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WO 2007/031621 PCT/FR2006/002038
Mousses dermatologiques à base de métronidazole
et émulsions pour leur pré aration
La présente invention a trait à des compositions de mousses à base
de métronidazole, en particulier à titre de compositions dermatologiques
topiques, notamment pour le traitement de dermatoses, telles que la rosacée.
Le métronidazole, ou 1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazole est
le composé de formule (1) suivante :
CH2CH2OH
02N CH3
f
N
(I)
Ce composé et son mode de préparation sont bien connus et ont
notamment été décrits dans le brevet US 2,944,061.
Le métronidazole est un agent antibactérien et antiparasitaire notoire,
utile pour le traitement de nombreuses affections. Ce composé est notamment
connu comme particulièrement efficace dans le traitement de désordres
cutanés tels que la rosacée.
La rosacée est une affection cutanée chronique, qui touche
principalement les adultes. Il s'agit d'une dermatose avec des symptômes
récurrents, incluant notamment des érythèmes, papules, pustules,
rhinophymas, et/ou des télangiectasies, qui se manifeste principalement dans
la région du nez, des joues et du front.
Pour le traitement de telles affections, le métronidazole est de préférence
administré
par voie topique. En effet, une administration par voie systémique, notamment
par voie orale,
conduit, dans la plupart des cas, à des effets secondaires indésirables, tels
que des
intolérances gastro-intestinales ou bien encore des vaginites, auxquels
peuvent encore
s'ajouter d'autres désordres chroniques dans le cas d'une administration à
long terme.
Différentes formulations topiques ont été proposées pour
l'administration topique du métronidazole, qui sont principalement des crèmes
à base d'huile ou des onguents huileux (notamment des compositions à base
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de gelée de pétrole). Ces compositions huileuses présentent en général
l'avantage de pouvoir contenir des quantités élevées de métronidazole, à
l'état
disponible pour une application topique, mais elles s'avèrent, en pratique,
mal
adaptées à une utilisation dermatologique.
En effet, outre leur toucher gras, désagréable pour le patient, elles
nécessitent le plus souvent la présence d'ingrédients qui se révèlent
présenter
des propriétés comédogènes, acnéigènes, desséchantes et/ou irritantes pour
la peau à plus ou moins long terme. Dans de nombreux cas, les patients traités
avec des compositions de ce type ressentent en outre des sensations de
brûlure ou d'urtication. Un autre inconvénient de ces compositions est
qu'elles
présentent une tendance à gêner, voire à inhiber, les phénomènes de
respiration cutanée lorsqu'elles sont appliquées sur la peau.
Pour remplacer ce type de compositions huileuses, il a été proposé,
dans le brevet US 4,837,378, d'administrer le métronidazole sous la forme d'un
gel aqueux. Un tel gel présente, entre autres avantages, celui de ne pas
- présenter le toucher gras des compositions huileuses précitées, et surtout
celui
de ne pas impliquer l'emploi des agents comédogènes, acnéigènes,
desséchants ou irritants nécessaires dans les compositions huileuses.
Néanmoins, malgré ces avantages, il s'avère que l'application sur la
peau d'un gel du type de ceux décrits dans US 4,837,378 conduit le plus
souvent à une gêne ou une inhibition des phénomènes de respiration cutanée,
analogue à celles observées avec les compositions huileuses précitées. En
tout état de cause, l'application sur la peau d'un tel gel n'est, en général
pas
favorable à une respiration normale de la peau.
Un but de la présente invention est de fournir de nouvelles
compositions particulièrement bien adaptées à l'administration topique de
métronidazole au niveau cutané. Dans ce cadre, l'invention vise de préférence
à fournir des compositions qui présentent les avantages des compositions de
US 4,837,378 tout en conduisant à une moindre inhibition des phénomènes de
respiration cutanée.
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A cet effet, la présente invention telle que décrite de façon large ci-après
propose une composition comprenant du métronidazole, ladite composition ayant
la
forme d'une mousse, obtenue à partir d'une émulsion soumise à l'effet d'un
gaz.
L'invention telle que revendiquée est toutefois plus spécifiquement
restreinte aux compositions de formulations F1, F2 et F3 illustrées dans les
exemples.
La préparation d'une telle mousse à partir d'une émulsion est une
technique connue, de même que l'utilisation de la mousse obtenue pour
l'administration topique de principes actifs, notamment au niveau de la peau
ou des
muqueuses. A ce sujet, on pourra notamment se reporter aux brevets US
6,126,920
ou US 6,423,323, ou encore à la demande WO 2004/037225.
Les mousses du type précité sont en général obtenues en plaçant une
émulsion de formulation adaptée dans un récipient aérosol avec un gaz sous
pression. Lorsqu'on libère la composition à pression atmosphérique, (par
exemple
au travers d'une buse de sortie reliée à l'émulsion), la surpression qui règne
dans le
récipient pousse hors de ce récipient un mélange d'émulsion et de gaz sous
pression. L'expansion du gaz présent dans ce mélange conduit alors à la
formation
d'une "mousse", à savoir une structure formée de bulles agglomérées remplies
par
le gaz et dont les parois sont formées par l'émulsion (Ce processus est
analogue à
celui observé, plus communément, avec les systèmes de délivrance des mousses à
raser). Les mousses obtenues dans ce cadre ne sont en général pas stables à
long
terme, et elles sont le plus souvent appliquées juste après leur formation en
sortie
du récipient aérosol.
Il est connu que les mousses constituent des véhicules particulièrement
adaptés pour la délivrance de principes actifs, qui permettent notamment une
amélioration de l'absorption par la peau ou les muqueuses par rapport aux
compositions plus usuelles de type gels, crèmes ou onguents. Néanmoins, pour
obtenir un tel effet, la nature de l'émulsion employée est en général à
adapter en
fonction de la nature du principe actif. En effet, en fonction de sa nature
chimique,
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3a
Dans ce cadre, il s'avère le plus souvent nécessaire d'adapter au cas par cas
la
formulation de l'émulsion au principe actif à délivrer pour obtenir une mousse
de
qualité requise.
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La présente invention fournit des émulsions de formulation très
spécifique, qui permettent la préparation de mousses particulièrement
adaptées à une délivrance topique de métronidazole, utilisable en particulier
pour le traitement d'affections cutanées telles que la rosacée. Dans ce cadre,
l'invention fournit en particulier des émulsions ayant une viscosité
suffisamment
faible pour permettre la délivrance de la mousse à partir d'un récipient
aérosol.
L'invention fournit également des émulsions adaptées à une
conservation et à un stockage dans une enceinte fermée en présence d'un gaz
sous pression, en conservant au cours du temps à la fois la stabilité de la
structure de l'émulsion et ses propriétés moussantes et l'intégrité du
métronidazole.
