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Émulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
La présente invention concerne une nouvelle composition topique sous forme
d'émulsion de type huile-dans-eau, à forte proportion de phase huileuse en
phase
interne de l'émulsion, alliant les propriétés occlusivés et émollientes d'un
onguent sans
présenter les inconvénients de toucher gras, tout en favorisant les propriétés
thérapeutiques de l'agent biologiquement actif présent dans ladite
composition.
Pour les pathologies visées où la peau est sèche et desquamée, l'utilisation
d'un onguent est largement préférée. En effet, l'onguent est principalement
composé
de corps gras qui apportent de l'émollience à la peau et limitent la
desquamation.
Cependant cette forme galénique a l'inconvénient, de par sa nature, d'avoir un
toucher
gras et collant, d'où un inconfort pour la vie courante du patient (sensations
désagréables, taches grasses sur les vêtements, etc.). La majorité de ces
onguents
sont à base d'un fort pourcentage de vaseline.
La demande de brevet EP-A1-0 069 423 décrit par exemple des compositions
pour application topique sur la peau, dans lesquelles la phase grasse
représente de
60% à 70% en poids.
On connaît d'autre part les émulsions à phase continue aqueuse qui offrent
l'avantage d'un toucher non gras, d'une grande facilité d'étalement, etc.
Cependant, le
pouvoir émollient de telles émulsions est très souvent insuffisant, voire non
satisfaisant.
II existe donc un besoin pour des compositions présentant à-la fois les
avantages des onguents (occlusivité, émollience) et des émulsions en phase
continue
aqueuse (toucher non gras, cosmétiquement acceptable, facilité d'étalement,
pas de
résidus), tout en évitant les inconvénients liés à ces deux types de
formulation.
De plus, en terme d'efficacité, ces compositions devraient favoriser les
propriétés thérapeutiques de l'agent biologiquement actif, afin de garantir
son efficacité
dans cette nouvelle forme galénique.
De façon avantageuse, lorsqu'elles comprennent au moins un agent
thérapeutique de la classe des corticostéroides, ces compositions devraient
présenter
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une bioéquivalence en terme de vasoconstriction avec les produits majeurs sur
le
marché, notamment pour les compositions topiques à base de corticostéroïdes.
Les inventeurs ont maintenant découvert une nouvelle émulsion de type huile-
dans-eau, contenant une très forte proportion de phase grasse, correspondant
aux
proportions généralement rencontrées dans les émulsions de type eau-dans-
huile.
Cette nouvelle émulsion, appelée aussi lipocrème, a pu être obtenue en
utilisant un système émulsifiant non ionique de type huile-dans-eau, combiné à
un ou
plusieurs agents propénétrants.
Ladite émulsion utilisant un système émulsifiant non ionique de type huile-
dans-eau permettant, malgré la phase interne grasse très importante, de ne pas
changer le sens de l'émulsion.
Par conséquent, l'émulsion à phase continue aqueuse selon l'invention
présente l'avantage d'un toucher non gras tout en offrant un pouvoir émollient
satisfaisant amené par le fort pourcentage de phase grasse.
De manière tout à fait surprenante, cette nouvelle formulation possède une
activité thérapeutique équivalente à celle attendue dans le cas d'onguents
possédant
une forte concentration en vaseline.
Ainsi la présente invention concerne tout d'abord une émulsion de type huile-
dans-eau renfermant au moins un agent thérapeutique pour application topique
et
comprenant en outre :
a) de 25% à 60% en poids d'une phase grasse ;
b) de 1% à 15% en poids d'un système émulsionnant non ionique ;
c) de 1% à 30% en poids d'au moins un agent propénétrant ; et
d) de 5% à 50% en poids d'eau.
Avantageusement, l'émulsion selon la présente invention comprend une
quantité de phase grasse comprise entre 35% et 50% en poids.
Au sens de la présente invention, on entend par phase grasse un ou plusieurs
composés choisis parmi les émollients, les cires et les alcools gras, seuls ou
en
mélanges de deux ou plusieurs d'entre eux.
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Les émollients seront avantageusement les émollients couramment utilisés
pour les formulations visées dans la présente invention et bien connus de
l'homme du
métier. A titre d'exemples non limitatifs, on peut citer les huiles végétales,
telles que
l'huilé de graines de coton (cottonseed oil), ou l'huile d'amande douce
(almond oil) ; les
esters tels que le palmitate d'isopropyle, et le myristate d'isopropyle ; les
huiles
minérales, telles que les huiles minérales légères (light mineral oil), les
huiles de
silicone volatiles ou non volatiles, comme par exemple la diméthicone et !a
cyclométhicone ; et la vaseline.
Les cires pouvant être également utilisées comme constituants de la phase
grasse de l'émulsion selon la présente invention sont les cires couramment
utilisées
par l'homme du métier dans ce domaine, parmi lesquelles on peut citer, à titre
purement illustratif, la cire d'abeille, la cire de carnauba, l'ozokérite, la
paraffine et le
béhénate de diméthiconol.
