Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
CA 02632890 2008-06-10
WO 2007/080321 PCT/FR2007/000047
1
Procédé de fabrication d'une forme pharmaceutique de
phosphate d'oseltamivir
L'invention concerne un procédé de production industrielle de
phosphate d'oseltamivir densifié.
Plus particulièrement, l'invention se rapporte à un procédé
de fabrication d'une forme pharmaceutique de phosphate
d'oseltamivir adapté à une situation de crise où de grandes
quantités de produit doivent être fabriquées, en un temps
court, de manière reproductible et selon un procédé fiable,
comme, par exemple, lors d'une pandémie.
Le phosphate d'oseltamivir est un antiviral utilisé en
prophylaxie et en traitement de la grippe.
Le phosphate d'oseltamivir est fabriqué et vendu sous la
dénomination commerciale Tamiflu par la société Hoffmann-La
Roche. Cette spécialité pharmaceutique est disponible sur le
marché sous forme de gélules à 75mg pour le dosage adulte et
sous forme de suspension à reconstituer sous forme de poudre
permettant d'obtenir les dosages pour nourrissons, enfants,
et adolescents de 30mg, 45mg et 60mg. La posologie dépend du
poids corporel et de l'âge du malade.
La posologie en traitement de la grippe est, pour chaque
dosage, de deux prises par jour, pendant 5 jours.
Les pandémies de grippe sont des évènements exceptionnels qui
peuvent rapidement toucher la quasi-totalité des pays.
Les pandémies sont dues à la propagation rapide, chez
l'homme, d'un virus par la toux ou les éternuements; en
outre, les sujets infectés peuvent excréter des virus avant
l'apparition de symptômes, ce qui aggrave le risque de
propagation internationale par des voyageurs.
L'Organisation Mondiale de la Santé (O.M.S.) a identifié un
risque de grippe aviaire.
CA 02632890 2008-06-10
WO 2007/080321 PCT/FR2007/000047
2
La grippe aviaire est une maladie contagieuse qui affecte les
animaux. Elle est provoquée par des virus qui n'infectent
normalement que les oiseaux et plus rarement le porc. Les
virus de la grippe sont hautement spécifiques d'espèces mais
ont, en de rares occasions, franchi la barrière d'espèces à
l' homme .
Les virus de la grippe se répartissent en 3 types, A, B et C.
Seuls les virus grippaux A peuvent provoquer des pandémies.
Les virus grippaux A présentent 16 sous-types H et 9 sous-
types N. Seuls des virus des sous-types H5 et H7 peuvent être
hautement pathogènes. Le virus H5N1 s'est révélé spécialement
tenace. La persistance très répandue du virus H5N1 chez les
populations de volailles constitue un risque pour la santé
humaine. Parmi les quelques virus de la grippe aviaire qui
ont franchi la barrière d'espèce et infecté l'homme, le virus
H5N1 est celui qui a provoqué le plus grand nombre de cas
graves et mortels.
Deux médicaments, appartenant à la classe des inhibiteurs de
la neuraminidase, l'oseltamivir dont le nom de spécialité est
Tamiflu et le zanamivir, dont le nom de spécialité est
Relenza permettent de réduire la durée de la grippe
saisonnière.
Les inhibiteurs de la neuraminidase sont efficaces, à
condition d'être administrés dans les 48 heures suivant le
début des symptômes. En cas d'infection humaine, ces
médicaments peuvent peut-être améliorer les perspectives de
survie s'ils sont administrés rapidement. Le virus H5N1
devrait être sensible à la neuraminidase.
La publication de Penelope WARD et al. de la société
Hoffmann-La Roche, in the Journal of Antimicrobial
Chemotherapy (2005) vol.55, Suppl.Sl, p.i5-i2l,intitulée
Oseltamivir (Tamiflu )an dits potential use in the event of
CA 02632890 2008-06-10
WO 2007/080321 PCT/FR2007/000047
3
an influenza pandemic indique que l'oseltamivir est actif
dans le traitement et la prévention de la grippe aviaire.