Plus précisément, selon un premier aspect, la présente invention a
pour objet une émulsion huile-dans-eau à base de métronidazole, notamment
expansible sous la forme d'une mousse sous l'effet d'un gaz, comprenant, en
masse par rapport à la masse totale de l'émulsion :
(a) 72% à 76% d'eau ;
(b) 0,1 % à 5% d'un agent gélifiant de la phase aqueuse de l'émulsion ;
(c) 0,75% à 2% de métronidazole ;
(d) 5% à 10% d'huile minérale ;
(e) 0,5% à 10% d'un agent tensioactif ;
(f) 0,5% à 5% d'un acide gras;
(g) 0% à 4% d'un promoteur d'absorption du métronidazole ; et
(h) 0,1% à 5% d'un agent conservateur choisi parmi le groupe constitué par
le méthylparabène, le propylparabène, le phénoxyéthanol et leurs mélanges.
La formulation spécifique des émulsions de l'invention permet
l'obtention de mousses qui possèdent une texture et une stabilité
particulièrement bien adaptées à une application à la fois agréable, aisée et
efficace de métronidazole au niveau de la peau.
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Les émulsions spécifiques de la présente invention conduisent à des
mousses de consistance ferme, crémeuse et légère, qui présentent en général
une structure de bulles très fine, ce qui les rend particulièrement agréables
à
appliquer. Il est par ailleurs à souligner que les mousses obtenues ne
présentent généralement pas un toucher gras en dépit du fait qu'elles
comprennent des composés de nature huileuse (notamment de l'huile
minérale).
De plus, la structure des mousses obtenues à partir des émulsions de
la présente invention présente une stabilité très particulière : cette
stabilité est
suffisamment élevée pour permettre une bonne manipulation et une application
aisée de la mousse, mais la mousse se déstabilise néanmoins sous l'effet d'un
léger massage lors de son étalement, ce qui permet d'assurer très facilement
une pénétration efficace du métronidazole au niveau de la zone traitée. Ainsi,
les mousses obtenues selon la présente invention peuvent être appliquées
aussi bien sur des zones très localisées de la peau que sur des zones plus
larges, et elles permettent une distribution et une absorption uniforme du
métronidazole sur les zones traitées sans avoir à masser la zone traitée de
façon intensive pour faire pénétrer la composition, ce qui permet notamment
d'éviter des irritations au niveau des zones cutanées où le métronidazole doit
être appliqué.
Ainsi, les émulsions selon l'invention permettent l'obtention de
mousses ayant une bonne stabilité et une bonne acceptabilité cosmétique, qui
sont bien tolérées, qui maintiennent l'intégrité du principe actif et qui
améliorent
ses capacités de libération pénétration.
Les émulsions de l'invention contiennent en général au moins 0,75%
en masse de métronidazole par rapport à la masse totale de l'émulsion, de
préférence au moins 1%. Ces quantités conduisent ainsi, en présence de gaz
propulseur, à des mousses contenant de préférence 0.75% ou 1 % de
métronidazole.
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La teneur en eau d'une émulsion selon l'invention est quant à elle en
général inférieure ou égale à 76% en masse, et elle est de préférence
comprise entre 72% et 76% en masse, par rapport à la masse totale de
l'émulsion.
De préférence, le métronidazole est présent essentiellement à l'état
dissous dans la phase aqueuse de l'émulsion. A cet effet, la présence du
gélifiant (b) joue souvent un rôle important.
L'agent gélifiant (b) présent dans l'émulsion a pour rôle d'augmenter la
viscosité de la phase aqueuse de l'émulsion, ce qui permet notamment
d'améliorer la stabilisation de cette phase et son caractère liant, ce qui
conduit
à la fois à une bonne homogénéité de la répartition du métronidazole dans la
composition et à l'obtention de mousses ayant la texture et la stabilité
recherchée. Cet agent gélifiant (b) peut notamment être choisi parmi
- les polymères naturels tels que la gomme de xanthane, la gomme de
carraghénane, la gomme de guar, la gomme de caroube, la gomme
adragante, les extraits de pépins de coing ; les alginates tels que
l'alginate de sodium ; le caséinate de sodium ; l'albumine ; la gélatine de
type Agar ; et l'amidon ;
- les polymères hémisynthétiques tels que des éthers de cellulose (en
particulier l'hydroxyéthylcellulose, la méthylcellulose, le
carboxyméthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose), les alcools
polyvinyliques, la gomme de guar hydroxypropylée, les amidons
modifiés tels que les amidons solubles, les celluloses cationiques, les
gommes de guar cationiques ;
les polymères synthétiques tels que les polymères carboxyvinyliques, la
polyvinylpyrrolidone, l'alcool polyvinylique, les polymères d'acides
polyacryliques, ettou polyméthacryliques, les acétates polyvinyliques, les
polychlorures de vinyle, les polyvinilydènes, ou bien encore les
polymères carboxyvinyliques tels que ceux commercialisés par la
société Goodrich sous le nom de marque de résine Carbopol (notament
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le Carbopol 934, le Carbopol 940, le Carbopol 950, le Carbopol 980, le
Carbopol 951 et le Carbopol 981) ; et
les mélanges de ces composés.
Selon un mode de réalisation particulier, l'agent gélifiant (b) comprend
un mélange d'une gomme naturelle épaississante et d'un ester de cellulose,
par exemple un mélange de gomme xanthane et de méthylcellulose. Un
système gélifiant de ce type particulièrement intéressant comprend entre 0,2%
et 0,5% en masse (de préférence de l'ordre de 0,3% à 0,4% en masse) de
gomme xanthane, et entre 0,2% et 0,5% en masse (de préférence de l'ordre de
0,3 à 0,4% en masse) de méthylcellulose, par rapport à la masse totale de
l'émulsion.
Quelle que soit sa nature, l'agent gélifiant (b) est le plus souvent
présent en une teneur comprise entre 0,3% et 2% en masse par rapport à la
masse totale de l'émulsion, et une teneur supérieure à 1% en masse n'est en
général pas requise pour obtenir l'augmentation de viscosité recherchée. De
préférence, l'agent gélifiant (b) est présent en une quantité comprise entre
0,4% et 1% en masse, par exemple entre 0,5% et 0,9% en masse, de
préférence entre 0,6% et 0,8% en masse, par rapport à la masse totale de
l'émulsion.