De même, la phase grasse pourra contenir un ou plusieurs alcools gras
connus de l'homme du métier, et à ce titre, on peut citer notamment, et de
manière non
limitative, l'alcool cétylique et l'alcool stéarylique.
La phase grasse contiendra de préférence un ou plusieurs des ingrédients
suivants : du palmitate d'isopropyl, une huile minérale, de la vaseline, de la
dimethicone.
Selon la présente invention, la phase grasse est mise en émulsion au moyen
d'un système émulsionnant non ionique.
Les tensioactifs sont qualifiés de molécules amphiphiles en raison de leur
double polarité hydrophile et lipophile. La structure de ces molécules permet
de les
caractériser : la balance hydrophile - lipophile (HLB) est le rapport entre la
partie
hydrophile et la partie lipophile. Une HLB élevée indique que la fraction
hydrophile est
prédominante, et, à l'inverse, une faible HLB indique que la partie lipophile
est
prédominante. Par exemple, des valeurs de HLB supérieures à environ 10
correspondent à des tensioactifs hydrophiles.
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Les tensioactifs peuvent être classés, selon leur structure, sous les termes
générique "ioniques" (anioniques, cationiques, amphotères) ou "non ioniques".
Les
tensioactifs non ioniques sont des tensioactifs qui ne se dissocient pas en
ions dans
l'eau et sont donc insensibles aux variations de pH.
Les tensioactifs non ioniques sont particulièrement bien adaptés pour la
préparation de l'émulsion de type huile-dans-eau, objet de la présente
invention. Ainsi,
le système émuisionnant, composant de l'émulsion de l'invention, comprend au
moins
un tensioactif non ionique, à fraction prédominante hydrophile, c'est-à-dire
présentant
une HLB élevée, supérieure à environ 10.
On peut citer, à titre d'exemples de tensioactifs non ioniques présentant une
HLB élevée, les esters de sorbitan tels que le POE(20) sorbitan monooléate,
vendu
sous le nom de Tween 80 (HLB=15) ; le POE(20) sorbitan monostéarate vendu
sous le nom de Tween 60 (HLB=14.9) ; les éthers d'alcools gras tels que le
POE
(21) stéaryl ether (HLB= 15.5), ou le ceteareth 20 vendu sous le nom de
Eumulgin
B2 par Cognis (HLB de 15,5).
De préférence, lesdits tensioactifs non ioniques de haute HLB, présentent
une HLB comprise entre 10 et 18.
On citera, comme exemples de tensioactifs non ioniques de basse HLB, les
esters de sorbitan, tels que le monostéarate de sorbitan (vendu sous le nom de
Span
60 par Unichema), les esters de glycérol (vendu sous le nom de Cutina GMSVPH
par
Cognis) tels que le monostéarate de glycéroi (Cutina GMS de chez Cognis), les
esters
de saccharose de bas HLB comme le distéarate de saccharose.
De préférence, lesdits tensioactifs non ioniques présentant de faible HLB,
présentent une HLB inférieure à 10.
Les tensioactifs non ioniques peuvent être utilisés seuls ou en mélange de
deux ou plusieurs d'entre eux pour former le système émulsionnant composant
l'émulsion de l'invention.
De préférence, on utilisera, en tant que système émulsionnant un ou plusieurs
couples "tensioactif non ionique de haute HLB" /"tensioactif non ionique de
faible
HLB", il pourra en particulier s'agir d'un système émulsionnant non ionique
comprenant
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au moins un tensioactif non ionique présentant une HLB supérieure à environ 10
et au
moins un tensioactif non ionique présentant une HLB inférieure à environ 10.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de la présente
invention, le système émulsionnant est composé du couple de tensioactifs
monostéarate de glycérol / Ceteareth 20.
L'utilisation des couples de tensioactifs précités offre l'avantage de
rigidifier Ie
film interfacial et par conséquent d'augmenter de manière sensible la
stabilité de
l'émulsion.
Le ratio de chacun des deux tensioactifs formant le couple précité est
déterminé le plus souvent par le calcul de la HLB requise de la phase grasse
utilisée.
La recherche de l'emulsification optimale d'une matière grasse ou d'un
mélange de matières grasses passe par la détermination préalable de son HLB
requis.
En effet, chaque corps gras possède un HLB requis défini. On ne peut donc pas
opérer
dans tous les cas avec le même émulsionnant. Le HLB requis par la phase grasse
correspond à la valeur de HLB de l'émulsionnant ou du couple d'emulsionnants
qui va
fournir avec les corps gras considérés l'émulsion la plus stable.
Outre le système émulsionnant qui vient d'être décrit, l'émulsion de la
présente invention comprend un ou plusieurs agents propénétrants dans des
concentrations préférentielles allant de 1 à 30 %, préférentiellement de 5% à
25%, et
plus préférentiellement allant de 15% à 20% en poids par rapport au poids
total de la
composition.
