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CA 02627058 2008-04-23
WO 2007/054378 PCT/EP2006/062627
FORME PHARMACEUTIQUE ORALE
MICROPARTICULAIRE ANTI-MESUSAGE
Domaine de l'invention
Le domaine de la présente invention est celui des formes pharmaceutiques
orales
microparticulaires solides dont la composition et la structure permettent
d'éviter le
mésusage du principe actif (PA) pharmaceutique ou vétérinaire qu'elles
contiennent.
Les principes actifs considérés (PA) sont des PA pharmaceutiques ou
vétérinaires,
par exemple ceux classés dans la catégorie des produits stupéfiants, des
analgésiques ou
des narcotiques. L'abus de ces principes actifs pharmaceutiques peut donner
lieu à des
conduites toxicomaniaques.
Au sens du présent exposé, l'expression "PA", désigne aussi bien un seul
principe
actif, qu'un mélange de plusieurs principes actifs.
Par forme pharmaceutique microparticulaire, on entend au sens de la présente
invention toute forme dans laquelle le PA est contenu dans des microparticules
de taille
inférieure à 1000 m. Ces particules contenant le PA peuvent être des
microparticules
enrobées à libération modifiée de PA. Dans ce dernier cas, les microparticules
enrobées
sont, par exemple, enrobées d'un film polymère qui contrôle la vitesse de
libération du PA
après administration par voie orale.
Position du problème
Le but visé par la présente invention est de prévenir le détournement des
médicaments solides oraux, pour tout autre usage que l'usage ou les usages
thérapeutiques
officiellement approuvés par les autorités de santé publique compétentes. En
d'autres
termes, il s'agit d'éviter le mésusage volontaire ou involontaire des
médicaments solides
oraux.
Le mésusage se rencontre principalement dans les cas suivants :
a) comportement addictif (toxicomanie, dopage),
b) comportement criminel (asservissement chimique).
c) utilisation d'un médicament de façon non conforme aux recommandations
médicales
(posologie), par mégarde ou du fait d'invalidités affectant le patient.
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Dans le cas a. (voire dans le cas b.), les personnes ayant l'intention de
faire un
mésusage du médicament solide, oral, vont généralement s'employer à extraire
le PA de la
forme à libération modifiée pour obtenir une forme à action rapide, puis à le
mettre :
- soit sous une forme pulvérulente par broyage de manière à pouvoir être
inhalée ou
avalée,
- soit sous une forme liquide pouvant être injectée à l'aide d'une seringue ou
avalée.
L'obtention d'une forme liquide à partir d'un médicament oral solide passe par
une
étape d'extraction aqueuse ou organique du PA visé. Cette extraction est
généralement
précédée d'un broyage.
Les modes d'administration par inhalation ou par injection conviennent
particulièrement bien aux toxicomanes car ce sont des modes qui permettent
d'accentuer
les effets du PA et qui favorisent son absorption dans l'organisme sur des
temps courts.
Lorsque la poudre obtenue par broyage est aspirée par le nez ou dissoute dans
de l'eau et
injectée, les effets recherchés, dopants ou euphorisants, du PA, se
manifestent très
rapidement et de manière exacerbée.
Il existe aussi actuellement une dérive particulièrement grave qui touche les
adolescents et qui concerne les PA analgésiques (PAa), plus spécialement les
dérivés
morphiniques et opiacés. En effet, les adolescents préparent pour leurs fêtes,
un cocktail de
vodka avec de l'oxycodone, qu'ils extraient aisément des comprimés avec de
l'eau et de
l'alcool. Ce procédé consiste à broyer le comprimé et à verser la poudre dans
un verre de
vodka ou d'eau et d'attendre ensuite suffisamment longtemps pour extraire
complètement
les dérivés de la morphine, qui peuvent ensuite être absorbés.
Le mésusage de médicaments oraux solides peut également être observé lorsque
le
médicament est mastiqué avant d'être avalé, au lieu d'être avalé rapidement
conformément
à la posologie.
Les risques liés aux comportements addictifs (a.) et criminels (b.) sont
évidents. On
rappellera que le mésusage de médicaments par injection est aggravant : les
excipients
peuvent être responsables de nécroses locales des tissus, d'infections, de
troubles
respiratoires et cardiaques.
S'agissant des déviations (c.) de l'usage d'un médicament lié à l'inattention
et/ou à
des invalidités du patient, elles peuvent aussi avoir des conséquences
sérieuses. Par
exemple, la mastication avant déglutition de formes à libération modifiée de
PA,
transforment le médicament en une forme à libération immédiate. Ainsi, le
moindre des
risques encourus est que le médicament devienne inefficace après un temps très
court, et le
pire, qu'il devienne toxique.
Il existe donc clairement un grave problème de santé publique lié au mésusage
des
médicaments, et en particulier des médicaments oraux solides, notamment à base
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d'analgésiques ou de narcotiques. Ce phénomène en croissance inquiète de plus
en plus les
autorités sanitaires, notamment aux Etats Unis et en Europe, qui multiplient
les appels au
développement de formes pharmaceutiques permettant la prévention des
détournements.
Art antérieur
Le brevet US-B-6 696 088 rapporte une forme pharmaceutique orale
multiparticulaire, indiquée comme étant résistante au mésusage. Celle-ci
comprend des
particules de PA agoniste opioïde sous une forme à libération modifiée et des
particules
comprenant un antagoniste de l'opioïde. La forme contenant l'antagoniste est
décrite
comme libérant moins de 36% et encore plus préférentiellement moins de 6,2% du
PA
antagoniste sur une période de 36h. Les deux types de particules sont
interdispersés.
Le fait, lors d'une pratique de mésusage, de broyer les microparticules pour
en
extraire le PA opioïde a pour conséquence de libérer de façon immédiate et
concomitante
le PA et son antagoniste et de limiter ainsi les effets recherchés de
l'opioïde détourné.
Selon notre compréhension, cette invention repose sur l'utilisation d'une
substance
active autre que le PA et ne propose pas entre autre de solution pour diminuer
l'impact du
broyage ou réduire l'extraction du PA.
La demande de brevet US-A-2003/0068371 décrit une formulation pharmaceutique
orale comprenant un PA opiacé (oxycodone), un antagoniste de ce PA (naloxone)
et un
agent gélifiant (e.g. gomme xanthane). En particulier, cette demande US
divulgue des
granulés matriciels de PA comprenant du lactose, de la gomme xanthane, de la
povidone et
un surenrobage à base d'EUDRAGIT RS 30D /triacétine/antagoniste. L'agent
gélifiant
est présenté comme conférant à la formulation une viscosité telle qu'elle ne
puisse pas être
administrable par voie nasale et parentérale. Selon notre compréhension, cette
parade n'est
pas suffisante puisque, conformément à cette invention, l'usage d'un
antagoniste est entre
autre obligatoire. Enfin, cette formulation ne comporte pas de moyens anti-
broyage, peut
donc être mise sous forme pulvérulente et, par conséquent, faire l'objet d'un
mésusage par
voie nasale ou orale.
La demande de brevet WO-A-03/013479 décrit une forme pharmaceutique orale
comprenant un analgésique opiacé et un antagoniste opiacé (naltrexone) en
quantité
pharmaceutiquement efficace, ainsi qu'un agent promoteur d'amertume. Quand le
toxicomane broie le comprimé, l'opioïde et son antagoniste sont libérés.
L'effet opioïde est
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alors neutralisé. Selon notre compréhension, ce système ne permet pas entre
autre
d'empêcher l'extraction sélective de l'opioïde à l'aide d'eau, sans broyage.
De manière générale, le recours aux antagonistes n'est pas dénué
d'inconvénients,
au regard des risques médicaux éventuellement encourus par les utilisateurs et
des risques
d'inhibition de l'effet thérapeutique visé.
La demande de brevet WO-A-2004/054542 décrit une forme pharmaceutique orale
semi-liquide. Elle se présente sous la forme d'une gélule (par exemple de
gélatine)
comprenant le PA dans une phase matricielle composé d'un liquide de forte
viscosité
(sucrose acétate isobutyrate) insoluble dans l'eau et d'un polymère (cellulose
acétate
butyrate) sensé former un réseau dans la phase liquide. La formulation peut
éventuellement
comprendre un composé modifiant la rhéologie de la forme pharmaceutique et un
solvant.
En jouant sur les différents composés et concentration de la formulation, les
auteurs
déclarent pouvoir modifier les profils plasmatiques du PA (oxycodone base)
administré à
des chiens. Selon notre compréhension, cette référence ne fournit aucune
solution pour
faire obstacle entre autre au mésusage par voie injectable, et ce, d'autant
moins que la
viscosité de cette formulation chute fortement avec de faibles ajouts
d'éthanol.
La demande de brevet US-A-2003/0224051 décrit une forme osmotique à
libération modifiée d'oxycodone. Cette forme est constituée par un comprimé
comprenant
un coeur d'oxycodone ou de l'un de ses sels, une membrane semi-perméable
enveloppant
au moins en partie le coeur, un orifice de sortie prévu dans la membrane et
permettant la
libération d'oxycodone. Ce type de comprimé permet une extraction aisée de
l'opioïde, par
immersion dans l'eau pendant, e.g., au moins 12 heures. Selon notre
compréhension, ce
comprimé n'est pas une solution convenable au problème du mésusage.
La demande de brevet EP-A-1 293 209 divulgue une forme pharmaceutique orale
solide anti-mésusage, à libération prolongée d'un dérivé opioïde (PA) contenu
dans une
résine échangeuse d'ions. Le complexe PA/résine ainsi obtenu permet de limiter
la
concentration plasmatique obtenue après mésusage par mastication, inhalation
ou injection,
à une concentration thérapeutique largement inférieure à celle recherchée par
l'auteur du
mésusage. Le complexe PA/résine se présente sous forme matricielle. Selon
notre
compréhension, aucun moyen anti-broyage n'est prévu dans la forme
pharmaceutique
selon ce document antérieur. Par ailleurs, cette forme pharmaceutique ne
comporte pas de
moyens anti-extraction par solvant du PA. Elle ne saurait donc pas empêcher
une
extraction par solvant du PA, pour peu que le temps d'extraction soit plus
long que le
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temps normal de libération du PA. Si cette forme pharmaceutique orale est
laissée dans un
verre d'eau pendant 24h, la quasi-totalité du PA est extrait.