La phase huileuse des émulsions de l'invention est à base d'une huile
minérale (d). Par "huile minérale", on entend ici un mélange d'hydrocarbures
aliphatiques, naphtaléniques et aromatiques, liquide à température ambiante (à
savoir au moins entre 10 C et 35 C, cette huile restant en général liquide,
sans
formation substantielle de cristaux à des températures supérieures à 0 C). 11
s'agit de préférence d'un dérivé de pétrole, avantageusement du type de ceux
répertoriés sous le numéro d'enregistrement CAS (Chemical Abstract Service
Registry Number) 8012-95-1. La viscosité de l'huile minérale utilisée est de
préférence comprise entre 10 et 100 mPas (mpascal.seconde), de préférence
entre 15 et 40mPas, à 25 C.
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Cette huile minérale (d) peut être présente dans l'émulsion en une
quantité relativement importante, sans conduire à un toucher gras de la
mousse obtenue au final. Selon un mode de réalisation intéressant, l'émulsion
a une teneur en huile minérale (d) supérieure ou égale à 6% en masse, cette
teneur étant de préférence comprise entre 6% et 8% en masse, par exemple
entre 6,5% et 7,5 % en masse, et de préférence de l'ordre de 7% à 7,2% en
masse, par rapport à la masse totale de l'émulsion.
L'huile minérale (d) assure, entre autres, un rôle d'agent émollient
dans la mousse obtenue in fine, c'est-à-dire qu'elle améliore la teneur en
lipide
de la peau en procurant un effet d'adoucissement.
Outre l'huile minérale (d), les émulsions de l'invention peuvent
comprendre d'autres agents assurant un tel effet émollient. A cet effet,
l'émulsion comprend avantageusement au moins un ester (i) à titre d'agent
émollient. Le cas échéant, cet ester est avantageusement présent dans
l'émulsion à raison de 1 % à 10% en masse (par exemple entre 4% et 8%) par
rapport à la masse totale de l'émulsion. Cet ester est, de préférence, choisi
parmi les esters isopropylique et diisopropylique, tels que le myristate
d'isopropyle, le palmitate d'isopropyle, le dimérate de diisopropyle,
l'adipate de
diisopropyle, l'isostéarate d'isopropyle, ou le lanolate d'isopropyle ; les
glycérides (esters de glycéryle), et plus particulièrement le triglycérides ;
les
esters de l'acide isostéarique ; l'isosorbate de diméthyle, le lactate de
cétyle, le
ricinoléate de cétyle, l'acétate de tocophéryle, le linoléate de tocophéryle,
l'acétate de cétyle, le tétrastéarate de pentaérythrityle, le dicaprylate
et/ou le
dicaprate de néopentylglycol, l'isononanoate d'isononyle, l'isononanoate
d'isotridécyle, le myristate de myristyle, le citrate de triisocétyle, le
dodécanoate
d'octyle, et l'hydrostéarate d'octyle ; et les mélanges de ces esters, par
exemple sous la forme d'huiles végétales ou animales (huiles de soja ou
lanoline, par exemple). Le myristate d'isopropyle et les triglycérides sont
particulièrement préférés dans ce cadre. Parmi les triglycérides, on utilisera
avantageusement les triglycérides d'acides gras en C8 à Cl0, par exemple du
type de ceux connus sous le nom de MYGLIOL.
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L'agent tensioactif (e) des émulsions de l'invention peut être choisi, en
règle générale, parmi la plupart des composés capables d'assurer
l'émulsification d'une phase huileuse dans une phase aqueuse. A cet effet, le
tensioactif (e) peut par exemple être choisi parmi les émulsifiants
anioniques,
cationiques, non ioniques, zwiterrioniques, amphotères, et ampholites usuels
dans les compositions dermatologiques. A titre d'exemples non limitatifs de
tels
composés, on peut notamment citer les esters de sorbitane polyoxyéthylénés
(polysorbitate), les esters d'acides gras polyoxyéthylénés tels le Myrj 45,
Myrj
49, et Myrj 59 ; les éthers d'alkyle polyoxyéthylénés tels que l'éther de
cétyle
polyoxyéthyléné, l'éther de palmityle polyoxéthyléné, l'éther d'oxyde
hexadécyle polyoxyéthyléné, l'éther de cétylglycol polyéthyléné, le brij 38,
le
brij 52, le brij 56 et bryj WI ; les esters de sucrose, les esters partiels de
sorbitane tels que le monolaurate de sorbitane, les mono- ou diglycérides,
l'isoceteth-20, la taurate sodique de méthylcocoyle, le taurate sodique de
méthyloléyle, le sulfate sodique de lauryle, le sulfate de lauryle et les
bétaïnes.
De préférence les agents tensioactifs (e) utilisés ont une HLB (Balance
Lipophile/Hydrophile) d'au moins 9, et de préférence supérieure à 9.
Pour obtenir des propriétés optimales pour la mousse, on préfère
utiliser des tensioactifs choisi parmi des esters de sorbitane
polyoxyéthylénés,
tels que le polysorbate 80 (polyoxyéthylène(20)sorbitane monooléate, ou
Tween 80) ou le polyoxyéthylène(20)sorbitane monostéarate (Tween 60) ; les
esters de glycol polyéthylénés tels que, par exemple, le PEG-40 stéarate, et
les
monoglycérides tels que, par exemple, le monostéarate de glycéryle.
Quelle que soit sa nature, le tensioactif (e) est de préférence présent
dans l'émulsion à une teneur comprise entre 3% et 8%, de préférence entre
3% et 7%, par exemple entre 4% et 6% en masse par rapport à la masse
totale.
Selon un mode de réalisation avantageux, le tensioactif (e) est formé
d'un mélange de plusieurs tensioactifs. Dans ce cadre, on peut
avantageusement utiliser à titre de tensioactif (e) un mélange d'ester de
polyethylèneglycol, d'ester de sorbitane polyoxyethyléné et de monoglycéride
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(monoester de glycéryle). Typiquement, l'agent tensioactif (e) comprend un
mélange de:
- de 2% à 5%, . typiquement de l'ordre de 3% à 4% d'un ester de
polyethylèneglycol ; et
- de 0,8% à 1,2% d'un ester de sorbitane polyoxyethyléné ; et
- de 0,4% à 1 % d'un monoglycéride.
Le rôle du ou des agent(s) tensioactif(s) (e) présents dans les
émulsions de l'invention est double. D'une part, tout ou partie de ces agents
assure un effet émulsifiant, qui permet la formation et la stabilisation
ultérieure
de l'émulsion. D'autre part, les agents tensioactifs présents dans l'émulsion
assurent un effet de modification de surface aux interfaces de type
liquide/gaz,
qui permet d'assurer la formation de la mousse à partir de l'émulsion.
La stabilité et la texture particulières des mousses à base de
métronidazole de l'invention sont également dues à la présence spécifique de
l'acide gras (f) qui assure un rôle d'agent de consistance et qui permet, en
association avec les agents tensioactifs, d'assurer une stabilisation de la
mousse suffisante pour permettre son application adéquate et de conférer à la
mousse sa consistance ferme et crémeuse. Sans vouloir être lié à une théorie
particulière, il semble pouvoir être avancé dans ce cadre que l'acide gras
assure en particulier un rôle de promoteur des agents tensioactifs, améliorant
les capacités d'émulsification et les propriétés moussantes de la composition.