Les agents propénétrants doivent être généralement non solubilisant des
agents thérapeutiques au pourcentage utilisé, ne pas provoquer de réactions
exothermiques néfastes pour les divers composants, aider à la bonne dispersion
desdits agents thérapeutiques et avoir des propriétés anti-mousse. Parmi les
agents
propénétrants, on utilise préférentiellement, sans que cette liste soit
limitative, des
composés choisis parmi ceux connus de l'homme du métier, tels que le propylène
glycol, le dipropylène glycol, le Transcutol (éthoxydiglycoi), le
dipélargonate de
propylène glycol, le lauroglycol, l'urée, l'acétone, l'acide oléique.
Les agents propénétrants peuvent être bien entendus formulés en mélanges
de deux ou plusieurs d'entre eux.
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De préférence, l'agent propénétrant est choisi parmi le propylène glycol, le
dipropylène glycol et le dipélargonate de propylène glycol. De préférence
encore,
l'agent propénétrant est le propylène glycol.
Il doit être compris que la nature de l'agent propénétrant dépendra de la
nature de l'agent thérapeutique inclus dans l'émulsion de l'invention.
La phase aqueuse de l'émulsion selon l'invention comprend de l'eau, purifiée
ou non, déminéralisée ou non, et en particulier une eau florale telle que
l'eau de bleuet,
ou une eau thermale ou minérale naturelle, par exemple choisie parmi l'eau de
Vittel,
les eaux du bassin de Vichy, l'eau d'Uriage, l'eau de la Roche-Posay, l'eau de
la
Bourboule, l'eau d'Enghien-les-Bains, l'eau de Saint Gervais-les-Bains, l'eau
de Néris-
les-Bains, l'eau d'Allevard-les-Bains, l'eau de Digne, !'eau de Maizières,
l'eau de
Neyrac-les-Bains, l'eau de Lons-le-Saunier, les Eaux Bonnes, l'eau de
Rochefort, l'eau
de Saint Christau, l'eau des Fumades et l'eau de Tercis-les-Bains, l'eau
d'Avène ou
l'eau d'Aix les Bains.
Ainsi, outre la phase grasse, le système émulsionnant, l'agent propénétrant et
l'agent thérapeutique, l'émulsion selon la présente invention comprend une
quantité
substantielle d'eau, comprise entre 5% et 50%, avantageusement environ 30% en
poids de l'émulsion.
Selon un aspect préféré, l'émulsion de type huile-dans-eau de la présente
invention est tout particulièrement adaptée pour le traitement et/ou la
prévention des
maladies de la peau. L'agent thérapeutique compris dans ladite émulsion sera
par
conséquent de préférence un composé thérapeutiquement actif dans le traitement
et/ou la prévention de ce type de maladies.
Les émulsions de la présente invention se sont révélées particulièrement
efficaces pour l'application topique sur la peau d'agents thérapeutiques de la
classe
des corticostéroïdes, déjà connus et commercialisés.
A titre d'exemple non limitatif, les agents thérapeutiques de la classe des
corticostéroïdes seront choisis parmi le clobétasol 17-propionate, le
désonide, la
betamethasone, l'acetate de bétaméthasone,le valérate de bétaméthasone, le
dipropionate de bétaméthasone,le dipropionate monohydrate de bétaméthasone, le
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valérate de diflucortolone, le valérate de fluticasone, l'hydrocortisone 17-
butyrate, le
fuorate de mometasone, le propionate d'halobetasol, la desoximetasone, le
butyrate de
clobetasone, l'hydrocortisone, la cortisone, la prednisolone, le miconazole,
la
prednisone, la triamcinolone acetonide, la methylprednisolone, la
fluometholone, la
fluocinolone acetonide, le desonide,la dexamethasone, le dipropionate de
dexamethasone, l'aclasone, la dexamethasone 17,21-dipropionate, la mometasone
furoate, la diflorasone diacetate, ou leurs mélanges.
Les agents thérapeutiques de la classe des corticostéroides seront
préférentiellement choisis parmi le clobétasol 17-propionate, le désonide et
le valérate
de bétaméthasone, le clobétasol 17-propionate étant l'agent thérapeutique
préféré.
Bien entendu, la présente invention n'a pas pour objet de se limiter à ces
seuls corticostéroïdes, et bien d'autres agents thérapeutiques, et d'autres
applications
thérapeutiques peuvent être envisagés dans le cadre d'applications topiques au
moyen
d'émulsions de type huile-dans-eau.
Ainsi, les émulsions de la présente invention peuvent également être utilisées
pour des formulations pour applications topiques cutanées de vitamine D et de
ses
analogues.