Les demandes US-A-2003/0118641 et 2005/0163856 (=WO-A-01/08661)
5 décrivent des formulations pharmaceutiques orales à libération prolongée de
PA formés
par des composés opioïdes (analgésiques) et de leurs sels. Ces formulations
sont sensées
prévenir le mésusage par extraction du PA, à l'aide de solvants courants. Ces
formulations
anti-mésusage ne contiennent pas d'antagonistes, même si cette possibilité est
envisageable
pour être encore plus dissuasive. Ces formulations comprennent un mélange :
- d'un agent matriciel hydrophile (hydroxyalkylcellulose) à raison de 40-65%
en poids ;
- d'une résine échangeuse d'ions (particules de taille inférieure à 50 m à
raison de 5-
15% en poids) ;
- et d'au moins un PA opiacé.
Après ajout d'additifs classiques de compression, ce mélange est mis sous
forme de
comprimés.
Il s'agit donc d'un système macroscopique matriciel comprenant des particules
de
résine échangeuse d'ions complexées avec le PA et un moyen anti-extraction
formé par un
viscosifiant, de préférence l'hydroxypropylméthylcellulose. Selon notre
compréhension, ce
système est perfectible notamment en termes d'efficacité anti-mésusage.
Le document intercalaire WO-A-2005/079760 divulgue une formulation
pharmaceutique constituée par des microparticules de caoutchouteuses PA,
obtenues par
extrusion, dotées permettant la libération prolongée du PA et possédant des
propriétés anti-
mésusage. Ces microparticules extrudées comprennent une matrice formée par un
copolymère neutre poly(éthylacrylate, méthylméthacrylate : EUDRAGIT NE 30D ou
NE
40D. Cette matrice contient le PA (oxycodone) un autre Eudragit RS PO, un
plastifiant et
un lubrifiant.
La prévention du mésusage est obtenue par un moyen anti-broyage qui tient
uniquement au caractère caoutchouteux des particules matricielles à libération
modifiée du
PA. Selon notre compréhension, aucun moyen anti-extraction du PA en milieu
solvant
n'est prévu.
Selon notre compréhension de l'art antérieur, aucune des solutions anti-
mésusage
proposées jusqu'alors n'est satisfaisante, notamment en termes de prévention
de
l'extraction abusive du PA, à l'aide d'eau, d'alcool ou d'autres solvants
buvables.
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Objectifs de l'invention
Dans ces circonstances, l'un des objectifs de la présente invention est de
combler
les lacunes de l'art antérieur.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments
solides
oraux, dont le mésusage sera rendu difficile voire impossible, notamment pour
les cas
(a.)(b.)(c.) sus évoqués, et ce -de préférence- sans recourir à des
substances, autres que le
PA, pouvant être pharmaceutiquement actives et donc dangereuses pour les
utilisateurs,
voire inhibitrice du PA, comme par exemple les antagonistes du PA.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments
solides
oraux, dont le mésusage sera rendu difficile voire impossible, notamment pour
les cas
(a.)(b.)(c.) sus évoqués, et ce, même après une "longue" extraction liquide du
PA (par
exemple analgésique). Au sens du présent exposé, une "longue" extraction
liquide, est une
extraction durant plus de 10 min.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments
solides
oraux empêchant le mésusage par extraction liquide brève et/ou par broyage.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments
solides
oraux, ayant les caractéristiques suivantes :
- dans des conditions normales d'administration, ces médicaments solides oraux
ont un
effet thérapeutique, par exemple pendant 12 ou 24 heures ;
- toute tentative d'extraction abusive du PA (e.g. analgésique) provoquera la
transformation du médicament sous une forme telle qu'après ingestion du
médicament,
l'absorption rapide du PA dans la circulation sanguine ne sera pas possible.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments
solides
oraux :
- administrables aisément à des patients ayant des difficultés à avaler de
gros comprimés,
c'est à dire par exemple des patients gravement atteints, des nourrissons ou
des enfants ;
- permettant d'associer plusieurs PA, dans une seule et même unité
posologique, même
si ces PA ne sont pas compatibles entre eux et/ou n'ont pas la même cinétique
de
libération ;
- pouvant exister sous des formes administrables une ou plusieurs fois par
jour et dans
lesquelles il est possible d'ajuster aisément et indépendamment la vitesse et
le temps de
libération de différents PA.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments
solides
oraux, dont le profil de dissolution in vitro est indépendant de la dose de
PA.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments
solides
oraux, permettant d'éviter le détournement frauduleux des propriétés du PA
qu'ils
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contiennent, en empêchant toute transformation du médicament donnant accès à
des prises
par les voies orales, nasales et/ou injectables (intraveineuse, sous-cutanée,
intramusculaire...) hors du cadre thérapeutique. Ce faisant les risques
associés à ces
dérives seraient prévenus ou à tout le moins fortement réduits.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments
solides
oraux, permettant d'éviter le mésusage, tout en garantissant pour le patient
normalement
suivi, une qualité de traitement, en particulier une dose, conformes à ses
besoins.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments
solides
oraux, permettant d'éviter le mésusage, sans affecter les propriétés
pharmacologiques du
médicament, et sans faire courir de risques supplémentaires au patient
utilisant
normalement le médicament et enfm sans nuire au confort de ce dernier lors de
l'administration.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments
solides
oraux, administrables une ou plusieurs fois par jour et limitant les risques
de dégradation
des tissus du fait de surconcentration locales de PA.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments
solides
oraux, pouvant se présenter sous diverses formes galéniques, telles que des
comprimés, des
sachets de poudre, des gélules et analogues.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments
solides
oraux, anti-mésusage et dont la préparation est facile et économique.
Description succincte de l'invention
Pour atteindre ces objectifs, les inventeurs ont eu le mérite de reformuler le
problème général du mésusage des formes pharmaceutiques.
Si on examine les différents modes d'administration illicites d'un principe
actif, il
apparaît en effet que le broyage de la forme sèche est, la plupart du temps,
une étape
obligée.
Dans le cas d'un mésusage par administration nasale, la forme pharmaceutique
sèche doit au préalable être transformée sous forme d'une poudre pulvérulente
apte à
l'aspiration. Le broyage de la forme pharmaceutique est donc bien une étape
obligée.
Dans le cas d'un mésusage par administration orale d'une forme sèche à
libération
prolongée, il est nécessaire d'accélérer la libération du principe actif en
broyant finement
les microparticules ou le comprimé.
Dans le cas d'un mésusage par administration parentérale, il est nécessaire de
procéder au préalable à l'extraction du PA dans une phase liquide, en pratique
de l'eau ou
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des solvants organiques, et ceci à une concentration suffisamment élevée pour
éviter
d'injecter des volumes trop élevés, par exemple supérieurs à 1 ml. Cette étape
d'extraction
est facilitée par une étape préalable de broyage de la forme sèche afin de
permettre la
dissolution ou la mise en suspension du principe actif. En outre à l'issue de
cette phase
d'extraction, le mésusage n'est possible que si la viscosité du liquide n'est
pas trop élevée
(par exemple inférieure ou égale à 100 mPa.s).
Ainsi, le broyage d'une forme sèche est également une étape obligée pour le
mésusage de ladite forme pharmaceutique par administration parentérale.
Il est du mérite de la Demanderesse d'avoir reformulé le problème de la lutte
contre
le mésusage des formes pharmaceutiques sèches en distinguant
- un problème principal (a) d'empêchement du broyage du système contenant le
PA ;
- et un problème secondaire (b) d'empêchement du mésusage du PA après son
extraction
éventuelle.
Cette nouvelle approche lui a permis de découvrir, de manière surprenante et
inattendue, qu'il convient de faire intervenir, dans la composition du
médicament dont on
cherche à empêcher le mésusage, le PA sous forme de microparticules enrobées à
libération modifiée du PA et, éventuellement, une combinaison d'excipients
pharmaceutiquement acceptables, sous forme microparticulaire ou non et dont le
mode
d'action physico-chimique permet de contrarier, voire de rendre impossible,
tout acte
volontaire ou non de mésusage.
C'est ainsi que l'invention concerne, à titre principal, une forme
pharmaceutique
orale et solide, caractérisée en ce qu'elle comporte des moyens anti-mésusage,
en ce qu'au
moins une partie du PA qu'elle comprend est contenue dans des microparticules
enrobées,
à libération modifiée de PA, et en ce que les microparticules de PA enrobées
comportent
une couche de revêtement (Ra), qui assure la libération modifiée du PA et qui,
simultanément, confére une résistance au broyage aux microparticules de PA
enrobées,
pour éviter le mésusage.
La forme pharmaceutique selon l'invention résout notamment le problème
principal
posé et satisfait à au moins une partie des objectifs fixés, de façon
efficace, simple et
économique, à l'aide de moyens physico-chimiques. Ces derniers sont totalement
inoffensifs pour l'utilisateur normal. Ce sont des composés neutres (inertes)
sur le plan
pharmacologique, approuvés par la pharmacopée et par les autorités de santé
publiques
chargées de délivrer les autorisations de mise sur le marché des médicaments.
Selon un mode préféré de réalisation, la forme pharmaceutique orale et solide
selon
l'invention comporte, outre la couche de revêtement (Ra) anti-broyage, au
moins un agent
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viscosifiant (Vb) permettant de rendre très difficile, voire de prévenir,
l'extraction du PA
contenu dans les microparticules de PA enrobées, pour éviter le mésusage du PA
après une
extraction liquide.
Au sens du présent exposé, l'expression "agent viscosifiant" désigne aussi
bien un
seul agent viscosifiant, qu'un mélange de plusieurs agents viscosifiants.
Description détaillée de l'invention
Conformément à l'invention, au moins une partie du PA est sous une forme à
libération modifiée, à savoir sous forme de microparticules enrobées à
libération modifiée
dudit PA.
Les principes actifs (PA) considérés dans la présente invention sont des PA
pharmaceutiques ou vétérinaires, par exemple ceux classés dans la catégorie
des
analgésiques ou des narcotiques. Le mésusage de ces PA peut donner lieu à des
comportements addictifs.
Au sens de la présente invention, l'expression PA désigne un principe
actif ou
encore un mélange de plusieurs principes actifs.