L'acide gras (f) utilisé dans les compositions de la présente invention à
titre d'agent de consistance comporte avantageusement au moins une
insaturation. Cet acide est de préférence choisi parmi les acides gras ayant
au
moins 16 atomes de carbone tels que l'acide hexadécanoïque (C16), l'acide
stéarique (C18), l'acide arachidique (C20), l'acide béhénique (C22), l'acide
octacosanoïque (C28), et les mélanges de ces composés. L'acide stéarique est
tout particulièrement préféré. Selon un mode de réalisation avantageux,
l'acide
gras (f) est l'acide stéarique.
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Quelle que soit sa nature, l'acide gras (f) est avantageusement présent
dans la composition en une teneur comprise entre 1% et 2% en masse, de
préférence entre 1 % et 1,5% en masse, et de préférence entre 1,1 % à 1,2% en
masse, par rapport à la masse totale de l'émulsion.
Selon un mode de réalisation intéressant, l'émulsion contient en outre
un promoteur d'absorption (g) du métronidazole (c).
Par "promoteur d'absorption", on entend ici un agent qui améliore
l'absorption du métronidazole au niveau de la peau, notamment en augmentant
la vitesse de diffusion du principe actif à travers les tissus.
Ce promoteur d'absorption peut par exemple être un polyol,
notamment te propylène glycol, l'exylène glycol ou le diéthylène glycol,
l'éthylène glycol et le glycérol ; les terpènes, diterpènes ou triterpènes
notamment le limonène ; le terpénol, par exemple le 1-menthol ; le dioxolane ;
les sulfoxydes tels que le diméthylsulfoxyde DMSO, le diméthylformamide, le
sulfoxyde de méthyle et de dodécyle, le diméthylacétamique.
Le propylène glycol est tout particulièrement préféré à titre de
promoteur d'absorption (g).
Outre les composés précités, l'émulsion selon l'invention comprend un
agent conservateur (h), de préférence en une quantité efficace pour inhiber la
croissance microbienne dans l'émulsion lors de son stockage. De préférence,
ce composé est présent à une teneur comprise entre 0,1% et 5% en masse par
rapport à la masse totale de l'émulsion.
Avantageusement, il s'agit d'un conservateur de la famille des
parabènes en association avec du phénoxyéthanol. De façon plus
préférentielle, cet agent conservateur est un mélange de méthylparabène et de
propylparabène avec du phénoxyéthanol, en toutes proportions.
Préférentiellement, cet agent conservateur est un mélange de :
12 à 15% de méthylparabène,
4 à 8% de propylparabène, et
- 78 à 84% de phénoxyéthanol,
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les pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de l'agent
conservateur.
Selon un mode de réalisation particulier, l'émulsion peut par ailleurs
comprendre de l'acide éthylènediaminetétracétatique (EDTA) ou un de ses sels
à titre d'ingrédient additionnel.
L'EDTA, communément utilisé dans les compositions
dermatologiques, est utile notamment pour chélater les cations métalliques
éventuellement présents à titre d'impuretés dans la composition, ce qui permet
notamment d'éviter des effets secondaires indésirables chez certains patients.
Le cas échéant, l'émulsion contient avantageusement de LEDTA, de
préférence à raison de 0,01% à 0,1% en masse, et typiquement à une teneur
de l'ordre de 0,5% en masse par rapport à la masse totale de l'émulsion.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, l'émulsion
de la présente invention est une émulsion (dite ci-après émulsion E ), qui
comprend, en masse par rapport à la masse totale de l'émulsion :
(a) 72% à 76% d'eau;
(b) un système, gélifiant de la phase aqueuse de l'émulsion, comprenant :
- 0,2% à 0,5%, de préférence 0,3% à 0,4 %, de gomme xanthane ; et
- 0,2% à 0,5%, de préférence 0,3% à 0,4 %, de méthylcellulose ;
(c) 0,75% à 2% de métronidazole ;
(d) 6% à 8%, de préférence 6,5% à 7,5%, d'huile minérale ; et
(e) un tensioactif comprenant un mélange de :
- 2% à 5%, de préférence de l'ordre de 3% à 4 % d'un ester de
polyethylèneglycol ; et
- 0,8% à 2%, de préférence de l'ordre de 1% à 1,5 %, d'un ester de
sorbitane polyoxyethyléné ; et
- 0,4% à 1%, de préférence de l'ordre de 0,5% à 0,8 %, d'un
monoglycéride ;
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(f) 1% à 1,5%, de préférence entre 1,1% et 1,2%, d'acide stéarique ;
(g) 0% à 4% de propylène glycol (le plus souvent, la composition ne
comprend pas de propylène glycol, ou bien elle en contient de l'ordre de 3%
à4%);
(h) 0,1 % à 2% d'un agent conservateur choisi parmi le groupe constitué par
le méthylparabène, le propylparabène, le phénoxyéthanoi et leurs mélanges ;
et
(i) 0,1% à 10%, de préférence entre 5% et 9%, d'un ester émollient, de
préférence choisi parmi le myristate d'isopropyle et les triglycérides
d'acides
gras, notamment les triglycérides d'acide gras en C8-C10.
Selon un premier mode de réalisation particulièrement intéressant,
cette émulsion E comprend, en masse par rapport à la masse totale de
l'émulsion
(a) 72% à 76% d'eau ;
(b) un système gélifiant de la phase aqueuse de l'émulsion, comprenant :
- de 0,3% à 0,4% de gomme xanthane ; et
- de 0,3% à 0,4% de méthylcellulose ;
(c) 0,75% à 2% de métronidazole ;
(d) 6,5% à 8,5%, de préférence 7% et 7,2%, d'huile minérale ;
(e) un tensioactif comprenant un mélange de :
- 3 à 4% de PEG-40 stéarate ;
- 1% à 1,5% de polysorbitate 80 et
- 0,5% à 0,8% de monostéarate de glycéryle ;
(f) de 1% à 1,5%, de préférence entre 1,1% et 1,2%, d'acide stéarique ;
(g) 0% à 4% de propylène glycol (selon une variante particulière, l'émulsion
E selon ce mode de réalisation ne comporte pas de propylène glycol) ;
(h) 0,1% à 2% d'un agent conservateur choisi parmi le groupe constitué par
le méthylparabène, le propylparabène, le phénoxyéthanol et leurs mélanges,
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par exemple de 1,2 à 1,7 % d'un mélange de méthylparabène, de
propylparabène et de phénoxyéthanol ; et
(i) 5% à 9%, de préférence 6% à 8%, de myristate d'isopropyle ou de
triglycérides d'acides gras, à titre d'agent émollient.
