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WO 2008/012440 1 PCT/FR2007/001287
Composés pyridaziniques et pyrroliques,
procédés d'obtention et applications.
La présente invention est relative à des composés
oligopyridaziniques non linéaires, à leurs procédés
d'obtention, à leurs applications, ainsi qu'à leur régression
en oligopyrroles et aux applications des composés pyridazinyl-
pyrroliques et oligopyrroliques obtenus. Les termes
oligopyridazine et oligopyrrole désignent des composés
comportant un enchaînement de cycles azotés de type
pyridazinique ou pyrrolique, ledit enchaînement étant composé
de deux parties symétriques ou non, reliées par un groupement
espaceur hétérocyclique(s) ou un hétéroatome. Dans la présente
demande, ces termes seront en outre limités aux composés selon
l'invention, qui possèdent une structure strictement définie.
Depuis la fin des années 80, la chimie de coordination des
composés azotés connaît un essor important en raison de la
diversité des propriétés chimiques et catalytiques des
complexes organométalliques contenant dans leur sphère de
coordination une ou plusieurs fonctions azotées. Cette
diversité est essentiellement liée à celle des fonctions
azotées impliquées dans ces complexes : amine, imine, nitrile,
azide, ...
La chimie de coordination joue un rôle fondamental dans la
chimie supramoléculaire et, dans ce domaine, les
oligopyridines ont, les premières, attiré une attention
particulière. Les oligopyridines sont des ligands polydentés
qui peuvent aussi être classés selon le nombre d'atomes
d'azote participant à la chélation du métal dans le complexe :
bidentates (bipyridines), tridentates (terpyridines),
tétradentates (quaterpyridines), etc., de structure
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P ~ / N NCI,N I - N N/
N ~ /N N
2,2'-bipyridine 2,2':6',2"-terpyridine 2,2':6',2":6",2"'-quaterpyridine
Les 2,2'-bipyridines sont depuis longtemps les ligands les
plus utilisés en chimie de coordination, notamment lorsqu'ils
expriment des propriétés d'induction asymétrique liées à la
présence de groupements induisant un facteur de chiralité.
Plus récemment, les 2,2': 6',2" -terpyridines (tpy) ont ouvert
un champ d'investigation par l'expression de sites
polydentates favorisant la formation de complexes avec des
métaux de transition de degré d'oxydation supérieur. Cette
propriété a été exploitée, par exemple, pour l'oxydation
d'alcools et la carbonylation des composés aromatiques. Plus
récemment encore, la chimie de ce type de ligands polydentates
a été développée pour l'activation catalytique dans le cadre
de la dépollution de déchets radioactifs.
Mis à part les structures hétérogènes constituées d'unités
pyridiniques et pyrimidiniques, qui expriment une variété de
sites de coordination polydentés, relativement peu
d'investigations ont concerné des ligands oligohétérocycliques
incorporant des unités diaziniques.
Des exemples de telles structures ligands sont donnés ci-
dessous
i~ il = ~I
N ~ N,
N îîI N y
N-N N-N
~~ N ;=
N* N~ N
~ = Metal
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A l'exemple des travaux mentionnés sur les ligands bidentés
3,6-bis(pyridin-2-yl)-pyridazines 80 (Hoogenboom, R. et al.,
Eur. J. Org. Chem., 2003, p.4887 ; voir schéma ci-dessous),
les ligands polydentés à base d'hétérocycles pyridaziniques
n'ont été développés que très récemment en raison de leurs
approches synthétiques délicates, bien que leur potentiel dans
le domaine de la chimie de coordination apparaisse maintenant
évident.
Cu(n or!~O
10
La 6,6'-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 2 a par
ailleurs montré un fort potentiel d'organisation
supramoléculaire en présence de divers métaux, tel que
l'argent (I) (Baxter, P. N. W. ; Lehn, J.-M., Fisher,J.
15 Youinou, M, -T Angew. Chem. 1994, 106, 2432).
~=~t-n~ ~-at ~.
-N N-N N-N N
Me Me
2 F1":. {~-
1:a~
20 ~~
_ A9
En 2000, les mêmes auteurs, exploitant les réactions
d'homocouplage de bipyridazines halogénées, ont réalisé la
25 synthèse d'un tétramère pyridazinique à partir d'un précurseur
dichloro-bipyridazine 17 (Baxter, P. N. W ; Lehn, J. -M
Baum, G. ; Fenske, D. Chem Eur. J. 2000, 6, 4510).
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Comme son homologue dimérique, ce ligand a,a'-
tétrapyridazinique possède une géométrie linéaire et ne peut
donc exprimer, que des enchaînements de sites de coordination
poly-bidentés pour une même molécule. En présence d'argent, ce
tétramère conduit préférentiellement à un arrangement
supramoléculaire de type grille carrée, comme c'est le cas
pour la bipyridazine 2. Cependant, l'élongation de la chaîne
pyridazinique permet également dans ce cas un auto-assemblage
de quatre monomères conduisant à une organisation hélicoïdale
formée d'un tétramère en équilibre avec la grille carrée.
M=
N
= N
N._ ~~ I
I
~ r -S3N N Hélice
S11 N
N
L N
--- =`iiJ+ N
M= 1 ` p `N N
y~ N
N _~+rt M= Me
N ' =
li4
N 20+
N ~ M~~ M=
N = = N
N~N ... _ ....}. !
N 1 M~1 NO ^
M= ~N~N-~M ~ N _ `1
.. j.. N- N M= Grille
-N -N-NN carrée
.,. Tl~N NaP
M~ Ms M=,
= =
Au vu du fort potentiel des composés ci-dessus décrits et de
l'absence de voie de synthèse généralisable vers ces composés
et leurs analogues, qui par ailleurs, sont peu nombreux, les
15 inventeurs ont décidé de tenter d'ouvrir la voie à une
nouvelle génération de ligands pyridaziniques et pyrroliques.
Or, lors de travaux antérieurs, les inventeurs avaient mis au
point une méthode de réduction électrochimique permettant de
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réduire des composés monopyridaziniques en monopyrroles (Manh
G.T. et al, Electrochimica Acta, 2002, 2833).
Les inventeurs ont donc posé le postulat qu'une réduction
électrochimique de composés oligopyridaziniques pouvait être
réalisable dans des conditions à déterminer, et ce malgré la
présence de plusieurs cycles pyridaziniques au sein de la même
molécule, lesdits cycles étant susceptibles de modifier
considérablement sa structure et ses propriétés électroniques.
Afin de valider ce postulat, les inventeurs ont dû dans un
premier temps mettre au point des voies de synthèse des
composés oligopyridaziniques.
Dans un second temps, la réduction des enchaînements
pyridaziniques en oligopyrroles a pu être tentée. De manière
inattendue, cette réduction est non seulement effective dans
des conditions spécifiques mises au point et optimisées par
les inventeurs, mais en outre, elle ne donne pas lieu à une
cyclisation entre les résidus pyridaziniques ou à toutes
autres réactions secondaires potentielles. De plus, la
réduction peut aussi avoir lieu cycle pyridazinique par cycle
pyridazinique permettant d'obtenir un seul ou plusieurs
site(s) de réduction sur la molécule, ouvrant ainsi la voie à
la préparation de composés mixtes pyridazinyl-pyrroliques.
Les inventeurs ont également cherché à identifier les
applications biologiques potentielles de ces nouveaux
composés. Ces composés se sont alors révélés avoir des
propriétés thérapeutiques de grand intérêt, en particulier
anti-parasitaires, anti-cancéreuses et antibactériennes.
La présente invention est donc relative à des composés
oligopyridaziniques non linéaires, à leurs procédés
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d'obtention, à leurs applications, ainsi qu'à leur réduction
en oligopyrroles et aux applications des composés pyridazinyl-
pyrroliques et oligopyrroliques obtenus.
Selon un premier aspect, l'invention est relative à des
coniposés de formule
~(
R AYI\ _ A R
/~ n
N N
R R
(Ia)
dans laquelle
- les groupements A, identiques ou différents, représentent un
groupement
- /~
N
N-N ou H
- n est un nombre entier égal à 1 ou 2,
- Y représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement
méthylène, hydroxyméthylène, carbonyle, thiocarbonyle ou un
groupement de formule
N
N N-L-1 -N\ N \ - ~ \
\ N \ N N- N
S \
- les groupements R, identiques ou différents, représentent un
hydrogène, une chaîne alkyle, alkylamine, hydroxyalkyle ou
alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -CONH2, -
COOR2, -CONHR2 dans lesquels R2 est une chaîne alkyle de 1 à 6
carbones ou quand les substituants R sont identiques dans les
groupements 2-pyridinyles, les substituants R2 peuvent former
ensemble une chaîne alkyle cyclique éthérée, à l'exception des
composés :
- 2, 6-di [5- (2-pyridyl) pyrrol-2-yl] -pyridine,
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- Bis[5-(6-méthyl-2-pyridyl)pyrrol-2-yl]méthane.
De préférence, les chaînes alkyles, alkylamines, hydroalkyles
et alkyloxy sont des méthyles, méthylamines, hydroxyméthyles
et méthoxy, et la chaîne cyclique éthérée est de type -C2H5-(O-
C2H5-)P, p pouvant être compris entre 1 et 4, bornes incluses.
Avantageusement, Y représentera un atome d'oxygène, de soufre
ou un groupement de formule
\
N N N
N
et les groupements R, identiques ou différents, représenteront
un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones,
un groupement -COOH, -COOR2, dans lesquels R2 est une chaîne
alkyle de 1 à 6 carbones.
Les composés préférés de l'invention sont plus
particulièrement ceux listés ci-dessous :
- 2,9-bis[5-(pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl)]-1,10-
phénanthroline,
- 2,6-bis[5-(pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-pyridine,
- 2,6-bis[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-
pyridine,
- éther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine,
- thioéther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine,
- 2,6-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine,
- 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-
pyridine,
- 2,6-bis[3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazin-6-yl]-
pyridine,
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- 6,6'-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-2,2'-
bipyridine,
- 2,9-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl)1-1,10-
phénanthroline,
- 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-
2,2'-bipyridine,
- 2,6-bis[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-2,2'-
bipyridine,
- 6,6'-bis[5-(pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-2,2'-
bipyridine
- 2,9-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-
1,10-phénanthroline,
- 2,9-bis[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-1,10-
phénanthroline.
Afin de préparer ces composés, les inventeurs ont dû dans un
premier temps synthétiser toute une série de précurseurs.
Selon un second aspect de l'invention, celle-ci vise des
précurseurs des composés selon l'invention, en particulier,
les composés de formule
~ AZi
-N n
R1 (Iia)
dans laquelle
lorsque n est un nombre entier égal à 1,
- A représente un groupement
- ~ ~
N
N-N ou H
- Rl représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou
alkyloxy de 1 à 6 carbones,
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- Z1 représente un groupement mercapto ou un groupement
SnE3, dans lequel E représente une chaîne méthyle,
butyle ou phényle, ou,
lorsque n est un nombre entier égal à 2,
- les groupements A, identiques ou différents,
représentent un groupement
- ~ ~
N
N-N ou
- R1 représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou
alkyloxy de 1 à 6 carbones
- Z1 représente un halogène, une chaîne alkyle ou
alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement hydroxy,
mercapto ou SnE3, dans lequel E est tel que défini
ci-avant,
à l'exception de la 3-chloro-6-[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-
pyridazin-3-yl]-pyridazine.
De préférence, les précurseurs possèderont des groupements A
identiques, et Z1 représentera un halogène ou alkoxy, un
groupement SnE3, un hydroxy ou un mercapto.
Ces composés précurseurs ont été eux-mêmes préparés à l'aide
de procédés mis au point par les inventeurs. Selon un
troisième aspect, l'invention se rapporte à des procédés de
préparation desdits précurseurs.
Un premier procédé de préparation des précurseurs permet de
préparer les composés de formule générale
D ~ D
N=N
ni (XIX)
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dans laquelle les groupements D représentent un halogène ou
une chaîne alkyloxy de 1 à 6 carbones, de préférence méthoxy
ou éthoxy et nl est un nombre entier compris entre 2 et 4
bornes incluses,
par couplage d'au moins deux halogénopyridazines de formule
D ~ \ G
N=N
m
(XX)
dans lesquelles G représente un halogène, D est tel que défini
ci-avant et m est un nombre entier compris entre 1 et 3 bornes
incluses,
en présence d'un mélange stoechiométrique de zinc, de
dibromobis(triphénylphosphine) de nickel et d'iodure de
tétrabutylammonium dans du diméthylformamide distillé et
dégazé, le couplage étant suivi d'une étape de purification
par décomplexation.
Les fonctions réagissant lors de ce couplage sont les
fonctions halogènes.
Ces réactions ont lieu entre 50 et 60 C environ.
Ce procédé présente l'avantage de permettre l'incrémentation
du nombre de cycles pyridaziniques dans la molécule.
L'étape de purification est nécessaire afin de décomplexer le
produit de la réaction du milieu réactionnel. Ce procédé de
purification peut être réalisé selon deux modes opératoires
distincts :
Selon un premier mode opératoire, le procédé de purification
des composés est opéré par décomplexation desdits composés
dans une solution aqueuse saturée de cyanure de potassium ou
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de sodium à froid pendant environ 1H30 à 4H, de préférence de
l'ordre de 2h à 3h.
Par à froid , on entend des températures allant de 0 à 25 C
environ, de préférence de l'ordre de 18 à 20 C.
Selon un second mode opératoire, le procédé de purification
des composés est opéré par décomplexation desdits composés
dans une solution aqueuse saturée d'halogénure de potassium ou
d'halogénure de tétrabutyl ammonium, de préférence du fluorure
de potassium, ou dans une solution saturée d'ammoniaque, la
phase organique étant ensuite lavée avec de
l'hydrogénocarbonate de sodium ou de potassium, puis extraite
avec du chloroforme, du dichlorométhane, de l'acétate d'éthyle
ou de l'éther...
Un second procédé de préparation des précurseurs permet de
préparer les composés de formule générale
Xi Xi
N=N
n2 (XXIa)
dans laquelle n2 est un nombre entier compris entre 1 et 4
bornes incluses, les groupements X1, identiques ou différents,
représentent une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones,
ou un groupement choisi parmi les groupes suivants
R
I ~ N~ N~N
R ~ I I
N R N R N R
N\
N ÇR I S ~ R
H
dans lesquels R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou
alkyloxy de 1 à 6 carbones ou un phényle.
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Ce procédé met en ceuvre un couplage de Stille, dans des
proportions allant de 1 :2 à 1 :3, entre un composé de formule
~ ~ Z
z z
N=N
nz
(XXII)
et un composé de formule
Xl-Z3
dans lesquelles Z2, Z3, différents, représentent soit un
halogène, soit un groupement stannylé de formule SnE3, dans
lequel E représente une chaîne méthyle, butyle ou phényle, et
X1 est tel que défini ci-dessus en rapport avec la formule
(XXIa).
Ce procédé permet le couplage des groupements terminaux sur
les composés oligopyridaziniques.
Alternativement à ces procédés.de synthèses de nature purement
organique, les inventeurs ont également élaboré des procédés
mettant en aeuvre des voies de synthèse électrochimique.
Les inventeurs proposent donc un procédé d'homocouplage par
voie électrochimique d'un halogénure pyridazinique de formule
XJN=N G
n (XXIIIa)
dans laquelle n est égal à 1 ou 2, G est un halogène et X2
représente un halogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6
carbones, un groupement choisi parmi les groupes suivants
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13
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R
'I
R N R N R N R
N~
R
~N R H S R
H
dans lesquels R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou
alkyloxy de 1 à 6 carbones ou un phényle, les conditions de
l'électrolyse étant les suivantes :
- L'anode est constituée d'au moins 50% de fer,
- Le milieu de l'électrolyse comporte du nickel, un
élément choisi parmi les halogènes, et de la pyridine
ou ses dérivés.
De préférence, l'anode utilisée est une anode Fe/Ni (64/36)
Le solvant de la réaction comporte avantageusement au moins
50 s de DMF et un co-solvant polaire. Par exemple, on pourra
utiliser un mélange de diméthylformamide (DMF) et de pyridine,
dans un rapport allant de 90/10 à 50/50, bornes incluses, de
préférence, 80/20. Le catalyseur mis en uvre est
préférentiellement un complexe du nickel, tel qu'un halogénure
de nickel hydraté. Lorsque le solvant ne contient pas de
pyridine, on pourra utiliser avantageusement comme catalyseur
un halogénure de nickel-bipyridine.
L'électrolyte support est de préférence un halogénure de
tétrabutylammonium ou un équivalent tel que le
tétrafluoroborate de tétrabutyl ammonium, avantageusement dans
des quantités allant d'environ 10 à 20% molaire bornes
incluses, de préférence 13 à 17'-., par rapport au substrat
pyridazinique.
L'intensité mise en oeuvre au cours de la réaction est par
exemple de l'ordre de 0,05A à 0,2A, bornes incluses, de
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préférence, 0,06A à O,1A. La réaction peut être conduite à
température ambiante (de l'ordre de 18-25 C).
Par ailleurs, les inventeurs proposent également un procédé
d'hétérocouplage par voie électrochimique d'un halogénure
pyridazinique de formule
XI C G
N=N
n (XXIIIb)
dans laquelle n est un nombre entier égal à 1 ou 2, G est un
halogène et G représente une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à
6 carbones ou un groupement choisi parmi les groupes
suivants
N~N
R J), --il -,
N R N R NR
N1R QR
H H
dans lesquels R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou
alkyloxy de 1 à 6 carbones,
avec un halogénure de cycle aromatique de formule Ar-G, dans
laquelle X1 est tel que défini précédemment et Ar représente un
cycle aromatique de 5 ou 6 chaînons, éventuellement substitué,
les conditions de l'électrolyse étant les suivantes
- L'anode est constituée de fer,
- Le catalyseur est choisi parmi les halogénures de
nickel bipyridine.
De préférence, le solvant utilisé est du DMF tandis que
l'électrolyte support est un halogénure de tétrabutylammonium
ou un équivalent tel que le tétrafluoroborate de tétrabutyl
ammonium dans des quantités allant d'environ 10 à 20% molaire,
bornes incluses, de préférence de 13 à 1706, par rapport au
substrat pyridazinique. L'intensité mise en oeuvre au cours de
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la réaction est de 0,15 à 0,35A bornes incluses, de préférence
de l'ordre de 0,2A. La réaction peut être conduite à
température ambiante (de l'ordre de 18-25 C).
Le cycle aromatique est préférentiellement un noyau phényle,
pyridinyle ou thiophényle, éventuellement monosubstitué.
Le composé de formule
R1
OH
N =N N=N
R1 (XV)
dans laquelle les groupements R1, identiques ou différents,
représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1
à 6 carbones, est obtenu par hydrolyse du composé de formule
R1
~ ~ \j
-N N = N N=N
R1 (XVI)
dans laquelle J représente un halogène ou un méthoxy.
Outre les procédés décrits ci-avant, les composés de formule
(XV) peuvent alternativement être préparés à partir de la 3-
acétyl-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine, elle-même obtenue à partir
de la 3-chloro-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine. A cet effet, on
condense alors de l'acide glyoxylique sur la 3-acétyl-6-
(pyridin-2-yl)-pyridazine en présence de carbonate de
potassium, puis on traite l'intermédiaire obtenu en milieu
acide acétique et en présence d'hydrazine monohydratée.
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Les composés de formule
R9
f SH
-N N=N
R1 n (XVII)
dans laquelle n est un nombre entier égal à 1 ou 2, les
groupements R1, identiques ou différents, représentent un
hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones,
sont obtenus par réaction du pentasulfure de phosphore sur le
composé de formule
R1
/ \ OH
N N=N
R1 n (XVIII)
L'invention vise également le procédé de préparation des
composés de formule
R1
/ ~ SnE3
N N=N
R1 n
(IXa)
dans laquelle les groupements R1, identiques ou différents,
représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1
à 6 carbones, E représente une chaîne méthyle, butyle ou
phényle, par réaction du précurseur halogéné avec
l'hexaalkyldistannate correspondant en présence de palladium
(0) à une température de 90-1100C.
Un autre précurseur d'intérêt synthétisé par les inventeurs
est la 6,6'-bis-tributylstannyl-2,2'-bipyridine. Ce composé
est obtenu par réaction de la 6,6'-dihalogéno-2,2'-bipyridine
avec l'hexabutyldistannate en présence de palladium (0) à une
température d'environ 90-1100C. La 6,6'-dihalogéno-2,2'-
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bipyridine a été décrite dans Nakhmanovich et al., Synthetic
metal, 1997, 84 : 883-884.
Deux autres précurseurs d'intérêt sont par ailleurs décrits
dans la partie exemple et présentent en outre des activités
biologiques. Il s'agit de la 2,6-bis(3-oxo-2H-pyridazin-6-yl)-
pyridine et de la 2,6-bis(3-chloro-pyridazin-6-yl)-pyridine.
Enfin, les précurseurs pyrroliques peuvent être obtenus par
réduction en pyrroles des composés pyridaziniques
correspondants.
Il s'agit en particulier du procédé suivant, mettant en ceuvre
la réduction en pyrrole d'un composé de formule
X
~ X
i
N=N
rii (XXIb)
dans laquelle nl est un nombre entier compris entre 2 et 4
bornes incluses, les groupements X1, identiques ou différents,
représentent une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones
ou un groupement choisi parmi les groupes suivants
R " - j-, N N 1-1 IlN R N~R
N R
N 1~ - R I~
N H R S R
H
dans lesquels R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou
alkyloxy de 1 à 6 carbones, ou un phényle,
par voie électrochimique, par extrusion d'un atome d'azote sur
un ou plusieurs cycle(s) pyridazinique(s), dans lequel les
conditions de l'électrolyse sont les suivantes :
- L'anode est une électrode à grande surface,
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- Le milieu de l'électrolyse est un milieu polaire
donneur de proton.
Certains des procédés ci-avant décrits, bien que non
revendiqués dans la présente demande, sont toutefois nouveaux
et font l'objet d'un co-dépôt.
Les précurseurs ayant été préparés, les composés selon
l'invention peuvent être synthétisés. Selon un quatrième
aspect de l'invention, celle-ci vise les procédés de
préparation des composés selon l'invention à l'aide des
précurseurs ci-avant décrits.
L'invention propose ainsi, notamment, un procédé de
préparation des composés de formule
Yi
/ I I
X ~N~N
NN X
3 3
n n
n
(IIIa)
dans laquelle :
- n est un nombre entier égal à 1 ou 2,
- Y1 représente un oxygène ou un soufre,
- les groupements X3, identiques ou différents, représentent un
hydrogène ou un substituant de formule
R
R N R N R N'-R
~R ÇR ÇR
N
H H
dans laquelle les groupements R, identiques ou différents,
représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1
à 6 carbones,
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 19 PCT/FR2007/001287
par couplage, en présence d'un base forte, entre un composé de
formule
X3 U G
N=N
n
(IVa)
et un composé de formule
X3 Yi-H
N=N
(V)
dans lesquelles, Yl, X3 et n sont tels que définis ci-avant, et
G représente un halogène.