Par forme microparticulaire, on entend au sens de la présente invention tout
forme
pharmaceutique dans laquelle le PA est contenu dans des microparticules de
taille
inférieure à 1000 microns. Ces particules contenant le PA peuvent être des
microparticules
individuellement enrobées par un film conduisant à la libération modifiée du
PA. Dans ce
dernier cas, les microparticules enrobées sont par exemple enrobées par un
film à base de
polymère contrôlant la vitesse de libération du PA.
Par "forme à libération modifiée", on désigne dans le présent exposé, une
forme
dans laquelle une fraction au moins du PA est libérée à une vitesse inférieure
à la vitesse
d'une forme à libération immédiate. Cette fraction peut être, par exemple
comprise entre 1
et 100 %, de préférence entre 10 et 100 %, et, plus préférentiellement encore,
entre 30 et
100%. Une libération modifiée peut être notamment prolongée et/ou retardée
et/ou sous
forme d'un ou plusieurs pics (impulsions) de libération. Des formulations à
libération
modifiées sont bien connues dans ce domaine ; voir par exemple Remington : The
science
and practice ofpharmacy, 19ène edition, Mack publishing Co. Pennsylvanie, USA.
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Par "forme à libération immédiate", on désigne dans le présent exposé, une
forme
qui libère la plus grande partie de la quantité du PA qu'elle contient en un
temps
relativement bref : au moins 70 % du PA sont libérés en 1 heure, de préférence
en trente
minutes, à tout pH compris entre 1,4 et 6,8 dans un test de dissolution in
vitro.
5 Tous les profils de dissolution in vitro dont il est question dans le
présent exposé,
sont réalisés selon les indications de la pharmacopée européenne 4ème édition
intitulée :
"Essai de la dissolution des formes orales solides" : dissolutest de type II
effectué en
conditions SINK à 37 C et agité à 75 tours/min.
La formulation pharmaceutique selon l'invention est donc une formulation à
10 libération modifiée de PA.
Au sens de l'invention, "formulation pharmaceutique" doit être comprise au
sens
large, c'est à dire que ce vocable englobe également les formulations
vétérinaires et
diététiques .
Cette formulation pharmaceutique peut comprendre en outre une ou plusieurs
formes à libération immédiate du PA.
Avantageusement, la formulation pharmaceutique selon l'invention, qui est
nouvelle dans sa structure, dans sa présentation et dans sa composition, peut
exister par
exemple sous forme de comprimé, de sachet de poudre, de sachet de poudre pour
suspension multidose à reconstituer ou de gélule.
Microparticules de PA enrobées
Les microparticules enrobées à libération modifiée de PA sont,
avantageusement,
des microparticules enrobées chacune par au moins un revêtement (comprenant
par
exemple au moins un polymère) déposé selon les techniques connues de l'homme
de l'art.
On consultera sur cette question par exemple l'ouvrage Formes pharmaceutiques
nouvelles : aspects technologique, biopharmaceutique et médical de Buri,
Puisieux,
Doelker et Benoit, éditions Lavoisier 1985, pages 175 à 227.
En d'autres termes, ces microparticules enrobées sont, de préférence,
constituées
chacune d'un coeur comprenant du PA et d'un enrobage comprenant au moins une
couche
de revêtement enveloppant (de préférence entièrement) le coeur et régissant la
libération
modifiée (de préférence continue) du PA. Cette libération se produit lorsque
les
microparticules enrobées de PA sont mises en contact avec le liquide du
tractus gastro-
intestinal.
Les microparticules de PA non enrobées (i.e. avant enrobage), peuvent être par
exemple :
- des coeurs neutres recouverts d'au moins une couche contenant du PA ;
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- ou des microparticules de PA pur ;
- ou encore des granules formés par une matrice d'excipients supports incluant
le PA.
Dans le cas d'un granulé supporté, le coeur ou support neutre peut être
composé de sucrose
et/ou de saccharose et/ou de dextrose et/ou de lactose, et/ou de mélange
sucrose/ amidon.
Le coeur ou support neutre peut également être une microsphère de cellulose ou
tout autre
particule d'excipient pharmaceutiquement acceptable. A titre d'exemple non
limitatif de
support neutre, on peut citer des particules de gomme xanthane, de gomme guar,
de
phosphate de calcium, de carbonate de calcium.Leur diamètre moyen peut être
compris
entre 10 et 200 microns, ou entre 20 et 150 microns ou encore entre 50 et 100
microns.
Ces microparticules enrobées de type "réservoir" (ou microparticules
individuellement enrobées) peuvent être assimilées à des véhicules permettant
le transport
et la libération d'au moins un PA, dans l'intestin grêle voire dans le gros
intestin.
A titre d'exemples de microparticules enrobées à libération modifiée de PA, on
peut citer celles décrites dans les documents brevets suivants : EP-B-0 709
087 et
WO-A-03/030878.
Revêtement des microparticules de PA
Avantageusement, les microparticules enrobées de PA comprennent au moins une
couche de revêtement (Ra), mieux encore, une seule couche de revêtement (Ra),
qui assure
la libération modifiée du PA et qui, simultanément, confère une résistance au
broyage aux
microparticules de PA enrobées, pour éviter le mésusage.
Plus préférentiellement encore, la couche de revêtement (Ra) est conçue de
telle
sorte qu'elle permette, en cas de broyage, le maintien d'une libération non
immédiate (i.e.
une libération modifiée de PA) pour au moins une partie des microparticules
enrobées à
libération modifiée de PA.
Le broyage ici envisagé peut être par exemple tout broyage effectué selon les
techniques habituellement mises en oeuvre par les auteurs de mésusage, à
savoir
notamment : mortier/pilon, moulin à café, entre deux cuillères, en
croquant/mastiquant, etc.
Selon une réalisation intéressante, la couche de revêtement (Ra) est conçue de
telle
sorte qu'elle permette, en cas de broyage, le maintien d'une libération
modifiée pour au
moins 40%, de préférence au moins 60%, et, plus préférentiellement encore au
moins 80%
des microparticules enrobées à libération modifiée de PA.
De préférence, la couche de revêtement (Ra) anti-broyage comprend :
-(A1) au moins un (co)polymère filmogène (A1) insoluble dans les liquides du
tractus
gastro-intestinal ;
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- (A2) au moins un (co)polymère (A2) soluble dans les liquides du tractus
gastro-
intestinal ;
- (A3) au moins un plastifiant (A3) ;
- (A4) éventuellement au moins un agent tensioactif et/ou lubrifiant et/ou une
charge
minérale et/ou organique (A4).
Conformément à une sélection à vocation purement illustrative et non
limitative de
l'invention :
(Al) est choisi dans le groupe comprenant :
- les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, de préférence
l'éthylcellulose et/ou
l'acétate de cellulose,
- les polymères acryliques, par exemple les copolymères d'acide
(méth)acrylique et
d'ester alkyle (e.g. méthyle), les copolymères d'ester d'acide acrylique et
méthacrylique
porteur d'au moins un groupement ammonium quaternaire (préférablement au moins
un
copolymère de (méth)acrylate d'alkyle et de chlorure de triméthylammonioéthyl-
méthacrylate) et plus précisément les produits commercialisés sous les marques
EUDRAGIT RS et/ou RL
- les polyvinylacétates,
- et leurs mélanges ;
(A2) est choisi dans le groupe comprenant :
- les (co)polymères azotés, de préférence dans le groupe comprenant les
polyacrylamides, les poly-N-vinylamides, les polyvinylpyrrolidones (PVP) et
les poly-N-
vinyl-lactames,
- les dérivés hydrosolubles de la cellulose,
- les alcools polyvinyliques (APV),
- les polyoxydes d'alkylène, de préférence les polyoxydes d'éthylène (POE),
- les polyéthylènes glycols (PEG),
- et leurs mélanges ;
la PVP étant particulièrement préférée
(A3) est choisi dans le groupe comprenant :
- les esters de l'alcool cétylique,
- le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant :
glycérides acétylés,
glycérolmonostéarate, glycéryltriacétate, glycéroltributyrate,
- les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant : dibutylphthalate,
diéthylphthalate, diméthylphthalate, dioctyl-phthalate,
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- les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant :
acétyltributylcitrate,
acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthyl-citrate,
- les sébaçates, de préférence dans le sous-groupe suivant : diéthylsébaçate,
dibutylsébaçate,
- les adipates,
- les azélates,
- les benzoates,
- les huiles végétales,
- les fumarates de préférence le diéthylfumarate,
- les malates, de préférence le diéthylmalate,
- les oxalates, de préférence le diéthyloxalate,
- les succinates, de préférence le dibutylsuccinate,
- les butyrates,
- les esters de l'alcool cétylique,
- l'acide salicylique,
- la triacétine,
- les malonates, de préférence le diéthylmalonate,
- l'huile de ricin (celle-ci étant particulièrement préférée),
- et leurs mélanges ;
(A4) est choisi dans le groupe comprenant :
- les tensioactifs anioniques, de préférence dans le sous-groupe des sels
alcalins ou
alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant
préférés,
- et/ou les tensioactifs non ioniques, de préférence dans le sous-groupe
suivant :
- les huiles polyoxyéthylénées de préférence l'huile de ricin hydrogénée
polyoxyéthylénée,
- les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène,
- les esters de sorbitan polyoxyéthylénés,
- les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés,
- les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de
zinc,
- les stéarylfumarates, de préférence de sodium,
- les béhénates de glycérol,
- le talc,
- la silice colloïdale,
- l'oxyde de titane, l'oxyde de magnésium,
- la bentonite,
- la cellulose microcristalline,
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- le kaolin,
- le silicate d'aluminium,
- et leurs mélanges.
Au delà des paramètres qualitatifs de définition des microparticules enrobées
selon
l'invention, il peut être précisé que, conformément à une modalité
quantitative de
réalisation avantageuse, la couche de revêtement (Ra) comprend, en % en poids
par rapport
à la masse totale du revêtement :
<_ Al <_ 90, de préférence 15 <_ Al <_ 80, et plus préférentiellement encore
10 60<_A1<_80;
5<_ A2 <_ 50, de préférence 10 <_ A2 <_ 40, et plus préférentiellement encore
10<_A2<_25;
1<_ A3 <_ 30, de préférence 2<_ A3 <_ 20, et plus préférentiellement encore
5A3<_15;
0<_ A4 <_ 40, de préférence 0<_ A4 <_ 30, et plus préférentiellement encore
0A4<_20;
la somme des pourcentages étant égale à 100.