A titre d'exemple non limitatif d'analogues de la vitamine D, on peut citer
l'ergocalciférol, l'alfacalcidol, le calcifédiol, le calcipotriol, le
calcitriol, le cholécalciférol,
le tacalcitol, l'acide 6-(3-hydroxy-5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-
naphthalen-2-
ylselanyl)-nicotinique, le 4-[6-ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-
biphenyl-3-
loxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol, ou leurs mélanges.
Les émulsions de la présente invention pourront également être utilisées pour
des formulations pour applications topiques cutanées de rétinoïdes.
Par rétinoide, on entend tout composé se liant aux récepteurs RAR et/ou
RXR.
Préférentiellement, le rétinoide est un composé choisi dans la famille des
rétinoïdes benzonaphtaleniques tels que décrits dans la demande de brevet
EP 0 199 636. En particulier, on préférera l'adapalene (l'acide 6-[3-(1-
adamantyl)-4-
méthoxyphényl]-2-naphthanoique), ainsi que ses précurseurs et/ou dérivés. On
peut
également utiliser la trétinoine et l'isotrétinoine.
Par précurseurs de rétinoïdes, on entend leurs précurseurs biologiques
immédiats ou substrats, ainsi que leurs précurseurs chimiques.
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Par dérivés des rétinoïdes, on entend aussi bien leurs dérivés métaboliques
que leurs dérivés chimiques.
D'autres rétinoïdes peuvent être choisis parmi ceux décrits dans les brevets
ou demandes de brevet suivants : US 4,666,941, US 4,581,380, EP 0 210 929,
EP 0 232 199, EP 0 260 162, EP 0 292 348, EP 0 325 540, EP 0 359 621,
EP 0 409 728, EP 0 409 740, EP 0 552 282, EP 0 584 191, EP 0 514 264,
EP 0 514 269, EP 0 661 260, EP 0 661258, EP 0 658 553, EP 0 679 628,
EP 0 679 631, EP 0 679 630, EP 0 708 100, EP 0 709 382, EP 0 722 928,
EP 0 728 739, EP 0 732 328; EP 0 740 937, EP 0 776 885, EO 0 776 881,
EP 0 823 903, EP 0 832 057, EP 0 832 081, EP 0 816 352, EP 0 826 657,
EP 0 874 626, EP 0 934 295, EP 0 915 823, EP 0 882 033, EP 0 850 909,
EP 0 879 814, EP 0 952 974, EP 0 905 118, EP 0 947 496, W098/56783,
W099/10322, W099/50239, W099/65872.
Selon un autre aspect, l'émulsion huile-dans-eau de la présente invention
pourra être réalisée avec une combinaison de différents agents thérapeutiques
choisis
parmi les différentes catégories définies précédemment.
Un des principaux objectifs de l'invention est de fournir un système pour
application topique possédant les avantages d'une crème grasse, en ce qui
concerne
les propriétés de pénétration au travers de l'épiderme, ainsi que les
avantages d'une
émulsion aqueuse, du point de vue du confort et de la facilité d'utilisation,
ainsi que de
la stabilité de ladite formulation.
L'émulsion décrite ici et objet de la présente invention peut comprendre en
outre tout additif usuellement utilisé dans le domaine cosmétique ou
pharmaceutique,
tel que des séquestrants, des antioxydants, des filtres solaires, des
conservateurs, des
charges, des électrolytes, des agents humectants, des tampons pH, des
colorants, de
bases ou d'acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles
essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des
sphingolipides, des composés autobronzants, tels que la DHA, des gélifiants,
des
agents apaisants et protecteurs de la peau tels que l'allantoïne.
Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels
composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les
propriétés
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avantageuses de l'émulsion selon l'invention ne soient pas, ou
substantiellement pas,
altérées.
A titre purement illustratif, on peut citer comme exemple d'agents
séquestrants, l'acide éthylènediamine tétracétique (EDTA), ainsi que ses
dérivés ou
ses sels, la dihydroxyéthylglycine, l'acide citrique, l'acide tartrique, ou
leurs mélanges.
On peut citer comme exemples de conservateurs le chlorure de
benzalkonium, le phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, la diazolidinylurée, les
parabens,
ou leurs mélanges.
Parmi les agents antioxydants, on peut citer à titre d'exemples non
limitatifs,
l'acide ascorbique et ses sels, les tocophérols et les sels de sulfites tels
que le
métabisulfite de sodium, le sulfite de sodium, le Butylhydroxyanisole, le
BButylhydroxytoluène et le propyle gallate,
De préférence, l'agent oxydant est choisi parmi le DL-alpha tocophéroi, le
butylhydroxyanisole, le butylhydroxytoluène et le propyle gallate.
On peut citer comme exemples d'agents humectants, la glycérine et le
sorbitol, et comme tampons pH, l'acide citrique et le citrate de sodium.
L'émulsion selon l'invention peut également contenir, à titre d'additif, un ou
plusieurs composés entrant dans la catégorie des gélifiants, c'est-à-dire
capables de
conférer une viscosité suffisante à l'émulsion pour maintenir en suspension
les divers
composants de ladite émulsion.