Selon un autre mode de réalisation intéressant, l'émulsion E
comprend, en masse par rapport à la masse totale de l'émulsion :
(a)72%à76%d'eau;
(b) un système gélifiant de la phase aqueuse de l'émulsion, comprenant :
- de 0,3% à 0,4% de gomme xanthane ; et
- de 0,3% à 0,4% de méthylcellulose ;
(c) de 0,75% à 2% de métronidazole ;
(d) de 6,5 % à 7,5%, de préférence entre 7% et 7,2%, d'huile minérale et
(e) un tensioactif comprenant un mélange de :
- 3% à 4% de PEG-40 stéarate ;
- 1% à 1,5% de polysorbitate 80 et
- 0,5% à 0,8% de monostéarate de glycéryle ;
(f) de 1% à 1,5%, de préférence entre 1,1 et 1,2%, d'acide stéarique ;
(g) de 2 à 4%, de préférence entre 3% et 4%, de propylène glycol ;
(h) 0,1% à 2% d'un agent conservateur choisi parmi le groupe constitué par
le méthylparabène, le propylparabène, le phénoxyéthanol et leurs mélanges,
de préférence de 1,2 à 1,7 % d'un mélange de méthylparabène, de
propylparabène et de phénoxyéthanol ; et
(i) 5 à 9%, de préférence 6 à 8% de myristate d'isopropyle ou de triglycérides
d'acides gras, à titre d'agent émollient.
Selon un autre aspect particulier, la présente invention concerne un
procédé de préparation des émulsions précitées. De façon générale, ce
procédé comprend les étapes successives suivantes :
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- on prépare un milieu aqueux A, de préférence monophasique,
comprenant l'eau (a), l'agent gélifiant (b), le métronidazole (c), le
tensioactif (e), le conservateur (h) de type parabène, et, le cas échéant,
le promoteur d'absorption (g), de préférence un glycol,
- on prépare un milieu hydrophobe H, de préférence monophasique,
comprenant l'huile minérale (d), et tout autre constituant de la phase
grasse, tel l'acide stéarique (f),
- on mélange les milieux A et H ainsi obtenus, et on émulsifie le système
ainsi formé en présence du tensioactif (e) et de l'acide stéarique (f) ;
- le conservateur de type phénoxyéthanol est ajouté en fin
d'émulsification.
Avantageusement, ce procédé est conduit en préparant la phase A en
chauffant l'eau (a) à une température entre 40 à 80 C, préférentiellement à
70 C, dans laquelle est dispersé l'agent gélifiant (b). En règle générale, il
s'avère avantageux d'incorporer le tensioactif (e) dans la phase A avant le
mélange des deux phases. Par ailleurs, si l'émulsion contient des ingrédients
hydrosolubles, par exemple un glycol tel le propylène glycol, il est également
préférable de les incorporer à la phase A avant le mélange des deux phases A
et H. Sont également ajoutés à ce stade les conservateurs de type parabènes.
Le métronidazole (c) est ensuite incorporé à la phase A.
La phase H est préparée en faisant fondre au bain-marie, après
pesée, tous les constituants lipophiles de l'émulsion. En particulier, il est
avantageux que la phase H comprenne l'acide gras (f) de type acide stéarique,
et, le cas échéant, l'ester (i) de type myristate d'isopropyle utilisé à titre
d'agent
émollient. L'ensemble est porté à une température entre 40 à 80 C,
préférentiellement à 70 C, sous agitation magnétique.
La mise en émulsion est réalisée à une température entre 40 à
80 C, préférentiellement à 70 C, en introduisant doucement la phase grasse
dans la phase aqueuse, sous agitation Rayneri (entre 500 et 800 tr/min,
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préférentiellement 640 tr/min). La température et l'agitation sous maintenue
pendant un temps compris entre 5 min et 20 min, préférentiellement 10 min.
L'émulsion est ensuite laissée à refroidir jusqu'à une température
inférieure à 50 C sous plus faible agitation (200 à 480 tr/min,
préférentiellement
400 tr/min). L'agent conservateur du type phénoxyéthanol est introduit à ce
stade après émulsification. Ensuite l'agitation est arrêtée et l'émulsion est
laissée à refroidir jusqu'à température ambiante. Le complément en eau (qsp)
est alors effectué. L'homogénéité de l'émulsion est alors contrôlée au
microscope.
Ainsi, l'émulsion E peut typiquement être obtenue selon un procédé
comprend les étapes successives suivantes :
- on prépare un milieu aqueux A, de préférence monophasique,
comprenant l'eau (a), l'agent gélifiant (b), le métronidazole (c), le
tensioactif (e), le promoteur d'absorption (g) de type propylène glycol et
l'agent conservateur (h) de type parabène.
Dans ce cadre, le métronidazole (c) est avantageusement introduit dans
un milieu aqueux contenant le propyleneglycol (g), par exemple dans
une solution aqueuse comprenant l'agent gélifiant (b), du tensioactif (e),
du propyleneglycol (g) et l'agent conservateur de type parabène (h).
- on prépare un milieu hydrophobe H, de préférence monophasique,
comprenant l'huile minérale (d), l'acide stéarique (f) et l'ester (i) ; et
- on mélange les milieux A et H ainsi obtenus, et on émulsifie le système
ainsi formé ;
- le conservateur de type phénoxyéthanol est ajouté en fin
d'émulsification.
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Selon encore un autre aspect spécifique, l'invention a pour objet un
procédé de préparation d'une composition sous forme de mousse à base de
métronidazole, par mélange d'une émulsion du type précité avec un gaz.
Le plus souvent, le mélange est obtenu en introduisant l'émulsion dans
un récipient aérosol avec un gaz propulseur sous pression, puis en libérant la
formulation ainsi obtenue, ce par quoi on obtient la mousse en sortie du
récipient aérosol. La mousse peut alors être obtenue juste au moment de son
application.
Le récipient aérosol utilisé dans le cadre de ce mode de réalisation est
de préférence un récipient de type bombe de mousse à raser, à savoir un
récipient sous pression, fermé, comprenant une buse de sortie reliée à
l'émulsion et contenant le gaz sous pression.
Selon un aspect particulier, les récipients aérosols pour la délivrance
d'une mousse selon le procédé précité, qui comprennent :
- une émulsion du type précité ; et
- un gaz propulseur sous pression
constituent un autre objet spécifique de la présente invention.