Par ailleurs, la vitesse de libération est réglée par exemple de la façon
suivante
- par le contrôle de l'épaisseur du revêtement (Ra) ;
- par les ratio pondéraux entre les composants A1, A2, A3 et éventuellement
A4, du
revêtement (Ra).
Avantageusement, le revêtement des microparticules enrobées à libération
modifiée
de PA peut comprendre, outre les constituants essentiels A1, A2, A3 et
éventuellement A4,
d'autres ingrédients classiques et connus de l'homme du métier, tels que
notamment, des
colorants, des pigments, des conservateurs, des arômes... et leurs mélanges.
Une autre caractéristique remarquable du revêtement (Ra) des microparticules
enrobées réside dans le fait que la couche de revêtement (Ra) représente une
fraction
massique Tp, exprimée en % en poids sec par rapport à la masse totale des
microparticules
enrobées, telle que : Tp _ 15 ; de préférence comprise entre 30 et 60, et plus
préférentiellement encore comprise entre 40 et 60, et mieux encore entre 45 et
55 ou
environ 50.
Sans vouloir être lié par la théorie, ce taux d'enrobage relativement
important
permet à la couche de revêtement (Ra) d'assurer la libération modifiée du PA
et,
simultanément, de conférer une résistance au broyage aux microparticules de PA
enrobées,
pour éviter le mésusage.
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Sans que cela ne soit limitatif, on privilégie conformément à l'invention les
microparticules de PA enrobées qui ont un diamètre moyen inférieur ou égal à
1000 m,
de préférence compris entre 50 et 800 m et, de préférence encore, compris
entre 100 et
600 m, et mieux encore, entre 100 et 300 m.
5 Les diamètres de microparticules dont il est question dans le présent exposé
sont,
sauf indication contraire, des diamètres moyens en volume.
S'agissant de la préparation des microparticules enrobées, les techniques
avantageusement mises en oeuvre pour le dépôt du revêtement permettant la
libération
10 modifiée du PA ou le dépôt de la couche active à base du PA, sont des
techniques connues
de l'homme de l'art, telles que par exemple la technique de spray coating en
lit d'air
fluidisé, la granulation humide, le compactage, l'extrusion-sphéronisation.
Surenrobage
15 Selon une variante particulière de l'invention, les microparticules
enrobées à
libération modifiée de PA comportent un surenrobage conçu de telle sorte que
le
surenrobage concourre, lors de la fabrication de comprimés, au maintien d'une
libération
modifiée pour au moins une partie desdites microparticules de PA enrobées à
libération
modifiée de PA. Le surenrobage est composé d'au moins un constituant organique
déformable présentant une température de fusion comprise entre 40 C et 120 C,
de
préférence entre 45 C et 100 C.
Selon une variante préférée, le surenrobage comprend au moins 10 % en poids de
constituant organique déformable.
En particulier, selon une variante de l'invention, le constituant organique
déformable compris dans le surenrobage est sélectionné parmi les
polyalkylèneglycols, les
polyéthylèneglycols présentant en poids moléculaire de 6000 à 20000 D, étant
particulièrement préférés.
Selon une autre variante, le constituant organique déformable du surenrobage
est un
corps gras ou mélange de corps gras, par exemple sélectionné dans le groupe de
corps gras
comprenant : les huiles végétales hydrogénées, les acides gras, les alcools
gras, les esters
d'acides gras et/ou d'alcool gras, les polyoléfmes et les cires minérales,
végétales,
animales ou synthétiques, les esters d'acides gras comme les di et
triglycérides et leurs
mélanges, le béhénate de glycérol ainsi que les huiles hydrogénées de ricin,
de soja, de
coton et de palme étant particulièrement préférés.
Selon une variante supplémentaire, le surenrobage comprend :
- une charge minérale telle que de la silice ou du dioxyde de titane par
exemple ou une
charge organique comme la cellulose microcristalline par exemple,
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- et/ou au moins un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou le benzoate
de sodium
par exemple,
- et/ou au moins un polymère hydrophile tel que les dérivés hydrosolubles de
la
cellulose, les polymères synthétiques de préférence la polyvinylpyrrolidone,
les polymères
acryliques et méthacryliques, ou les alcools polyvinyliques (APV),
- et/ou au moins un tensioactif.
De préférence, le surenrobage représente de 5 à 50 %, de préférence de 10 à 30
%,
et plus préférentiellement encore de l'ordre de 20 % en poids sur sec de la
masse totale des
microparticules de PA surenrobées.
Par microparticules surenrobées, on désigne une microparticules de PA enrobée,
comprenant en outre un surenrobage tel que défini ci-avant, c'est-à-dire un
surenrobage qui
concourre, lors de la fabrication de comprimés, au maintien d'une libération
modifiée pour
au moins une partie desdites microparticules de PA enrobées à libération
modifiée de PA.
Des informations complémentaires sur le surenrobage peuvent être trouvées dans
la
demande de brevet publiée WO-A-03/077888
Agent viscosifiant (Vb)
De préférence, l'agent viscosifiant (Vb) est choisi parmi les agents
viscosifiants
solubles dans au moins l'un des solvants suivants : eau, alcools, cétones et
leurs mélanges,
cet(s) agent(s) étant apte(s) à augmenter la viscosité du liquide d'extraction
de manière à
contrarier le mésusage notamment par voie injectable.
Par "eau", on entend tout solvant aqueux, tel que l'eau stricto sensu ou toute
solution aqueuse, par exemple d'acide organique (e.g. acide acétique), les
solutions salines,
les sodas ou les boissons. Par "alcools", on entend tous les alcools pris à
eux seuls ou en
mélange entre eux. Par "cétones", on entend toutes les cétones prises à elles
seules ou en
mélange entre elles.
De manière plus préférée encore, l'agent viscosifiant (Vb) est choisi dans les
groupes de polymères suivants :
- les polyacides acryliques et leurs dérivés, et/ou
- les polyalkylènes glycols (e.g. polyéthylène glycol), et/ou
- les polyoxydes d'alkylène (e.g. d'éthylène), et/ou
- les polyvinylpyrrolidones, et/ou
- les gélatines, et/ou
- les polysaccharides, de préférence dans le sous-groupe comprenant :
l'alginate de
sodium, les pectines, les guars, les xanthanes, les carraghénanes, les
gellanes et les dérivés
de la cellulose (e.g. hydroxypropylméthylcellulose, méthylcellulose,
hydroxyéthyl-
cellulose, carboxyméthylcellulose),
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- et leurs mélanges.
Suivant une modalité de l'invention, l'agent viscosifiant Vb est un
polyoxyéthylène
ayant un haut poids moléculaire, par exemple ayant un poids moléculaire de 1
million
g/mole à 8 millions g/mole, par exemple 2 millions, 5 millions, ou 7 millions
g/mole.
De préférence, l'agent viscosifiant Vb, par exemple le polyoxéthylène à haut
poids
moléculaire, est compris dans des microparticules, distinctes des
microparticules de PA.
Plus préférentiellement, les microparticules de PA et les microparticules
d'agent
viscosifiant Vb présentent une distribution de taille proche , une densité
proche et ne sont
pas séparables par tamisage.
Suivant une modalité préférée, l'agent viscosifiant (Vb) est apte à augmenter
la
viscosité du liquide utilisé pour l'éventuelle extraction, de façon à piéger
le PA extrait dans
le milieu visqueux.
Cet agent viscosifiant (Vb) permet d'accroître la viscosité du liquide
d'extraction
par exemple au-delà de 100 mPa.s, de préférence 200 mPa.s, et, plus
préférentiellement
encore au delà de 500 mPa.s, et mieux encore 1000 mPa.s.
Il est également du mérite de la demanderesse de proposer, dans une variante,
des
agents viscosifiants (Vb) efficaces à la fois dans le cas d'une extraction en
phase aqueuse
ou en solvant organique. Avantageusement, ces agents viscosifiants (Vb) sont
des
mélanges de composés hydrophiles et de composés hydrophobes, de manière à
assurer une
forte viscosité (supérieure à 100 mPa.s par exemple) du liquide d'extraction,
qu'il soit
aqueux ou organique.
S'agissant de la quantité d'agent viscosifiant (Vb), elle est aisément
déterminable
par l'homme du métier. Cette quantité correspond à la quantité minimale
nécessaire pour
rendre la viscosité de 2,5 mL de liquide d'extraction à une valeur supérieure
ou égale à
100 mPa.s.
Selon plusieurs variantes qui peuvent être combinées entre elles, dans la
forme
pharmaceutique selon l'invention, au moins un agent viscosifiant (Vb) est
présent :
- dans et/ou sur des microparticules,
- et/ou dans un surenrobage de tout ou partie des microparticules de PA,
- et/ou à l'état libre, c'est-à-dire non contenus dans, ni supportés par des
microparticules.
Avantageusement, l'agent viscosifiant est au moins en partie sous forme de
microparticules non séparables des microparticules de PA enrobées ou non
enrobées.
Excipients à l'état libre
La forme pharmaceutique peut éventuellement comporter un ou plusieurs
excipients pharmaceutiquement acceptables, à l'état libre, c'est-à-dire non
contenu dans, ni
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supporté par des microparticules de PA, ledit excipient concourrant à la
résistances des
microparticules de PA enrobées au broyage.
De préférence, ces excipients concourrant à la résistances au broyage des
microparticules de PA enrobées, sont choisis dans le groupe comprenant :
- le stéarate de calcium ;
- le palmitostéarate de glycérol ;
- l'oxyde de magnésium ;
- les polyalkylène-e.g. éthylène-glycols ;
- l'alcool polyvinylique ;
- le benzoate de sodium ;
- l'acide stéarique ;
- l'amidon de maïs ;
- le talc ;
- la silice colloïdale ;
- le stéarate de zinc, magnésium ;
- le stéarylfumarate ;
- et leurs mélanges.