Ces gélifiants pourront avantageusement être choisis parmi les gélifiants
couramment utilisés, et notamment choisis parmi, à titre d'exemples non
limitatifs,
parmi le carbomer, l'hydroxyéthylcellulose, la méthylcellulose, la gomme de
guar, la
gomme xanthane, l'hectorite, la pectine, le silicate de magnésium et
d'aluminium, les
gélifiants de la famille des polyacrylamides tels que le mélange copolymère
acry loyldiméthyltaurafie de sodium / isohexadécane / polysorbate 80 vendu
sous le
nom Simulgel 600 par la société Seppic, le mélange polyacrylamide /
isoparaffine
C13-14 / laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel 305
par
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la société Seppic, la famille des polymères acryliques couplés à des chaînes
hydrophobes tel que le copolymère PEG-150/decyl/SMDI vendu sous le nom de
Aculyn 44 (polycondensat comprenant au moins comme éléments, un
polyéthylèneglycol à 150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de l'alcool
décylique et du
méthylène bis(4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), à 35% en poids dans un mélange
de
propylèneglycol (39%) et d'eau (26%)), la famille des amidons modifiés tels
que
!'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure Solanace ou
bien les mélanges de deux ou plusieurs d'entre eux.
Les gélifiants préférés sont la gomme xanthane, le silicate de magnésium et
d'aluminium (Veegum K de Vanderbilt), le silicate de magnésium et d'aluminium
/
aluminium / Titanium Dioxide(Veegum ULTRA de Vanderbilt) ou leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation préféré, l'émulsion de type huile-dans-eau de la
présente invention comprend :
a. de 35% à 45% en poids d'une phase grasse ;
b. de 5% à 15% en poids d'un système émulsionnant non ionique ;
c. de 15% à 20% en poids d'au moins un agent propénétrant ;
d. de 0,01 % à 0,5% en poids d'au moins un agent thérapeutique ;
e. de 5% à 50% en poids d'eau ; et
f. des additifs, de préférence entre 0,2% à 25% en poids.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne un procédé de
préparation de l'émulsion de type huile-dans-eau telle que définie
précédemment,
caractérisé en ce qu'il comprend les étapes de:
a. dissolution et/ou dispersion dans l'eau, sous agitation, d'au moins un
agent pro-pénétrant et du ou des éventuels additifs, à une température
comprise entre 60 C et 95 C, jusqu'à obtention d'une phase aqueuse
homogène ;
b. incorporation, sous agitation, de la phase aqueuse dans la phase
grasse, dans laquelle a été solubilisé le couple d'émulsionnants,
préalablement chauffée à une température comprise entre 60 C et
95 C ; et
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c. incorporation, sous agitation, et à une température inférieure à 40 C, de
l'agent thérapeutique, éventuellement solubilisé au préalable dans un
solvant approprié.
Par solvant approprié, on entend tout solvant capable de solubiliser le ou les
agents thérapeutique, et/ou de dissoudre le ou les agents thérapeutiques,
lorsque
ceux-ci sont sous forme solide, afin de permettre leur parfaite incorporation
dans
l'émulsion phase grasse/phase aqueuse.
Selon encore un autre aspect, la présente invention concerne une formulation
galénique physiologiquement acceptable et compatible avec l'application
topique sur la
peau, les phanères ou les muqueuses, comprenant au moins une émulsion de type
huile-dans-eau, telle qu'elle vient d'être définie dans le présent exposé.
Selon un mode
de réàlisation la forme galénique est une émulsion huile-dans-eau proprement
dite.
L'invention concerne également l'utilisation de !'émulsion décrite supra ou de
la formulation précitée pour l'application sur la peau, les phanères ou les
muqueuses
d'au moins un agent thérapeutique appartenant à la classe des
corticostéroïdes, en
particulier, en vue de leur utilisation pour la prévention et/ou le traitement
des maladies
dermatologiques.
Lesdits agents thérapeutiques convenant particulièrement bien dans les
domaines de traitement suivants :
1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la
kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération,
notamment pour traiter
les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés
nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles
que
l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle,
2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les
ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies
palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen
cutané ou
muqueux (buccal),
3) pour traiter d'autres affections dermatologiques avec une composante
immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération
cellulaire, et
notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou
unguéal, et
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même le rhumatisme psoriasique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma
ou
l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale,
4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles
soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles
que verrues
vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les
papillomatoses
orales ou florides, le lymphome T, et les proliférations pouvant être induites
par les
ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires,
ainsi que
toute lésion précancéreuse cutanées telles que les kératoacanthomes,
5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses
immunes telles le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les
maladies
du collagène, telle la sclérodermie,
6) dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante
immunologique,
7) dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux
rayonnements U.V. ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de
la peau,
qu'il soit photo-induit ou chronologique, ou pour réduire les pigmentations et
les
kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement
chronologique
ou actinique, telle la xérose,
8) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que
l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple, ou la dermite séborrhéique,
9) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir
ou
pour réparer les vergetures,
10) dans le traitement des désordres de la pigmentation, tel
l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo,
11) dans la prévention ou le traitement de l'alopécie de différentes origines,
notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements.