La température de la réaction est comprise de préférence entre
80-1100C, bornes incluses. Avantageusement, on utilisera les
bases fortes suivantes : NaH, NaOH, et comme solvant, le DMF
ou le DMSO.
Plus particulièrement, le procédé selon l'invention permet la
préparation des composés de formule
R1 ~ (AY1A Yn ~ R1
N /
R1 R1
(VI)
dans laquelle
- les groupements A. identiques ou différents, représentent
un groupement
- ~ ~
N
N-N ou
- Y1 reprêsente un oxygène ou un soufre,
- n est un nombre entier égal à 1 ou 2,
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WO 2008/012440 20 PCT/FR2007/001287
- les groupements Rl, identiques ou différents,
représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy
de 1 à 6 carbones,
par couplage en présence d'un base forte, entre un composé de
formule
R1
An~G
-N
R1 ( I Ib )
et un composé de formule
R1
AY~ H
-N n
RI (VII)
dans lesquelles A, Yl, n et Ri sont tels que définis ci-dessus
et G représente un halogène.
De préférence, les groupements A sont identiques.
L'invention propose en outre un procédé de préparation des
composés de formule
Y2
R1
R1 N,.N 7--_
e
N n N R1 Rl (IIIb)
dans laquelle :
- Y2 représente un groupement de formule
-
N N N
~
\ N N- N N
N N-\
0 / S \
- n est un nombre entier égal à 1 ou 2,
CA 02658624 2009-01-22
21
WO 2008/012440 PCT/FR2007/001287
- les groupements Rl, identiques ou différents,
représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy
de 1 à 6 carbones,
par couplage de Stille entre un composé de formule
Z-, Y2~
2
Z2 (VIII)
et au moins un composé de formule
R1
3
~ / \ Z
N N=N
R1 n
(IXb)
Z2 et Z3 représentent soit un halogène, soit un groupement
stannylé de formule SnE3, dans lequel E représente une chaîne
méthyle, butyle ou phényle et Y2, Ri, n tel que défini ci-
avant.
Plus spécifiquement, l'invention propose un procédé de
préparation des composés de formule
Y3 R1
\ N,N R1
/N n N~
e
R1 Rl (X)
dans laquelle :
- Y3 représente un groupement méthylène, hydroxyméthylène,
carbonyle ou thiocarbonyle
- n est un nombre entier égal à 1 ou 2,
- les groupements Rl, identiques ou différents,
représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy
de 1 à 6 carbones,
par couplage de deux composés organomagnésiens ou
organocuprates de formule
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 22 PCT/FR2007/001287
R1
~ ~ Za
_
R1 N N=N i
in
(IXc)
dans laquelle Z4 représente MgG ou Cu, G étant un halogène,
en présence de méthylformate, de carbonyldiimidazole ou de
thiocarbonyldiimidazole.
L'obtention des dérivés organomagnésiens et organocuprates est
bien connue de l'homme du métier. La réaction classique met en
aeuvre le composé halogéné correspondant au composé
organomagnésien/organocuprate désiré. L'insertion du magnésium
ou du cuivre dans le composé s'effectue par ajout de magnésium
ou d'halogénure de cuivre (CuI, CuCl) dans le milieu
réactionnel, en présence de solvant tel que par exemple, Et20
ou THF.
Certaines des réactions décrites ci-avant sont parfois
limitées à quelques substituants bien précis. Les autres
fonctions revendiquées peuvent être obtenues à l'aide de
réactions bien connues de l'homme du métier. On citera à titre
d'exemple l'obtention d'une fonction carbonyle par oxydation
d'un substituant méthyle.
La molécule suivante
N I \
ÇN
N.N a été préparée par les inventeurs selon une nouvelle voie de
synthèse multi-étapes.
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WO 2008/012440 23 PCT/FR2007/001287
Dans une première étape, le composé de formule
\
I i O
N
OOC COO
OH OH (XI)
est préparé par condensation-aldolisation en milieu basique
d'acide glyoxylique sur le composé de formule
N\
O I i O
CH3 CH3 ( XI I)
Cette réaction met préférentiellement en aeuvre deux
équivalents d'acide glyoxylique. Avantageusement, la
base pourra être choisie parmi le carbonate de potassium ou
l'hydroxyde de potassium. Cette réaction est menée de
préférence à température ambiante (de l'ordre de 18-25 C).
Selon une seconde étape, le composé de formule
\
~
HN~N N N, NH
O
O (XIII)
est obtenu par addition d'hydrazine au reflux en milieu acide,
de préférence de l'acide acétique, puis cyclisation-
déshydratation d'un sel de 4,4'-(pyridin-2,6-yl)-bis(2-
dihydroxy-4-dioxo)butanoate.
Selon une troisième étape, la 2,6-bis(6-halogéno-pyridazin-3-
yl)-pyridine est obtenue par halogénation à l'oxyhalogénure de
phosphore du composé de la 2,6-bis(6-2H-pyridazin-3-one)-
pyridine. Cette réaction est avantageusement conduite à une
température de l'ordre de 80 à 110 C.
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 24 PCT/FR2007/001287
Enfin, la 2,6- bis(pyridazin-3-yl)-pyridine est préparée par
réduction des fonctions halogènes de la 2,6-bis(6-
halogénopyridazin-3-yl)-pyridine, par hydrogénation
catalytique.
Cette dernière réaction est catalysée par le palladium sur
charbon, sous atmosphère de dihydrogène. Avantageusement, on
utilisera comme solvant de l'éthanol. Cette réaction peut être
opérée à température ambiante.
L'invention vise également un procédé de condensation-
aldolisation en milieu basique d'acide glyoxylique sur le
composé de formule
IN\
i O
R3
CH3 (XIV)
dans laquelle R3 représente un hydrogène, une chaîne alkyle de
1 à 6 carbones, un groupement -COCH3, caractérisé en ce que la
base utilisée est du carbonate de potassium, introduit en
quantité d'au moins trois équivalents dudit carbonate par
rapport au composé de formule (XIV).
Selon la nature du substituant R3, 1 ou 2 équivalents d'acide
glyoxylique seront introduites dans le milieu.
Avantageusement, les bases faibles pourront être choisies
parmi le carbonate de calcium ou de potassium. La réaction
peut être menée à température ambiante.
L'invention propose en outre un procédé de préparation d'un
composé
Y
T
T / N~N
N n
T (XXIX)
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WO 2008/012440 PCT/FR2007/001287
dans lequel
- n est un entier égal à 1 ou 2,
- Y représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement
méthylène, hydroxyméthylène, carbonyle, thiocarbonyle ou un
5 groupement de formule
I~ ~
N N
N~--~N
~ N N_ \ N N- \ N
- les groupements T, identiques ou différents, représentent un
hydrogène, un chaîne alkyle de 1 à 6 carbones,
10 par couplage entre un composé de formule
I \ Y
X NiN N~N X
n n
( XXX )
dans lequel les groupements X, identiques, sont un halogène,
et Y, n sont tels que définis précédemment, et un composé de
15 formule
T
~ X
-N
T ( XXX I )
X, T tels que définis précédemment, en présence de
butyllithium, d'un solvant, d'un réactif zincique et de
20 palladium (O).
Avantageusement, le solvant sera du THF ou de l'éther, le
réactif zincique, du ZnC12 et le Palladium (o) du (Pd(Ph3)4) ou
du palladium dibenzylidène acétone (Pd2dba3).
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WO 2008/012440 26 PCT/FR2007/001287
Selon un cinquième aspect de l'invention, celle-ci se rapporte
à un procédé de réduction en oligopyrroles des
oligopyridazines selon l'invention.
Le procédé permet donc la réduction en pyrrole(s) des composés
de formule
Y4 \
N N,
i
X4 N N X4
n n
(IIIc)
dans laquelle
- Y4 représente un groupement méthylène ou un groupement de
formule
N
N N~ - - -
N
--~N
~N N- \ N
~ /
S
- n est un nombre entier égal à 1 ou 2,
- les groupements X4, identiques ou différents, représentent
un hydrogène, un groupement hydroxy, mercapto ou un
substituant de formule
R
^ N
-AI
N R N R N~R
1,N R /H\ R /g\ R
H dans laquelle les groupements R, identiques ou différents,
représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1
à 6 carbones, ou un phényle,
par voie électrochimique, par extrusion d'un atome d'azote sur
un ou plusieurs cycle(s) pyridazinique(s), les conditions de
l'électrolyse étant les suivantes :
- l'anode est une électrode à grande surface,
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WO 2008/012440 27 PCT/FR2007/001287
- le milieu de l'électrolyse est un milieu polaire
donneur de proton.
De préférence, Y4 représente
~
N N N
N
et les groupements X4, identiques ou différents, représentent
un hydrogène, un hydroxy ou un substituant de formule
N R1
dans lequel Rl est un méthyl ou un méthoxy.
A titre d'exemple, le milieu polaire donneur de proton peut
être constitué par un solvant polaire organique (tel que du
DMF, de l'acétonitrile, etc.) complété par un donneur de
proton (tel que le phénol, l'acide acétique, etc.), et,
éventuellement, lorsque le milieu résultant n'est pas
conducteur, un électrolyte support tel que des sels d'ammonium
quaternaire ou un milieu aqueux acide alcoolique.
Avantageusement, les sels d'ammonium quaternaire sont choisis
parmi le tétrabutylammonium hexafluorophosphate ou le
tétrabutylammonium hydrogénosulfate et. le milieu acide
alcoolique est constitué par un mélange acide sulfurique ou
acide acétique additionné d'éthanol.
De préférence, la cathode est choisie parmi les électrodes à
nappe de mercure de diamètre 4,5 cm, les électrodes de carbone
à grande surface ou les électrodes de carbone sérigraphiées.
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WO 2008/012440 28 PCT/FR2007/001287
L'intensité mise en oeuvre est de l'ordre de 10 à 50mA. La
réaction est conduite à température ambiante (de l'ordre de
18-25 C) .
Le potentiel de réduction imposé qui varie selon les substrats
étudiés doit être contrôlé, afin de maîtriser la quantité de
Coulomb consommée pendant l'électrolyse, c'est-à-dire le
nombre d'électrons utilisés : 4 pour le monopyrrole et 8 pour
le bipyrrole, etc.
Ce procédé vient compléter les travaux des inventeurs sur la
réduction d'un cycle pyridazine en pyrrole (Manh G.T. et al,
Electrochimica Acta, 2002, 2833).
De manière inattendue, cette réduction électrochimique
effective sur des monopyridazines s'est révélée également
applicable, après élaboration des conditions de réaction
adéquates, à des composés oligopyridaziniques.
En effet, il n'était pas évident d'obtenir une régression des
cycles pyridaziniques du fait de la modification de
l'environnement électronique des cycles, cette modification
étant principalement due au fait que les cycles pyridaziniques
devant réagir se trouvaient dans un environnement électronique
différent lié à la présence de cycles à leur voisinage
respectif. En outre, cette modification était également
susceptible de générer des intermédiaires de synthèses
présentant des propriétés d'électroréduction différentes. De
plus, dans le cas où la régression était réalisable, il était
probable que les étapes de réductions électrochimiques,
opérées simultanément sur plusieurs structures pyridaziniques
proches les unes des autres, interagissent entre elles et
conduisent, par exemple à des dégradations, à des
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WO 2008/012440 29 PCT/FR2007/001287
réarrangements internes, à des réductions partielles pour
fournir des intermédiaires di ou tétrahydro-pyridaziniques au
lieu des enchaînements pyrroliques. Dans le cas où la
régression s'avérait séquentielle (cycle pyridazinique par
cycle pyridazinique), il s'agissait d'évaluer l'influence de
la formation éventuelle d'un premier pyrrole ou d'un
intermédaire dihydropyridaziniques sur le potentiel de
réduction des systèmes mixtes alors générés.
Par régression , on entend deux étapes de réduction en
milieu acide, la régression étant le résultat mécanistique des
réductions électrochimiques.
Les travaux des inventeurs ont permis d'établir un protocole
adapté à la réduction de composés oligopyridaziniques et de
démontrer le caractère soit séquentiel de cette réduction soit
simultané selon le nombre d'électrons et le potentiel appliqué
lors de l'électroréduction.
Dans tous les procédés ci-avant, il a été fait référence à des
chaînes alkyles et alkyloxy comportant 1 à 6 carbones.
Avantageusement, lesdites chaînes comportent 1 à 3 carbones,
de préférence, elles sont méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy.
Selon un sixième aspect, l'invention vise à couvrir les
multiples applications des composés synthétisés.
Les composés selon l'invention sont particulièrement adaptés à
une utilisation comme ligands.
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WO 2008/012440 30 PCT/FR2007/001287
Par composé selon l'invention , on entend les composés de
formule
R A Y~A R
/ I Yn \ '1--- \ N N
R R
(Ia)
dans laquelle Y, A, R et n sont tels que définis en rapport
avec la formule (Ia) ci-dessus.
De préférence, les chaînes alkyles, alkylamines, hydroalkyles
et alkyloxy sont des méthyles, méthylamines, hydroxyméthyles
et méthoxy, et la chaîne cyclique éthérée est de type -C2H5-(O-
C2H5- ) P, p étant tel que défini précédemment.
Avantageusement, Y représentera un atome d'oxygène, de soufre
ou un groupement de formule
- \ N N
~\
N
et les groupements R, identiques ou différents, représenteront
un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones,
un groupement -COOH, -COOR2, dans lesquels R2 est une chaîne
alkyle de 1 à 6 carbones.
Les composés préférés de l'invention sont plus
particulièrement ceux listés ci-dessous :
- 2,9-bis[5-(pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl)1-1,10-
phénanthroline,
- 2, 6-bis [5- (pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl] -pyridine,
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WO 2008/012440 31 PCT/FR2007/001287
- 2,6-bis[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-
pyridine,
- éther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine,
- thioéther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine,
- 2,6-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine,
- 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3=y1]-
pyridine,
- 2,6-bis[3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazin-6-yl]-
pyridine,
- 6, 6' -bis [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -2, 2' -
bipyridine,
- 2,9-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl)1-1,10-
phénanthroline,
- 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-
2,2'-bipyridine,
- 2,6-bis[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-2,2'-
bipyridine,
- 6,6'-bis[5-(pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-2,2'-
bipyridine
- 2,9-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-
1,10-phénanthroline,
- 2,9-bis[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-1,10-
phénanthroline.
En particulier, les composés selon l'invention sont des
ligands qui complexent particulièrement bien les ions
métalliques, en particulier les cations de type fer, cuivre,
ruthénium, europium, argent et bismuth. Ils peuvent être
utilisés seuls ou en variante, plusieurs ligands identiques
peuvent être utilisés en association les uns avec les autres.
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WO 2008/012440 32 PCT/FR2007/001287
On citera à titre d'exemples de ligands non limitatifs, les
métallocaténanes formés à partir de composés selon
l'invention.
Les inventeurs ont par ailleurs recherché les éventuelles
propriétés biologiques de leurs composés et mis en évidence
des propriétés thérapeutiques d'intérêt.
L'invention vise donc les composés selon l'invention pour une
utilisation comme médicament, et leur utilisation comme
principe actif dans des compositions thérapeutiques.
L'intérêt thérapeutique de ces composés est décrit plus
précisément dans l'exemple 52 ci-après.
Les composés selon l'invention possèdent plusieurs
applications biologiques pouvant déboucher sur des
applications thérapeutiques.
Selon une première application thérapeutique, les composés
selon l'invention peuvent être utilisés pour l'obtention d'un
médicament destiné à traiter les maladies parasitaires. Les
maladies parasitaires visées par l'invention sont en
particulier les leishmanioses, les aspergilloses et les
candidoses.
Les composés préférés selon l'invention pour cette application
sont de formule (Ia)
dans laquelle
- le groupement A représente un groupement N-N
- Y représente un atome de soufre, ou un groupement de
formule
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WO 2008/012440 33 PCT/FR2007/001287
PN ~ N
N
- les groupements R, identiques ou différents, représentent un
hydrogène, une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones, un groupement
-COOH, -COOR2, dans lequel R2 est un chaîne alkyle de 1 à 6
carbones.
En particulier, il s'agit des composés suivants
- thioéther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine,
- 2,6-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine,
- 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-
pyridine,
- 2,6-bis[3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazin-6-yl]-
pyridine,
- 6,6'-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-2,2'-
bipyridine,
- 2,9-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl)]-1,10-
phénanthroline.
Selon une seconde application, ces composés selon l'invention
présentent une activité cytotoxique vis-à-vis de cellules
cancéreuses. Ils sont donc particulièrement adaptés à la
préparation de médicaments anticancéreux.
Préférentiellement, le cancer visé par l'invention est un
carcinome, par exemple un carcinome ORL, des poumons, de
l'utérus, digestif (oesophage, colon, foie), de la peau, du
sein, de la prostate, des ovaires... La 6, 6' -di- (l-éthoxyvinyl) -
3,3'-bipyridazine, la 6-(pyridin-2-yl)-2H-pyridazin-3-thione,
la 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine
49, la 2,6-bis[3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazin-6-yl]-
pyridine 50 et la thioéther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine
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WO 2008/012440 34 PCT/FR2007/001287
11, en particulier, ont montré une activité cytotoxique très
importante dans un modèle cellulaire de cancer : un test in
vitro sur des cellules KB, Caco, Huh7 et fibroblaste.
Les composés préférés selon' l'invention pour cette seconde
application sont de formul.e (Ia)
dans laquelle
- le groupement A représente un groupement N=N
- Y représente un groupement de formule
PN
N~\
- R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de
1 à 6 carbones, un groupement -COOH ou -CONH2.
En particulier, il s'agit des composés suivants
- 2,6-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine,
- 2, 6-bis [6- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -
pyridine,
- 6,6'-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-2,2'-
bipyridine.
Selon une troisième application, les composés selon
l'invention sont adaptés à la préparation de médicaments
antibactériens, par exemple pour le traitement de la
dysenterie ou de la méningite.
Selon une quatrième application, certains des composés selon
l'invention, sont des vecteurs de métaux radioactifs de grand
intérêt dans le cadre de radioligands. Par conséquent,
lorsqu'ils sont complexés au métal adéquat, tel que le bismuth
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WO 2008/012440 35 PCT/FR2007/001287
ou l'europium, ils permettent l'obtention d'un médicament
destiné à la radio-immunothérapie.
En particulier, il s'agit des composés de formule (Ia) dans
laquelle
- si le groupement A représente un groupement NN , les
groupements R, identiques ou différents, représentent un
groupement -COOR2 ou -CONHR2 dans lesquels les substituants
R2 forment ensemble une chaîne alkyle cyclique éthérée,
- si les groupements A représentent un groupement
N
les groupements R, identiques ou différents, représentent
un hydrogène, une chaîne alkyle, alkylamine,
hydroxyalkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un
groupement -COOH, -CONH2, -COOR2, -CONHR2 dans lesquels R2
est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones ou quand les
substituants R sont identiques dans les groupements X7,
les substituants R2 peuvent former ensemble une chaîne
alkyle cyclique éthérée.
De préférence, la chaîne alkyle cyclique éthérée est une
chaîne de type -C2H5- (O-CzH5- ) P, p tel que défini précédemment.
Ces composés sont des ligands tridentés ou tétradentés, mixtes
N,O ou N-donneur. Ils sont par conséquent particulièrement
appropriés pour complexer des ions métalliques.
Selon une cinquième application, les composés selon
l'invention peuvent complexer sélectivement les acides
nucléiques. En particulier, ils peuvent être utilisés comme
agents de complexation sélectifs d'ADN et d'ARN, dont celui du
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WO 2008/012440 36 PCT/FR2007/001287
VIH. Ils agissent en effet sur la reverse transcriptase des
cellules, par inhibition de son amorce sur l'ARN viral. Ils
sont donc particulièrement adaptés à la préparation de
médicaments anti-viraux. Ces composés peuvent également être
utilisés comme des agents de coupure de l'ADN (métallo-
nucléase, en particulier lorsqu'ils sont compléxés à un métal
de type Cu, par exemple).
Les inventeurs ont également défini des applications dans le
domaine de l'environnement, des matériaux et de
l'électronique.
L'invention vise donc également l'utilisation des composés
selon l'invention pour la dépollution de cations en milieux
liquides.
De préférence,
- les groupements A, identiques ou différents, représentent un
groupement
- ~\
N
N-N ou H
- n est un nombre entier égal à 1 ou 2,
- Y représente un groupement de formule
~
\ N N N
N
- les groupements R, identiques ou différents, représentent un
hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un
groupement -COOH,-CONH2, -COOR2, -CONHR2 dans lesquels R2 est
une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones ou quand les substituants
R sont identiques dans les groupements X, les substituants R2
peuvent former ensemble une chaîne alkyle cyclique éthérée.
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WO 2008/012440 37 PCT/FR2007/001287
Comme déjà mentionné, ces composés sont particulièrement
appropriés pour complexer des ions métalliques. Ils peuvent
éventuellement être utilisés seuls ou en variante, plusieurs
ligands identiques peuvent être utilisés en association les
uns avec les autres.
Préférentiellement, le composé sera choisi parmi le groupe
suivant
- 2, 9-bis [5- (pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl) ] -1, 10-
phénanthroline,
- 2,6-bis[5-(pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-pyridine,
- 2,6-bis[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-
pyridine,
- éther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine,
- thioéther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine,
- 2,6-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine,
- 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-
pyridine,
- 2,6-bis[3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazin-6-yl]-
pyridine,
- 6,6'-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-2,2'-
bipyridine,
- 2,9-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl)]-1,10=
phénanthroline,
- 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-
2,2'-bipyridine,
- 2,6-bis[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-2,2'-
bipyridine,
- 6,6'-bis[5-(pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-2,2'-
bipyridine
- 2,9-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-
1,10-phénanthroline,
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WO 2008/012440 38 PCT/FR2007/001287
- 2,9-bis[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-1,10-
phénanthroline.
.Pour l'application à la dépollution de cations en milieux
liquides, on utilisera avantageusement les composés ci-avant
en combinaison avec un acide carboxylique, en particulier
l'acide a-bromocaprique. Les inventeurs ont en effet constaté
une synergie dans l'activité de dépollution lorsque cette
combinaison spécifique était mise en aeuvre vis-à-vis des
cations actinides particulièrement.
L'invention couvre également les matériaux composés d'une
organisation supramoléculaire de composés selon l'invention.
En particulier, certains des composés selon l'invention
possèdent des propriétés d'auto-assemblages. D'autres peuvent
s'auto-assembler autour de cations métalliques.
Ces matériaux présentent en outre des propriétés en optique
linéaire avantageuses. Ils permettent en particulier
l'élaboration de cristaux liquides, de fibres optiques ...