Selon des alternatives de réalisation de l'invention, l'agent viscosifiant
- est au moins en partie à l'état libre, c'est-à-dire non contenu dans, ni
supporté par des
microparticules de PA enrobées ou non enrobées (alternative 1),
- est au moins en partie sous forme de microparticules distinctes des
microparticules de
PA enrobées ou non enrobées (alternative 2).
Avantageusement, dans l'alternative 2, les microparticules d'agent
viscosifiant sont
ne sont pas séparables des microparticules de PA enrobées ou non enrobées. Au
sens du
présent exposé, l'expression "non séparable" signifie, par exemple, non
séparables par des
moyens classiques, tels que le tamisage ou la centrifugation.
Dans l'alternative 2,1'agent viscosifiant est, par exemple
- dans et/ou sur des microparticules
- et/ou dans un surenrobage de tout ou partie des microparticules de PA.
Toujours dans cette alternative 2, il est préférable que les microparticules
comprenant l'agent viscosifiant soient physiquement indiscernables des
microparticules de
PA, et ce afm de faire obstacle à leur tri par tout moyen physique approprié.
Les
microparticules comprenant l'agent viscosifiant sont indiscernables des
microparticules de
PA, notamment parce qu'elles sont de même taille et/ou de même densité et/ou
même
forme et/ou de même couleur.
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Dans une autre alternative, l'agent viscosifiant est, par exemple :
- dans et/ou sur des microparticules,
- et/ou dans un surenrobage de tout ou partie des microparticules de PA.
Selon un mode préféré de réalisation, la forme pharmaceutique selon
l'invention est
multimicroparticulaire. Il est préférable que, lorsque cette forme
pharmaceutique comprend
des microparticules de PA (e.g. PAa) et des microparticules d'agent
viscosifiant (Vb),
lesdites microparticules aient un distribution de taille proche, une densité
proche et qu'elles
ne soient pas séparables par tamisage. Ainsi, les microparticules d'agent
viscosifiant ne
sont pas séparables des microparticules de PA enrobées ou non enrobées.
Selon un autre mode préféré de réalisation, la forme pharmaceutique selon
l'invention est multimicroparticulaire. Il est préférable que, lorsque cette
forme
pharmaceutique comprend des microparticules de PA (e.g. PAa) et des
microparticules
d'agent viscosifiant (Vb), lesdites microparticules aient la même distribution
de taille, la
même densité et qu'elles ne soient pas séparables par tamisage. Ainsi, les
microparticules
d'agent viscosifiant ne sont pas séparables des microparticules de PA enrobées
ou non
enrobées.
Agent séquestrant Q
Bien évidemment, dans le cas où la forme pharmaceutique multimicroparticulaire
comprend au moins un sel d'au moins un principe actif analgésique, l'homme du
métier
pourra rajouter à ladite forme pharmaceutique, au moins un agent séquestrant
formant, en
solution dans une boisson aqueuse ou hydroalcoolique, un complexe faiblement
soluble
avec le PA.
L'agent séquestrant est par exemple un sel dont l'ion de polarité opposée à
celle du
PA, est de préférence un ion organique. Ainsi, pour un principe actif
cationique, cet agent
séquestrant est par exemple un sel organique comme le docusate de sodium, ou
un
polymère anionique. L'agent séquestrant peut aussi par exemple être un sel
d'une résine
échangeuse d'ion.
Au sens de la présente invention, un agent séquestrant Q est un agent présent
dans
la forme pharmaceutique sous une forme libre, c'est-à-dire non complexé. "Non
complexé"
signifie qu'il n'existe pas de complexe ou d'interaction chimique entre
l'agent séquestrant
Q et le sel de principe actif PA dans la forme pharmaceutique solide.
Lorsque le sel de PA et l'agent séquestrant Q se trouvent simultanément dans
un
solvant, par exemple dans le cas d'une tentative illicite d'extraction du PA,
l'agent
séquestrant Q est apte à induire une complexation ou une interaction chimique
avec le sel
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de PA dans ledit solvant. Au sens de la présente invention, l'agent
séquestrant Q est
considéré comme "apte à induire une complexation" avec le sel de PA lorsque
l'agent
séquestrant Q est apte à induire la complexation du sel de PA dans au moins un
solvant
usuel choisi parmi l'eau et les solutions aqueuses, telles que les mélanges
eau-éthanol,
5 l'alcool, les boissons alcoolisées, les sodas, le vinaigre, l'eau oxygénée,
et leurs mélanges.
Avantageusement, l'agent séquestrant Q est apte à induire une complexation du
sel de PA
dans plus d'un de ces solvants usuels.
Les agents séquestrants Q utilisés pour piéger le PA notamment analgésique
sont
inoffensifs y compris pour un usage régulier. Ce sont des produits inertes du
point de vue
10 pharmacologique et approuvés par les différentes pharmacopées et autorités
d'enregistrement des médicaments.
Dans une forme pharmaceutique selon l'invention, au moins un agent séquestrant
Q
est présent :
- dans des microparticules exemptes de PA, et/ou
15 - sur des microparticules, et/ou
- à l'état libre, c'est-à-dire non contenus dans, ni supportés par des
microparticules.
De préférence, dans une forme pharmaceutique selon l'invention, l'agent
séquestrant Q est présent dans une première phase séparée d'au moins une
seconde phase,
ladite seconde phase contenant au moins un sel de PA. Par exemple, la forme
20 pharmaceutique comprend des microparticules de sel de PA et des
microparticules d'agent
séquestrant Q distinctes. Avantageusement, lesdites microparticules ont une
distribution de
taille proche, la une densité proche et ne sont pas séparables entre elles par
tamisage.
De préférence, l'agent séquestrant Q comprend un sel, lequel contient des ions
aptes à former un complexe avec le PA en solution. Ces ions sont de préférence
des ions
organiques de polarité opposée à celle du PA en solution : si en solution le
PA est sous
forme anionique, l'agent séquestrant Q comprend un cation organique, un cation
métallique, ou un de leurs mélanges. De la même manière, lorsque le PA en
solution est sous
forme cationique, l'agent séquestrant Q comprend un anion organique.
Par exemple, on peut citer les sels suivants qui présentent un anion organique
:
- les sels organiques anioniques, tels que le sodium dodécyl sulfate ou le
docusate de
sodium ;
- les polymères anioniques, comme les copolymères (méth)acryliques (par
exemple
Eudragit S et Eudragit L), polyacides acryliques réticulés (par exemple
Carbopol), la
carboxyméthycellulose et ses dérivés, la carboxyméthylcellulose réticulée et
ses dérivés et
autres polysaccharides (par exemple, alginate, gomme xanthane ou arabique),
alginate-
(sulfonate)propylène glycol;
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- les sels mono- ou polyvalents, tels que les glucuronates, citrates,
acétates, carbonates,
gluconates, succinates, phosphates, glycérophosphates, lactates, trisilicates,
fumarates,
adipates, benzoates, salicylates, tartrates, sulfonamides, acésulfames;
- les acides gras saponifiés, tels que les sels d'acide acétique, succinique,
citrique,
stéarique, palmitique, et les glycéryl mono-oléates auto-émulsifiants;
- les polyamino acides, protéines ou peptides, comme les albumines, caséines,
globulines
et enzymes;
- et leurs mélanges.
Dans un autre mode de réalisation, l'ion de polarité opposée à celle du PA en
solution est
un cation métallique, organique, ou un de leurs mélanges. Par exemple, on
citera les sels
suivants qui contiennent un cation organique ou métallique :
- les sels cationiques par exemple des métaux Ca, Fe, Mg, Zn, sous forme
d'acésulfames,
acétates, adipates, benzoates, carbonates, chlorures, citrates, fluorures,
fumarates,
gluconates, glucuronates, glycérophosphates, hydroxydes, iodates, iodures,
lactates,
oxydes, phosphates, trisilicates, phosphates, salicylates, succinates,
sulfonamides,
tartrates ;
- les sels cationiques organiques, tels que les sels d'ammoniums quaternaires,
en
particulier le bromure de triméthyl tétradécyl ammonium ou le chlorure de
benzéthonium ;
- les polymères cationiques, tels que le chitosane et les copolymères
(méth)acryliques
(par exemple, Eudragit RS, Eudragit RL ou Eudragit E);
- les polyamino acides, protéines ou peptides ;
- et leurs mélanges.
L'agent séquestrant Q peut être une résine échangeuse d'ions, de préférence
une résine
fortement acide échangeuse de cations lorsque le PA est cationique ou une
résine fortement
basique échangeuse d'anions, lorsque le PA est anionique. Avantageusement, une
telle
résine échangeuse d'ions est contenue dans une première phase distincte d'une
seconde
phase qui contient le PA.
Dans un mode de réalisation de l'invention, la résine échangeuse d'ions est
par exemple un
dérivé d'un copolymère de styrène et de divinylbenzène
Dans un mode de réalisation de l'invention, la résine fortement acide
échangeuse de
cations sera par exemple un dérivé d'un copolymère de styrène et de
divinylbenzène
sulfonique tel que l'Amberlite IRP69, l'Amberlite IR69F (Rohm and Haas) ;
l'Amberlite 200,1'Amberlite 200C (Rohm and Haas), ou Dowex 88 (Dow) et
similaires.
Dans un mode de réalisation de l'invention, la résine fortement basique
échangeuse de
d'anions sera par exemple choisie parmi les dérivés de copolymères de styrène
et de
divinylbenzène porteurs de fonctions ammoniums quaternaires, comme la Duolite
AP143
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(Rohm and Haas) Amberlite IRA958, Amberlite IRP67 (Rohm and Haas) et DOWEX 22
(Dow).
L'agent séquestrant Q sous forme de résine peut aussi être choisi parmi les
copolymères
réticulés d'acide méthacrylique et de divinylbenzène ou l'un de leurs sels,
comme
l'Amberlite IRP88 et l'Amberlite IRP64 (Rohm and Haas) DOWEX MAC-3 (Dow).
L'agent séquestrant Q sous forme de résine échangeuse d'ions peut aussi être
choisi parmi
les polyamines phénoliques telle que l'Amberlite IRP58 (Rohm and Haas) ;
et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation de l'invention, l'agent séquestrant Q sous forme
de résine
échangeuse d'ions, est dans une première phase séparée d'au moins une deuxième
phase,
ladite deuxième phase comprenant le sel de PA. Par exemple l'agent séquestrant
Q sous
forme de résine échangeuse d'ions, est contenu dans des microparticules
distinctes des
microparticules comprenant le sel de PA. Les microparticules de PA et les
microparticules
d'agent séquestrant Q sous forme de résine échangeuse d'ions, peuvent être
sous une forme
telle qu'elles ont une distribution de taille proche, la une densité proche et
qu'elles ne sont
pas séparables par tamisage.