Le "gaz propulseur" utilisé dans le cadre de la présente invention est
un composé ou un mélange de composés gazeux à la température et à la
pression atmosphérique de mise en oeuvre de la mousse. Ce gaz propulseur
peut toutefois être présent aussi bien à l'état gazeux qu'à l'état liquide
dans le
récipient aérosol où il est introduit. Il s'agit avantageusement d'un
hydrocarbure gazeux à température et à pression atmosphérique ambiantes,
tels que le butane, le propane, l'isobutane et un de leurs mélanges, comme un
mélange de butane et de propane, par exemple. Le gaz propulseur est utilisé
selon la présente invention dans des proportions allant de 10 à 20 %,
préférentiellement 14% en poids de la composition.
La présente invention a également pour objet une composition cous
forme de mousse à base de métronidazole susceptible d'être obtenue selon le
procédé décrit.
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Les compositions sous forme de mousses obtenues à partir des
émulsions précitées constituent encore un autre objet de la présente
invention.
Ces compositions sous forme de mousses sont en particulier adaptées
pour le traitement prophylactique ou thérapeutique d'affections cutanées par
voie topique, en particulier chez l'être humain. De telles affections cutanées
sont la rosacée, ou bien encore différentes formes d'acné, telles que l'acné
vulgaris, l'acné steroïde, l'acné conglobata, ou l'acné nodulocystique, ou
bien
encore certain types de dermatites, telles que des dermatites périorales ou
séborrhéiques.
Ces différentes utilisations des mousses constituent encore un autre
aspect de la présente invention. Ainsi, l'invention a également pour objet
l'utilisation d'une émulsion précitée pour la préparation d'une mousse
dermatologique destinée au traitement prophylactique ou thérapeutique d'une
affection cutanée, notamment la rosacée, par voie topique.
Les compositions de mousse selon l'invention permettent une bonne
libération-pénétration de l'actif à travers la peau comme indiqué dans les
exemples suivants.
Différents aspects et avantages de l'invention ressortiront encore des
exemples illustratifs ci-après.
Les compositions selon l'invention ont notamment fait l'objet d'étude
d'optimisation du système conservateur comme décrit dans les exemples qui
suivent.
EXEMPLE 1
Préparation d'une formulation F1 pour la délivrance d'une mousse à base
de métronidazole et de myristate d'isopropyle.
Une émulsion El à base de métronidazole selon l'invention a été
préparée selon le protocole ci-dessous. Les quantités des différents composés
utilisés sont reportées dans le Tableau 1 ci-après.
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= Préparation de la phase aqueuse (AI)
Dans de l'eau purifiée mise sous agitation et chauffée à 70 C, on a
introduit de la gomme xanthane et de la méthylcellulose (agents gélifiants),
du
PEG-40 stéarate, du Polysorbate 80 et du monostéarate de glycéryle (agents
tensioactifs). On a ensuite porté le milieu obtenu à 60 C. En maintenant
l'agitation, on a introduit un mélange de méthylparabène, de propylparabène
(une partie des agents conservateurs), puis le métronidazole.
On a ainsi obtenu une phase aqueuse Al à base de métronidazole.
= Préparation de la phase hydrophobe (HI)
Dans un bâcher, on a introduit de l'acide stéarique, de l'huile minérale.
Lé mélange est mis à fondre au bain marie puis homogénéisé et porté à 70 C
en maintenant l'agitation. Au milieu ainsi obtenu, maintenu sous agitation, on
a
incorporé du myristate d'isopropyle (agent émollient).
On a ainsi obtenu une phase hydrophobe Hl.
= Synthèse de l'émulsion (El)
La phase H1 portée à 70 C a été introduite progressivement dans la
phase Al maintenue à 70 C et sous agitation. Le milieu ainsi obtenu a alors
été soumis à une homogénéisation sous Ultraturax.
L'émulsion est laissée à refroidir jusqu'à une température inférieure à-
50 C sous faible agitation. Le conservateur Phénoxyéthanol est ensuite ajouté
en fin d'émulsification. L'agitation est maintenue et l'émulsion est laissée à
refroidir à température ambiante.
On a ainsi obtenu une émulsion El de type huile-dans-eau ayant la
composition donnée dans le tableau I ci-après, où les pourcentages indiqués
sont exprimés en masse par rapport à la masse totale de l'émulsion .
Tableau I : composition de l'émulsion El
Constituant Teneur (% en masse)
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Eau purifiée 75,83
Gomme xanthane 0,36
Méthylcellulose 0,36
PEG-40 stéarate 3,57
Polysorbate 80 1,19
Monostéarate de glycéryle 0,60
Méthylparabène 0,18
Propylparabène 0,06
Phénoxyéthanol 1,19
Métronidazole 1,19
Huile minérale 7,14
Acide stéarique 1,19
Myristate d'isopropyle 7,14
= Conditionnement
L'émulsion El a été introduite dans un récipient aérosol. Après
obturation du récipient, on a introduit un mélange de butane et de propane
sous pression à titre de gaz propulseur. La formulation F1 obtenue dans le
récipient aérosol a la composition suivante :
Emulsion E1 : 84 % en masse
Gaz propulseur : 16% en masse
En d'autres termes, la formulation contenue dans le récipient a la
composition indiquée dans le tableau Il suivant, où les pourcentages indiqués
sont exprimés en masse par rapport à la masse totale de la formulation.
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Tableau il : composition de la formulation FI dans le récipient
aérosol
Constituant Teneur (%en masse)
Eau purifiée 63,7
Gomme xanthane 0,3
Méthylcellulose 0,3
PEG-40 stéarate 3
Polysorbate 80 1
Monostéarate de glycéryle 0,5
Méthylparabène 0,15
Propylparabène 0,05
Phénoxyéthanol 1
Métronidazole 1
Huile minérale 6
Acide stéarique 1
Myristate d'isopropyle 6
Gaz propulseur 16
Le récipient aérosol rempli par la formulation ci-dessus délivre une
mousse à base de métronidazole qui s'avère particulièrement bien adaptée à
une application du métronidazole sur la peau.
EXEMPLE 2
Préparation d'une formulation F2 à base de triglycérides d'acides gras en
C8-CIO pour la délivrance d'une mousse à base de métronidazole.
Une émulsion E2 à base de métronidazole similaire à celle de
l'exemple 1 a été préparée selon le même protocole, à la différence près qu'on
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a remplacé le myristate d'isopropyle utilisé à titre d'agent émollient par du
un
mélange de triglycérides d'acides gras en C8-C10 (Mygliol).
On a ainsi obtenu une émulsion E2 de type huile-dans-eau ayant la
composition donnée dans le tableau III ci-dessous, où les pourcentages
indiqués sont exprimés en masse par rapport à la masse totale de l'émulsion.