L'invention vise également en tant que tels les sous-groupes
de composés définis pour les différentes
applications/utilisations comme produits.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention
apparaîtront dans les exemples qui suivent, avec références
aux figures, qui représentent, respectivement :
- la figure 1, des voltampérogrammes Voltampérogrammes
cycliques au cours de l'électrolyse préparative, milieu
H2SO4 0, 5mo1 .L-1, éthanol (1/1) , C=6. 10-3mol/L, v=lOOmV/s,
- la figure 2, des voltampérogrammes cycliques au cours de
l'électrolyse préparative de la 6,6'-bis(6-méthyl-
pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 2, ( - avant
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WO 2008/012440 39 PCT/FR2007/001287
électrolyse, - - pendant l'électrolyse, - à la fin de
l'électrolyse), électrode de carbone vitreux, v=l00mV/s,
- la figure 3, des voltampérogrammes cycliques du solvant
et de 3,6-bis(pyridin-2-yl)-pyridazines en milieu tampon
acétique et éthanol, C = 10-3mo1 . L-1, V = 100mV/s,
- la figure 4, des voltampérogrammes cycliques de la 4-
carbométhoxy- 3, 6 -bis (pyridin- 2 -yl) -pyridazine 84 et de la
3,6-bis(pyridin-4-yl)-pyridazine 81 en milieu tampon
acétique et éthanol, C = 10-3mol.L-1, V = 100mV/s,
- la figure 5, des voltampérogrammes cycliques au cours de
l'électrolyse préparative de la 4-(1-hydroxyéthyl)-3,6-
bis(pyridin-2-yl)-pyridazine 82, ( - avant électrolyse,
- - pendant l'électrolyse, à la fin de
l'électrolyse), électrode de carbone vitreux, v=lOOmV/s),
- la figure 6, des voltampérogrammes de différents dérivés
pyrroliques en fin d'électrolyse préparative dans le
compartiment cathodique, électrode de carbone vitreux, v
= l00mV/s,
- La figure 7, des voltampérogrammes cycliques au cours de
l'électrolyse préparative de la 2,9-di [6-(pyridin-2-yl)-
pyridazin-3-yl)1-1,10-phénanthroline, ( - avant
électrolyse, - - pendant l'électrolyse, - à la fin de
l'électrolyse), électrode de carbone vitreux, v=lOOmV/s,
- La figuré 8 est une analyse RMN 'H du thioéther de di-(6-
pyridin-2-yl)-pyridazine il,
- La figure 9 présente les voltampérogrammes enregistrés
dans le mélange THF/Tampon acétique (pH=4.6)
/Acétonitrile à partir de la 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-
2-yl)pyridazin-3-yl]-pyridine 49,
- la figure 10 est un voltampérogramme de la réaction
d'électrolyse préparative de la 6,6'-bis(pyridin-2-yl)-
3,3'-bipyridazine (19), blanc = voltampérogramme de
référence en absence de produit, elec 0 =
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WO 2008/012440 40 PCT/FR2007/001287
voltampérogramme de contrôle au temps 0, elec 1
voltampérogramme de après consommation de 8 électrons,
- la figure 11 est un voltampérogramme de la réaction
d'électrolyse préparative de la 6,6'-bis(4,6-
diméthylpyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 105,
- la figure. 12 présente les spectres d'absorption UV-
Visible et de fluorescence de la 2,6-bis[6-(6-méthyl-
pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine 49,
- la figure 13 présente les spectres d'absorption W-
Visible et de fluorescence de 2,6-bis(5-(6-méthylpyridin-
2-yl)pyrrol-2-yl)pyridine 206,
- la figure 14 présente les spectres d'absorption W-
Visible et de fluorescence de la 2,6-bis[6-(pyridin-2-
yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine 33,
Conditions générales et procédures relatives à la partie
expérimentale
Résonance magnéticque nucléaire
Les spectres RMN 1H et 13C ont été enregistrés sur un
spectromètre Bruker Avance 300. Les fréquences d'irradiation
sont respectivement de 300 MHz et 75.5 MHz, les déplacements
chimiques sont donnés en partie par million (ppm) avec le
tétraméthylsilane comme étalon interne. Les constantes de
couplages sont données en Hertz (Hz) et la multiplicité des
signaux est décrite comme suit : s (singulet), sl (singulet
large), d (doublet), dd (doublet de doublet), t (triplet), q
(quadruplet), m (multiplet).
Analyses W et fluorescence
Les spectres d'absorption W-Visible ont été enregistrés sur
un spectromètre UV-2401PC Shimadzu. Les spectres de
fluorescence ont été enregistrés sur un fluorimètre SPEX
Fluoromax. Tous les spectres enregistrés par les appareillages
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WO 2008/012440 41 M PCT/FR2007/001287
décrits ci-dessus ont été effectués dans une cellule en quartz
W-Visible (lcm).
Chromatographie phase gazeuse
Les chromatogrammes ont été enregistrés sur l'appareil HP 6890
équipé d'une colonne JW 1701 (30 m x 0,25 mm, phase
stationnaire : cyanopropyl-phényl-méthylsilane), d'un
détecteur à ionisation de flamme, et l'azote comme gaz vecteur
(débit = 1,3 mL/min) . La température du four a été programmée
de la manière suivante: 1 minute à 80 C, puis 12 C par minute
jusqu'à 280 C.
Chromatographie sur couche mince
Toutes les réactions sont suivies par chromatographie sur
couche mince (Kieselgel 60F254 Merck sur feuille d'aluminium).
Les plaques sont révélées sous la lumière UV ou par le test de
Mohr (FeSO4 109k dans l'eau).
Spectroscopie de masse
Les spectres de masse ont été enregistrés sur un appareil DSQ
Thermoelectron par impact électronique (70 eV), par ionisation
chimique (ammoniac), par introduction directe ou par couplage
GC-MS.
Solvant
Tous les solvants utilisés sont achetés purs pour synthèse. Le
tétrahydrofurane (THF) est fraîchement distillé sur
sodium/benzophénone sous argon. Le dichlorométhane (DCM) et le
N,N-diméthylformamide (DMF) sont fraîchement distillés sur
hydrure de calcium sous argon. Le toluène est fraîchement
distillé sur sodium sous argon.
CA 02658624 2009-01-22 r
WO 2008/012440 42 PCT/FR2007/001287
Procédure A: procédure générale de la réaction d'homocouplage
de type Ulmann
Dans un ballon, le bromure de tétrabutylammonium, le zinc
activé en poudre et le dibromo-bistriphenylphosphine nickel
(II) sont ajoutés. L'ensemble est séché sous vide et placé
sous argon. Le DMF fraîchement distillé et dégazé est canulé
dans le milieu. La solution est agitée à température ambiante
jusqu'à l'obtention d'une solution homogène.
L'halogénopyridazine est solubilisée dans le DMF fraîchement
distillé, dégazé et canulée dans le milieu réactionnel. La
solution est agitée pendant 15 heures à 55 C. La solution
noirâtre est refroidie à température ambiante, traitée par une
solution d'ammoniaque (25 N) et extraite au DCM. Après avoir
séché la phase organique sur Na2SO4 et évaporé le solvant sous
pression réduite, le résidu est ensuite purifié.
Procédure B: procédure générale de l'hydrolyse acide
Dans un ballon surmonté d'un réfrigérant de la
méthoxypyridazine et une solution d'HBr à 33-. dans l'acide
acétique sont agités 48 heures à 60 C. La solution est
refroidie et concentrée sous vide. Le précipité est filtré et
lavé à l'acétone. Le solide grisâtre est mis en suspension
dans l'eau. La solution est portée à reflux et neutralisée par
une solution de NaOH 1M. Le précipité est filtré, lavé à l'eau
et séché sous vide.
Procédure C: procédure générale de la chloration
Dans un ballon surmonté d'un réfrigérant le POC13 et la
pyridazinone sont chauffés à reflux pendant 18 heures. Après
retour à température ambiante l'excès de POC13 est éliminé par
distillation sous vide et le résidu est hydrolysé par de la
glace. La solution est ensuite neutralisée par ajout de soude
1M et extraite au dichlorométhane. La phase organique est
séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite.
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WO 2008/012440 43 PCT/FR2007/001287
Procédure D: procédure générale du couplage de Stille
Dans un ballon surmonté d'un réfrigérant sous argon, sont
placés les réactifs préalablement séchés (halogénoaryle,
stannylpyridine, catalyseur au palladium) et le solvant
fraîchement distillé et dégazé e.-.t canulé dans le milieu
réactionnel. La solution est chauffée et agitée jusqu'à
disparition totale du produit de départ. Après retour à
température ambiante, le solvant est évaporé sous pression
réduite, le résidu est repris dans le DCM. La solution est
filtrée sur Célite, et lavée au DCM. La phase organique est
ensuite lavée successivement avec une solution concentrée
d'ammoniaque (25N) et une solution saturée de KF. La phase
organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression
réduite.
Procédure E: procédure générale du couplage de Negishi
Dans un ballon tricol surmonté d'un réfrigérant une solution
de bromopyridine (1.6eq.) dans le THF fraîchement distillé et
dégazé est refroidie à-78 C. Le butyllithium (2.5M dans
l'hexane, 1.6eq.) est ajouté lentement et le milieu
réactionnel est agité pendant 30 minutes à-78 C. Une solution
de chlorure de zinc (préalablement sublimé, 1.6eq.) dans le
THF dégazé est canulée à-78 C dans le milieu réactionnel. La
solution est agitée à température ambiante pendant 30 minutes
puis, une solution de tetrakis(triphénylphosphine)palladium
(0) (0.leq.) et d'halogénopyridazine (leq.) dans le THF est
canulée dans le milieu réactionnel. La solution est agitée
pendant 48 heures à une température dépendante du substrat. Le
milieu est traité par une solution saturée de NaHCO3. La
solution est filtrée sur Célite, et lavée successivement au
DCM avec une solution concentrée d'ammoniaque (25N) . La phase
organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression
réduite.
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WO 2008/012440 44 PCT/FR2007/001287
Procédure F: procédure générale de la contraction de cycle par
voie électrochimi que
Le composé à réduire est dissous soit dans un système de trois
solvants (THF/tampon acétique/CH3CN: 5/4/1), soit dans une
solution d' HzSO4 à 0.5M et placé dans le compartiment anodique
de la cellule électrochimique. Un système de solvant identique
est placé dans le compartiment cathodique et la tension
appropriée est imposée jusqu'au passage de 8 électrons. La
phase organique est évaporée sous vide si nécessaire. La phase
aqueuse est ensuite traitée par une solution saturée de Na2CO3
jusqu'à l'obtention d'un pH alcalin. Le milieu est extrait au
DCM, la phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et
concentrée sous vide. Le résidu est purifié par
chromatographie sur colonne de silice (EP/AcOEt: le rapport
dépend des composés).
Exemple 1 Synthèse de la 6,6'-bis(pyridin-2-yl)-3,3'-
bipyridazine 19, de la 6,6'-bis(5-méthyl-pyridin-2-yl)-3,3'-
bipyridazine 2 et de la 6,6'-di-picolin-4,4'-di-méthyl-2-yl-
[3,3']bipyridazine 105
Une première voie d'accès classique à la 6,6'-bis(pyridin-2-
yl)-3,3'-bipyridazine 19 a été envisagée selon l'analyse
rétrosynthétique suivante (Rétrosynthèse 1), qui s'inspire de
la stratégie de J. M. Lehn (Baxter, Lehn et al. 2000).
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l"', 1
N QsnBu3
18
~ \N +
iN -
Cl \ ~ Cl O
I~ N N-N 2 Voir Schéma 12 HN-N N-NH
N 17 16
N Me0 OMe MeO e \\ Cl
N-N 2 N=N
19 15 14
Rétrosynthèse 1
En effet, il était prévu dans un premier temps d'utiliser le
dimère 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridaziniques 17, qui, soumis à
un hétérocouplage de Stille en présence de deux équivalents de
2-tributylstannylpyridine 18 devait conduire à la 6,6'-bis-
(pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 19 attendue.
Le rendement de préparation de la 6,6'-bisméthoxy-bipyridazine
a ainsi pu être optimisé à 95%, alors que cette synthèse a
été décrite en trois étapes à partir de l'halogénopyridazine
14 avec 70% de rendement en présence de zinc, NiC12(H20)4 et de
15 PPh3 (1 :1 :4) (Baxter, Lehn et al. 2000) Pour cela, la
réaction a été reproduite à 55 C, dans le DMF à partir d'un
mélange stcechiométrique de zinc, de NiBr2 (PPh3) 2 et de nBu4NI,
dans une proportion respective de 1:0,3:1 (Schéma 7). La 6,6'-
dichloro-3,3'-bipyridazine 17 est ensuite accessible en 2
étapes, d'hydrolyse et de chloration par POC13.
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Me0 ~~ Cl NiBr2(PPh )2/Zn/nBu4NI; 60 C Me0 <i
OMe
N=N DMF N=N N-N
14 15 (36%)
33%HBr/AcOH POCI3
950C > O=.r~ -r-=O ---~- ci 4\ ~ ci
HN-N N-NH N=N N-N
16 (88%) 17 (90%)
Schéma 7
Le couplage de Stille à partir de la 6,6'-dichloro-3,3'-
bipyridazine 17 a ensuite été effectué en présence de deux
moles de tributylstannylpyridine 18 et 10% de catalyseur
Pd(PPh3)4, pour donner une nouvelle 6,6'-bis(pyridin-2-yl)-
3,3'-bipyridazine 19 avec un rendement de 62% (Schéma 8).
Parallèlement la formation du produit d'homocouplage 21 (23 96)
a été observée. L'utilisation d'un excès d'organostannane rend
la purification du dimère plus difficile.
ci + 2 Pd--~ \ / +
N-N N-N N SnBu3 N N-N NN N N N
17 18 19 (62%) 21 (23%)
Schéma 8
Ce protocole a également été reproduit pour la préparation de
la 6,6'-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 2, qui a
été obtenue avec 37% de rendement. Le couplage de Stille est
réalisé dans ce cas à partir de la 6,6'-dichloro-3,3'-
bipyridazine 17 en présence de la 6-méthyl-3-tributylstannyl-
pyridine 22 avec un rendement de 83% (Schéma 9).
Ct \ Pdo \
ci + 2 ~ ~ --~r- \
N-N N-N Me N SnBu3 N N-N N-N N-
Me Me
17 22 2(83%)
Schéma 9
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Ainsi à partir d'un même précurseur initial, la 6,6'-dichloro-
3,3'-bipyridazine 17, il a été possible d'améliorer le
rendement global de la préparation de bipyridazines 19 et 2,
en passant de 53-. à 60'-. de rendement en cinq étapes dans le
cas de la bipyridazine 2. Ce précurseur 6,6'-dichloro-3,3'-
bipyridazine 17 présente l'intérêt de permettre l'introduction
d'une variété de fonctionnalités en position 6 et 6' sur les
squelettes bipyridaziniques.
Synthèse de la 6,6'-di-picolin-4,4'-di-méthyl-2-yl-
(3,3']bipyridazine 105
N N-N N-N N
105
La voie de synthèse utilisée correspond également à la voie 4
du point 1. L'ajout d'un substituant méthyle supplémentaire
sur le groupement 6-méthylpyridinyle permet d'augmenter la
solubilité du composé et ainsi de faciliter la régression de
cycle par voie électrochimique.
HBr33% MeO CI NiBr2(PPh3)2 Me0 OMe dans AcOH O
N-N Zn activé N-N N-N HN-N N-NH
14 nBu4NBr 15 16
DMF, 55 C, 15h 36% 88%
1)Buli, -78 C, THF
~ 106
POCI3 - - I N Br _ \
- CI N-N N-N CI 2) ZnCI2, 30 mn -N N-N N-N N
17 de -78 C à TA 105
90% 3) Pd(PPh3)4, 48h 80%
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WO 2008/012440 48 PCT/FR2007/001287
Exemple 2 : Synthèse de 2,2,6,6'-bis(1-éthoxyvinyl)-3,3'-
bipyridazine 24 via la 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridazine 17
A partir de la 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridazine 17 de
nombreuses modifications fonctionnelles sont autorisées dont
l'accès à la 6'-bis(1-éthoxyvinyl)-3,3'-bipyridazine 24 qui a
été obtenue avec un rendement de 68% en présence de tributyl-
(1-éthoxyvinyl)étain et de trans-
bis(triphénylphosphine)palladium(II) [Pd(PPh3)2C12], dans le
DMF à 80 C (schéma 10).
Pd
CI + 2 I ~N-N N-N Bu3SnOEt D1v1F, 80 C EtO N-N N-N OEt
17 23 24 (68%)
Schéma 10
Cette molécule présente un fort potentiel cytotoxique sur des
cellules cancéreuses KB avec une IC50 de 0,3 g/ml et affecte
également la protéine tonB intervenant dans le processus du
transport du fer utilisé pour la croissance des bactéries.
Exemple 3= Synthèse de ligands oligopyridaziniques
linéaires par voie électrochimique
Le procédé à anode consommable (J. Chaussard, J.-C. folest,
J.-Y. Nédélec, J. Périchon, S. Sibille, M. Troupel, Synthesis,
1990, 369-381) a permis de réaliser des couplages
d'halogénures aromatiques et hétéroaromatiques.
1.Description du procédé électrochimique employé
Le couplage d'halogénures aromatiques est possible grâce à un
procédé d'électrolyse indirecte catalysé par les complexes du
nickel. Le procédé employé est le procédé à anode consommable.
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WO 2008/012440 49 1 PCT/FR2007/001287
Le précurseur du catalyseur est introduit sous forme de sels
de nickel (NiBr2, xH2O) ou par oxydation d'un barreau
métallique contenant du nickel (acier inoxydable ou acier
Fe/Ni 64/36)
Le matériel utilisé se présente de la façon suivante
La cellule électrochimique est constituée d'une paroi en verre
se terminant dans sa partie basse par un pas de vis sur lequel
on visse un socle en bakélite (noir, SVL40) contenant un joint
d'étanchéité. Dans sa partie supérieure, quatre entrées de
type SVL 15 sont placées autour d'une entrée centrale SVL22
permettant d'adapter un barreau métallique qui jouera le rôle
d'anode. La cathode, constituée d'une mousse de nickel
(40 cm2), est placée de façon concentrique autour de l'anode.
L'agitation du solvant au sein de la cellule est assurée par
un barreau aimanté. Les différentes entrées latérales ont pour
fonction de permettre le raccordement électrique de la cathode
au moyen d'un fil d'inox, d'autoriser l'entrée et la sortie
d'un gaz comme de l'argon assurant une atmosphère inerte dans
la cellule électrochimique. La quatrième entrée permet
d'effectuer des prélèvements ou de rajouter des réactifs dans
le milieu réactionnel en cours d'électrolyse. Une des entrées
peut, si utile, servir pour placer une électrode référence
pour mesurer l'évolution du potentiel de la cellule en cours
de réaction.
La cellule est placée sur un bain d'huile-agitateur
magnétique, permettant un éventuel chauffage, si nécessaire.
Le DMF est le solvant employé dans le procédé. Le milieu est
rendu conducteur grâce à l'introduction d'électrolytes
supports tels que des sels d'ammonium qùaternaires.
L'alimentation électrique de la cellule est assurée par une
alimentation stabilisée qui permet de travailler sous un
régime intensiostatique de 10 à 300 mA.
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WO 2008/012440 50 PCT/FR2007/001287
Les deux réactions mises en jeu lors d'une électrolyse ont
lieu simultanément. La réaction cathodique concerne la
réduction de l'espèce la plus facilement réductible qui est
dans le présent cas, le précurseur du catalyseur (sels de
nickel II): Le nickel (II) est ainsi réduit en nickel (0)
stabilisé par des ligands présents dans le milieu (pyridine ôu
bipyridine). A l'anode la contre-réaction est l'oxydation du
barreau métallique, en fer ou d'un alliage Fer/Nickel de
composition 64/36. Les sels métalliques générés dans le milieu
contribuent ainsi au bon déroulement de la réaction. Le
processus mis en jeu autour du nickel (0) est présenté dans
les schémas 1 et 2, selon l'intensité imposée : forte (schéma
1) ou faible (schéma 2).
ArNitiX X_ ArNiIIX
ArX ArX ~
2e ArNit 2é NiXZ 2é Ni(O)
Ni(II) Ni(O) Ni([I) Ni(0)
X ~ zX-
e NttX ArX
ArZNititX
ArZNiIt
Ar_Ar Ar-Ar
Schéma 1 Schéma 2
Si l'anode est en fer, le précurseur du catalyseur utilisé est
le complexe NiBr2Bipy (1050, et dans le cas d'une anode Fe/Ni
(64/36) le précurseur du catalyseur est NiBr2 (5 à 10 s) et le
ligand placé comme co-solvant est la pyridine.
2. Homocouplage d'un halogénure pyridazinique par voie
électrochimique
La 6,6'-diméthoxy-3,3'-bipyridazine 15 est l'intermédiaire clé
de la synthèse de 3,3'-bipyridazine 6,6'-bisubstitués. Une
synthèse originale simple et efficace de cet intermédiaire a
été mise au point par voie électrochimique. Cette synthèse
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 51 PCT/FR2007/001287
utilise le procédé à anode consommable décrit ci-dessus et met
en jeu l'homocouplage de la 3-chloro-6-méthoxypyridazine 14
grâce à une catalyse par les complexes du nickel (Schéma 1').
e-, [Ni]
anode Fe/Ni 64/36
C~ OCH3 - H3C0 \ / OCH3
N-N i= 0,05 A N-N N-N
14 DMF/Py, T amb 15
rdts.isolés : 65 - 75%
Schéma l'
Le matériel employé est celui décrit au paragraphe 1. L'anode
est un barreau Fe/Ni (64/36) et la cathode est une mousse de
nickel (fournisseur Goodfellow) Le solvant est un mélange
DMF/pyridine 50/50 et l'électrolyte support est constitué d'un
mélange NBu4Br/NBu4I 1/1. La réaction est conduite à la
température ambiante sous atmosphère d'argon. Une
préélectrolyse en présence de dibromoéthane (300 L) est
réalisée durant 15 min sous une intensité de 0, 1 A en absence
de nickel (NiBr2, xH2O, 10%) et du réactif (3-chloro-6-
méthoxypyridazine). Ces derniers sont ensuite ajoutés et
l'électrolyse est poursuivie sous une intensité de 0,05 A.
L'évolution de la réaction est suivie par analyse CPG de
prélèvements du milieu réactionnel qui sont hydrolysés
(mélange solution aqueuse saturée d'EDTA/CHzC12) et ceci
jusqu'à disparition totale de l'halogénure d'aryle (durée :
environ 15 à 19h). Le solvant est évaporé sous pression
réduite. Le résidu est repris dans un mélange (solution
aqueuse saturée d'EDTA et de dichlorométhane) et placé sous
agitation magnétique pendant une heure. La phase organique est
séparée de la phase aqueuse et cette dernière est extraite
avec du CH2ClZ (4 fois 100 mL). Les phases organiques
rassemblées sont séchées sur sulfate de sodium anhydre,
filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu
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obtenu est purifié par chromatographie sur alumine neutre
(élution 100% CH2C12) .