Parmi les maladies dermatologiques visées, l'émulsion de type huile-dans-eau
de la présente invention s'est révélée tout à fait adaptée à la prévention et
au
traitement de toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou
unguéal.
La présente invention va maintenant être illustrée au moyen des exemples
suivants qui ne conduisent à aucune limitation, mais ont pour but de présenter
et
d'expliquer la mise en oeuvre de certains modes de réalisation préférés de
l'invention.
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EXEMPLES
Exemple 1 : Mode opératoire :
Les formulations 1, 2, 3 et 4 présentées dans les exemples 2, 3, 4 et 5
suivants, ont été obtenues selon le mode opératoire décrit ci-dessous.
Préparation d'une émulsion de type huile-dans-eau
La phase grasse est pesée dans un bécher de réception qui est ensuite placé
au bain-marie à 78 C.
La phase aqueuse est pesée dans un bécher, puis l'acide citrique est ajouté.
Le citrate de sodium est ensuite dispersé sous forte agitation.
Les gélifiants sont ensuite additionnés, puis, après homogénéisation, le
propylène glycol, en chauffant à 78 C sous agitation Rayneri.
La phase grasse chaude est alors placée sous agitation Rayneri.
La phase aqueuse est versée dans la phase grasse sous agitation
(1000 tr/mn) et en chauffant à 78 C pendant 10 mn. On laisse sous agitation
(1000 tr/mn), sans chauffage.
Pendant ce temps, l'agent thérapeutique est préparé en l'additionnant, sous
agitation magnétique, dans un bécher, à du propylène glycol, jusqu'à
dissolution
complète.
Cette phase active est ensuite incorporée dans l'émulsion, en dessous de
40 C.
Exemple 2 - formulation 1
Composition % en poids
Ceteareth 20 3
Monostéarate de glycérol 5
Alcool cétylique 0,5
Huile minérale 10,00
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Huile d'amande douce 3,00
Vaseline 7,00
Myristate d'isopropyle 14,00
Alcool benzylique 0,50
Eau purifiée qs 100,00
HydroxyéthylceAulose 0,70
Gomme xanthane 0,20
Éthoxydiglycol 8,00
Désonide 0,05
Exemple 3 - formulation 2
Composition % en poids
Ceteareth 20 2,50
Monostéarate de glycérol 6,00
Huile minérale légère 10,00
Triglycérides capryliques / capriques 10,00
Palmitate d'isopropyle 15,00
Diméthicone 1,00
Stéaroxytriméthylsilane et alcool stéarylique 0,80
Propylparaben 0,20
Eau purifiée qs 100,00
Acide citrique 0,140
Citrate de sodium 0,294
Méthylparaben 0,20
Silicate de magnésium et d'aluminium / 0,80
aluminium / Ti02 0,22
Gomme xanthane 17,00
Propylène glycol 0,05
17-Propionate de clobétasol
Exemple 4 - formulation 3
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Composition % en poids
Ceteareth 20 3,75
Monostéarate de glycéroi 6,25
Alcool cétostéarylique 1,00
Huile minérale 15,00
Vaseline 11,00
Palmitate d'isopropyle 13,00
Diméthicone 1,00
Propylparaben 0,20
Eau purifiée 30,096
Acide citrique 0,140
Citrate de sodium 0,294
Méthylparaben 0,20
Silicate de magnésium et d'aluminium / 0,80
aluminium / TiO.2 0,22
Gomme xanthane 17,00
Propylène glycol 0,05
17-Propionate de clobétasoi
Stabilité physique de la formulation 3:
A température ambiante (Ta), l'observation macroscopique permet de garantir
l'intégrité physique des produits et l'observation microscopique permet de
vérifier qu'il
n'y a pas recristallisation de l'actif solubilisé et pas d'évolution
significative de la taille
des globules de l'émulsion.
A 4 C, l'observation microscopique vérifie la non recristallisation de l'actif
solubilisé.
A 45 C, vérification macroscopique de l'intégrité du produit fini.
Les résultats sont reproduits dans le tableau suivant :
Conditions de Durée de Seuil pH Apparence
stockage stockage d'écoulement
Haake
Ta t = 0 Tau 0= 49 Pa.s 5,28 Crème blanche
onctueuse
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t= 1 mois Tau 0= 48 Pa.s' 5,19 idem
t = 2 mois Tau 0= 46 Pa.s' 5,28 idem
t = 4 mois Tau 0 45 Pa.s' 5,23 idem
t = 6 mois Tau 0 40 Pa.s' 5,23 idem
T45 C t=1 mois Non applicable NA Conforme
t = 2 mois NA NA Conforme
t= 4 mois NA NA Conforme
T4 C t= 1 mois NA NA Conforme
t = 2 mois NA NA Conforme
Données rhéoloaiques :
On utilise un rhéomètre HAAKE de type VT500 avec un mobile de mesure SVDIN.
