.
CA 02617957 2008-02-04
WO 2007/017585 PCT/FR2006/001901
-12-
EXEMPLE 7: 7-Ethyl-7-hydroxy-2,3-méthylènedioxy-l3-phényl-9,12-dihydro-7H-
cyclopenta [6,7]-indolizino [1,2-b] quinoline-8,10-dione
Le composé du titre est préparé selon la méthode décrite dans l'Exemple 11 du
brevet
EP 1101765, en remplaçant la 2-bromo-3-bromométhyl-6,7-
méthylènedioxyquinoléine par
la 2-bromo-3-bromométhyl-4-phényl-6,7-méthylènedioxyquinoléine.
CA 02617957 2008-02-04
WO 2007/017585 PCT/FR2006/001901
-13-
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
EXEMPLE A : Activité in-vitro
La leucémie murine L1210 et les carcinomes du colon HCT116 et HT29 ont été
utilisés in
vitro. Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture RPMI 1640 complet
contenant
10 % de sérum de veau foetal, 2 mM de glutamine, 50 U/ml de péniciline, 50
g/ml de
streptomycine et 10 mM d'Hepes, pH : 7,4. Les cellules sont réparties dans des
microplaques et exposées aux composés cytototoxiques pendant 4 temps de
doublement,
soit 48 heures (L1210) ou 96 heures (HCT116 et HT29). Le nombre de cellules
viables est
ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium
Assay (J.
Carmichael et al., Cancer Res. ; 47, 936-942, (1987)). Les résultats sont
exprimés en IC5o,
concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules
traitées.
Il apparaît que les composés de l'invention sont de puissants cytotoxiques,
les IC50 étant
nettement inférieurs au M.
A titre d'exemple le composé de l'exemple 1 possède une IC50 de 3.2 nM (HT 29)
et le
composé de l'exemple 6 possède une IC50 de 4.7 nM (HT 29) et 10.4 nM (L 1210).
EXEMPLE B : Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg :
Composé de l'exemple 1
...............................................................................
................10 g
Hydroxypropylcellulose
...............................................................................
..................2 g
Amidon de blé
...............................................................................
...............................10 g
Lactose
...............................................................................
.........................................100 g
Stéarate de magnésium
...............................................................................
.................... 3 g
Talc
...............................................................................
..................................................3 g