Données expérimentales
6, 6' -diméthoxy-3, 3' -bipyridazine 1, CAS RN [24049-46-5]
Cristaux blancs ; Masse obtenue = 695 mg ;Rendement = 64 %;
(purification sur gel -d'alumine, éluant : dichlorométhane
100s). Point de fusion : 238-239 C (litt. : 237-238 C)
R1dN 1H (CDC13, 300 MHz, 8 ppm) : 8, 60 (d, 2H, J 9, 3 Hz) ;
7, 11 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 4,19 (s, 6H, OCH3).
RMN 13C (CDC13, 75 MHz, S ppm) . 165,47 ; 152,47 ; 127,41 ;
118,21 ; 55,07.
SM (EI) M/Z (%) : 219 (13), 218 (100), 217 (57), 189 (32), 175
(33), 147 (31), 119 (12).
De même, la préparation de la 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridazine
17 a été réalisée par homocouplage électrochimique de la 3,6-
dichloropyridazine 1' selon la réaction suivante (Schéma 2')
e-, [Ni]
anode Fe/Ni 64/36
CI N-NrCI i= 0,05 A CI \ \ CI
N-N N-N
~DMF/Py, T amb 17
Schéma 2'
3. Hétérocouplage d'un halogénure pyridazinique par voie
électrochimique
La réaction mise en oeuvre est la suivante (Schéma 4')
e-
Ar-X + CI ~-\ 0 NiBr2bipy (10%) Ar/-\ 0
N-N DMF N=N
5 mmoles 5 mmoles Fe anode, I= 0,2 A
Schéma 4'
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Les hétérocouplages ont été conduits, à la différence des
homocouplages, sous une intensité de 0,2 A. Le précurseur du
catalyseur est le complexe NiBr2bipy ajouté en quantité
catalytique (10s). L'anode est en fer (XC10, 0,1% de carbone).
Le solvant est le DMF.
Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau ci-
dessous (tableau 1)
Tableau 1 : hétérocouplage d'halogénures aromatiques avec la
3-chloro-6-méthoxypyridazine.
Entrée ArX Produit Rdt isolé (%)
1 N=N ~ 60
2 F3C Br FsC O\ 62
N=N
3 NC ~ / Br NC \ O\ 58
N=N
4 MeOZC Br MeO2C O 70*
N=N
Br
5 0 56*
S > N=N
6 Br (j-_(_O 33
NN
*intensité 0,05 A
Les rendements obtenus sont de l'ordre de 60% sauf pour la 3-
bromopyridine (entrée 6) où une diminution est observée (33%).
Pour le para-bromobenzoate de méthyle (entrée 4) et le 3-
bromothiophène (entrée 5), les réactions ont été conduites à
0,05 A.
Selon le schéma rétrosynthétique présenté ci-dessous
(Rétrosynthèse 1'), il est donc possible d'envisager deux
approches vers les bipyridazines par couplages
électrochimiques.
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2 ~ 2 c
R'14 1-R ~-~ X \ X
N-N N-N N-N N-N
17
B R -X
N-N
X = CI, Br
R X ou Aryl ou autres groupements
Rétrosynthèse l'
Pour la voie rétrosynthétique A, un couplage permettant
d'obtenir la 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridazine 17 par
homocouplage de la 3,6-dichloropyridazine l' est envisagé
(voir ci-avant).
A partir de 17, de nombreuses structures bipyridaziniques
sont accessibles par voie chimique ou électrochimique pour
lesquelles R est variable.
Concernant la voie rétrosynthétique B, la synthèse de 6,6'-
bis(pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazines 19 et 2 est réalisée en
deux étapes électrochimiques selon le Schéma 7' via
l'intermédiaire 2'.
e-, [Ni] e-, [Ni]
X+ CI--`~-CI anode Fe/Ni 64l36 /\._ anode Fe/Ni 64/36
N N-N i= 0,05 A N N-N CI i ï 0,05 A ~ N N-N)--(NN N
X CI ou Br DMF/Py, T amb 2. DMF/Py, , T amb
=
Schéma 7'
De plus, cette voie d'étude permet d'obtenir des analogues
bipyridaziniques non symétriques pour lesquels R et R' sont
variables (Schéma 8').
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R'-R'
R' // Ft'-Br
R'=R'
e-, [Ni] e-, [Ni]
R-R R=R RR R'=R;
anode Fe/Ni 64136 anode Fe/Ni 64136
R-X + CI c--/ CI R CI RR
R=R N-N i= 0,05 A R-R N-N i= 0,05 A R-R N-N N-N R'-'
DMF/Py, T amb 3 DMF/Py, T amb
X CI ou Br bipyridazines disymétriques
Schéma 8'
Exemple 4 Synthèse d'enchaînements bipyrroliques par
électrosynthèse
Quelques structures bipyridaziniques ont été soumises aux
conditions de régression de cycle par voie électrochimique.
L'expérience d'électroréduction a été réalisée en milieu acide
sulfurique car les 3,3'-bipyridazines 2 et 19 sont
difficilement solubles dans le tampon acétique. Les conditions
étaient les suivantes : électrode de carbone vitreux,
v=l00mV/s. Le voltampérogramme de la 6,6'-bis(6-méthyl-
pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 2 indique clairement une vague
de réduction très marquée à un potentiel de -0,5V/ECS et un
léger épaulement vers -0,6V/ECS (Fig. 1).
Selon les premières études, il était concevable que la
première vague puisse correspondre à un potentiel d'une
réduction simultanée à deux électrons (par cycle
pyridazinique), des deux groupements pyridaziniques
symétriques du dimère 2 (4 électrons au total). La formation
d'un intermédiaire bis-dihydropyridazinique 68 pouvait donc
être envisagée et sa régression en dipyrrole 71 devait
logiquement nécessiter encore un apport. d'au moins quatre
électrons par mole (deux électrons par cycle dihydro), pour un
total de huit électrons/mol à partir de la bipyridazine 2
(schéma 121).
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L'électrolyse préparative de ce composé a ainsi été réalisée
en milieu sulfurique en appliquant un potentiel de travail de
-0,5V/ECS pendant une heure (Q=210C) puis celle-ci a été
poursuivie à un potentiel de -0,6V/ECS jusqu'à consommation
presque totale du précurseur (Q= 305C). Le suivi de cette
électrolyse préparative a été réalisé par voltampérométrie
cyclique directement dans le compartiment cathodique sur
électrode de carbone à différents stades de l'électrosynthèse
(Fig. 1 : - avant électrolyse, - - pendant l'électrolyse,
- à la fin de l'électrolyse). Une diminution de l'intensité
de la vague de réduction du composé bipyridazine 2 sur les
différents voltampérogrammes montre bien la réduction de
celui-ci au cours de l'électrolyse préparative. Cette dernière
a été arrêtée après disparition totale de cette vague (4h30
d'expérience, pendant lesquelles au moins quatre électrons ont
donc été consommés).
A la fin de l'électrolyse, la quantité de Coulomb consommée
dans cette expérience ne correspond en fait qu'à seulement
4,78 électrons par mole de substrat bipyridazine (pour une
valeur théorique de Qt = 440C = 8e ).
Cette électroréduction (Schéma 121) conduit selon cette
procédure majoritairement à la formation de la 3-[5-(6-méthyl-
pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-
pyridazine 70.
La réduction sélective d'un seul noyau pyridazinique sur les
deux est donc possible. Le mécanisme implique soit une
première réduction à 4 électrons, du dimère pyridazinique qui
conduirait à des bis-1,2-dihydropyridazines 68 soit deux
étapes successives de réduction à 2 électrons via
l'intermédiaire 69. Cette dernière hypothèse a tout d'abord
été suggérée par l'identification dans le milieu de
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l'intermédiaire 3-[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-dihydropyridazin-
3-yl]-6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazine 69 résultant d'une
première réduction à 2 premiers électrons..
~ Me
-N Me ~
N /
~N _
- N E.P.C. (8e) HN i
2 71
N H2SO4/EtOH HN ~
N -
N-
~ N Me \ /
Me
voie A
+ 4e, 4H+ Voie $`+ 2e, 2H+ + 4e, 4H+ 4e, 4H+~
\ Me [-N Me \ Me Me
-N -N N ~ - N + 2e, 2H+ N - N NH H NH
-N H -N ~ ~N iN N-
~i Me
Me Me Me
Bis-1,4-dihydro Bis-1,2-dihydro
68 69 70
I
Io t
Schéma 121
L'identification de deux composés a été confirmée par leur
spectre de masse, respectivement m/z = [M-H] 341 pour le
dihydro 69 et m/z =[M] 327 pour le composé pyrrolique 70.
L'analyse du spectre RNIN 'H du pyrrole 70 indique la présence
d'un NH à S= 11 ppm et de 2 protons pyrroliques à S= 6,77 et
6,78 ppm (3J = 3,9 Hz). Ces derniers couplent également avec le
NH du pyrrole avec des constantes de couplage respectives 4J de
2,4 Hz et 2,7 Hz.
Cette alternative offre la possibilité d'accès à des systèmes
alternés pyridazine-pyrrole.
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Le mécanisme privilégié semble en fait devoir s'opérer vers la
formation d'une bis-l,2-dihydropyridazine 68 (résultante d'une
réduction à 4 électrons) qui se réarrange en milieu acide en
système mixte pyrrole-pyridazine 70. Par la suite, le
bipyrrole 71 résulte d'une nouvelle réduction à 4électrons de
la pyridazine restante.
En effet, selon le protocole expérimental qui a été retenu
pour cette expérience d'électroréduction, dans laquelle
seulement 4,78 électrons par mole ont été consommés, la
formation du bipyrrole 71, qui demande 8 électrons par mole de
bipyridazine 2, ne pouvait pas être optimum. Sa présence a
pourtant été mise en évidence dans ces conditions mais en
faible proportion. En effet, la RMN 'H du brut réactionnel
indique sans ambiguïté le pic NH des pyrroles à 8=9,65 ppm pour
cette molécule symétrique et son spectre de masse est conforme
(m/z = [M+l) 313).
RPIId 1H (300MHz, CDC13) de 71 : 9. 65 (sl, 2H, NH) ; 7.45 (t, 2H, 'J =
7.5Hz, 2H4'pyridinyl); 7.31 (d, 2H, 'J = 7.5Hz, 2H3'pyridinyl); 7.31
(d, 2H, 3J = 7.5Hz, 2H5'pyridinyl) ; 6.66 (m, 2H, 2H pyrrole) ; 6.41
(m, 2H, 2H pyrrole) ; 2.49 (s, 6H, CH3)
Electrolyse préparative de la bipyridazine 2, réductibn à huit
électrons
L'étude a été reprise en déplaçant progressivement le
potentiel d'électroréduction vers des valeurs plus négatives
de -0.7V/ECS jusqu'à disparition totale du substrat (soit une
consommation de 8,15 électrons par mole de substrat) . On a
observé la disparition de la vague principale lors de
l'expérience précédente coïncidant avec l'apparition d'une
autre vague à un potentiel d'environ -0,8V/ECS (Fig. 1). Elle
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correspond à la réduction de la 3-[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-
pyrrol-2-yl]-6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazine 70 en
bipyrrole correspondant 71.
Comme dans l'électrolyse précédente, le suivi a été effectué
par voltampérométrie cyclique (Fig. 2).
Sur la figure 2, on peut observer qu'après le passage de
quatre électrons, il reste encore du produit de départ,
caractérisé par les trois premières vagues toujours présentes.
On peut également noter l'apparition d'une nouvelle vague plus
cathodique qui est caractéristique du produit final de la
réaction. -
Le traitement, identique à l'essai précédent, donne lui aussi
un mélange de produits de réaction et l'analyse RMN du brut
réactionnel est très fournie en pics. Cependant, deux
fractions majoritaires ont pu être isolées par
chromatographie : l'une contenant une 1,2,3,4-
tétrahydropyridazinyl-pyrrole 72, et l'autre le bipyrrole
attendu 71. (Schéma 122)
8 électrons
/ I \
/ ~ - - ' 8 protons +
\/ / ~ ~ ~
N HN-N M i I
-N N-N N-N N Me N\ J N N
Me Me
2 72 Me Me 71 Me
1 H~
Schéma 122
La présence de ce produit de réaction tétrahydropyridazine-
pyrrole 72, laisse conclure que les 8 électrons servent bien à
réduire la pyridazine, puisque 72 représente l'intermédiaire
de synthèse du bipyrrole 71.
S 4 3
4
5, A/
N HN-N HN
1 2 NB
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RMIl1T 'H (400MHz, CDC13) 72: 10. 07 (sl, 1H, NH pyrrole) ; 7. 62 (t,
1H, 3J = 7. 7Hz, H4 'pyridinylA) ; 7. 41 (t, 1H, 3J = 7. 7Hz,
H4'pyridinylB) ; 7. 34 (d, 1H, 3J = 7. 7Hz, H3'pyridinylB) ; 7. 26
(d, 1H, 3J = 7. 7Hz, H3 ' pyridinylA) ; 7. 09 (d, 1H, 3J = 7. 7Hz,
H5'pyridinylA) ; 6. 88 (d, 1H, 3J = 7. 7Hz, H5'pyridinylB) ; 6. 64
(m, 1H, H4 pyrrole) ; 6.33 (m, 1H, H3 pyrrôle) ; 6. 02 (sl, 1H,
NH tétrahydropyridazine); 4.30 (dd, 1H, 3J= , 9.9, 3.09, H6
tétrahydropyridazine); 2.70 (m, 1H, H4 tétrahydropyridazine);
2.65 (m, 1H, H4 tétrahydropyridazine) ; 6.64 (s, 6H, CH3) ; 2.54
(m, 1H, H5 tétrahydropyridazine) ; 2.16 (m, 1H, H5
tétrahydropyridazine);
RMN 13C (400MHz, CDC13) 72:160.4 (C2' pyridinylA); 158.2 (C6'
pyridinylA); 157.9 (C6' pyridinylB); 149.7 (C2' pyridinylA);
138.5 (Cq pyrrole) ; 136.7 (C4' pyridinylA) ; 136.5 (C4'
pyridinylB); 132.6 (Cq pyrrole); 122.2 (C3' pyridinylA); 121.0
(C3' pyridinylB); 120.1 (C5' pyridinylA); 117.5 (C5'
pyridinylB) ; 108.2 (C4 pyrrole) ; 107.5 (C3 pyrrole) ; 57.5 (C6
tétrahydropyridazine); 26.0 (C5 tétrahydropyridazine); 24.6 (2
CH3) 22.1 C4 tétrahydropyridazine).
Cependant, une amélioration du procédé peut porter soit sur le
potentiel à appliquer (jusqu'à 0,85 V/ECS), soit en laissant
simplement la réaction se poursuivre. Les hypothèses sont qu'à
-0,7 V/ECS, on réduit la dihydropyridazine 2 en 72 et que le
réarrangement en bipyrrole 71 en milieu acide requiert
simplement un temps de réaction plus long.
Exemple 5 Réduction de la 6,6'-bis(pyridin-2-yl)-3,3'-
bipyridazine par électrolyse préparative à potentiel contrôlé
L'électrolyse prépârative est effectuée en milieu acide
sulfurique (0,5mol.L-1)/ éthanol (proportion : 0,5/0,5) dans
une cellule à deux compartiments séparés par un verre fritté.
Dans le compartiment anodique est placée l'anode, une plaque
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d'inox de surface 15 cmz . Dans le compartiment cathodique sont
introduits la cathode une nappe de mercure de surface 16 cm2 et
l'électrode de référence, l'électrode au calomel saturée. Le
volume de solvant dans les deux compartiments est de 90mL Le
substrat est introduit dans le compartiment cathodique (194 mg
soit 5,7 10-4 mol) et le potentiel appliqué en début
d'électrolyse est de -0,5V/ECS (potentiel de réduction du
substrat), l'intensité correspondante est de 35 mA. Après 1
heure d'électrolyse, celle-ci est poursuivie à-0,6V/ECS
jusqu'à disparition du substrat (4H30), l'intensité en fin
d'électrolyse est de 8 mA. Le suivi de l'électrolyse est
réalisé par voltampérommétrie cyclique sur électrode de
carbone (S=3,2 mm2) directement dans le compartiment
cathodique). La quantité de coulomb consommée pendant
l'électrolyse est de 305C soit 5,57 électrons par mole de
substrat. Le milieu réactionnel du compartiment cathodique est
évaporé pour éliminer l'éthanol, puis neutralisé par NaHCO3.
Après extraction par le dichorométhane, la phase organique est
séchée sur Na2SO4 puis évaporée. Le composé monopyrrolique 3-
[5-(pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-
pyridazine est purifié par chromatographie sur gel de silice
(Rdt 50%).
Obtention du 5,5'-bis(pyridin-2-yl)-2,2'bipyrrole 112
Afin d'optimiser l'électrosynthèse du bipyrrole, la
réalisation des électrolyses dans les mêmes conditions
opératoires (solvant, électrodes), mais en déplaçant
progressivement le potentiel d'électroréduction vers des
valeurs plus négatives (E=-0,85V/ECS) conduit à la formation
du système bipyrrolique.
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~ \
~ ~ - - - EPC
~ H H ~
N N-N N N N N N N N ~~ N
19 112
Les difficultés de solubilisation du composé 19 n'ont pas
permis d'effectuer la régression électrochimique dans les
conditions classiques (EtOH/Tampon acétique), seule une
solubilisation dans l'acide sulfurique 0,5M est possible. Les
voltampérogrammes enregistrés dans l'acide sulfurique 0,5M ont
mis en évidence trois vagues de réduction successives à des
potentiels Ec _ -0,363V, -0,500V et -0,673V. Dans les mêmes
conditions, le composé pyrrolique montre une vague de
réduction correspondant à la réduction des pyrroles avec un
potentiel Ec = -0.818V.
La réaction d'électrolyse préparative de la bipyridazine 19
par voie électrochimique a été effectuée en milieu H2SO4 0,5M.
Un potentiel Et =-0,650V/ECS a été appliqué à l'électrode de
travail (nappe de mercure) jusqu'à consommation de 8
électrons. Le suivi de la réaction est effectué par
voltampérométrie cyclique et CCM (voir Fig.10).
Le composé bipyrrolique 112 a été obtenu avec un rendement
voisin de 10-06, ainsi que le composé monopyrrolique 107 et le
composé tétrahydropyridazinique 108. Le faible rendement
obtenu pour le bipyrrole s'explique par sa dégradation
partielle en milieu H2SO4 concentré et aux difficultés de
purification par flash chromatographie sur gel de silice.
\ I \ / \
C,IIN N NN N~ N HNN NH
H 107 N 108
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Exemple 6 Etudes analytiques de la réduction des
pyridazines polycycliques
Les études analytiques montrent que les 3,6-bis(pyridin-2-yl)-
pyridazines 80, 82, 83 et 85 présentent des voltampérogrammes
similaires à leurs analogues 3,6-dicarbométhoxy-pyridazines.
Ainsi, les premiers pics à quatre électrons sont bien définis
et apparaissent à des potentiels compris entre -0.9 V et -1.1
V (Fig. 3., voltampérogramme cyclique du solvant et des
précurseurs 80, 82, 83 et 85 en milieu acétique et éthanol, C
= 10-3mo1.L-1, V = 100mV/s) .
Les voltampérogrammes des précurseurs 4-carbométhoxy-3,6-
bis(pyridin-2-yl)-pyridazines 84 et 3,6-bis(pyridin-4-yl)-
pyridazine 81 sont plus complexes et plusieurs vagues de
réduction apparaissent à partir de potentiels plus positifs
(- 0.7 V) (Fig. 4, voltampérogrammes cycliques des précurseurs
81 et 84 en milieu tampon acétique + éthanol, C = 10-3mo1.L-1, V
= 100mV/s).
Les valeurs de potentiels des pics Ep des deux premiers pics
de réduction de ces différents précurseurs sont rassemblées
dans le tableau 4.
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Tableau 4
Précurseur Ep(pic I) Ep(pic II)
N~ \ -0.79 V -0.91 V
N-N 81
/ ~ - - -0.87V -1.06 V
\ / \
-N NN N 80
(CH2)3CH3 -0.89 V -1.08 V
Q>-O82
OEt -0.90 V -1.02 V
Q=:N\ N-N N 83
COOEt -0.70 V -1.11 V
C-N / \
N-N N / 84
(CH2)20H -0.99 V -1.18 V
Q*O8S La dét
ermination du nombre d'électrons mis en jeu par.vague de
réduction a été effectuée en voltampérométrie cyclique par
ajout d'une référence interne (couple Red/Ox dont le nombre
d'électrons est connu) dans la solution. On a utilisé comme
référence interne le ferrocèneméthanol (Fc) dont le potentiel
de pic d'oxydation est de 0,28V/ECS dans les conditions
analytiques de l'expérience (Schéma 91)
Fc ~ Fc++ le ON
Fe CH2OH = Fc
0
Schéma 91
Les résultats analytiques confirment que l'électroréduction de
pyridinyl-pyridazines, en pyrroles requiert quatre électrons.
Le premier transfert biélectronique permet de générer les
intermédiaires dihydropyridaziniques (1,2 ou 1,4-
dihydropyridazines selon leur stabilité relative) et le
deuxième transfert biélectronique provoque l'extrusion d'atome
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d'azote par dégagement d'ammoniac. Le potentiel à imposer pour
les électrolyses préparatives doit donc se situer au niveau
des vagues de réduction correspondant au minimum à une
réduction à quatre électrons.
Exemple 7 Electrolyse préparative de 3,6-bis(pyridinyl)-
pyridazines
Les électrolyses préparatives des différentes pyridazines (80-
85) ont été réalisées en se plaçant respectivement à un
potentiel de travail correspondant au potentiel de la deuxième
vague de réduction des précurseurs. Celles-ci ont été
poursuivies jusqu'à la disparition totale des précurseurs et
jusqu'à la consommation d'une quantité de charges (nombre de
Coulombs) correspondant à la quantité minimum d'électrons
nécessaire pour induire leur réarrangement en pyrrole (quatre
électrons par mole du substrat réduit).
En partant pratiquement de la même concentration initiale (10-4
M), le temps moyen de la disparition totale des précurseurs
est de l'ordre de 5 à 6 heures. Les produits pyrroliques 86,
87, 88, 89 et 90, ont été obtenus avec des rendements
variables allant de 60 à 90% (Schéma 92, Tableàu 5).
R R
E.P.C.