Les principales contraintes de la mise en oeuvre des
inhibiteurs de la neuramidiase concernent la capacité de
production limitée et le prix prohibitif pour de nombreux
pays.
L'O.M.S. a recommandé aux pays disposant de ressources
suffisantes de stocker des antiviraux au niveau national pour
le début d'une pandémie.
L'oseltamivir est la dénomination commune internationale
(DCI) de l'éthylester de l'acide carboxylique du (3R, 4R, 5S) -
4-acétamido-5-amino-3-(1-éthylpropoxy)-l-cyclohexène-1 et de
ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, tels que
le phosphate.
Le procédé de fabrication du médicament développé par la
société Hoffmann-La Roche, une granulation par voie humide
suivie d'un séchage, est nécessaire à la densification du
principe actif, avant réalisation des formes pharmaceutiques.
Ce procédé est décrit dans la demande de brevet US
2002/0018812 au nom de la société Hoffmann-La Roche.
Ce procédé de fabrication présente un certain nombre
d'inconvénients, en cas de pandémie.
Les 2 références de la société Hoffmann-La Roche sont les
gélules à 75mg pour les adultes et la suspension à
reconstituer sous forme de poudre pour les dosages du
nourrisson, de l'enfant et de l'adolescent qui sont
respectivement de 30, 45 et 60mg.
La fabrication des dosages à 30, 45 et 60mg met en jeu une
formulation complexe dans un flacon de verre, dont les
cadences de production, dans l'industrie pharmaceutique en
général, ne sont pas adaptées à un contexte de pandémie.
Les formes pharmaceutiques de la société Hoffmann-La Roche
nécessitent de gérer des stocks importants d'articles de
CA 02632890 2008-06-10
WO 2007/080321 PCT/FR2007/000047
4
conditionnement nécessaires à leur fabrication, tels que
gélules, flacons de verre, en plus des stocks d'excipients.
En outre, le pourcentage de chaque tranche d'âge susceptible
d'être touchée ne pouvant être connu à l'avance, la gestion
de 2 références n'est adaptée ni en terme logistique, ni en
terme économique.
Enfin, le début effectif d'une pandémie de grippe aviaire
humaine ne pouvant être connu à l'avance, même si elle est
considérée comme inévitable par l'O.M.S., l'achat d'un stock
sous la forme des spécialités de la société Hoffmann-La Roche
constitue un montant financier très important. De plus, il
faudrait renouveler le stock en fonction de la date de
péremption des spécialités stockées.
Il faudrait, par ailleurs, gonfler les stocks pour être sûr
de disposer du stock suffisant pour chacune des références.
Dans le cadre de ce projet de santé publique piloté par la
Direction Générale de la Santé (DGS), la Pharmacie Centrale
des Armées (PCA) a été contactée, au même titre que d'autres
laboratoires publics ou privés, afin de mettre au point une
fabrication à grande échelle d'une ou plusieurs forme(s)
pharmaceutique(s) adaptée(s) à une pandémie, à partir du
principe actif, le phosphate d'oseltamivir fabriqué par la
société Hoffmann-La Roche.
Après réception d'un échantillon de phosphate d'oseltamivir
par la PCA, les tests pharmacotechniques effectués ont montré
l'impossibilité d'utiliser ce principe actif dans un procédé
industriel sans modification préalable, à cause d'une densité
exceptionnellement faible pour une matière pharmaceutique et
un collage naturel sur les équipements, notamment dû à des
caractéristiques électrostatiques.
Afin de pallier aux inconvénients précités, l'invention a
pour but d'aboutir, dans le cadre d'une situation de crise,
telle qu'une pandémie, à une production industrielle de
CA 02632890 2008-06-10
WO 2007/080321 PCT/FR2007/000047
phosphate d'oseltamivir densifié et de fabriquer, à partir de
celui-ci des comprimés, des gélules ou des sachets de poudre.