Tableau III : composition de l'émulsion E2
Constituant Teneur (% en masse)
Eau purifiée 75,83%
Gomme xanthane 0,36%
Méthylcellulose 0,36%
PEG-40 stéarate 3,57%
Polysorbate 80 1,19%
Monostéarate de glycéryle 0,60%
Méthylparabène 0,18%
Propylparabène 0,06%
Phénoxyéthanol 1,19%
Métronidazole 1,19%
Huile minérale 7,14%
Acide stéarique 1,19%
Mygliol 7,14%
= Conditionnement
L'émulsion E2 a été introduite dans un récipient aérosol, où on a
introduit, comme dans l'exemple 1, un mélange de butane et de propane sous
pression à titre de gaz propulseur.
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La formulation F2 obtenue a la composition indiquée dans le tableau
IV suivant, où les pourcentages indiqués sont exprimés en masse par rapport à
la masse totale de la formulation.
Tableau IV : composition de la formulation F2 dans le récipient aérosol
Constituant Teneur (% en masse)
Eau purifiée 63,7
Gomme xanthane 0,3
Méthylcellulose 0,3
PEG-40 stéarate 3
Polysorbate 80 1
Monostéarate de glycéryle 0,5
Méthylparabène 0,15
Propylparabène 0,05
Phénoxyéthanol 1
Métronidazole 1
Huile minérale 6
Acide stéarique 1
Mygliol 6
Gaz propulseur 16
Le récipient aérosol rempli par la formulation F2 ci-dessus délivre une
mousse à base de métronidazole qui s'avère particulièrement bien adaptée à
une application du métronidazole sur la peau.
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EXEMPLE
Préparation d'une formulation F3 à base de triglycérides d'acides gras en
C8-C10 et de propylèneglycol pour la délivrance d'une mousse à base de
métronidazole.
Une émulsion E3 à base de métronidazole a été préparée selon le
protocole de l'exemple 1, avec les différences suivantes :
(1) la phase aqueuse utilisée comprend en outre du propylène glycol, à titre
d'ingrédient additionnel assurant un rôle de promoteur d'absorption dans la
composition de mousse finale.
(2) comme dans l'exemple 2, on a remplacé le myristate d'isopropyle de la
phase hydrophobe par un mélange de triglycérides d'acides gras en C8-C10
(Mygliol).
Par émulsification du mélange des phases aqueuse et hydrophobe
dans les conditions de l'exemple 1, on a obtenu une émulsion E3 de type huile-
dans-eau ayant la composition donnée dans le tableau V suivant, où les
pourcentages indiqués sont exprimés en masse par rapport à la masse totale
de l'émulsion.
Tableau V : composition de l'émulsion E3
Constituant Teneur (% en masse)
Eau purifiée 72,26%
Gomme xanthane 0,36%
Méthylcellulose 0,36%
PEG-40 stéarate 3,57%
Polysorbate 80 1,19%
Monostéarate de glycéryle 0,60%
Propylène glycol 3,57%
Méthylparabène 0,18%
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WO 2007/031621 25 PCT/FR2006/002038
Propylparabène 0,06%
Phénoxyéthanol 1,19%
Métronidazole 1,19%
Huile minérale 7,14%
Acide stéarique 1,19%
Mygliol 7,14%
= Conditionnement
L'émulsion E3 a été introduite dans un récipient pour aérosol. Après
obturation du récipient, on a introduit un mélange de butane et de propane
sous pression à titre de gaz propulseur. La formulation F3 obtenue dans ce
cadre a la composition donnée dans le tableau VI ci-après, où les
pourcentages indiqués sont exprimés en masse par rapport à la masse totale
de la formulation.
Tableau VI : composition de la formulation F3 dans le récipient aérosol
Constituant Teneur (% en masse)
Eau purifiée 60,7
Gomme xanthane 0,3
Méthylcellulose 0,3
PEG-40 stéarate 3
Polysorbate 80 1
Monostéarate de glycéryle 0,5
Propylène glycol 3
Méthylparabène 0,15
Propylparabène 0,05
Phénoxyéthanol 1
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WO 2007/031621 26 PCT/FR2006/002038
Métronidazole 1
Huile minérale 6
Acide stéarique 1
Mygliol 6
Gaz propulseur 16
Le récipient aérosol rempli par la formulation F3 ci-dessus délivre une
mousse à base de métronidazole qui s'avère particulièrement bien adaptée à
une application du métronidazole sur la peau.
EXEMPLE 4
Stabilité physique et chimique des compositions selon l'invention
Deux compositions selon l'invention ont été testées pour leur stabilité
physique et chimique. Il s'agit de l'émulsion E3 de l'exemple 3 (appelée dans
les tableaux ci-dessous formule E3PG) et l'exemple E3 exempt de propylène
glycol 3 (appelée dans les tableaux ci-dessous formule E3sans PG)
Dosage chimique par HPLC :
Metrofoam emulsion E3 sans PG
TA 40 C
Métronidazole Métronidazole Métronidazole Métronidazole
LC % Initial % LC % Initial
T = 0 99.9* NA NA NA
T=1 99.6* 99.7 99.4 99.5
mois
T=3 99.6* 99.7 98.0 98.1
mois
Metrofoam emulsion E3PG
TA 40 C
Métronidazol Métronidazole Métronidazole Métronidazole
e % Initial % LC % Initial
% LC
T = 0 101.3* NA NA NA
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T =1 mois 99.5* 98.2 99.2* 97.9
T = 3 mois 98*.5 97.2 97.9* 96.6
* Absence de 2-methyl-5-nitroimidazole
Viscosités :
Viscosimètre : LVDV Il+
Mobile : Petit Volume n 27
Vitesse : 2trlmin
Metrofoam emulsion E3 sans PG
TA 40 C
Viscosité mPa.s) Viscosité (mPa.s)
T=0 5679 --
T = 1 mois 6921 6636
T = 3 mois 6165 6148
Metrofoam emulsion E3PG
TA 40 C
Viscosité (mPa.s) Viscosité (MPa.s)
T=0 -- --
T = 1 mois 7013 6977
T = 3 mois 6589 6576
EXEMPLE 5
Evaluation du potentiel d'irritation cumulée de différents prototypes de
compositions véhicule mousse, après application répétées sous
occlusion chez le sujet sain.
Les compositions testées sont :
Véhicule de mousse selon l'invention de composition El de l'exemple 1,
Véhicule de mousse selon l'invention de composition ci-dessus E3 sans
Propylène Glycol (PG),
Véhicule de mousse selon l'invention de composition E3 avec PG,
Véhicule Métrolotion ,
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Véhicule Métrogel .