N
N N-N N 4e N H N
86 R= H
87 R= Bu
88 R= COOEt
89 R= EtO
90 R= (CH2)20H
Schéma 92
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Tableau 5
précurseur Ep (vagueI) EP (vagueII) E;m~Se ne t(h) Rdt E.C.P. Rdt* *
(pyrroles) chimique
80 -0.87 V -1.06 V -1.00 V 4.06 4 86 (82%) 22%
82 -0.89 V -1.08 V -1.00 V 4.53 6 87(85%) 18%
83 -0.90 V -1.02 V -1.00 V 4.5 5.20 88(75%) 30%
84 -0.71 V -1.12 V -1.05 V 5.66 6.25 89(60%) 32%
85 -0.99 V -1.18 V -1.10 V 4.5 5.33 90 (92%) 25%
*'nombre d'électrons consommés /mol. de substrat réduit. ** Zn/AcOH
Comme l'indiquent les résultats, dans tous les cas, la
régression de cycle des pyridazines en milieu tampon acétique
apparaît nettement plus efficace selon le procédé
électrochimique que par la voie chimique (Zn/AcOH) préconisée
dans la littérature.
Ces résultats sont confirmés dans le cas de la pyridin-4-yl-
pyridazine 81 dont la transformation en pyrrole 91 s'effectue
avec 85% de rendement au lieu de 30% par voie chimique
(Tableau 6).
Tableau 6
précurseur EP (vaguel) EP (vaguelI) EimPase né t(h) Rdt Rdt* *
E.C.P. chimique
(pyrroles)
81 -0.79 V -0.91 V -0.95 V 3.77 4.6 91(85%) 30%
* nombre d'électrons consommés /mol. de substrat réduit. ** Zn/AcOH
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L'avancement des réactions par électrolyse préparative a été
contrôlé dans chaque cas par voltampérométrie cyclique
directement dans le compartiment cathodique sur électrode de
carbone vitreux, comme l'illustrent les voltampérogrammes
enregistrés au cours de l'électrolyse du précurseur 82
(Fig. 5, voltampérogrammes cycliques au cours de l'électrolyse
préparative du précurseur 82, avant électrolyse, - -
pendant l'électrolyse, - à la fin de l'électrolyse, électrode
de carbone vitreux, v=100mV/s))
La diminution de l'intensité de la vague de réduction
(-1.08V) du précurseur au cours de l'électrolyse préparative
est corrélée à la transformation au cours de
l'électrosynthèse. De plus, celle-ci disparaît totalement en
fin d'électrolyse permettant ainsi de vérifier la consommation
totale du précurseur.
A la fin de l'électrolyse, des voltampérogrammes ont été
également contrôlés (Fig. 6, voltampérogrammes des différents
dérivés pyrroliques en fin d'électrolyse préparative dans le
compartiment cathodique, électrode de carbone vitreux, v=
100mV/s). Ils montrent effectivement la disparition des deux
vagues de réduction, ce qui confirme l'hypothèse mécanistique
proposée. La première vague est attribuée aux réductions
biélectroniques des pyridazines en dihydropyridazines et la
deuxième correspond à l'extrusion d'azote pour conduire aux
cycles pyrroliques.
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Exemple 8 Electrolyse préparative de la 6,6'-di-picolin-
4,4'-di-méthyl-2-yl-[3,3']bipyridazine 105
\
EPC N N
H H
N N\
-N N-N N-N N
105 109
La solubilité de la bipyridazine a été améliorée par l'ajout
de chaînés alkyles aux substituants pyridiniques (composé
105). Il est alors possible de solubiliser cette bipyridazine
105 dans des conditions plus douces que les milieux HZSO4 ou
tampon acétique: un mélange de solvants THF/Tampon acétique
(pH=4.6) /Acétonitrile. Les voltampérogrammes enregistrés dans
ces conditions ont mis en évidence trois vagues de réduction
successives à des potentiels E, _ -0,92V, -1,03V et -1,16V
(voir Fig. 11).
L'électrolyse préparative de la bipyridazine 105 à ET =-1.05
eV a permis d'isoler le bipyrrole 109 avec un rendement de 35%
(tableau ci-dessous, entrée 1). Les résultats obtenus
confirment l'hypothèse selon laquelle le faible rendement
obtenu lors de l'électrolyse préparative de la bipyridazine
105 est dû à une dégradation du composé bipyrrolique dans
l'acide sulfurique.
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EPC
e--H H -N N-N N-N NN~
105 109
Milieu Potentiel a ii ué résultats
THF/tampon acétique 1 E,=-1,05V, 10,3 e Rendement = 35%
pH=4,6/Acétonitrile : Et=-1,15V, 8 e Mélange de 2
50/45/5 2 Arrêts pour volta composés non
séparés dont du
bipyrrole (109)
Polarogramme traces.
Ec=-0,92V, -1,03V, - Et=-1,15V, 10,1 e pyrrole-pyridazine
1,16V 3 Sans s'arrêter + 1 h de pause à la (110) 20%
fin avant extraction pyrrole-
tétrahydropyridazine
(111)20%
4 Et=-0,9V, 3,78 e, pause 40mn RMN brut produits
Et=-0,97V, 4 e, pause 40mn de dégradation :
Et=-1,15V, 3,1 e, laissé tourné la poubelle
nuit
Plusieurs expériences ont été réalisées à différents
potentiels et dans différentes conditions (tableau ci-dessus,
entrée 2 à 4). Seule une modification (entrée 3) s'est montrée
intéressante puisqu'elle permet d'isoler deux intermédiaires
le monopyrrole-pyridazine 110 et le monopyrrole-
tétrahydropyridazine 111 avec des rendements respectifs de
20%.
I~ \+/ \ ~ eN .~ H N-N N HN-N N
I rN 110 111
Exemple 9 Synthèse de la 2,6-bis(6-(pyridin-2-yl)-
pyridazin-3-yl)-pyridine 33, N,N-donneur
Le ligand 33 a été synthétisé via un double couplage de
Stille, selon deux protocoles différents (Rétrosynthèse 2).
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Voie A : par action de deux équivalents de la 2-
tributylstannyl-pyridine 18 sur le précurseur 2,6-bis(3-
chloro-pyridazin-6-yl)-pyridine 32.
Voie B par condensation de deux résidus de 3-
tributylstannyl-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 30 sur la 2,6-
dibromo-pyridine 31.
voie A aI
> N N SnBu3
I N cl N N cl
32 18
NN N.N
voie B
33 + 4 SnBu3
Br N Br N N-N
31 30 Rr
Rétrosynthèse 2
Une troisième voie, c, alternative à la voie A, a également
été mise au point, utilisant un couplage de Negishi au lieu du
couplage de Stille.
1. Voie A
Préparation du précurseur 2,6-bis(3-chloro-pyridazin-6-yl)-
pyridine 32
Le précurseur dicarboxylate 35 a été généré in situ par
condensation de la 2,6-diacétylpyridine 34 avec deux moles
d'acide glyoxylique (Schéma 13). L'addition de deux
équivalents d'hydrazine sur l'intermédiaire 35 au reflux
d'acide acétique conduit par double cyclisation, suivie d'une
déshydratation, à la 2, 6 -bis (6 - 2H-pyridazin- 3 -one) -pyridine 36
avec un rendement de 75%.
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~ CHO-COOH NZH4/AcOH
O I~ O O N [+KO0COCOO+ reflux
Me Me
34 35
~ \ \ ~.N ~ N _N.~ NN_ N N~ N POC13 l
N
fy"
I
0 O HO OH 95'C Cl N N N CI
36 (75%) 32 (72"/a)
Schéma 13
La dipyridazinone 36 peut être en équilibre sous sa forme
tautomère. L'analyse RNM 'H (300 MHz) montre un singulet large
vers 11.38 ppm correspondant aux protons NH de la forme dione
36.
La dipyridazinone 36 a ensuite été traitée avec un excès de
POC13 à 95 C, pour conduire à la bis(chloropyridazinyl)-
pyridine 32, avec un rendement de 72%. La
bis(chloropyridazine)-pyridine 32 obtenue est un ligand
tridenté, a,a'-bifonctionnel qui autorise une extension
d'arrangement du brin pyridine-pyridazine par réactions de
couplage. Cette opportunité offre évidemment la possibilité de
préparer, par la suite, une variété de nouveaux enchaînements
hétérocycliques.
La réduction des deux fonctions chloro permet d'isoler la
2,6-bis(pyridazin-3-yl)-pyridine 37, dont la structure est
similaire à celle de la 2,2';6',2" -terpyridine (Schéma 14).
Cette réduction a été effectuée sous atmosphère de dihydrogène
catalysée par le palladium sur charbon avec un rendement de
89%.
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HZ, Pd/C
Cl N N, ~ EtOH/TA ÇN N CN
32 37 (89%)
Schéma 14
Couplage de Stille à partir de la 2,6-bis(3-chloro- yridazin=
6-yl)-pyridine 32
La 2,6-bis[6-(pyridin-2-yl)pyridazin-3-yl]-pyridine 33 a été
obtenue, avec un rendement de 41%, par réaction de deux
équivalents de 2-tributylstannylpyridine 18 sur le précurseur
bis(chloropyridazinyl)-pyridine 32, dans les conditions
usuelles de couplage de Stille [Pd(PPh3)4, reflux du toluène]
(Schéma 15). Ce rendement moyen peut être expliqué par la
faible réactivité du précurseur bis(chloropyridazinyl)-
pyridine 32 (effet du cycle pyridazinique), et le produit de
dimérisation issu de la pyridine stannique 38 est isolée avec
175k de rendement. Selon cette méthode, le ligand 33 a été
obtenu en quatre étapes avec 22-0. de rendement global.
\ ~ \ I \
N
- N 32 N. ~ N +
'
Cl N N Cl Pd(PPh3)zClz N N, ~
DlvW, 110 C ~ N N
2 ~ ~ N 33 (41%) N 38 (17%)
N SnBu3
18
Schéma 15
2. Voie B
La condensation de deux résidus de pyridinyl-pyridazine
stannylée 39, sur la 2,6-dibromopyridine 42, selon les
conditions classiques de couplage de Stille [Pd(PPh3)4, reflux
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du toluène], permet également d'isoler le produit attendu 33
avec un rendement de 681% (Schéma 16). Dans ce cas,
l'utilisation de la 2,6-dibromopyridine 42 favorise le
couplage croisé par rapport à la réaction de dimérisation et
de démétallation de la 3-tributylstannyl-6-(pyridin-2-yl)-
pyridazine 39. Le produit 33 a ainsi été préparé en quatre
étapes avec un rendement global de 32%.
Cl (Bu3Sn)2/ Pd(PPh3)4 C R
==N N-N reflux de DME `~--N N-N
8a 39 R= SnBu3 76%
40 R= H 12%
41 R= Bu 8%
Pd(PPh3)a N
2 SnBu3 +
N N-N Br N Br refluxtoluène N~N N.N
39 42 N 33 (68%) N/
Schéma 16
L'intermédiaire monosubtitué, 3-(2-bromo-pyridin-6-yl)-6-
(pyridin-2-yl) -pyridazine 43, peut également être isolé de
façon majoritaire avec un rendement de 72561, en partant d'un
mélange équimolaire des réactifs de départ (Schéma 17).
Pd(PPh3)4
SnBu I ~ \
Br N Br reflux toluène Br
N N-N 3 + N
N,rJ
39 42 43 (72%) N
Schéma 17
Ce dernier dérivé halogéné représente un intermédiaire de
choix pour accéder à une grande variété de ligands
hétérogènes.
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3. Voie C
Une condensation est d'abord effectuée entre la 2,6-
diacétylpyridine (34) et deux moles d'acide glyoxylique.
L'addition de deux moles d'hydrazine et d'acide acétique
permet une double cyclisation suivie d'une déshydratation et
conduit à la 2,6-bis(6-2H-pyridazin-3-one)-pyridine (36) avec
un rendement de 910-.. Ce composé est ensuite traité avec un
excès de POC13 au reflux pendant 15 heures pour donner la
bis(chloropyridazine) -pyridine (32) avec un rendement de 48-06.
Le couplage de Stille est remplacé par un couplage de Negishi.
Lors de cette dernière étape, la 2,6-bis[(pyridin-2-
yl)pyridazin-3-yl]-pyridine (33) a été obtenue avec un
rendement de 1706 et la 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-
yl)pyridazin-3-yl]-pyridine (49) avec un rendement de 73%.
1)OHCCOOH, K2CO3, H20
2)AcOH
3) NHZNH2.HZO POCI3
N~ -/ ~ N N
N 36 N, 32
O O
34 O H' 91 % H O CI N' 48% N CI
1) BuLi, THF,
30 mn à -78'C
I~
R NBr
2) ZnCIZ, 30 mn
de -78'C à TA
3) Pd(PPh3)4
48h I \
N
N.N N,N
N 33 :R = H, 1
7 %
N
49 : R = Me, 73%
R R
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Exemple 10 : Synthèse de la 3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-6-
(pyridin-2-yl)-pyridazine 45
Pour introduire la monofonctionnalisation, la chloro(pyridyl)-
pyridazine 8a a été choisie comme précurseur dans le couplage
Stille pour réagir avec la_stannylpyridine méthylée 22 (Schéma
19), en présence équimolaire de tétrakistriphénylphosphine de
palladium, pour fournir exclusivement le produit de couplage
44 avec un rendement de 90%.
Pd(PPh3)a - -
Cl + I ~ reflux toluène \ ~ ~ ~ /
N N-N Me N SnBu3 N N-N N
8a 22 Me 44 (90%)
Schéma 19
Il est à noter, que dans ce cas, aucune trace de produit
d'homocouplage bispyridinique n'est observée dans le mélange
réactionnel.
L'oxydation du méthyle aromatique en cc d'azote pyridinique a
été effectuée à l'aide du dioxyde de sélénium, à 150 C dans
l'o-dichlorobenzène, et la 3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-6-
(pyridin-2-yl)-pyridazine 45 a été obtenue avec un rendement
de 74% (Schéma 20)
P\N ~NN Se02 -
N-N N-N N
DCB,150 C \ ~ ~ /
Me 44 O OH 45 (74%)
Schéma 20
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Exemple 11 : Synthèse du diacide bis-tridenté : 3,6-bis-(2-
carboxyl-pyridin-6-yl)-pyridazine 48
Selon le même principe, le ligand pyridazinique diacide 48
peut être obtenu par oxydation de la bis(diméthylpyridyl) -
pyridazine 47 (Schéma 21). Ce dernier a été préparé via un
double couplage de Stille entre la- 6-méthyl-2-
tributhylstannyl-pyridine 22 et la 3,6-dichloropyridazine 46
en présence de tétrakistriphenylphosphine de palladium. Dans
ce cas, un léger excès de pyridine stannylée (3 eq.) a été
utilisé. Dans les mêmes conditions d'oxydation précédentes, on
isole l'acide 3,6-bis(2-carboxyl-pyridin-6-yl)-pyridazine 48
avec 68% de rendement.
2 SnBU3 -
- -
N Pd(0) - - - Se02
Me 22 ~
N-N N DCB, 150 C N N-N N
Me Me O O
Cl Cl 47 OH 48 (68%) HO
\ /
N-N
46
Schéma 21
Le diacide pyridazinique 48 obtenu est un ligand bis-
tridenté : N-donneur (pyridine et pyridazine) et O-donneurs
(diacide). Dans cet exemple, la présence de deux atomes
d'azote adjacents dans le cycle pyridazinique contribue à
générer deux sites de coordination distincts.
Exemple 12 = Synthèse du diacide 2,6-bis[3-(2-carboxyl-
pyridin-6-yl)-pyridazin-6-yl]-pyridine 50: ligand tris-
tridenté N-N et/ou N-O donneurs
Le précurseur de type bis(chloro-pyridazinyl) -pyridine 32 peut
conduire, par un double couplage de Stille [Pd(PPh3)2ClZ, DMF,
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1100C], en présence de deux moles de 6-méthyl-2-
tributylstannylpyridine 22, à la 2,6-di[6-(6-méthyl-pyridin-2-
yl)pyridazin-3-yl]-pyridine 49 (Schéma 22). Le ligand
diméthylé 49 a été obtenu avec 53% de rendement.
on j`j Me 2 N SnBu3 + \ Pd(PPh3)2C12 I N N. N DMF, 110 C N N I
Cl N N N Cl N N
22 32 49 (53%)
Me Me
SeO2
DCB, 150 C
N
N N.
N N
N N
0 OH 50(71%) HO O
Schéma 22
L'oxydation de la bipyridazine 49 par le dioxyde de sélénium
permet d'isoler l'acide 2,6-di[3-(2-carboxyl-pyridin-6-
yl)pyridazin-6-yl]-pyridine 50 avec 71% de rendement.
Le diacide 50 obtenu est un ligand qui présente trois sites de
coordination, un site centrale uniquement N-donneur et deux
sites terminaux symétriques tridentés (N,O)-donneurs. Ce
composé peut être .transformé en ligand cyclique, par
l'introduction d'une chaîne alkyle éthérée à partir des deux
fonctions acides (via l'ester ou le chlorure d'acide) (composé
A ci-dessous) . Cette transformation,généralisable à tous les
composés selon l'invention possédant deux fonctions acides
terminales, permet une application directe en
radioimmunothérapie où des ligands cycliques hétérogènes (N,O
donneurs) sont très recherchés.
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I \
N ~\ \ I N~
NN N.N I\ \ I N N.N
N N N N
O p\-_-"/p O O 0 0
n
A B
Les inventeurs ont noté en particulier que le diacide 50
présentait des aptitudes de complexation sélective vis-à-vis
de cation, par exemple des cations de type lanthanide.
L'introduction de chaînes hydrophobes (alkyles) permet par
ailleurs d'améliorer la solubilité en milieu organique après
complexation, par exemple, dans le contexte d'une extraction
liquide-liquide (composé B ci-avant). A l'inverse une chaîne
hydrophile permet d'utiliser ces mêmes ligands en milieu
aqueux éventuellement.
Exemple 13 Synthèse de la 6,6'-bis[6-(pyridin-2-
yl)pyridazin-3-yl]-2,2'-bipyridine 61
Deux méthodes ont été explorées pour la synthèse de la 6,6'-
di[6-(2-pyridyl)pyridazin-3-yl]-2,2'-bipyridine 61, selon
l'analyse rétrosynthétique 3.
Ç)-Br N N /
Voie A _. , Voie B X X
~ NN < N N/ \ c~ Ç)-(/R
(III
/N N N/
52b ( X=Br) et 39 (R=SnBu3)
43 51 ou
60 (X=SnBu3) et 8a (R=C1)
Rétrosynthèse 3
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La première approche (Voie A) a été tentée via un
homocouplage, de la 2-bromo-6-[3-(pyridin-2-yl)-pyridazin-6-
yl]-pyridine 43, en présence d'une quantité catalytique de
NiBr2(PPh3)2/Zn et de nBu4NI, dans le DMF. Cette procédure n'a
pas permis d'obtenir le produit escompté. Un tel résultat peut
s'expliquer par le fort potentiel, de coordination du
précurseur polyazoté qui piège le complexe catalytique in
situ.
La deuxième méthode (voie B) a consisté à réaliser un double
couplage de Stille de deux équivalents de pyridylpyridazine 39
ou 8a, respectivement, sur des précurseurs bipyridiniques
a,a'-bisfonctionnels 52b ou 60.
1.Synthèse 6,6'-dihalogéno-2,2'-bipyridine 52a et 52b
La 6,6'-dichloro-2,2'-bipyridine 52a a été synthétisée en
faisant réagir la 2-chloropyridine avec un mélange de
BuLi/Me2N(CH2)2OLi comme base pour assurer la lithiation
régiosélective en C-6 (Schéma 23). La 6-lithio-2-
chloropyridine obtenue, semble réagir sur la chloropyridine de
départ pour conduire au produit de couplage correspondant 52a
avec un rendement de 47%.
1) BuLi-MezN(CH2)zOLi - -
hexane, -20-0 C, 1h
~ N N
N Cl 2) THF, -20-0 C
Cl 52a (47%) Cl
Schéma 23
La 6,6'-dibromo-2,2'-bipyridine 52b a été également obtenue
selon une procédure similaire via une monolithiation de la
2,6-dibromopyridine 42, suivie d'un couplage oxydant, avec un
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rendement de 50 % (Schéma 24).
1) BuLi, -78 C
Br N Br 2) CuCI2, 02 -N N/
Br Br
42 52b (50%)
Schéma 24
La 6,6'-dichloro-2,2'-bipyridine 52a peut également être
préparée via l'hétérocouplage de Stille entre la 2-bromo-6-
chloro-pyridine 55 et la 2-chloro-6-tributylstannyl-pyridine
56 avec un rendement de 35% (Schéma 25).
Pd(PPh3)4
I ~ + I ~ toluène, 100 C /N N
C1 N Br Bu3Sn N C1 ci ci
52a (35%)
55 56
Schéma 25
Dans le but d'améliorer la préparation de 6,6'-dihalogéno-
2,2'-bipyridines, une stratégie de synthèse différente a été
envisagée. Cette synthèse est constituée de trois étapes à
partir de la 2-chloro-6-méthoxypyridine 57 un homocouplage de
la 2-chloro-6-méthoxypyridine 57, suivi d'une hydrolyse des
groupements 6,6'-méthoxy du dimère 58, puis d'une halogénation
de la bipyridinone 59 obtenue (Schéma 26).
nBu4NI
- NiBr2(PPh3)2/Zn / ~ - 33% HBr/AcOH
N Cl DMF, 60 C --NN/ NH HN
Me0 57 MeO 58(
94 / ) OMe 0 59 (94%) O
POX3N /
X X
52a X= C193%
52b X= Br 95%
Schéma 26
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 81 PCT/FR2007/001287
La 2-chloro-6-méthoxy-pyridine 57 est homocouplée en présence
d'une quantité stoechiométrique d'une solution (1:0.3:1) de
zinc, NiBr2(PPh3)2 et de nBu4NI, dans le DMF à 55 C, pour
conduire à la 6,6'-méthoxy-2,2'-bipyridine 58 avec un
rendement de 94%. L'hydrolyse des groupements 6,6'-méthoxy est
effectuée à l'aide d'un mélange de 33-. d'acide bromhydrique
dans l'acide acétique, à 95 C pendant 48h, avec un rendement
de 94%. La bipyridinone 59 traitée dans un excès d'oxychlorure
de phosphore ou d'oxybromure de phosphore à 95 C, conduit
respectivement à la 6,6'-dichloro-2,2'-bipyridiné 52a et à la
6,6'-dibromo-2,2'-bipyridine 52b avec des rendements
pratiquement quantitatifs.
Bis-stannylation de la 6,6'-dibromo-2,2'-bipyridine 52b
La réaction de la 6,6'-dibromo-2,2'-bipyridine 52b avec
l'hexabutyldistannane, en présence de
tétrakistriphénylphosphine de palladium, permet d'isoler la
.20 bipyridine bistannylée 60 avec un rendement de 86-06 (Schéma
27).