Dans un premier mode préféré de mise en oeuvre de l'invention, l'agent
séquestrant Q est
choisi parmi :
- les sels organiques anioniques, tels que le sodium dodécyl sulfate ou le
docusate de
sodium ;
- les sels organiques cationiques , tels que les sels d'ammoniums
quaternaires, en
particulier le bromure de triméthyl tétradécyl ammonium ou le chlorure de
benzéthonium ;
- les résines fortement acide échangeuses de cations ou les résines fortement
basiques
échangeuses d'anions, selon la polarité du PA.
Dans un deuxième mode préféré de mise en oeuvre de l'invention, l'agent
séquestrant Q
est choisi parmi :
- les résines fortement acides échangeuses de cations : Amberlite IRP69 ,
Amberlite
IR69F (Rohm and Haas) ; Amberlite 200, Amberlite 200C (Rohm and Haas) , ou
Dowex
88 (Dow) et leurs mélanges, lorsque le PA est cationique ;
- les résines fortement basiques échangeuses de d'anions : Duolite AP143
(Rohm and
Haas) Amberlite IR.A958, Amberlite IRP67 (Rohm and Haas) et DOWEX 22 (Dow), et
leur mélanges , lorsque le PA est anionique.
La quantité d'agent Q est adaptée par l'homme de l'art par un calcul de la
quantité en
charge ionique nécessaire pour piéger tout ou partie de la dose de PA contenue
dans la
forme unitaire. La quantité d'agent séquestrant Q doit être telle qu'elle
permet de
complexer suffisamment de PA de sorte que la quantité restante de PA libre en
solution est
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insuffisante pour atteindre l'effet désiré, en cas d'utilisation illicite. De
préférence, la
quantité d'agent séquestrant Q est suffisante pour complexer tout le PA de la
dose unitaire.
Selon une variante, la forme pharmaceutique peut également être une forme
monolithique (comprimé e.g.).
Selon un mode de réalisation, la forme pharmaceutique selon l'invention
comprend
des microparticules d'agent viscosifiant V et/ou des microparticules d'agent
séquestrant Q,
de préférénce des microparticules d'agent viscosifiant V et des
microparticules d'agent
séquestrant Q. Dans ce mode de réalisation, les microparticules d'agent
viscosifiant V et
les microparticules d'agent séquestrant Q sont distinctes des microparticules
de PA.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la forme pharmaceutique
comprend des microparticules de PA, ainsi que des microparticules d'agent
viscosifiant V
et/ou des microparticules d'agent séquestrant Q. De préférence, la forme
pharmaceutique
comprend ces trois types de microparticules, c'est-à-dire des des
microparticules de PA,
des microparticules d'agent viscosifiant V et des microparticules d'agent
séquestrant Q,
dans une même forme unitaire. Avantageusement,ces microparticules ont une
distribution
de taille proche, une densité proche et ne sont pas séparables entre elles par
tamisage.
Suivant une première variante, la forme pharmaceutique selon l'invention,
n'est pas
transformable en une forme sèche administrable par aspiration nasale et à
libération
immédiate de PA.
Suivant une deuxième variante, la forme pharmaceutique selon l'invention n'est
pas
transformable en une forme injectable et à libération immédiate de PA.
Suivant une troisième variante, la forme pharmaceutique selon l'invention
comprend du PA à libération modifiée et éventuellement du PA à libération
immédiate.
Cette variante peut être combinée avec les première et deuxième variantes
évoquées ci-
dessus. Cela signifie que dans une forme pharmaceutique qui comporte du PA à
libération
modifiée et du PA à libération immédiate, le PA à libération modifiée n'est
pas
transformable en une forme sèche administrable par aspiration nasale ou en une
forme
injectable, et à libération immédiate.
Suivant une quatrième variante, la forme pharmaceutique selon l'invention est
caractérisée en ce que l'extraction du PA par mastication et/ou broyage n'est
pas efficace.
Suivant une cinquième variante, la forme pharmaceutique selon l'invention est
caractérisée en ce qu'elle est exempte d'agent(s) antagoniste(s) du PA.
Suivant une sixième variante, la forme pharmaceutique selon l'invention est
caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent(s) antagoniste(s) du PA.
En
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connaissant le PA mis en oeuvre, l'homme du métier peut facilement déterminer
le ou les
agents antagonistes adéquats.
Naturellement, toute combinaison d'au moins deux de ces six variantes est
comprise dans la présente invention (hormis la combinaison des cinquième et
sixième
variantes).
Principe(s) actif(s)
Le PA mis en oeuvre appartient par exemple à au moins l'une des familles de
substances actives suivantes : amphétamines, analgésiques, anorexigènes,
antalgiques,
antidépresseurs, antiépileptiques, antimigraineux, antiparkinsoniens,
antitussifs,
anxiolytiques, barbituriques, benzodiazépines, hypnotiques, laxatifs,
neuroleptiques,
opiacés, psychostimulants, psychotropes, sédatifs, stimulants. Dans le cas où
le PA est un
PA analgésique (PAa), il s'agit, de préférence, d'un opioïde.
Plus précisément encore, le PA mis en oeuvre est choisi parmi les composés
suivants : anileridine, acetorphine, acetylalphamethylfentanyl,
acetyldihydrocodeine,
acetylmethadol, alfentanil, allylprodine, alphacetylmethadol, alphameprodine,
alphaprodine, alphamethadol, alphamethylfentanyl, alpha-methylthio-fentanyl,
alphaprodine, anileridine, atropine, butorphanol, benzethidine,
benzylmorphine, beta-
hydroxyfentanyl, beta-hydroxy-methyl-3-fentanyl, betacetylmethadol,
betameprodine,
betamethadol, betaprodine, bezitramide, buprenorphine, butyrate de
dioxaphetyl,
clonitazene, cyclazocine, cannabis, cetobemidone, clonitazene, codeine, coca,
cocaïne,
codoxime, dezocine, dimenoxadol, dioxaphetylbutyrate, dipipanone,
desomorphine,
dextromoramide, dextropropoxyphene, diampromide, diethyl-thiambutene,
difenoxine,
dihydrocodeine, dihydroetorphine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimepheptanol,
dimethylthiambutene, diphenoxylate, dipipanone, drotebanol, eptazocine,
ethoheptazine,
ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazene, ecgonine, ephedrine,
ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazene, etorphine, etoxeridine,
fentanyl,
furethidine, heroïne, hydrocodone, hydromorphinol, hydromorphone,
hydroxypethidine,
isomethadone, ketobemidone, levallorphane, lofentanil, levomethorphane,
levomoramide,
levophenacylmorphane, levorphanol, meptazinol, meperidine, metazocine,
methadone,
methyldesorphine, methyldihydro-morphine, methylphenidate, methyl-3-
thiofentanyl,
methyl-3-fentanyl, metopon, moramide, morpheridine, morphine, myrophine,
nalbuphine,
narceine, nicomorphine, norlevorphanol, normethadone, nalorphine, normorphine,
nicocodine, nicodicodine, nicomorphine, noracymethadol, norcodeine,
norlevorphanol,
normethadone, normorphine, norpipanone, opium, oxycodone, oxymorphone,
papaveretum, phenadoxone, phenoperidine, promedol, properidine, propiram,
propoxyphene para-fluorofentanyl, pentazocine, pethidine, phenampromide,
phenazocine,
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phenomorphane, phenoperidine, pholcodine, piminodine, piritramide,
proheptazine,
propanolol, properidine, propiram, racemethorphane, racemoramide,
racemorphane,
remifentanil, sufentanil, thebacone, thebaïne, thiofentanyl, tilidine,
trimeperidine,
tramadol, et leurs sels, leurs esters, leurs hydrates, leurs polymorphes et
leurs isomères
5 pharmacologiquement acceptables, et leurs mélanges.
La forme pharmaceutique selon l'invention peut comprendre au moins un principe
actif analgésique (PAa) et au moins un PA supplémentaire différent du PAa. Ce
PA non
analgésique est de préférence choisi dans le groupe comprenant : les anti-
dépresseurs, les
amphétamines, les anorexiques, les anti-douleurs non analgésiques, les anti-
épileptiques,
10 les anti-migraineux, les anti-parkinsoniens, les anti-tussifs, les
anxiolytiques, les
barbituriques, les benzodiazépines, les hypnotiques, les laxatifs, les
neuroleptiques, les
psychostimulants, les psychotropes, les sédatifs, les stimulants, les agents
anti-inflammatoires, et leurs sels, leurs esters, leurs hydrates, leurs
polymorphes et leurs
isomères pharmacologiquement acceptables, et leurs mélanges.
15 Parmi les principes actifs anti-inflammatoires envisageables, on peut citer
:
ibuprofène, acétaminophène, diclofenac, naproxène, benoxaprofène,
flurbiprofène,
fénoprofène, flubufène, ketoprofène, indoprofène, piroprofène, carprofène,
oxaprozine,
pramoprofène, muroprofène, trioxaprofène, suprofène, amineoprofène, acide
tiaprofenique,
fluprofène, acide bucloxique, indométhacine, sulindac, tolmetine, zomepirac,
tiopinac,
20 zidometacine, acémétacine, fentiazac, clidanac, oxpinac, acide méfénamique,
acide
méclofenamique, acide flufénamique, acide niflumique, acide tolfénamique,
diflurisal,
flufénisal, piroxicam, sudoxicam ou isoxicam, et leurs sels, leurs esters,
leurs hydrates,
leurs polymorphes et leurs isomères pharmacologiquement acceptables, et leurs
mélanges.
25 Plus précisément encore, le PA analgésique mis en oeuvre est sélectionné
dans le
groupe constitué du chlorhydrate d'oxycodone, du sulfate de morphine, du
chlorhydrate
d'oxymorphone, du chlorhydrate d'hydromorphone, du chlorhydrate d'hydrocodone,
et du
chlorhydrate de tramadol.