On a eu l'idée d'utiliser la granulation par voie sèche pour
obtenir un procédé approprié pour une production industrielle
5 et/ou un stockage à grande échelle, alors que les propriétés
physiques de l'oseltamivir ne conduisaient pas l'homme du
métier à envisager une telle technique.
Pour ce faire, l'invention a pour objet un procédé de
fabrication d'une formé pharmaceutique de phosphate
d'oseltamivir, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes
suivantes :
a) compactage suivi d'un calibrage d'une poudre de
phosphate d'oseltamivir,
b)mélange à sec avec des excipients connus* du produit
obtenu à l'issue de l'étape précédente, suivi d'un
calibrage.
La fabrication est réalisée en continu à l'aide d'un
compacteur équipé de son calibreur en ligne.
Le phosphate d'oseltamivir compacté et calibré obtenu à
l'issue de l'étape a) est stocké et l'étape b) peut être
réalisée ultérieurement.
Selon un mode de réalisation, le phosphate d'oseltamivir est
associé à un diluant, un liant, un désagrégant, un lubrifiant
d'écoulement et à un lubrifiant anti-grippage.
De manière avantageuse, le diluant et liant est constitué par
de la cellulose microcristalline à haute densité connue sous
les dénominations commerciales Avicel. On a testé avec succès
les Avicel pH 102, Avicel pH 112, Avicel pH 200 et Avicel pH
302.
L'agent désagrégant est le crosscarmellose de sodium connu
sous la dénomination commerciale Ac-Di-Sol.
L'agent lubrifiant d'écoulement est de la silice colloidale
connue sous la dénomination commerciale Aérosil 200. '
CA 02632890 2008-06-10
WO 2007/080321 PCT/FR2007/000047
6
L'agent lubrifiant et anti-grippage est du stéaryl fumarate
de sodium.
Selon un mode de réalisation, le produit obtenu est
transformé, soit en un comprimé par compression directe, soit
en gélule par remplissage automatique d'une gélule, soit en
sachet de poudre par dosage.
De préférence, le comprimé est un comprimé bi-sécable de
150mg, dosé à 30mg d'oseltamivir base.
Le phosphate d'oseltamivir cristallise sous forme de
particules fibreuses en forme d'aiguilles.
En raison de la forme du cristal, le principe actif présente
un aspect pelucheux et possède une très faible masse
volumique.
Ces caractéristiques impliquent un traitement spécial durant
la mise en forme galénique qui nécessite une granulation
visant à maintenir homogène un mélange de particules
indépendantes.
Le fabricant a choisi une procédé de granulation humide afin
d'assurer l'homogénéité du contenu et une fabrication aisée à
grande échelle.
Le procédé par granulation humide implique de mélanger les
excipients au principe actif, d'ajouter une solution de
mouillage (avec ou sans liant) et d'effectuer une
granulation. Cette étape est suivie d'un séchage permettant
une densification, puis d'un calibrage du granulé sec, d'un
tamisage et du mélange final.
La granulation humide est le procédé le plus couramment
utilisé pour obtenir la formation d'agglomérats solides plus
ou moins poreux, dont les propriétés physiques permettent
d'assurer au mélange initial des poudres une meilleure
homogénéité, un écoulement optimal, sans démélange pour les
remplissages unitaires en gélules ou sachets et une meilleure
cohésion des comprimés.
CA 02632890 2008-06-10
WO 2007/080321 PCT/FR2007/000047
7
Le réseau réticulé ainsi créé peut aussi favoriser la
dissolution ultérieure du produit, dans l'eau ou l'organisme,
et améliorer sa bio-disponibilité.
Cependant, la granulation humide est un procédé relativement
long et plus complexe à mettre en oeuvre que le simple mélange
du principe actif avec des excipients particuliers, ou qu'une
granulation par voie sèche, qui ne fait appel qu'à une
opération mécanique.
Elle implique plus d'étapes dans le mode opératoire, un
matériel particulier.