Les rhéogrammes ont été réalisés à 25 C en faisant varier la vitesse de
cisaillement
dans le temps, et en mesurant la contrainte.
Par seuil d'écoulement (tau 0), on entend la force nécessaire (contrainte de
cisaillement minimum) pour vaincre les forces de cohésion de type Van der
Waals et
provoquer l'écoulement. Le seuil d'écoulement est assimilé à la valeur trouvée
à 4 s"'.
Stabilité chimique :
La stabilité chimique est un dosage, par HPLC, de l'actif et des conservateurs
à
température ambiante (Ta) et à 45 C.
Les données sont reproduites dans les tableaux suivants :
Propionate de clobétasol
t = 0 t=lmois t=2mois t=3mois
Ta 99,5% 99,9% 99,4% 100,0%
T45 100.2% 99.2% 98.9%
Méthylparaben
t = 0 t = 1 mois t = 2 mois t = 3 mois
Ta 97,8% 98,6% 98,2% 97,4%
T45 97,9% 98,6% 97,8%
Propylparaben
t= 0 t= 1 mois t= 2 mois t= 3 mois
Ta 98,2% 99,3% 98,9% 100,4%
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T45 99,1 % I99,90/. 101,7%
Exemple 5 - formulation 4
Composition % en poids
Cetearéth 20 3,75
Monostéarate de glycérol 6,25
Alcool cétostéarylique 1,00
Huile minérale 15,00
Vaseline 11,00
Palmitate d'isopropyle 13,00
Diméthicone 1,00
Propylparaben 0,05
Eau purifrée. 30,346
Acide citrique 0,140
Citrate de sodium 0,294
Méthylparaben 0,10
Silicate de magnésium et d'aluminium 0,80
Gomme xanthane 0,22
Propylène glycol 17,00
17-Propionate de clobétasol 0,05
Stabilité physique et chimique de la formulation relative à!'exemple 5 selon
les
spécifications établies :
Conditions Durée de 17-Propionate Méthyl Propyl Viscosité pH Apparence
de stockage de clobétasol paraben paraben Brookfield
stockage
Caractéristiques de 0,045 à 0,09 à 0,045 à Résultats 4,8 Blanc à
stabilité 0,055% 0,11 % 0,055 % mPa.s à crème jaune
en poids en poids en oids 5,8 pâle
25 C t= 0 0,053 0,10 0,051 11871 5,5 Conforme
60% t= 1 mois 0,054 0,10 0,052 11754 5,5 Conforme
humidité t= 3 mois 0,052 0,10 0,051 12423 5,6 Conforme
relative t= 6 mois 0,054 0,10 0,051 11986 5,6 Conforme
t= 10 mois 0,052 0,10 0,051 13531 5,6 Conforme
40 C t= 1 mois 0,055 0,10 0,052 11653 5,5 Conforme
75% t= 3 mois 0,053 0,10 0,051 13287 5,7 Conforme
humidité t = 6 mois 0,054 0,10 0,051 16705 5,8 Conforme
relative
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Exemple 6: Formulation réalisée avec un analogue de vitamine D comme agent
thérapeutique
Composition % en poids
Ceteareth 20 3,75
Monostéarate de glycérol 6,25
Triglycérides capryliques / capriques 9,00
Paraffine blanche douce 3,00
Palmitate d'isopropyle 14,00
Diméthicone 2,00
Propylparaben 0,05
dI-alpha-tocophérol 0,07
Benzoate de C12-15-alkyle 12,00
Acide 6-(3-Hydroxy-5,5,8,8-tétraméthyl- 0,3
5,6,7,8-tétrahydro-naphthalen-2-ylselanyl)-
nicotinique
qs 100,00
Eau purifiée 0,2
Méthylparaben 0,80
Silicate de magnésium et d'aluminium 0,22
Gomme xanthane 17,00
Propylène glycol 0,01
BHA
Cette formulation est conforme à l'objet de la présente invention : aucune
recristallisation de l'agent thérapeutique n'a été constatée après 3 mois à 4
C.
Exemple 7: ÉVALUATION DE L'EFFET VASOCONSTRICTEUR DES ÉMULSIONS
Les tests d'évaluation sont effectués sur les formulations 2, 3 et 4 des
exemples 3, 4 et
5, et, à titre comparatif avec les produits commerciaux Temovate Cream et
Temovate
Emollient Cream .
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L'étude a été réalisée sur 7 sujets sains, masculin ou féminin, âgés de 18 à
70 ans.