Sn2Bu6/Pd(PPh3)4 g== toluène, 100 C N
-N
Bu3Sn SnBu3
Br 52b Br 60 (86%)
Schéma 27
2. Couplage de Stille
Ce couplage de Stille a été effectué également selon deux
manières différentes, soit en faisant réagir la bipyridine
bromée 52b avec deux moles de pyridazines stannylée 39, ou à
partir de la bipyridine distannylée 60 en présence de deux
équivalents de chloro (ou bromo) pyridazine 8a.
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 82 PCT/FR2007/001287
a- A partir de bipyridine distannique 60
Le couplage de Stille de deux moles de 3-chloro-6-(pyridin-2-
yl)-pyridazine 8a avec le précurseur 2,2'-bis-tributylstannyl-
6,6'-bipyridine 60 conduit au produit d.isubstitué 61 avec un
rendement de 68% (Schéma 28). Pratiquement, un léger excès de
chloropyridazine 8a est additionné pour que tout le produit
monosubstitué formé soit consommé.
Selon cette procédure, la 6,6'-di[6-(pyridin-2-yl)pyridazin-3-
yl]-2,2'-bipyridine 61 a été préparée en sept étapes avec un
rendement global de 30%.
~ ~ ~ ~ Cl Pd(PPh3) O N /
N ~ N=N toluène, 100 C N N ~
Bu3Sn SnBu3 \ N ~
60 8a N 61(68%) N~ ~
Schéma 28
b - A partir de la bipyridine dibromée 52b
La condensation, selon un couplage de Stille, de deux
équivalents de 3-tributylstannyl-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine
39 avec le précurseur bipyridinique dibromée 52b, conduit au
produit attendu 61 avec un rendement de 51% (Schéma 29).
Par cette méthode, composée également de sept étapes, la 6,6'-
di[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-2,2'-bipyridine 61 a été
isolée avec un rendement global de 23%.
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 83 PCT/FR2007/001287
N
P-N + 2 \ SnBu3 Pd(PPh3)4 N ~ ~ toluène, 100 C N
Br Br
52b 39 N 61(51%) N \
Schéma 29
Exemple 14 : Synthèse de 2,9-di [6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-
3-yl)]-1,10-phénanthroline 66
La synthèse de la 2,9-dichloro-1,10-phénantroline 65a est
constituée de quatre étapes, à partir de la 1,10-phénantroline
62 non substituée (Schéma 30).
- 1,3-dibromopropane ~ - Fe(III)(CN)6K3_
N~ PhN02, 120 C -~ ~ ~ NaOH/Hz0 N N
O 1 O
62 63 (81 %) 64 (52%)
POX3
65b X= Br / ~
65aX=Cl -N N /
X X
79%
Schéma 30
La dione N,N'-pontée 64 est le précurseur des 2,9-dihalogéno-
1,10-phénantroline 65a et 65b. Elle peut être préparée par une
oxydation régiosélective de la 1,10-phénantroline 62 après une
protection préalable des doublets d'azote.
Une addition électrophile du 1,3-dibromopropane sur les deux
azotes de la 1,10-phénontroline 62, dans le nitrobenzène à
120 C, permet d'isoler le sel d'amonium quaternaire de la
1,10-phénontroline 63 avec un rendement de 81%. L'oxydation du
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 84 PCT/FR2007/001287
sel 63 a été effectuée par l'hexacyanoférate de potassium dans
une solution aqueuse alcaline d'hydroxyde de sodium à 0 C. La
dione N,N'-pontée 64 formée a été isolée par chromatographie
sur gel de silice avec 525% de rendement. L'a,a'-halogénation
de la dione 64 suit le même mécanisme d'halogénation que dans
le cas de la pyridazinone 16, ou de la pyridinone 59, avec une
ouverture spontanée du pont [N- (CHz) 3-N] par effet
d'aromaticité.. La 2,9-dichloro et la 2,9-dibromo-1,10-
phénantroline 65a et 65b ont été obtenues, par chauffage à
95 C, respectivement, dans un excès d'oxyhalogénure de
phosphore correspondant avec un rendement de 72 et 79%.
Les 2,9-dihalogéno-1,10-phénontroline 65a et 65b représentent
des précurseurs de choix pour la synthèse de nombreux ligands
rigides analogues aux ligands préparés à partir de la 2,2'-
bipyridine.
Couplage de Stille
Le ligand rigide 66 a été obtenu par un bis-couplage de
Stille, en condensant deux résidus de
tributylstannylpyridazine 39 sur la 2,9-dibromo-1,10-
phénantroline 65b, avec un rendement de 91-06, alors que son
homologue dichloré 65a ne permet d'obtenir qu'un rendement
plus modeste de 62% (Schéma 31).
Pd(PPh3)4
+ 2 SnBu3 ---~00
-N N ==.( N=N toluène, 100 C N
Br Br N 65b 39 N 66 (91%) N/ \
\ / -
Schéma 31
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 85 PCT/FR2007/001287
Exemple 15 : Régression de cycle d'analogues pyridaziniques
non linéaires
Exemple de la 2,9-di[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl)1-1,10-
phénanthroline 66
La structure bipyridazinique 66 a été soumise aux conditions
de régression de cycle par voie électrochimique. L'expérience
d'électroréduction a été réalisée en milieu acide sulfurique.
Le voltampérogramme de la 2,9-di [6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-
3-yl)]-1,10-phénanthroline 66 indique clairement un pic de
réduction très marqué à un potentiel de -0,63V/ECS (Fig. 7,
voltampérogrammes cycliques au cours de l'électrolyse
préparative du précurseur, (- avant électrolyse,
pendant l'électrolyse, - à la fin de l'électrolyse),
électrode de carbone vitreux, v=l00mV/s).
N N E.P.C (8 e) _N N
'N H2SC4 NH NH
N N
66
iN N/ N
67
La vague correspond à un potentiel d'une réduction simultanée
à 4 électrons (par cycle pyridazinique). La formation du
dipyrrole 67 correspondant nécessite ainsi logiquement
l'apport d'au moins 8 électrons par mole de bipyridazine 66.
L'électrolyse préparative de ce composé en milieu sulfurique a
donc été réalisée en appliquant un potentiel de travail de -
0,5V/ECS pendant une heure (Q=239C) puis a été poursuivie à un
potentiel de -0,8V/ECS jusqu'à consommation presque totale du
précurseur (Q= 323C). Le suivi de cette électrolyse
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86
WO 2008/012440 PCT/FR2007/001287
préparative a été réalisé par voltampérométrie cyclique
directement dans le compartiment cathodique sur électrode de
carbone à différents stades de l'électrosynthèse. Une
diminution de l'intensité de la vague de réduction du composé
bipyridazine 66 sur les différents voltampérogrammes montre
bien la réduction de celui-ci au cours de l'électrolyse
préparative. Celle-ci a été arrêtée après disparition totale
de cette vague (lOhrs d'expérience), pendant lesquels au moins
8 électrons ont donc été consommés.
L'identification de 2,9-di-[5-(pyridin-2-yl)-pyrro-2-yl)]-
1,10-phénanthroline 67 a été confirmée par son spectre de
masse, m/z = [M] 464. L'analyse du spectre RMN 'H du dipyrrole
indique la présence de 2 NH à 5=10,94 ppm et de 4 protons
pyrroliques entre 8= 6, 70-6, 90 ppm (3J = 3, 9 Hz) . Ces derniers
couplent également avec le NH des pyrroles avec des constantes
de couplage respectives 4J de 2,5 Hz et 2,8 Hz.
Selon le protocole expérimental retenu pour cette expérience
d'électroréduction, dans laquelle 8 électrons par mole ont été
consommés, la formation de façon optimale du bipyrrole est
assurée.
Exemple de la 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)pyridazin-3-
yl] -pyridine 49 .
Les résultats d'électrolyse préparative préliminaires ont
montré qu'il éétait avantageux de posséder des composés
suffisamment solubles pour permettre la réaction de réduction
électrôchimique dans des conditions les plus douces possibles.
La régression électrochimique a donc été réalisée avec la 2,-6-
bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)pyridazin-3-yl]-pyridine 49, qui
est soluble dans.ces conditions.
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WO 2008/012440 87 PCT/FR2007/001287
1. Electrolyse préparative de la 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-
2-yl)pyridazin-3-yl] -pyridine 49 en milieu H2SO4, 0.5M
N EPC I
NN 49 N.N N N
n.N
Les voltampérogrammes enregistrés dans l'acide sulfurique 0.5M
ont mis en évidence trois vagues de réduction successives à
des potentiels Ec = -0.551V, -0.774V et -1.053V.
En milieu H2SO400.5M, la réaction d'électrolyse préparative de
la bipyridazine 49 par voie électrochimique a été effectuée à
un potentiel de travail Et = -0.9V/ECS jusqu'à consommation de
8 électrons. Le suivit de la réaction est effectué par
voltampérométrie cyclique et CCM. A l'issue de la réaction, le
bipyrrole 206 a été isolé avec un rendement de 102k, ce qui
vraisemblablement du à un phénomène de dégradation du composé
bipyrrolique en milieu très acide.
2. Electrolyse préparative de la 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-
2-yl)pyridazin-3-yl]-pyridine 49 en milieu tampon acide
acétique pH=4.6
Les voltampérogrammes (voir Fig. 9) enregistrés dans le
mélange THF/Tampon acétique (pH=4.6) /Acétonitrile à partir de
la 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)pyridazin-3-yl]-pyridine
49 ont mis en évidence deux vagues de réduction successives à
quatre électrons (en clair) correspondant à des potentiels E, =
-0.959V- et -1.190V. Dans les mêmes conditions, le composé
bipyrrolique 206 a montré une vague correspondant à la
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 88 PCT/FR2007/001287
réduction des pyrroles (en foncé) avec un potentiel Ec
1.436V.
En milieu 'THF/Tampon acétique (pH=4.6) /Acétonitrile, la
réaction d'électrolyse préparative de la bipyridazine 49 par
voie électrochimique a éLé effectuée à un potentiel de travail
Et =-1.2V/ECS jusqu'à consommation de 8 électrons. Le suivi de
la réaction est effectué par voltampérométrie cyclique et CCM.
La réaction d'électrolyse préparative de la bipyridazine 49
par voie électrochimique a été effectuée en milieu THF/Tampon
acétique (pH=4.6) /Acétonitrile sur une électrode de travail à
nappe de mercure à un potentiel Et =-1.2V/ECS jusqu'à la
consommation de 8 électrons. Le suivit de la réaction est
effectué par voltampérométrie cyclique et CCM. L'électrolyse
préparative de la bipyridazine 49 a permis' d'isoler le
bipyrrole 206 comme seul produit de réaction avec un rendement
optimisable de 45%.
Les deux résultats sont résumés dans le tableau suivant
I ~
N EPC ~ N ~
N N, ~ NH HN ~
N 49 N 206
N N N N~ ~
\ /
Milieu Potentiel a li ué résultats
Milieu HZSO4 Et=-0.90V, 8 e Rendement = 10%.
Ec=-551 mV, -774mV, -
1.053V
Milieu THF/tampon Et=-1.2V, 8.27 e Rendement = 45%
acétique
pH=4.6/Acétonitrile:
50/45/5
Ec =-0.959Vet-1.190V
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WO 2008/012440 89 PCT/FR2007/001287
Synthèse des composés obtenus par régression de cycle par
extrusion d'azote par voie électrochimique
R' R'
EPC R' H H R'
N N-N N-N N N N~
R R=H R'=H : 19 R
R=Mé, R'=H : 2 R=H, R'=H : 112
R=Me, R'=Me : 105 R R=Me, R'=H : 113 R
R=Me, R'=Me : 109
I
~
N EPC ~ NH HN
N~N ~N R=H : 205
~ R=H : 33 - R=Me : 206
N R=Me : 49 N/ \/ N N
R R R R
- -
N N EPC \ N N/
_ _
,N N,
\ N R=H : 61 N NHR=H : 201 N~
cN R=Me : 202 R=Me : 207
N/ / N N~ I
R R ~ R R
/
-N N N N-
- EPC
\ N N NH HN
N R=H : 66 N_ R=H 67
- R=Me : 205 R=Me : 208
\ /N N N
R R R R
Exemple 16 : Préparation des éthers de di-(6-pyridin-2-yl)-
pyridazine, via la 6- (pyridin-2 -yl) -2H-pyridazin-3 -one 4, et
de la 6-(pyridin-2-yl) 2H-pyridazin-3-thione 10.
La condensation de l'acide glyoxylique sur la 2-acétyl-
pyridine 4 est effectuée selon une aldolisation en milieu
basique (carbonate de potassium) (Schéma 3) (Coates and
McKillop, 1992). Cette étape a été optimisée de 31% à 65% en
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WO 2008/012440 90 PCT/FR2007/001287
augmentant simplement le nombre d'équivalents de la base à 3
éq., alors que le rendement de cette condensation chute dans
un milieu plus basique d'hydroxyde de potassium (Coates and
McKillop 1992). Le 2-hydroxy-4-oxo-4-(pyridin-2-yl)-butanoate
de potassium 5 obtenu se cyclise ensuite, au reflux de l'acide
acétique en présence d'hydrazine monohydratée, pour former
l'intermédiaire 6 qui se déshydrate in situ pour conduire à la
6-(pyridin-2-yl)-2H-pyridazin-3-one 7 avec un rendement global
de 65
L'analyse RMN 'H (300MHz) de la 6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-
one 7 révèle deux doublets pour C4-H et CS-H (J = 9.6 Hz et J =
9.9 Hz), respectivement à 7.01 et 8.27 ppm, et un singulet
large pour le proton, (NH) à 13.32 ppm.
La chloration, ou la bromation, de la pyridazinone 7 est une
réaction classique effectuée, respectivement, dans un excès
d'oxychlorure de phosphore et d'oxybromure de phosphore, à
1000C, pour conduire aux 3-halogénopyridazines 8a et 8b avec
des rendements pratiquement quantitatifs
~ OHC-COOH N
O [::oo:(' à N C03/Hz0A. OH
4 5 6
- N-N [c~-Lo / \ OH N 100 C
7 (65 %) X = C1 8a (95%)
X = Br 8b (96%)
Schéma 100
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WO 2008/012440 91 PCT/FR2007/001287
La réaction de la chloropyridazine 8a et de la pyridazinone 7,
en présence d'une base forte (hydrure de sodium), dans le
DMSO, fournit le produit original éthéré 9 avec un rendement
de 80% (Schéma 4).
NaH/DMSO O
[cNHO OH N N-N
~N N /
7 Ç Cl
N 8a N-N 9(80%)
Schéma 4
Les analyses RMN 'H (300 MHz) montrent de façon surprenante un
dédoublement de tous les signaux semblant indiquer une
répartition de 12 protons distincts (Fig. 8). Cette
observation pourrait éventuellement être liée à l'existence en
solution d'une structure dimérique, non symétrique, induite
par liaisons hydrogènes intermoléculaires, via une molécule
d'eau par exemple. Cet argument ne pourra être vérifié qu'à
partir de la structure cristalline de la molécule car le
spectre de masse en impact électronique du produit 9 confirme
bien la caractérisation d'un monomère éther-oxyde 9(M+ 328).
La 3,3'-di[6-(pyridin-2-yl)]pyridazine thioéther 11 a
également été préparêe en couplant la 6-(pyridin-2-yl)-2H-
pyridazin-3-thione 10 et la 3-chloro-6-(pyridin-2-yl)-,
pyridazine 8a, en présence d'une base forte (NaOH) dans le
DMSO (Schéma 6). La pyridazine thione 10 a été préparée
préalablement par action de pentasulfure de phosphore sur la
6-(pyridin-2-yl)-2H-pyridazin-3-one 7 avec un rendement de
92-06.
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WO 2008/012440 92 PCT/FR2007/001287
Ç:N ct
PZSS Ç-_Ç=S 8a N-N S
pyde NH NaOH/DMSO, 90 C CrN'N N,N(7 10(92%) N 1L(83%) N /
Schéma 6
Exemple 17: 6,6'-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-3,3'-
bipyridazine 2
C2oHi6N6
- - ~ ~ M = 340.38
P N-N N-N N- Rdt = 83 %
Me Me
Poudre jaunâtre.
F > 260 C
La 6,6'-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 2 est
obtenue selon la procédure générale de couplage de Stille, en
partant d'un mélange réactionnel de 500 mg (2.21 mmol) de
dichlorobipyridazine 17, 2.46 g (6.63 mmol) de 2-méthyl-6-
tributylstannylpyridine 22, 155 mg (0.221 mmol) de
dichlorobis(triphénylphosphine) palladium (II), et 40 mL de
DMF fraîchement distillé. Le mélange réactionnel est chauffé à
95-105 C pendant 24 h, le résidu obtenu est purifié par
chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate
d'éthyle /éther de pétrole = 1/9) . Le produit disubstitué 2
est isolé avec un rendement de 83*-..
Alternativement, la purification du produit 2 peut être
obtenue par décomplexation dans une solution aqueuse saturée
de cyanure de potassium à froid ou d'EDTA pendant au moins
deux heures, après les 24h de chauffage mentionné ci-avant.
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Cette décomplexation peut également être réalisée en
mélangeant le produit 2 à 40 ml d'une solution aqueuse saturée
de fluorure de potassium. La phase organique est ensuite lavée
avec NaHCO3 et suivie d'une extraction au CHC13. La phase
organique, est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. Un
lavage avec 3 fois 150 ml de HCl 1M est appliqué et les phases
aqueuses sont regroupées. Après filtration, le mélange est
neutralisé au Na2CO3 et le précipité formé 2 est alors filtré.
R.M.N. 'H (CDC13) Sppm :, 2.66 (s, 6H, CH3) ; 7.27 (d, 2H, J
8. 1, Hpyridine) ; 7= 79 (t, 2H, J = 7. 8, Hpyridine) ; 8. 55 (d, 2H, J
= 8.1, Hpyridine) ; 8- 80 (d, 2H, J = 9.0, Hpyridazine) i 8.97 (d,
2H, J = 9.0, Hpyridazine) -
R.M.N. 13C (CDC13) 8ppm :.24.60, 118.76, 124.58, 125.30,
125.41, 137.36, 152.36, 155.90, 158.49, 159.20.
SM, m/z (I%) : 340 (M+, 100 0-L) , 312 (M+-2CH3, 49 %) , 283 (M+-
(2CH3+NZ) , 32 %)
Exemple 18 : 6-(pyridin-2-yl)-2H-pyridazin-3-one 7
C9H7N30
- - M = 173.17
~ 4
Rdt = 65 %
\ N N-NH O
Poudre marron.
Dans un ballon tricol de 250 mL muni d'un réfrigérant et d'une
ampoule à brome, 17 g (120 mmol) de K2C03 et 3. 8 g (41 . 5 mmol)
d'acide glyoxylique monohydraté sont dissous dans 50 mL d'eau.
Après un refroidissement à 0 C, 5 g (41.5 mmol) de 2-
acétylpyridine 4 sont ajoutés. Le mélange réactionnel est
agité 2.5 h à température ambiante puis refroidi à nouveau à
0 C. Après ajout successif de 17.5 mL d'acide acétique en
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WO 2008/012440 94 PCT/FR2007/001287
goutte à goutte et 2.5 mL (41.5 mmol) d'hydrazine mono
hydratée, le mélange est agité au reflux pendant 2 h. Après
refroidissement à 0 C, et neutralisation par du K2C03, le
précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau puis à
l'isopropanol. La pyridazinone 7 est obtenue avec un rendement
de 65%.
R.M.N. 1H (DMSO-d6) ppm 7.01 (d, 1H, J 9.6, HPyriaazine)
7.42-7.46 (m, 1H, Hpyridine) ; 7. 91-7 . 93 (m, 1H, Hpyridine) ; 8.04
(d, 1H, J = 8.1, Hpyridine) ; 8.27 (d, 1H, J = 9.9, Hpyridazine)
8.64 (d, 1H, J = 4.8, Hpyridine) ; 13.32 (sl, 1H, NH).
R.M.N. 13C (DMSO-d6) 8ppm . 118.79, 123.49, 129.34, 130.08,
136.83, 142.89, 148.50, 151.25, 160.09.
SM, m/z (1%) : 173 (M+, 71%) , 145 (M+- N2, 10 06), 117 (M+-
CCONH2, 100%) .
Exemple 19 : 3-chloro-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine sa
C9H6C1N3
G - M = 191.62
~ ~ C1
N N-N N Rdt = 95 %
Cristaux jaunâtre.
4 g de pyridinylpyridazinone 7 dissous dans un excès (40 mL)
d'oxychlorure de phosphore, sont chauffés 8 heures au reflux.
Après refroidissement le mélange réactionnel est versé dans
250 mL d'eau glacée puis neutralisé goutte à goutte par une
solution aqueuse saturée de NaHCO3. Après extraction au
dichlorométhane (5xlOOmL), la phase organique est séchée sur
MgSO4 puis concentrée sous pression réduite, pour conduire à
la pyridazine-chloré 8a avec un rendement de 95%.
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 95 PCT/FR2007/001287
R.M.N. 1H (CDC13) Sppm : 7.37-7.42 (ddd, 1H, J = 1.2, 4.5,
7.5, Hpyridine) ~ 7.63 (d, 1H, J = 9.0, Hpyridazine) ; 7.89 (dt, 1H,
J = 1. 8, 7. 8, Hpyridine) ; 8.55 (d, 1H, J= 9. 0, Hpyridazine) ; 8.64
(d, 1H, J = 8. 7, Hpyridine) ~ 8= 71 (d, 1H, J = 4. 5, Hpyridine) =
R.M.N. 13C (CDC13) Sppm . 121.49, 124.95, 126.87, 128.63,
137.18, 149.38, 152.31; 156.78, 157.78.
SM, m/z (1%) : 191 (M+, 28 %) , 163 (M+- N2, 506) , 128 (M+-
(N2+C1) , 100%)
Exemple 20 : 3-bromo-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 8b
CyH6BrN3
- M = 236.07
/ \ / Br
\ N N-N Rdt = 75 %
Cristaux jaunâtre.
1 g (5.78 mmol) de 6-(pyridin-2-yl)-2H-pyridazin-3-one 7 et un
excès (5 g) d'oxybromure de phosphore sont chauffés au reflux
pendant 12 heures. Le mélange réactionnel est versé dans 100
mL d'eau glacée puis neutralisé en goutte à goutte par une
solution aqueuse saturée de NaHCO3. Après extraction au
dichlorométhane (3x3OmL), la phase organique est séchée sur
MgS04 puis concentrée sous pression réduite, pour conduire à
la pyridazine-bromée 8b avec un rendement de 75 %.
R.M.N. 1H (CDC13) 8ppm : 7.39-7.43 (ddd, 1H, J 0.9, 6.0, 7.5,
Hpyridine) ; 7.76 (d, 1H, J= 8. 7, HPyridazine) ; 7= 88 (dt, 1H, J =
1.8, 5.2, Hpyridine) ; 8.44 (d, 1H, J = 8.7, HPyridazine) 1 8.63 (d,
1H, J = 8. 1, HPyridine) ; 8= 70 (m, 1H, Hpyridine) =
R.M.N. 13C (CDC13) 8 ppm :,121.55, 125.08, 126.61, 132.01,
137.27, 148.35, 149.47, 152.48, 160.00.