Dans le cas présent, le principe actif pose d'emblée
différentes difficultés galéniques dues à sa masse volumique
d'environ 0, 1g. cm 3, à l'absence d'écoulement et à
l'impossibilité sans densification de répartir le volume que
représente la dose nécessaire dans une gélule.
En outre, la poudre est très aérophile, ce qui interdit toute
cadence de production élevée.
Compte tenu des difficultés précitées, la granulation à sec a
été choisie.
Cette méthode utilise une technique de compactage.
Le compactage consiste à forcer des poudres entre deux
rouleaux cylindriques et parallèles tournant en sens inverse.
Au fur et à mesure que le volume diminue dans la zone de
compression maximale, le matériau prend la forme d'un solide
compact.
Le processus de compactage est commandé par des facteurs tels
que la surface, le diamètre et la vitesse périphérique des
rouleaux, la force de pression, la conception du système
d'alimentation et les caractéristiques propres du matériau à
compacter.
Lorsque le matériau présente une faible masse volumique, le
compactage peut être difficile à réaliser, à cause de la
rétention d'air au sein du matériau qui entraîne une
CA 02632890 2008-06-10
WO 2007/080321 PCT/FR2007/000047
8
résistance à la pression exercée par les rouleaux. On peut y
remédier par l'introduction d'une source de vide au niveau de
l'alimentation en matériau.
Le produit compacté a besoin d'être calibré à une
distribution granulométrique uniforme. Cette opération est
effectuée au moyen d'un calibreur oscillant.
Le compactage présente l'avantage de pouvoir travailler en
continu et permet donc des rendements bien supérieurs à la
granulation humide pour un encombrement similaire.
Cependant, la cohésion interne des grains reste inférieure et
tous les produits ne sont pas compactables.
Dans le cas présent, des difficultés importantes sont
apparues lors des essais de compactage des mélanges initiaux
de phosphate d'oseltamivir avec des excipients et du produit
pur.
Les caractéristiques particulières du phosphate
d'oseltamivir, telles que l'absence de fluidité de la poudre
entraînant un écoulement nul, sa très faible masse volumique,
sa capacité à adhérer aux parois des matériels par statisme
électrique, sa tendance au collage sur les matériels en cas
d'exercice d'une pression ont généré une agglutination du
produit pur ou du mélange sur les parois de la vis
d'alimentation. La conséquence en a été une alimentation très
irrégulière, voire nulle, au niveau des rouleaux de
compactage. Il en a résulté un produit insuffisamment
densifié, dont les propriétés granulométriques, capitales
pour la suite du procédé de fabrication, ne pouvaient être
définies.
Ces difficultés techniques auraient dû faire renoncer au
compactage. Cependant, elles ont été résolues par le choix
non évident des meilleurs compromis matériels et des
paramètres de conduite du compactage.
CA 02632890 2008-06-10
WO 2007/080321 PCT/FR2007/000047
9
En ce qui concerne les matériels, il a fallu choisir entre
des surfaces inox, inox électropolies ou téflonisées,
notamment pour les vis et le fourreau ou cylindre de
précompactage, déterminer le rainurage des rouleaux de
compactage pour accrocher le produit et l'évacuer en
plaquettes correctement formées et densifiées à vitesse
constante avant le calibrage en ligne.
Concernant les paramètres de conduite du compactage, il a
fallu déterminer la vitesse de la vis d'alimentation, la
vitesse des rouleaux de compactage, la pression entre les
rouleaux, la taille de la maille de la grille de calibrage du
calibreur en ligne.
La description sera mieux comprise à l'aide des exemples de
réalisation ci-après.
20
Exemples de réalisation de compactage:
Des essais de faisabilité ont été effectués sur un compacteur
adapté à un usage pharmaceutique, connu sous la dénomination
commerciale Hosokawa Bepex Pharmapaktor L200/50P.
On a testé différents paramètres de compactage du phosphate
d'oseltamivir pur.
CA 02632890 2008-06-10
WO 2007/080321 PCT/FR2007/000047
Le tableau ci-après présente différents tests ayant permis de
déterminer les paramètres optimisés de compactage.