Au sens de l'invention, l'expression "formulation pharmaceutique" s'entend au
sens large c'est-à-dire que sont englobées les formulations vétérinaires ou
diététiques
notamment.
Selon un autre de ses aspects, l'invention vise une formulation caractérisée
en ce
qu'elle comprend une pluralité de microparticules (de PA, enrobées ou non
enrobées ;
éventuellement d'agent viscosifiant) telles que définies ci-dessus, par
exemple, au moins
500, de préférence de 1 000 à 1 000 000, et, plus préférentiellement encore,
de 5 000 à
500 000 microparticules.
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Selon un autre de ses aspects, l'invention vise une formulation
pharmaceutique,
comprenant une pluralité de populations de microparticules de PA enrobées,
lesdites
populations se distinguant les une des autres par leur cinétique de libération
et/ou par le PA
qu'elles contiennent.
Sans vouloir être limitatif, il doit être néanmoins souligné que la
formulation
pharmaceutique selon l'invention est particulièrement intéressante en ce
qu'elle peut se
présenter sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 500 à 500
000
microparticules, dont les microparticules de PA enrobées.
Avantageusement, la formulation pharmaceutique comprenant des microparticules
enrobées selon l'invention est sous une forme galénique choisie dans le groupe
comprenant : les comprimés (avantageusement orodispersibles ou
gastrodispersibles), les
poudres, les suspensions, les sirops, les poudres pour suspension à
reconstituer ou les
gélules.
Il peut être intéressant de mélanger dans une même gélule, un même comprimé ou
une même poudre, au moins deux types de microparticules enrobées de PA ayant
des
cinétiques de libération différentes mais comprises dans le cadre
caractéristique de
l'invention.
L'invention concerne également l'utilisation des microparticules enrobées
décrites
ci-dessus pour la fabrication de nouvelles formulations pharmaceutiques, en
particulier,
mais non limitativement dans le cadre du traitement thérapeutique contre la
douleur.
L'invention vise également un procédé de traitement thérapeutique caractérisé
en ce
qu'il consiste à administrer au patient la formulation pharmaceutique telle
que défmie ci-
dessus.
L'invention vise également un procédé de traitement thérapeutique caractérisé
en ce
qu'il consiste en une ingestion selon une posologie déterminée, de la
formulation
pharmaceutique telle que défmie ci-dessus.
L'invention vise également un procédé de traitement thérapeutique contre la
douleur caractérisé en ce qu'il consiste à administrer au patient la
formulation
pharmaceutique telle que défmie ci-dessus.
L'invention vise également un procédé de traitement thérapeutique contre la
douleur caractérisé en ce qu'il consiste en une ingestion selon une posologie
déterminée,
de la formulation pharmaceutique telle que définie ci-dessus, le PA utilisé
comprenant au
moins un anti-douleur, par exemple un analgésique.
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L'invention vise également un procédé de lutte contre le mésusage de PA,
caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à mettre en oeuvre une forme
pharmaceutique telle que défmie ci-dessus.
L'invention vise également un procédé de lutte contre le mésusage de PA,
caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à mettre en oeuvre dans une
forme
pharmaceutique, des microparticules de PA enrobées, à libération modifiée du
PA et
comportant une couche de revêtement (Ra), qui assure la libération modifiée du
PA et qui,
simultanément, confère une résistance au broyage à aux microparticules de PA
enrobées
pour éviter le mésusage ; et éventuellement au moins un agent viscosifiant
(Vb) apte à
prévenir l'extraction du PA contenu dans les microparticules de PA enrobées,
pour éviter
le mésusage.
Avantageusement, la couche de revêtement (Ra) et l'agent viscosifiant (Vb)
éventuel sont tels que définis ci-dessus.
L'invention sera mieux expliquée par les exemples ci-après, donnés uniquement
à
titre d'illustration et permettant de bien comprendre l'invention et de faire
ressortir ses
variantes de réalisation et/ou de mise en oeuvre, ainsi que ses différents
avantages.
Description des figures
La Figure 1 représente le profil de dissolution dans un test de référence (%
de
dissolution D en fonction du temps T) in vitro des microparticules de
l'exemple 1:-~-.
La Figure 2 représente le profil de dissolution dans un test de référence (%
de
dissolution D en fonction du temps T) in vitro des microparticules de
l'exemple 1:-~-
et de l'exemple 2 : (a) ---~--- , (b)---o--- , (c) ---0---, (d)---~---.
La Figure 3 représente (A) une photographie d'une observation à l'oeil nu et
(B)
sous microscope optique du contenu d'une gélule selon l'exemple 3.
La Figure 4 représente le profil de libération (% en poids de PAa en fonction
du
temps en heures) de microcapsules dans 0,1N HC1(exemple 8).
La Figure 5 représente (A) une photographie d'une observation à l'oeil nu et
(B)
sous microscope optique du contenu d'une gélule selon l'exemple 9.
La Figure 6 représente le profil de libération de microparticules broyées
(tringle
vide) ou intactes (carré plein) de l'example 9.
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Exemples
Le test de dissolution de référence dans les exemples qui suivent, est un test
de
dissolution in vitro réalisé selon les indications de la pharmacopée
européenne 5ème édition
intitulée : "Essai de la dissolution des formes orales solides" : dissolutest
de type II
effectué en conditions SINK maintenu à 37 C et agité à 75 tours/min dans 900
ml de
milieu IHC10,1N.
Exemple 1 : Microparticules d'Oxycodone HC1 selon l'invention
Un mélange de 1600g d'oxycodone HCI, 100g de Klucel EF (Hydroxypropyl
cellulose / Aqualon) et 12052g d'eau est pelliculé sur 300g de billes inertes
de cellulose
(Asahi-Kasei) dans un lit d'air fluidisé GPCG1 (Glatt ). 450g de granulés
ainsi obtenus
sont ensuite enrobés par un mélange composé de 315g d'ethylcellulose (Ethocel
20
Premium /DOW), 81g de povidone (Plasdone PVP K29/32 /ISP), 36g d'huile de
ricin, 18g
de Cremophor RH 40 (Macrogolglyceroli hydroxystearas / BASF) et 12020g
d'éthanol.
L'enrobage représente 50% de la masse de la microparticule et assure une
libération
du principe actif sur environ 4h, comme le montre la figure 1. Le profil de
libération est
réalisé dans les conditions du test de dissolution de référence.
Exemple 2: Broyage des microparticules d'Oxycodone HC1 préparées selon
l'exemple 1
200 mg de microparticules préparées à l'exemple 1 (soit une dose de 80mg
d'Oxycodone HC1) sont broyées suivant différentes méthodes, qui représentent
diverses
possibilités de mésusage :
(a) au pilon et mortier (250mL) broyé fortement durant 2 minutes (-120
rotations)
(b) en pressant 8 fois entre deux cuillères
(c) avec un broyeur de comprimés LGS pulverizer (LGS Health Products
U.S.A.)
(d) avec un moulin à café pendant 30 secondes.
Les profils de libération des microparticules broyées sont reportés dans la
figure 2.
Le profil de libération est réalisé dans les conditions du test de dissolution
de référence.
Les profils de libération de l'exemple 1 (microparticules intactes) et de
l'exemple 2
(microparticules broyées) sont similaires au sens du test du facteur de
similarité f2 (f2>50)
calculé selon les indications de la FDA (Guidance for Industry SUPAC-MR :
Modified
release solid oral dosage forms p. 32).
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Ainsi, le broyage affecte peu, voire pas, la libération de l'oxycodone des
microparticules.
Exemple 3: Aspect du contenu d'une gélule selon l'invention
200 mg de microparticules préparées à l'exemple 1 (soit une dose de 80mg
d'Oxycodone HC1) sont mélangées avec les agents viscosifiants suivants : 90mg
de Klucel
HF (hydroxypropylcellulose /Aqualon), 20mg de PolyOx WSR 303 Sentry (polyoxyde
d'éthylène /Dow) et 20mg de Xantural 180 (xanthane /cpKelco) préalablement
tamisé
entre 100 et 600 m. Le tout est incorporé dans une gélule en gélatine de
taille 0.
La Figure 3 reporte les photographies d'une observation à l'oeil nu (A) et
sous
microscope optique (B) du contenu de la gélule.
Comme le montre la figure 3(A), à l'oeil nu, les microparticules de principe
actif et
les microparticules d'agents viscosifiant sont :
- non distinguables,
- non séparables par tamisage.
Sur la photographie de la figure 3(B) obtenue par microscopie optique
(attention à
l'échelle), on ne distingue que deux populations de particules : d'une part,
des
microparticules sphériques d'Oxycodone HC1 et des microparticules de deux
agents
viscosifiants, et d'autre part, des particules sous forme de bâtonnet d'un 3è'
agent
viscosifiant. Compte tenu de la très petite taille de ces particules (environ
0,2 mm), elles ne
sont pas séparables les unes des autres.
Exemple 4 : Test d'extraction à la seringue d'une forme selon l'invention
200 mg de microparticules préparées à l'exemple 1 (soit une dose de 80mg
d'Oxycodone HC1) sont mélangées avec 90mg de Klucel HF (hydroxypropylcellulose
/Aqualon), 20mg de PolyOx WSR 303 Sentry (polyoxyde d'éthylène /Dow) et 20mg
de
Xantural 180 (xanthane /cpKelco) préalablement tamisé entre 100 et 600 m. Le
tout est
incorporé dans une gélule en gélatine de taille 0.
La gélule est ouverte et le contenu est broyé selon l'exemple 2(a) au moyen
d'un
mortier et d'un pilon puis mélangé lOmin, à température ambiante ou à
ébullition, dans
2,5mL de liquide d'extraction. La solution est ensuite prélevée au moyen d'une
seringue de
2,5mL avec une aiguille 18G à travers un coton hydrophile en guise de filtre.
Le taux
d'oxycodone HC1 extrait est analysé par HPLC ou UV et reporté dans le tableau
1.
Les faibles rendements d'extraction (<20%) constatés sont totalement
dissuasifs
pour les candidats au mésusage.