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 96 PCT/FR2007/001287
SM, m/z (1%) : 237 (M++H, 23 235 (M+-H, 22 %), 128 (M+- (Br
+ N2) , 100%)
Exemple 21 : éther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine 9
Ci8Hi2N60
O M = 228.33
N
N Rdt = 80 $
~
nN
N\ ~ Poudre jaunâtre.
F = 226 C
Dans un ballon de 50 mL, 300 mg (1.73 mmol) de pyridazinone 7
et 83 mg (3.46 mmol) d'hydrure de sodium sont mis en solution
dans 15 mL de DMSO.Le mélange est agité 15 minutes à 90 C
avant d'additionner 335 mg (1.73 mmol) de chloropyridazine 8a
et d'agiter à la même température pendant 4 h. Après
refroidissement et extraction au dichlorométhane, la phase
organique est séchée avec du MgSO4 et concentrée sous pression
réduite. Le résidu solide est purifié par chromatographie sur
gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/éther de pétrole =
6/4), pour conduire à l'éther 9 avec 80% de rendement.
R.M.N. 1H (CDC13) S ppm : 7. 20 (d, 1H, J= 9.9, Hpyridazine) ; 7. 34
(ddd, 1H, J 1.2, J = 5.1, J= 7.5, HPyridine) ; 7.43 (ddd, 1H,
J = 0.9, J 5.4, 7.5, Hpyridine) ; 8.77 (dt, 1H, J = 1.5, J =
8. 1, Hpyridine) ; 7.91 (dt, 1H, J 0.9, J = 8.71 HPyridine) ; 8.09
(d, 1H, J 9. 9, Hpyridazine) ; 8. 24 (d, 1H, J 8. 1, Hpyridine)
8.53 (d, 1H, J = 9.9, Hpyridazine) ; 8.67 (m, 1H, Hpyridine) ; 8.75
(m, 3H, lHpyridazine, 2Hpyridine) =
R.M.N. 13C (CDC13) 8 ppm 120.81, 121.89, 124.39, 125.03,
125.70, 125.85, 130.91, 131.75, 136.98, 137.24, 145.47,
149.06, 149.55, 151.63, 152.75, 156.97, 158.58, 159.93.
SM, m/z (I%) : 328 (M+, 100%) , 299 (M+- N2, 23%) , 271 (M+-
2N2, 2 9%) , 250 (M+- Py, 3 8%) .
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 97 PCT/FR2007/001287
SMHR
Masse exacte calculée [M+H] = 329.1151
Masse exacte trouvée [M+H] = 329.1146
Exemple 22 : 6-(pyridin-2-yl)-2H-pyridazin-3-thione 10
C9H7N3S
- - M = 189.24
S
\ N N-NH Rdt = 92 $
Poudre vert-jaune.
500 mg (2.9 mmol) de pyridazinone 7 et 772 mg (3.5 mmol) de
pentasulfure de phosphore sont dissous dans 20 mL de pyridine
anhydre. Le mélange réactionnel ést porté au reflux pendant 18
h, puis refroidis à température ambiante. Il est alors versé
dans 200 mL d'eau et le précipité ainsi formé est filtré puis
lavé avec de l'eau glacée. La pyridazinethione 10 est obtenue
avec un rendement de 92
R.M.N. 1H (CDC13) S ppm : 7. 37-7. 39 (m, 1H, Hpyridine) ; 7= 81-7 . 84
(m, 2H, Hpyridine, Hpyridazine) ; 8.15 (d, 1H, J= 7.5, Hpyridane)
8.23 (d, 1H, J = 8.7, HPyridazine) ; 8.68 (d, 1H, J = 4.2, Hpyridine)
12.34 (sl, 1H, NH)
R.M.N. 13C (CDC13) Sppm . 120.08, 120.53, 120.55, 124.85,
137.14, 137.16, 137.53, 141.53, 149.36.
SM, m/z (I%) : 189 (M+, 100%) , 160 (M+, 3506)
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 98 PCT/FR2007/001287
Exemple 23 : thioéther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine 11
C1aH12N6S
N N N. S M = 244.39
Rdt = 83 %
( N
Dj N NPoudre blanche.
F = 182 C
Une solution de 200 mg (1.06 mmol) de pyridazinethione 10 et
40 mg (1.27 mmol) d'hydroxide de sodium dans le DMSO
(15 mL) est agitée 15 minutes à une température de 900C. 222
mg (1.16 mmol) de chloropyridazine 8a sont additionnés et le
milieu réactionnel est agité 3 h à 90 C. Après refroidissement
et extraction du mélange au dichlorométhane, la phase
organique est séchée avec du MgSO4 et concentrée sous pression
réduite. Le résidu solide obtenu est purifié par
chromatographie sur gel de silice (éluant . acétate
d'éthyle/éther de pétrole = 6/4). Le produit 11 est obtenu
avec 83 % de rendement.
R.M.N. 1H (CDC13) S ppm : 7. 37-7 .42 (m, 2H, Hpyridine) ; 7= 84-7 = 92
(m, 4H, Hpyridine, Hpyridazine) ; 8.54 (d, 2H, J= 8.7, Hpyridazine)
8.64 (d, 2H, J = 8.11 HPyridine) ; 8=69-8 = 72 (m, 2H, Hpyridine) =
R.M.N. 13C (CDC13) S ppm : 121.49, 124.86, 124.98, 129.83,
137.15, 149.44, 152.80, 157.27, 159.79.
SM, m/z (1%) : 344 (M+, 54%) , 316 (M+-N2, 6 %), 266 (M+- Py,
100%), 78 (Py+, 525%)
SMHR
Masse exacte calculée [M+H] = 345.0922
Masse exacte trouvée [M+H] = 345.0919
CA 02658624 2009-01-22
99
WO 2008/012440 PCT/FR2007/001287
Exemple 24 : 6,6'-diméthoxy-3,3'-bipyridazine 15
CioHioN402
MeO 4-~- \-/ OMe M = 218.21
N=N N-N Rdt = 96 %
Poudre blanche.
Dans un bicol de 100 mL, 1.55 g (2.1 mmol) de
dichlorobis(triphénylphosphine) nickel (II), 452 mg (6.95
mmol) de zinc et 2.23 g (6.95 mmol) bromure de
tétrabutylamonium sont mis en solution dans un 40 mL de DMF
fraichement distillé. Après dégazage, la solution est agitée à
température ambiante pendant 30 min (la solution verte de
départ devient marron). A cette solution, 1 g (6.95 mmol) de
3-chloro-6-méthoxypyridazine 14 est ajouté et le mélange
réactionnel est chauffé à 55 C pendant 8 heures. Après
l'évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est
repris dans une solution saturée de chlorure d'ammonium, la
suspension est extraite avec 4x40 mL de dichlorométhane et la
phase organique est séchée avec du MgSO4 puis concentrée sous
pression réduite. Le brut réactionnel est chromatographié sur
gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/éther de pétrole =
4/6), pour conduire à la bipyridazine 15 avec 96 % de
rendement.
R.M.N. 1H (CDC13) Sppm : 4.16 (s, 6H, OCH3) ; 7.10 (d, 2H, J
9.3, Hpyridazine) ; 8.59 (d, 2H, J = 9.3, Hpyridazine) -
R.M.N. 13C (CDC13) 8ppm . 54.96, 118.07, 127.25, 152.40,
165.35.
SM, m/z (1%) : 218 (M+, 100 0-.), 189 (M+-N2, 22%) , 175 (M+-
(N2+CH3) , 31%)
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 100 PCT/FR2007/001287
Exemple 25 : 6,6'-(2,2'-H)-bipyridazin-3,3'-dione 16
C8H6N402
M = 190.16
O ~ ~ O
HN-N N-NH Rdt = 97 %
Poudre blanche.
Dans un ballon de 100 mL, 1 g (4.58 mmol) de 6,6'-diméthoxy-
3,3'-bipyridazine 15 est dissous dans 5 mL d'une solution
d'HBr à 33 % dans l'acide acétique. Le mélange réactionnel est
porté au reflux pendant 48 h. Après évaporation du solvant, le
solide est lavé à l'acétone, mis en suspension dans 15 mL
d'eau et neutralisé à l'ébullition par une solution de soude
concentrée. Après filtration et séchage le produit 16 est
obtenu avec un rendement de 97 ~.
R.M.N. 1H (TFA-dl) S ppm : 7.35 (d, 2H, J = 9.9, Hpyridazine) ~ 8.38
(d, 2H, J = 9.9, Hpyridazine) =
R.M.N. 13C (TFA-dl) Sppm : 130.71, 134.58, 146.06, 166.29.
SM, m/z (I$) : 190 (M+, 100 5k), 175 (M+-NZ, 57 0-.).
Exemple 26 6,6'-dichloro-3,3'-bîpyridazine 17
C8H4CY2N4
- M = 227.05
CI C1
N-N N-N Rdt = 95 %
Poudre jaunâtre.
Dans un ballon de 250 mL, 4 g (21.05 mmol) de bipyridazindione
16 en solution dans 40 mL de d'oxychlorure de phosphore sont
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 101 PCT/FR2007/001287
chauffés au reflux pendant 18 heures. Le mélange réactionnel
est versé dans 250 mL d'eau glacée puis neutralisé en goutte à
goutte par une solution aqueuse saturée de NaHCO3. Après
extraction au dichlorométhane, la phase organique est séchée
sur du MgSO4 puis concentrée sous pression réduite, pour
conduire à la bispyridazine-dichlorée 17 avec un rendement de
95 0-L.
R.M.N. 1H (CDC13) 8 ppm : 7.73 (d, 2H, J = 8.7, Hpyridazine) ; 8= 77
(d, 2H, J = 8.7, HpYridazine) =
R.M.N. 13C (CDC13) Sppm : 126.98, 127.68, 129.22, 130.80.
SM, m/z (I%) : 228 (M++l, 27%) , 227 (M+, 8%) , 226 (M+-1, 41-06),
163 (M+- (N2+Cl) , 100 -06)
Exemple 27 : 6,6'-bis(pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 19
Ci8Hi2N6
- ~ ~ M = 312.33
/
N N-N N-N N- Rdt = 62 $
Poudre jaunâtre.
F = 278 C
La 6,6' -bis (pyridin-2-yl) -3,3' -bipyridazine 19 a été préparée
selon la procédure générale de couplage de Stille, en partant
d'un mélange réactionnel de 500 mg (4.42 mmol) de
dichlorobipyridazine 17, 2.03 g (5.52 mmol) de 6-
tributylstannylpyridine 18, 387 mg (0.55 mmol) de
dichlorobis(triphénylphosphine) palladium (II), dans 40 mL de
DMF, le mélange réactionnel est chauffé à 95 C pendant 24 h.
Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de
silice (éluant : acétate d'éthyle /éther de pétrole = 1/9). Le
produit disubstitué 19 est isolé avec un rendement de 62%.
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 102 PCT/FR2007/001287
R.M.N. 1H (CDC13) S ppm 7.45 (m, 2H, Hpyridine) ; 7.94 (dt, J
1.8, 7.2, 2H, Hpyridine) i 8.79 (m, 6H, 2 Hpyridazinet 4Hpyridine) :
8.80 (d, J= 9.0, 2H, Hpyridazine) i 9- 01 (d, J = 9. 0, 2H,
HPyridazine)
R.M.N. 13C (CDC13) Sppm 121.78, 125.03, 125.41, 125.46,
137.25, 149.62, 153.08, 156.02, 159.17.
SM, m/z (I%) : 312 (M+, 10006) , 284 (M+-N2, 54= s) , 255 (M+-2N2,
55%) , 91 (PyCH+, 8910
SMHR
Masse exacte calculée [M+Na] = 335.1021
Masse exacte trouvée [M+Na] = 335.1029
Exemple 28 6-méthyl-2-tributylstânnyl-pyridine 22
Ci8H33NSn
IN~ M = 382.17
Me ~ SnBu3 Rdt = 82 %
Huile incolore.
Dans un tube de Schlenk à-10 C, 1.7 mL (2.6 mmol) de
butylllithium (1.5M dans l'hexane) sont ajoutés goutte à
goutte à une solution de diisopropylamine 0.4 mL (2.6 mmol)
fraîchement distillée dans du THF anhydre (50 mL). Après
5 min, on ajoute 0.70 mL (2.6 mmol) d'hydrure de
tributylétain. L'agitation est maintenue 30 min à 0 C. On
obtient une solution vert pâle de tributylstannyllithium, qui
sera refroidie à-78 C, avant d'ajouter goutte à goutte 294.5
l (2.6 mmol) de 2-bromo-6-méthylpyridine. Le mélange est
maintenu deux heures à-78 C. Après retour à température
ambiante, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est
repris au dichlorométhane puis lavé à l'eau. La phase
organique est séchée sur MgSO4, et évaporée a sec. Le produit
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 103 PCT/FR2007/001287
est purifié par chromatographie sur colonne d'alumine
(éluant : acétate d'éthyle/ éther de pétrole = 0.5/9.5), en
isolant la pyridine stannylée 22 sous forme.d'un huile jaune,
avec un rendement de 82 ~.
R.M.N. 1H (CDC13)' Sppm : 0.86-0.91 (m, 9H, CH3) ; 1.07-1.12 (m,
12H, CH2) ; 1.28-1.36 (m, 12H, CH2) ; 1.44-1.59 (m, 12H, CH2)
; 2.54 (s, 3H, CH3) ; 6.95 (d, 1H, J 7.8, Hpyridine) ; 7.18 (d,
1H, J = 7 . 5 , Hpyridine ) ( t , 1H, J = 7. 5, Hpyridine) =
R.M.N. 13C (CDC13) Sppm : 13.58, 13.67, 27.30, 27.81, 29.04,
120.63, 121.46, 129.32, 133.23, 158.53.
Exemple 29 : 6,6'-di-(1-éthoxyvinyl)-3,3'-bipyridazine 24
C16H18N4O2
M = 298.34
z
Rdt = 66 %
EtO N-N N-N OEt
Poudre jaunâtre.
F = 214 C
Dans un ballon de 100 mL muni d'un barreau magnétique et d'un
réfrigérant, on introduit 500 mg (2.21 mmoles) de
dichlorobipyridazine, 1.591 g (4.42 mmoles) de 1-
ethoxyvinyl)tri(n-butyl)stannique, 77.4 mg (0.11 mmoles) de
dichlorobis(triphénylphosphine) palladium (II) et 50 ml de DMF
fraîchement distillé. Le milieu réactionnel est agité au
reflux durant 24 h. Après refroidissement à température
ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec 80 ml de
dichlorométhane, puis versé dans une solution saturée en KF,
après filtration, le filtrat est lavé avec une solution
aqueuse saturée en NaHCO3, la phase organique est séché sur
MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est
chromatographié sur un gel de silice (éluant un mélange de
acétate d'éthyle/éther de pétrole (20/80). 6,6'-di-(l-
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WO 2008/012440 104 PCT/FR2007/001287
ethoxyvinyl)-3,3'-bipyridazine (18) est isolé avec un
rendement de 66 ~.
R.M.N. 1H (CDC13) Sppm :, 81.47 (t, 6H, J = 6.9 Hz, CH3) ; 4.03
(q, 4H, J= 6.9 Hz, OCH2) ; 4.57 (d, 2H, J = 2.4 Hz, Hvinyl) i
5. 85 (d, 2H, J= 2. 1 Hz, Hvinyle) i 8. 00 (d, 2H, J 9. 0 Hz,
Hpyridazine) ; 8.81 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Hpyridazine) =
Exemple 30 2,6-bis(3-chloro-pyridazin-6-yl)- yridine 32
( \ C13H7C12N5
M = 304.13
I N I Rendement = 48%
N 32 N,,,
CI N' N CI Poudre jaune pale
Ce composé est obtenu sous la forme d'une poudre brunâtre
selon la procédure C à partir de la 6,6'-(pyridine-2,6-
diyl)dipyridazin-3(2H) -one 36 (1.9g, 6.247mmo1) et du POC13
(15mL). Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne
de silice (AcOEt) pour donner le produit désiré avec un
rendement de 48-%.
1H NMR (CDC13) b(ppm) : 7.67 (d, J= 9.0, 2H, HPyridazine) , 8= 10
(t, J = 7.9, 1H, Hpyridine) , 8.62 (d, J = 9.0, 2H, Hpyridazine)
8.77 (d, J= 7.9, 2H, Hpyridine) =
13C NMR (CDC13) b (ppm) : 122.9, 126.7, 128.7, 138.8, 152.3,
157.2, 157.4.
MS, m/z (I%) : 303 (M+, 17%) ; 240 (M+- (C1+N2) , 100%) , 205 (M+-
(2C1+N2) , 9%) 25
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 105 PCT/FR2007/001287
Exemple 31 2,6-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine 33
I \ C23Hi5N7
~ N I 389.41
~ IN=N 33 NN ~ Rendement = 17%
N NI / Poudre jaune pâle
Ce composé est synthétisé selon la procédure E à partir de la
2, 6-bis (6-chloropyridazin-3-yl) pyridine 32 (0.50g, 1.65mmol),
de la 2-bromopyridine (0.537g, 4.13mmo1), du chlorure de zinc
(0.69g, 4.13mmol), de butyllithium (2.5M dans l'hexane, 3.6mL,
4.13mmo1), du tétrakis(triphenylphosphine)palladium (0)
(0.19g, 0.165mmol) et du THF (80mL). Une chromatographie sur
silice (EP/AcOEt : gradient de 80/20 à 0/100) donne le produit
pur sous la forme d'une poudre jaune pâle avec un rendement de
17%.
1H RMN (CDC13) b(ppm) : 7.41 (ddd, J= 7.5, 4.8, 1.2, 2H, Hpyridine
7.90 (dt, J = 7. 8, 1.8, 2H, Hpyridine) ~) , 8.10 (t, J = 8.1, 1H,
Hpyridine) , 8= 71-8 = 88 (m, 10H, 4Hpyridazine, 6Hpyridine) =
13C RMN (CDC13) b(ppm): 121.7, 122.6, 124.8, 125.1, 128.5,
137.2, 138.5, 149.5, 153.1, 153.3, 157.8, 158.3.
MS, m/z (I%) : 389 (M+, 46%) , 361 (M+-N2, 64%) , 128 (PyC4H2+,
1000-.).
W/ fluorescence profiles (DCM): voir Fig. 14
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 106 PCT/FR2007/001287
Exemple 32 : 2,6-bis(3-oxo-2H-pyridazin-6-yl)-pyridine 36
C13H9N502
M = 267.24
Rdt = 7 5 %
N
r.N ~
N. Poudre jaune.
~ H H O
F = 284 C
Dans un ballon de 100 mL muni d'un réfrigérant, 1.70 g (12.3
mmol) de K2CO3 et 1.13 g (12.26 mmol) d'acide glyoxylique
monohydraté sont dissous dans 20 mL d'eau à 0 C. 1 g (6.13
mmol) de 2,6-diacétylpyridine 34 est ajouté et le mélange
réactionnel est agité 2.5 h à température ambiante puis est
refroidis de nouveau dans un bain de glace. Après ajout de
5.25 mL d'acide acétique en goutte à goutte et 2.50 mL
d'hydrazine monohydrate, le mélange est porté au reflux
pendant 2h. Après refroidissement à 0 C, KZC03 est ajouté
jusqu'à PH = 7 et le précipité solide obtenu est filtré puis
lavé successivement à l'eau et à l'isopropanol. La
pyridazindione 36 est isolée avec un rendement de 75 %.
R.M.N. 1H (DMSO-d6) bppm :, 7.05 (d, 2H, J = 9.9, HPyriflazine)
8.05-8.12 (m, 3H, HPyridine) ; 8.52 (d, 2H, J= 9.9, Hpyridazine) i
11.38 (sl, 1H, NH).
R.M.N. 13C (DMSO-d6) Sppm : 119.48, 129.94, 131.02, 138.82,
143.22, 151.39, 160.88.
SM, m/z (I%) : 267 (M+, 100 96), 238 (M+- N2, 6 %), 211 (M+-2NZ) ,
32-6).
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 107 PCT/FR2007/001287
Exemple 33 : 2,6-bis(3-pyridazinyl)-pyridine 37
C13HyN5
M = 235.24
N I Rdt = 89 %
N.N N-N Poudre jaunâtre.
F = 214 C
500 mg (1.65 mmol) de 2,6-bis(3-chloro-pyridazin-6-yl)-
pyridine 32 et 17.5 mg (0.08 mmol) de palladium sur charbon
sont dissous dans 50 mL d'éthanol. Le mélange est agité à
température ambiante sous pression d'hydrogène pendant 24
heures. La solution est filtrée, évaporée sous pression
réduite, puis chromatographiée sur un gel de silice (éluant :
acétate d'éthyle/éther de pétrole : 8/2). La 2,6-bis(3'-
pyridazinyl)pyridine 37 est isolée avec un rendement de 89
R.M.N. 1 H (CDC13) Sppm :, 7.65 (dd, J= 4.8, 8.7, 2H, Hpyridazine)
8.10 (t, J = 8.1, 1H, Hpyridine) ; 8.68 (dd, J =1.8, 8.4, 2H,
Hpyridazine) ; 8.81 (d, J = 7.5, 2H, Hpyridine) ; 9= 25 .(dd, J =1. 5,
4.8, 2H, Hpyridazine) =
R.M.N. 13C (CDC13) Sppm 122.66, 124.40, 127.03, 138.59,
151.34, 153.13, 158.35.
SM, m/z (1%) : 235 (M+, 49%), 207 (M+-N2, 100%) , 179 (M+-2N2,
9%) .
SMHR
Masse exacte calculée [M+H] = 236.0936
Masse exacte trouvée [M+H] = 236.0920
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 108 PCT/FR2007/001287
Exemple 34 : 6-(pyridin-2-yl)-3-(tributylstannyl)-pyridazine
39
C21H33N3Sn
- - M = 446.22
SnBu3
N N-N Rdt = 76 %
Huile jaune.
Dans un tube de Schlenk surmonté d'un réfrigérant, 1 g (5.24
mmol) de chloropyridazine 8a et 190 mg (0.79 mmol) de
tétrakistriphénylphosphine palladium (0) sont solubilisés dans
40 mL de DME fraîchement distillé. Le milieu est dégazé à
froid et sous vide. Après retour à température ambiante, on
ajoute 3.04 g (5.24 mmol) d'hexabutylditin. La solution est
chauffée au reflux pendant 18 heures. Le solvant est évaporé
sous pression réduite, et le résidu est purifié par
chromatographie sur un gel d'alumine neutre (éluant : éther de
pétrole / acétate d'éthyle = 95/5), la pyridazine stannylé 39
est obtenue avec un rendement de 76 %.