Essai Rouleaux Vis Fourreau Pression Grille Masse
(kN) (mm) volumique
du
Produit
(g.cm 3)
1 Losanges Inox Inox 14 1 0,35
plats Electro- crénelé
poli
2 Losanges Téflon Inox 14 1 0,35
plats crénelé
3 Losanges Téflon Téflon 15 1 0,32
plats
4 Rayures Téflon Téflon 16 1 0,36
droite
concaves
5 Rayures Inox Téflon 15 1 0,35
droite Electro-
concaves poli
6 Rayures Inox Téflon 15 0,8 0,40
droite Electro-
concaves poli
5
De préférence, tout le matériel en contact avec le produit
est en inox électropoli.
Au vu du tableau, on constate que la combinaison des
paramètres dans les essais 1 à 3 n'est pas satisfaisante.
10 En outre, elle ne permet pas d'atteindre une cadence
constante et suffisante.
CA 02632890 2008-06-10
WO 2007/080321 PCT/FR2007/000047
11
On a obtenu un produit densifié présentant une masse
volumique de 0,35 à 0,45g.cm-3 s'écoulant librement, avec une
bonne aptitude à une compression directe et compatible avec
une mise en gélule.
Exemples de réalisation de formes galéniques
On a utilisé les excipients suivants :
-Cellulose microcristalline, connue sous la dénomination
commerciale Avicel PH 302, en qualité de diluant et de liant,
-Croscarmellose de sodium, connu sous la dénomination
commerciale Ac-Di-Sol, en qualité de désagrégant,
-Silice colloïdale, connue sous la dénomination commerciale
Aerosil 200, en qualité de lubrifiant d'écoulement,
-Stéaryl fumarate de sodium, en qualité de lubrifiant anti-
grippage.
A la suite d'essais mettant en jeu différents types de
cellulose microcristalline connue sous la dénomination
commerciale Avicel, le choix s'est porté sur l'Avicel pH 302,
en raison de l'obtention d'un meilleur écoulement du mélange
qui permet d'envisager des meilleures cadences de production.
A titre d'exemple, les proportions suivantes peuvent être
utilisées.
Matière Proportion
(% massique)
Phosphate d'oseltamivir Jusqu'50
Stéaryl fumarate de sodium 0,5 à 2
Silice colloïdale (Aérosil 200) 0,25 à 1
Croscarmellose de sodium (Ac-Di-Sol) 1 à 10
Cellulose microcristalline (Avicel pH 302) QSP 100
Exemple de réalisation d'un comprimé bi-sécable :
La forme galénique est un comprimé de 8mm de diamètre et de
16mm de rayon de courbure qui est sécable en deux et qui
CA 02632890 2008-06-10
WO 2007/080321 PCT/FR2007/000047
12
permet de couvrir toutes les posologies préconisées dans le
traitement de la grippe humaine par le Tamiflu , c'est-à-
dire 30, 45, 60 et 75mg.
Ce comprimé d'une masse de 150mg contient 30mg d'oseltamivir
base, soit 39,4mg de phosphate d'oseltamivir et, à titre
d'excipients, un complément d'Avicel0 pH 302, d'Ac-Di-SolO,
d'Aérosil 200 et de stéaryl fumarate de sodium.
On a abandonné la solution du compactage d'un mélange de
phosphate d'oseltamivir et d'excipients pour ne compacter que
le principe actif.
Cette option présente l'avantage de permettre le compactage
et le calibrage du phosphate d'oseltamivir pur à l'avance, ce
qui n'altère pas la stabilité du principe actif dans le temps
et autorise donc le stockage du principe actif qui est alors
prêt à l'emploi .
Ainsi , le phosphate d'oseltamivir pur, compacté et calibré
peut être stocké jusqu'à la demande de production des
traitements.
Alors seulement, sera réalisé le mélange nécessaire à la
fabrication des comprimés, gélules, ou sachets en poudre.
Le procédé selon l'invention permet de diminuer la durée de
fabrication de la forme pharmaceutique.