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Exemple 5 : Test d'extraction à la seringue d'une forme selon l'invention
200 mg de microparticules préparées à l'exemple 1 (soit une dose de 80mg
d'Oxycodone HC1) sont mélangées avec 150mg de Klucel HXF
(hydroxypropylcellulose
/Aqualon), 50mg de PolyOx WSR 303 Sentry (poly(oxyde d'éthylène /Dow) et 30mg
de
5 Carbopol 971P (carbomer /BF Goodrich). Le mélange est incorporé dans une
gélule en
gélatine de taille 00.
La gélule est ouverte et le contenu est broyé selon l'exemple 2(a) au moyen
d'un
mortier et d'un pilon puis mélangé lOmin, à température ambiante ou à
ébullition, dans
lOmL de liquide d'extraction. La solution est ensuite prélevée au moyen d'une
seringue de
10 10mL avec une aiguille 18G à travers un coton hydrophile en guise de
filtre. Le taux
d'oxycodone HC1 extrait est analysé par HPLC ou UV et reporté dans le tableau
2.
Les faibles rendements d'extraction (<20%) constatés sont totalement
dissuasifs
pour les candidats au mésusage.
15 Exemple 6 : Test d'extraction à la seringue d'une forme selon l'invention
150g de Klucel HXF (hydroxypropylcellulose /Aqualon), 50g de PolyOx WSR 303
Sentry (poly(oxyde d'éthylène /Dow) 30g de Carbopol 971P (carbomer /BF
Goodrich) et
10g de povidone (Plasdone PVP K29/32 /ISP) sont granulés par granulation
humide sur un
appareil MiPro. Les granulés sont tamisés sur 100-600 m.
20 250mg des granulés ainsi obtenus sont ajoutés à 200 mg de microparticules
préparées à l'exemple 1 (soit une dose de 80mg d'Oxycodone HCl). Le tout est
incorporé
dans une gélule en gélatine de taille 0. La gélule est ouverte et le contenu
est broyé selon
l'exemple 2(a) au moyen d'un mortier et d'un pilon puis mélangé lOmin, à
température
ambiante ou à ébullition, dans lOmL de liquide d'extraction. La solution est
ensuite
25 prélevée au moyen d'une seringue de 10mL avec une aiguille 18G à travers un
coton
hydrophile en guise de filtre. Le taux d'oxycodone HC1 extrait est analysé par
HPLC ou
UV et reporté dans le tableau 3.
Les faibles rendements d'extraction (<20%) constatés sont totalement
dissuasifs
pour les candidats au mésusage.
Exemple 7: Fabrication d'un comprimé selon l'invention
200g de microparticules préparées à l'exemple 1 sont mélangées avec 90g de
Klucel HF (hydroxypropylcellulose /Aqualon), 20g de PolyOx WSR 303 Sentry
(poly(oxyde d'éthylène /Dow), 20g Xanthural 180 (xanthane /cpKelco), 100g de
Lactose
(Tablettose /Meggle GmbH), 10g de stéarate de magnésium (Brenntag AG) et 30g
de
croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol/ FMC Bipolymer).
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Des comprimés de 470 mg (soit une dose d'oxycodone de 80 mg) sont fabriqués à
l'aide d'une presse alternative Korsch.
Le comprimé obtenu est broyé selon l'exemple 2(a) au moyen d'un mortier et
d'un
pilon puis mélangé lOmin à température ambiante ou à ébullition dans 2,5mL de
liquide
d'extraction. La solution est ensuite prélevée au moyen d'une seringue de
2,5mL avec une
aiguille 18G à travers un coton hydrophile en guise de filtre. Le taux
d'oxycodone HC1
extrait est analysé par HPLC ou UV et reporté dans le tableau 4.
Les faibles rendements d'extraction (<20%) constatés sont totalement
dissuasifs
pour les candidats au mésusage.
Exemple 8: Microparticules d'Oxycodone HCI selon l'invention
Etape 1 : Granulé
1615 g d'oxycodone et 85 g de Povidone (Plasdone K29-32 / ISP) sont dispersés
dans un mélange contenant 2052 g d'eau et 1105 g d' éthanol. La solution est
pulvérisée
sur 300 g de sphères de cellulose (Asahi-Kasei) dans un lit d'air fluidisé
Glatt GPCG1.
Etape 2 : Microparticules anti-broyage
315 g d'éthylcellulose (Ethocel 20 Premium / Dow), 81 g de povidone (Plasdone
K29-32 / ISP), 18 g de Macrogolglyceroli hydroxystearas (Cremophor RH40 /
BASF) et
36 g d'huile de ricin (Garbit huilerie) sont solubilisés dans un mélange
composé de 3105 g
d'acétone et 2070 g d'isopropanol. Cette solution est pulvérisée sur 450 g de
granulé
(préparé à l'étape 1).
L'enrobage représente 50% de la masse de la microparticule et assure la
libération
du comme le montre la figure 4. Le profil de libération est réalisé dans les
conditions du
test de dissolution de référence.
Exemple 9: Contenu d'une gélule selon l'invention
230 mg de microparticules obtenues à l'issue de l'étape 2 de l'exemple 8, 100
mg
d'Amberlite IR69F (polystyrène sulfonate de sodium) broyée et tamisée, 70 mg
de Polyox
WSR 303 Sentry (oxyde de polyéthylène) tamisé, 3,8 mg de stéarate de magnésium
et 1,9
mg d'Aerosi1200 (silice colloïdale) sont introduits dans une gélule gélatine
de taille 0.
Comme le montre la figure 5, à l'oeil nu (A) et au microscope optique (B), les
microparticules de principe actif et les microparticules d'agents viscosifiant
sont :
- non distinguables,
- non séparables par tamisage.
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Exemple 10: Broyage du contenu d'une gélule préparé selon l'exemple 9
Le contenu de la gélule préparé en exemple 9 est broyé pendant 2 minutes à
l'aide
d'un mortier et d'un pilon.
Les profils de libération des microparticules broyées sont reportés dans la
figure 6.
Le profil de libération est réalisé dans les conditions du test de dissolution
de référence.
Les profils de libération du produit intact et broyé (crushed) sont
similaires. Ainsi,
le broyage affecte peu, voire pas, la libération de l'oxycodone des
microparticules.
Exemple 11: Test d'extraction à la seringue du contenu d'une gélule préparé
selon
l'exemple 9.
Une gélule préparée selon l'exemple 9 est ouverte et le contenu est broyé 2
minutes
au moyen d'un mortier et d'un pilon puis mélangé lOmin, à température ambiante
(A) ou à
ébullition (B), dans 2,5mL de liquide d'extraction. La solution est ensuite
prélevée au
moyen d'une seringue de 2,5mL avec, soit une aiguille de 18G, soit une
aiguille de 27G à
travers un coton hydrophile en guise de filtre. Le taux d'oxycodone HC1
extrait est analysé
par HPLC ou UV et reporté dans les tableau 5 et 6.
Les faibles rendements d'extraction (<20%) constatés sont totalement
dissuasifs
pour les candidats au mésusage.
Exemple 12: Test d'extraction dans des boissons du contenu d'une gélule selon
l'exemple 9
Une gélule préparée selon l'exemple 9 est ouverte et le contenu est broyé 2
minutes
au moyen d'un mortier et d'un pilon puis mélangé dans 100 mL de boisson non
alcoolisée
ou 50 ml de boisson alcoolisée comme indiqué dans le tableau ci-dessous :
Solvant Volume (ml)
Eau du robinet 100
Eau du robinet avec 2g/1 NaC1 100
pH1.2 (HC1) avec 2g/1 NaC1 100
Sprite 100
Pepsi-Cola 100
Smirnoff Twisted Apple (5% alcool) 100
Absolut vodka (40% alcool) 50
La solution est ensuite prélevée et le taux d'oxycodone HC1 extrait est
analysé par
HPLC ou UV et reporté dans le tableau 7.
CA 02627058 2008-04-23
WO 2007/054378 PCT/EP2006/062627
33
Les faibles rendements d'extraction constatés même pour des durées
d'extraction
longue sont totalement dissuasifs pour les candidats au mésusage.
Tableau 1 (Exemple 4)
% Oxycodone HC1 extrait avec la seringue 18G
Liquide à température
Liquide à ébullition
ambiante
au robinet 0,2 1
au/Ethanol (60/40 v/v) 3 8
thanol 18 1
Tableau 2 (Exemple 5)
% Oxycodone HC1 extrait avec la seringue 18G
Liquide à température
Liquide à ébullition
ambiante
au robinet 1 2
au/Ethanol (60/40 v/v) 4 7
thanol 19 8
Tableau 3 (Exemple 6)
% Oxycodone HC1 extrait avec la seringue 18G
Liquide à température
Liquide à ébullition
ambiante
au robinet 1 2
au/Ethanol (60/40 v/v) 5 8
thanol 19 9
CA 02627058 2008-04-23
WO 2007/054378 PCT/EP2006/062627
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Tableau 4 (Exemple 7)
% Oxycodone HCl extrait avec la seringue 18G
Liquide à température
Liquide à ébullition
ambiante
au robinet 0,5 2
au/Ethanol (60/40 v/v) 4 10
thanol 19 2
Tableau 5: Quantité du PA extraite (%) au moyen d'une seringue de 2,5mL
équipée
d'une aiguille 27G (exemple 11)
% Oxycodone HCl extrait avec la seringue 27G
Liquide à température ambiante Liquide à ébullition
au robinet 0 1
au/Ethanol (60/40 v/v) 0 4
thanol absolu 14 0
Tableau 6: Quantité du PA extraite (%) au moyen d'une seringue de 2,5mL
équipée
d'une aiguille 18G (exemple 11)
% Oxycodone HC1 extrait avec la seringue 18G
Liquide à température ambiante Liquide à ébullition
au robinet 0 1
au/Ethanol (60/40 v/v) 3 8
thanol absolu 18 1
CA 02627058 2008-04-23
WO 2007/054378 PCT/EP2006/062627
Tableau 7 :Quantité de PA extraite (%) dans différentes boissons au cours du
temps
(exemple 12)
Solvant / durée d'extraction 1h 21h
Eau du robinet 8 <45
Eau du robinet avec 2g/1 NaC1 8 <45
pH1.2 (HCl) avec 2g/1 NaC1 14 <45
Sprite 3 <45
Pepsi-Cola 3 <45
Smirnoff Twisted Apple (5% 23 <45
alcool)
Absolut vodka (40% alcool) 24 <45
5