Compositions :
Ingrédients Teneur (% mim) Teneur (% Teneur (% m/m)
MetroFoam m/m) MetroFoam
emulsion El MetroFoam emulsion
selon l'Exemple 1 emulsion E3 avec PG
E3 sans PG
Méthylcellulose 0,36 0,36 0,36
Gomme xanthane 0,36 0,36 0,36
Propylène I col -- -- 3,60
PEG-40 stéarate 3,60 3,60 3,60
Polysorbate 80 1,20 1,20 1,20
Monostéarate de 0,60 0,60 0,60
glycéryle
Huile minérale 7,14 7,14 7,14
M liol -- 7,14 7,14
Iso ro l myristate 7,14 -- --
Acide stéarique 1,20 1,20 1,20
Méthyl parabène 0,18 0,18 0,18
Propyl parabène 0,06 0,06 0,06
Phénoxyéthanol 1,20 1,20 1,20
Eau purifiée Qsp 100 Qsp 100 Qsp 100
Ingrédients Véhicule Ingrédients Véhicule
MétroLotion (% MétroGel (%
m/m) m/m)
Glycérine 7,0 Titriplex III 0,05
Macrogol 400 2,0 Carbopol 980 NF 0,65
Carbopol 981 NF 0,15 Propylène glycol 3,0
Brij 721 3,0 Propyl parabène 0,02
Marcol 152 6,0 Méthyl parabène 0,08
Arlacel 165FL 3,0 Sodium hydroxide pH 5,5 0,5
10% m/m
Lanette 18 2,0 Eau purifiée Qsp 100
Alcool benzylique 1,3
Sorbate de 0,20
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potassium
Mirasil CM5 4,0
Sodium hydroxide pH 5,5 0,5
10% m/m
Acide lactique pH 5,5 0,5
90%
Eau purifiée Qsp 100
Les paramètres de l'étude sont les suivants :
= Etude de comparaison, intra-individuelle randomisée à l'aveugle dans un
centre
unique.
= Méthodologie classique d'étude de tolérance 21 jours.
= Echelle d'irritation utilisée :
= 0 = Aucun érythème
= 0.5 = érythème légèrement perceptible
= 1 = érythème léger avec ou sans oedème
= 2 = érythème modéré, oedème avec ou sans papule
= 3 = érythème sévère, oedème avec ou sans papule
= 4 = érythème, oedème vésicule ou bulle.
Traitement
Metrofoam Metrofoam
Metronidazole Metrofoam Metronidazole
Vehicule Vehicule
Gel Vehicule Lotion
Contenant E3 El selon
Vehicule E3 sans PG Vehicule
avec PG l'exemple El
N % N % N % N % N %
0 19 63.33 24 80.00 20 66.67 19 63.33 26 86.67
0.5 6 20.00 5 16.67 9 30.00 5 16.67 2 6.67
1 5 16.67 1 3.33 1 3.33 6 20.00 2 6.67
z 2 0 0.00 0 0.00 0 0.00 0 0.00 0 0.00
Résultats
Tous les véhicules testés ont présenté une bonne tolérance.
CA 02619474 2008-02-13
WO 2007/031621 30 PCT/FR2006/002038
Les véhicules des compositions de mousse selon l'invention ont présenté une
tolérance supérieure à celles des véhicules métrolotion et métrogel.
EXEMPLE 6
Optimisation du système conservateur sur la base des émulsions selon
l'invention.
Les formules suivantes sont réalisées et ensuite testées sur différentes
souches
bactériennes, afin d'évaluer l'efficacité du système conservateur.
Tableau résumé des différents systèmes conservateurs testés
Teneur (% en Teneur (%
Teneur(% en
Constituant masse) de la masse) de la en masse)
Formule FI de la
Formule F2
Formule F3
Eau purifiée Qsp 100 Qsp 100 Qsp 100
Gomme xanthane 0,36 0,36 0,36
Méthylcellulose 0,36 0,36 0,36
PEG-40 stéarate 3.6 3.6 3.6
Polysorbate 80 1.2 1.2 1.2
Monostéarate de
glyceryle 0,6 0,6 0,6
Méthylparabène 0,162 0,2 0,18
Propylparabène 0,054 0,1 0,09
Phénoxyéthanol 1,08 1,10 0,99
Métronidazole 1.19 1.19 1.19
CA 02619474 2008-02-13
WO 2007/031621 31 PCT/FR2006/002038
Huile minérale 7,14 7,14 7,14
Acide stéarique 1,20 1,20 1,20
Mygliol 7,14 7,14 7,14
Détail des resultats de microbiologie avec :
A : Log de la concentration des microorganismes dans le produits testé à TO
B : Contrôle = Log de la concentration de l'inoculum
C,D,E,F : résultats exprimés en réduction de Log par rapport au contrôle
NR: non requis
IN : Increase
REFERENCE ECHANTILLON : METROFOAM EMULSION 1,19%
(w/w)
NUMERO FORMULE / LOT Fl
NUMERO D'ANALYSE 040702 DATE
D'ANALYSE : 26/10/04
Micro- A: B: C: D: E: F:
organismes T= O contrôle T = 2 J T = 7 J T =14 J T = 28 J
E. coli (USP) 6,0 5,9 > 3,9 5,9 5,9 5.9
S. aureus 5,8 5,8 > 3,8 5,8 5,8 5.8
P. aeruginosa 5,9 6,1 > 4,1 6,1 6,1 6.1
C. albieans 6,0 5,9 NR NR >3,9 5.9
A. piger 5,8 5,8 NR NR 2,7 5.8
REFERENCE ECHANTILLON : METROFOAM EMULSION 1,19%
(w/w)
NUMERO FORMULE / LOT F2
Micro- A: B: C: D: E: F:
organismes T= O contrôle T = 2 J T = 7 J T =14 J T = 28 J
E. coli (USP) 5,9 5,9 > 3,9 5,9 5,9 5.9
CA 02619474 2008-02-13
WO 2007/031621 32 PCT/FR2006/002038
S. aureus 5,9 5,8 > 3,8 5,8 5,8 5.8
P. 5,9 6,1 > 4,1 6,1 6,1 6.1
aeru inosa
C. albicans 6,0 5,9 NR NR >3,9 5.9
A. piger 5,8 5,8 NR NR >3,8 5.8
REFERENCE ECHANTILLON : METROFOAM EMULSION 1,19%
(w/w)
NUMERO FORMULE / LOT F3
Micro- A: B: C: D: E: F:
or anismes T= O contrôle T = 2 J T = 7 J T =14 J T = 28 J
E. coli (USP) 6,1 5,9 > 3,9 5,9 5,9 5.9
S. aureus 5,9 5,8 > 3,8 5,8 5,8 5.8
P. 5,9 6,1 > 4,1 6,1 .6,1 6.1
aeru inosa
C. albicans 6,0 5,9 NR NR >3,9 5.9
A. niger 5,8 5,8 NR NR 2,8 5.8
En conclusion, toutes les formules satisfont ici les Pharmacopées US et
Européenne.