MÉTHODOLOGIE
L'étude est effectuée sur 2 journées. Les trois formulations et les deux
produits de
référence ont été appliqués sur chaque volontaire.
Une zone ne recevant pas de produit a servi de zone témoin.
Sur chaque volontaire et sur chaque zone étudiée (3 zones par avant bras), les
évaluations suivantes ont été réalisées :
- cotations cliniques basales de la vasoconstriction et mesures basales de fa
colorimétrie.
- application du produit sur chaque zone traitée (zone de 1,5 cm2, 10 pL de
produit/zone), puis enlèvement de l'excès, 4 heures plus tard.
- cotations cliniques de la vasoconstriction et mèsures de colorimétrie 4
heures et 20
heures après enlèvement de l'excès, soit à JOT8 et J9T24.
CRITERES D'ÉVALUATION
Critère principal : Évaluation clinique de la vasoconstriction suivant une
échelle de 0
à 4.
Critère secondaire : Mesures biophysiques de la colorimétrie : a* et L*.
ANALYSES STATISTIQUES
Les variables obtenues ont été soumises à une analyse de variante et chaque
formulation a été comparée au site non traité et au produit de référence à
chaqùe
temps de mesure.
RESULTATS
Tous les produits testés présentent un blanchiment maximal 4 heures après
enlèvement de l'excès.
Les deux produits de référence et les trois formulations testées ont une
cinétique de
blanchiment différente.
On constate que Temovate Cream induit le blanchiment le plus important.
Statistiquement, i'AUC de Temovate Cream est significativement différente de
I'AUC
de la zone non traitée et de la formulation 2 de l'exemple 3 pour le paramètre
a*. Pour
le paramètre L*, l'AUC de Temovate Cream est significativement différente de
l'AUC
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de toutes les autres zones de test, excepté de ce((e traitée avec Temovate
Emollient
Cream .
On observe également que les 3 produits suivants : Temovate Emoilient Cream ,
la
formulation 3 de l'exemple 4 et la formulation 2 de l'exemple 3 sont assez
proches
entre eux. Les AUC de ces 3 produits sont toutes significativement différentes
de
!'AUC de la zone non traitée pour le paramètre a*. Pour le paramètre L*, seule
l'AUC
de la Formulation de l'exemple 3 n'est pas différente de la zone non traitée.
L' AUC de la formulation 2 de !'exemple 3 apparaît comme la plus faible aussi
bien
pour le paramètre a* que pour le paramètre L*. Statistiquement, l'AUC de cette
dernière apparaît comme significativement différente de la zone non traitée
pour le
paramètre a* mais pas pour le paramètre L*.
Au niveau statistique, c'est le test t de Student qui a été réalisé avec un
seuil de
significativité inférieur à 0,1.
CONCLUSION
Les formulations des exemples 3, 4 et 5 présentent donc des effets
vasoconstricteurs
équivalents à des composition sur le marché (Temovate Cream ) de type onguent.
Exemple 8:ÉVALUATION DE L'EFFET IRRITANT DES ÉMULSIONS
PRINCIPE DU TEST
Ce test permet d'évaluer le potentiel irritant de la Formulation 2 et de la
Formulation 3
dans différents tests d'irritation chez le volontaire sain.
L'étude a été réalisée sur 12 sujets sains âgés de 18 à 55 ans.
Le traitement a été effectué sur diverses zones, comme suit :
= Zones "pli du coude" : 1 application quotidienne pendant 14 jours.
= Zones "stripping" : 1 application quotidienne pendant 7 jours.
= Zones "patch" : 1 application unique pendant 20 heures.
MÉTHODOLOGIE
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L'étude s'est déroulée sur 15 jours pour chaque volontaire. Les volontaires se
sont
présentés tous les jours de l'étude au centre de tests, sauf à J4, J8, J16,
J11 et J12 où
les applications avaient lieu à domicile.
Sur chaque volontaire, 3 zones de 4 x 4 cm ont été délimitées sur la face
interne des
avant-bras, dont une zone dans le pli du coude. Les deux Formulations ont été
appliquées sur le côté gauche ou droit suivant une procédure de randomisation
générée avant l'étude.
= Z1-Z4 (zones "pli du coude") : application quotidienne des produits pendant
14jours
à raison de 2 mg/cm2.
= Z2-Z5 (zones "stripping") : 20 strippings ont été réalisés à l'aide de D-
squame à JO
puis application quotidienne des produits pendant 7 jours à raison de 2
mg/cmz.
= Z3-Z6 (zones "patch") : application unique des produits sous cupule en
aluminium
(Finn Chambers ) de 12 mm de diamètre pendant 20 h au minimum.
RÉSULTATS
Les tests réalisés comme indiqués ci-dessus montrent que les Formulations des
exemples 3 et 4 selon la présente invention ne présentent aucun phénomène
d'irritation.