R.M.N. 1H (CDC13) Sppm : 0.84-0.92 (m, 9H, CH3) ; 1.19-1.37 (m,
12H, CH2) ; 1.56-1.62 (m, 6H, CH2) ; 7.33-7.37 (m, 1H, Hpyridine)
; 7.63 (d, 1H, J= 8.4, Hpyridazine) ~ 7= 84 (dt, 1H, J = 1.8, 7.6,
Hpyridine) ; 8.35 (d, 1H, J= 8.4, Hpyridazine) ; 8= 67-8 = 72 (m, 2H,
2Hpyridine) =
R.M.N. 13C (CDC13) Sppm : 9.99, 13.52, 27.16, 28.87, 121.28,
121.36, 124.35, 134.12, 136.98, 149.15, 154.08, 156.38,
174.85.
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WO 2008/012440 109 PCT/FR2007/001287
Exemple 35 : 3-(6-bromo-pyridin-2-yl)-6-(pyridin-2-yl)-
pyridazine 43
C14H9BrN4
- ~ ~ M = 313.15
\ N N-N N- Rdt = 7 2 %
Br
Poudre blanche.
La 3-(6-bromo-pyridin-2-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 43 a
été préparée selon la méthode générale de couplage Stille, en
partant d'un mélange de 1.6 g (6.74 mmol) de 2,6-
dibromobipyridine 42, 3 g(6.74 mmol) de 6-(pyridin-2-yl)-3-
(tributylstannyl)-pyridazine 39, 546 mg (0.47 mmol) de
tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0) et 50 mL de toluène
fraîchement distillé. Le mélange est chauffé au reflux pendant
24 h. Le résidu obtenu est chromatographié sur un gel de
silice (éluant : acétate d'éthyle /éther de pétrole = 1/9). On
isole le produit bromé 43 avec un rendement de 72 %.
R.M.N. 1H (CDC13) Sppm : 7.40-7.44 (m, 1H, Hpyridine) ; 7.59 (dd,
1H, J 7.5, J = 0.9, Hpyridazine) ; 7.76 (t, 1H, J= 7.5,
HPyridine) ; 7=88-7 = 94 (m, 1H, Hpyridine) ; 8. 64-8 . 76 (m, 5H,
4Hpyridine, lHpyridazine) =
R.M.N. 13C (CDC13) Sppm . 121.36, 121.90, 126.92, 124.97,
125.00, 125.48, 129.19, 133.12, 137.47, 139.50, 143.13,
149.36, 149.38.
SM, m/z (1%) : 314 (M++2, 92 0-L) , 312 (M+, 89%) , 284 (M+- N2,
35 s) , 205 (M+- (N2+Br) , 100 %) .
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 110 PCT/FR2007/001287
Exemple 36 : 3-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-6-(pyridin-2-yl)-
pyridazine 44
Ci5Hi2Na
~ M = 248.28
\ N N-N N- Rdt = 90 $
Me Poudre blanche.
F = 107 C
La 3-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 44 a
été préparée selon la méthode générale de couplage Stille, en
partant d'un mélange de 2 g (5.23 mmol) de 6-méthyl-2-
tributylstannylpyridine 22, 666 mg (3.49 mmol) de 3-chloro-6-
(pyridin-2-yl)-pyridazine 8a, 208 mg (0.18 mmol) de
tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0) et 50 mL de toluène
fraîchement distillé. Le milieu réactionnel est agité au
reflux durant 18 h. Le résidu obtenu est chromatographié sur
un gel de silice (éluant : acétate d'éthyle /éther de pétrole
= 2/8). On isole le produit de couplage 44 avec un rendement
de 90
R.M.N. 1H (CDC13) 8ppm : 2.62 (s, 3H, CH3) ; 7.22 (d, 1H, J
7.8, Hpyridazine) ; 7.37 (ddd, 1H, J = 0.9, 4.8, 7.5, Hpyridine) 7.76 (t, 1H,
J 8. 1, HPyridine) ; 7.68 (dt, 1H, Hpyridine) ; 8.52
(d, 1H, J = 7.8, Hpyridazine) ; 8.61-8.75 (m, 4H, 4Hpyridine)
=
R.M.N. 13C (CDC13) 8ppm . 24.49, 118.69, 121.66, 124.34,
124.69, 124.99, 125.19, 137.21, 137.35, 149.33, 152.60,
153.42, 157.89, 158.27, 158.33.
SM, m/z (1%) : 248 (M+, 94 -06), 220 (M+- N2, 100 0-.), 205 (M+-
(N2+CH3), 35%)
SMHR
Masse exacte calculée [M+H] = 249.1140
Masse exacte trouvée [M+H] = 249.1141
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 111 PCT/FR2007/001287
Exemple 37 : 3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-6-(pyridin-2-yl)-
pyridazine 45
Ci5HioN402
~ M = 278.27
C\N N-N N- Rdt = 74 %
COOH Poudre rouge-orange.
F = 224 C
Dans un ballon de 100 mL muni d'un réfrigérant, sont
introduits 400 mg (2.42 mmol) de pyridazine 44, 177 mg (1.60
mmol) de dioxyde de sélénium, et 7 mL d'o-dichlorobenzène. Le
mélange est chauffé à 150 C pendant 4 heures, puis refroidi à
température ambiante. Un excès d'eau est ajouté au précipité
formé qui est filtré et lavé à l'eau. Le solide obtenu est
séché, pour conduire à l'acide 45 avec un rendement de 74 %.
R.M.N. 1H (DMSO-d6) Sppm :,7.59 (ddd, 1H, J = 1.2, 4.8, 7.5,
HPyridine) ; 8.07 (dt, 1H, J = 2.1, 8.1, HPyridine) ; 8= 1-8 . 3 (m,
2H, HPyridine) ; 8.64 (d, 1H, J = 8.4, HPyridine) ; 8.72 (d, 1H, J=
9. 0, HPyridazine) ~ 8.79 (m, 1H, HPyridine) ~ 8= 82-8 = 85 (m, 2H,
HPyridine, HPyridazine) ; 9.71 (sl, 1H, COOH).
R.M.N. 13C (DMSO-d6) Sppm : 121.1, 123.98, 125.09, 125.28,
125.48, 125.72, 137.65, 139.11, 148.32, 149.70, 152.53,
152.65, 157.12, 157.96, 165.64.
SM, m/z (1%) : 279 (M+, 39%) , 278 (M+-H, 100%) , 250 (M+-N2,
32 0-.) , 205 (M+- (N2+COOH) , 80%)
SMHR
Masse exacte calculée [M] = 278.0804
Masse exacte trouvée [M] = 278.0781
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 112 PCT/FR2007/001287
Exemple 38 : 3,6-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl-)-pyridazine 47
C16H14N4
~ M = 262.31
\ N N-N N- Rdt = 5 2 %
Me Me
Cristaux jaunâtres.
F = 141 C
La 3,6-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazine 47 est obtenue
selon la procédure générale de Stille, en partant d'un mélange
réactionnel de 1.55 g (4.06 mmol) de 6-méthyl-2-
tributylstannyl-pyridine 22, 300 mg (2.03 mmol) de 3,6-
dichloropyridazine 46, 231 mg (0.20 mmol) de
tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0) et 50 mL de toluène
fraîchement distillé. Le milieu réactionnel est agité à reflux
durant 18 h et le résidu obtenu est purifié par
chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate
d'éthyle /éther de pétrole = 3/7). On isole le produit
disubstitué 47 avec un rendement de 52
R.M.N. 1H (CDC13) S ppm : 2.65 (s, 6H, CH3) ; 7.24 (d, J = 6.3,
2H, Hpyridine) ; 7.77 (t, J 7.8, 2H, Hpyridine) ; 8. 54 (d, J
8.7, 2H, Hpyridine) ; 8.68 (S, 2H, Hpyridazine) =
R.M.N. 13C (CDC13) Sppm . 24.35, 118.60, 124.18, 124.96,
137.14, 137.22, 152.78, 158.17, 158.21.
SM, m/z (1%) : 262 (M+, 100%) , 234 (M+-N2, 85%) , 142 (M+-
(N2+Py-CH3), 48%)
SMHR
Masse exacte calculée [M+H] = 263.1297
Masse exacte trouvée [M+H] = 263.1317
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 113 PCT/FR2007/001287
Exemple 39 : 3,6-bis(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazine 48
C16H10N404
- ~ ~ M = 322.28
N N-N N- Rdt = 6 8 %
HOOC COOH Poudre orange.
F > 250 C
Le diacide 48 est obtenu suivant une procédure similaire à la
préparation de l'acide 45, à partir d'un mélange de 230 mg
(0.88 mmol) de pyridazine 47, 126 mg (1.14 mmol) de dioxyde de
sélénium, et 7 mL d'o-dichlorobenzène. Le mélange est chauffé
à 150 C pendant 12 heures, pour conduire au diacide 48 avec un
rendement de 68 %.
R.M.N. 1H (DMSO-d6) S ppm : 8. 21-8 . 29 (m, 4H, HPyridine) ~ 8.82-
8.85 (m, 2H, Hpyridine, HPyridazine) ; 13.41 (ls, 2H, COOH).
R.M.N. 13C (DMSO-d6) Sppm :, 124.13, 125.53, 125.83, 139.15,
148.38, 152.64, 157.38, 165.64.
SM, m/z (1%) : 322 (M+, 100 -'.), 294 (M+-Nz, 41 %), 278 (M+-COOH,
47%)
SMHR
Masse exacte calculée [M-H] = 321.0624
Masse exacte trouvée [M-H] = 321.0623
Exemple 40 : 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-
yl]-pyridine 49
C25H19N7
N 417.47
(rNN 49 N,N
~ Rendement = 73%
N N
Poudre jaune pâle
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 114 PCT/FR2007/001287
Ce composé est synthétisé selon la procédure E à partir de la
2,6-bis(6-chloropyridazin-3-yl)pyridine 32 (0.50g, 1.65mmo1),
de la 2-bromopicoline 104 (0.71g, 4.13mmo1), de chlorure de
zinc (0.69g, 4.13mmo1), de butyllithium (2.5M dans l'hexane,
3.6mL, 4.13mmol), de tétrakis (triphénylphosphine) palladium (0)
(0.19g, 0.165mmo1) et du THF (80mL). Une chromatographie sur
silice (EP/AcOEt : gradient de 80/20 à 0/100) donne le produit
pur sous la forme d'une poudre jaune pâle avec un rendement de
73%.
1H RMN (CDC13) S(ppm) : 2.66 (s, 6H, CH3) , 7.26 (d, J 7.8, 2H,
Hpyridazine ), 7. 7 8 (t, J = 7. 5, 2H, Hpyridine ), 8. 10 (t, J = 7. 7,
1H, Hpyridine) , 8. 56 (d, J = 7. 8, 2H, Hpyridazine) , 8. 77 (dd, J
8.9, 12 . 4, 4H, Hpyridine) , 8.86 (d, J= 7.8, 2H, Hpyridine) =
13C RMN (CDC13) b (ppm) : 24.6, 118.7, 122.5, 124.4, 124.9,
125.2, 137.3, 138.4, 152.6, 153.2, 157.7, 158.4, 158.6.
MS, m/z (I$) : 417 (M+, 10096), 389 (M+-Nz, 94-.).
UV/Fluorescence (DCM): voir Fig. 12
Exemple 41 : 2,6-bis(3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazin-6-
yl]-pyridine 50
C25Hi5N704
M = 477.43
N Rdt = 71 %
.N N. , Poudre orange.
/ N N
N N, ~ F = 251 C
O OH HO O
Le diacide 50 est obtenu selon la procédure utilisée pour la
préparation de l'acide (48), à partir d'un mélange de 300 mg
(0.72 mmol) de pyridazine 49, 104 mg (0.93 mmol) de dioxyde de
sélénium, et 10 mL d'o-dichlorobenzène. La solution est
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 115 PCT/FR2007/001287
chauffée sous agitation à 150 C pendant 18 heures et l'acide
50 est isolé avec un rendement de 71
R.M.N. 1H (TFA-dl) Sppm 8.40-8.51 (m, 3H, HPyridine) ; 8.63 (d,
2H, J = 7.8, Hpyridine) ; 8.84 (m, 4H, Hpyridine) ; 9'. 57 (d, 2H, J
9.0, Hpyridazine) ; 9.63 (d, 2H, J= 9.0, Hpyridazi:ne) =
R.M.N. 13C (TFA-dl) 8ppm :. 126.23, 126.70, 127.45, 127.47,
129.60, 130.69, 143.42, 143.47, 145.94, 147.25, 148.98,
151.39, 153.58.
SM, m/z (I$) 477 (M+, 7%) , 389 (M+-2COOH, 88 %), 361 (M+-
( 2 COOH+Nz ) , 10 0 % )
SMHR
Masse exacte calculée [M-H] = 476.1107
Masse exacte trouvée [M-H] = 476.1092
Exemple 42 : 6,6'-dibromo-2,2'-bipyridine 52b
C10H6BrZNZ
338.00
N N
B~ 52b Br Rendement = 55%
Poudre blanche
Dans un ballon tricol, la 2,6-dibromopyridine (42) (2.32g,
lOmmol) est solubilisée dans 250mL d'éther diéthylique
refroidi à-78 C. Le montage est équipé d'une ampoule à solide
contenant du chlorure de cuivre (2) (préalablement séché, 2g,
14.9mmo1). Le butyllithium (2.4M dans l'hexane, 4.6mL, llmmol)
est ajouté au goutte à goutte et le milieu réactionnel est
agité pendant 2 heures à-78 C. Le chlorure de cuivre est
ajouté lentement en 30 minutes et le mélange est agité 30
minutes supplémentaires à-78 C. Un bullage d'oxygène sec est
réalisé pendant 1 heure à-78 C puis 1 heure à température
ambiante. Le milieu réactionnel est traité avec 200mL d'eau et
50 mL d'une solution d'HCl 1M et un précipité apparaît. La
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 116 PCT/FR2007/001287
solution est filtrée et le solide résultant est recristallisé
dans le THF. Le solide brunâtre est ensuite solubilisé dans le
THF et filtré sur Millipore. La solution est concentrée sous
vide et le produit désiré est obtenu sous la forme d'une
poudre blanche avec un rendement de 79%.
1H RMN (CDC13) S(ppm) : 7.50 (dd, J = 0.6, 8.1, 2H, Hpyridine)
7. 66 (t, J = 7. 8, 2H, Hpyridine) , 8= 37 (dd, J = 0. 6, 8. 4, 2H,
Hpyridine) =
13C RMN (CDC13) b (ppm) : 119.71, 128.15, 138.86, 141.15,
155.16.
MS, m/z .(I%) : 314 (M++2, 100s) , 312 (M+, 45%) , 233 (M+-Br,
54 6), 153 (M+-2Br, 32-06)
Exemple 43: 6,6'-diméthoxy-2,2'-bipyridine 58
CizHi2N202
~ ~ - M = 216.24
-N N Rdt = 94 %
Me0 OMe Poudre blanche.
La synthèse de la bipyridine 58 est effectuée selon la
procédure utilisée pour la préparation de la bipyridazinone
15, en préparant un mélange catalytique de 7.77 g (10.5 mmol)
de dichlorobis(triphénylphosphine) nickel (II), 2.27 g (35
mmol) de zinc et 11.235 g (35 mmol) bromure de
tétrabutylamonium dans un 100 mL de DMF pour coupler 5 g (35
mmol) de 2-chloro-6-méthoxypyridine 57 (12 heures). La
bipyridine 58 a été isolée avec 94 % de rendement.
R.M.N. 1H (CDC13) S ppm : 4.03 (s, 6H, OCH3) ; 6. 75 (d, 2H, J
8.4, Hpyridine) ; 8.01 (d, 2H, J = 7.2, HPyridine) ; 7.68 (t, 2H, J
= 7 = 8 1 HPyridine ) =
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 117 PCT/FR2007/001287
R.M.N. 13C (CDC13) Sppm . 53.07, 110.76, 113.50, 139.10,
153.28, 163.26.
SM, m/z (1%) 216 (M+, 93 -0.), 215 (M+-1, 100 0-.), 185 (M+- OMe,
4506)
Exemple 44 : 6,6'-(1,l'H)-bipyridin-2,2'-dione 59
C10H8N202
M = 188.18
NH HN Rdt = 9 4 %
O O Poudre blanche.
En appliquant la même procédure d'hydrolyse utilisée lors de
la préparation de bipyridazindione 16, 1 g (5.32 mmol) de
6,6'-diméthoxy-3,3'-bipyridine (12) est dissous dans 5 mL
d'une solution d'HBr à 33 % dans l'acide acétique. Le mélange
réactionnel est porté au reflux pendant 48 h. Après
traitement, le produit 59 est obtenu avec un rendement de
94 %.
R.M.N. 1H (TFA-di) S ppm : 7.18 (d, 2H, J = 9. 0, Hpyridine) i 7.39
(d, 2H, J = 7.8, Hpyridine) ; 8.04 (t, 2H, J = 8.7, Hpyridine) =
R.M.N. 13C (TFA-dl) Sppm . 114.64, 121.30, 139.89, 148.90,
166.19.
SM, m/z (1%) : 188 (M+, 100%) , 160 (M+-CO, 39 9k), 132 (M+-2CO,
39%).
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WO 2008/012440 118 PCT/FR2007/001287
Exemple 45 : 6,6'-bis-tributylstannyl-2,2'-bipyridine 60
C34H60N2Sn2
~ ~ - M = 734.27
-N N Rdt = 86 %
Bu3Sn SaBu3 Huile incolore.
Dans un tube de Schlenk muni d'un réfrigérant, 817 mg (2.62
mmol) de 6,6'-dibromo-2,2'-bipyridazine 52b et 190 mg (0.787
mmol) de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) sont
solibilisés dans 30 mL de DME fraichement distillé. Le milieu
est dégazé à froid et sous vide. Après retour à température
ambiante, on additionne 3.04 g (5.24 mmol) d'hexabutylditin.
La solution est chauffée au reflux pendant 24 heures. Le
solvant est évaporé sous pression réduite, et le résidu est
purifié par chromatographie sur un gel d'alumine neutre
(éluant : éther de pétrole / acétate d'éthyle = 95 / 5), le
bipyridine stannylée 60 est obtenue avec un rendement de 86 %.
R.M.N. 'H (CDC13) Sppm :, 0.90 (t, 18H, J = 7.2, CH3) ; 1.13-1.19
(m, 12H, CH2) ; 1.34-1.41 (m, 12H, CH2) ; 1.61-1.66 (m, 12H,
CH2) ; 7.38 (dd, 2H, J = 1.2, 7.2; Hpyridine) ; 7.62 (t, 2H, J
7.5, Hpyridine) ; 8.37 (dd, 2H, J = 1.2, 8.1 Hz; Hpyridine) =
R.M.N. 13C (CDC13) Sppm :, 10.03, 13.73, 27.38, 29.14, 119.30,
131.97, 133.86, 156.75, 172.75.
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WO 2008/012440 119 PCT/FR2007/001287
Exemple 46 : 6,6'-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-2,2'-
bipyridine 61
C28Hi8N8
M = 466.50
-N N Rdt = 68 %
Poudre marron-rose.
N N F > 260 C
N N/
La 6,6'-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-2,2'-bipyridine
61 a été préparée selon le procédure générale de couplage de
Stille, en partant d'un mélange réactionnel de 1.17 g (6.15
mmol) de chloropyridazine 8a, 1.50 g (2.05 mmol) de 6-,6'-
ditributylstannyl-2,2'-bipyridine 60, 238 mg (0.20 mmol ) de
tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0), et 60 mL de
toluène fraîchement distillé. Le milieu est porté au reflux
pendant 36 h, le résidu obtenu est purifié par chromatographie
sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle /éther de
pétrole = 1/9) . Le produit disubstitué 61 est isolé avec un
rendement de 68
R.M.N. 1H (TFA-dj) Sppm . 8.19-8.23 (m, 2H, Hpyridine) ; 8.69-8.83
(m, 10H, 2Hpyridazinet 8Hpyridine) ~ 8= 95-9. 08 (m, 6H, 2Hpyridazinei
4 Hpyridine ) =
R.M.N. 13C (TFA-dl) Sppm :. 126.23, 126.70, 127.45, 127.47,
129.60, 130.69, 143.42, 143.47, 145.94, 147.25, 148.98,
151.39, 153.58.
SM, m/z (1%) : 466 (M+, 87%) , 438 (M+-NZ, 100 06), 409 (M+-2N2,
18~)
SMHR
Masse exacte calculée [M+Na] = 489.1552
Masse exacte trouvée [M+Na] = 489.1517
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WO 2008/012440 120 PCT/FR2007/001287
Exemple 47 : 3,6,7,9-tétrahydro-5H-[1,10]diazépzno-[1,2,3,4-
lmn][1,10]phénanthroline -3,9-diones 64
Ci5Hi2N2o2
252.27
N N
O O Rendement = 42%
64 Poudre jaunâtre
La phénanthroline 62 (2.51g, 13.9mmol) est placée dans un
ballon et est solubilisée dans le minimum de nitrobenzène
fraîchement distillé, le 1,3-dibromopropane (6.3mL, 61.9mmol)
est ensuite ajouté à la solution. Le milieu est chauffé à
120 C pendant 2h, la couleur de la solution passe du jaune à
l'orange. Après retour à température ambiante le précipité
formé est filtré et lavé avec du toluène et recristallisé dans
un mélange 5/1 d'éthanol/eau..Après filtration et séchage le
bis-sel quaternaire est isolé avec un rendement de 81%.
Dans un ballon sont placés l'hexacyanoferrate de potassium (3)
(11.6g, 35.2mmol), la soude (5.33g) et 30mL d'eau. La solution
est refroidi à 0 C et le bis-sel quaternaire (1.51g, 3.9mmol,)
solubilisé dans 50mL d'eau est additionné goutte à goutte en
maintenant la température du milieu inférieure à 5 C pendant 2
heures. Le mélange est neutralisé doucement par l'acide
chlorhydrique à basse température et extrait au DCM. La phase
organique est séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le
résidu est chromatographié sur silice (DCM/MeOH: 95/5), le
produit désiré est obtenu avec un rendement de 52-0..
1 H RMN (CDC13) S(ppm) : 2.45 (q, J = 6.5, 2H, CH2), 4.32 (t, 4H,
NCH2) , 6.79 (d, J = 9.5, 2H, Hphénantroline) , 7.36 (s, 2H,
Hphénantroline) , 7. 72 (d, J 9. 5, 2H, Hphénantroline) =
13C RMN (CDC13) 6 (ppm) : 25.70, 45.71, 122.73, 123.10, 132.09,
138.81, 162.64.
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WO 2008/012440 121 PCT/FR2007/001287
Exemple 48 : 2,9-dibromo-[1,10]-phénanthroline 65b
C12H6N202
338.00
-N N- Rendement = 79%
Br Br
65b Poudre brunâtre
Dans un ballon, sont ajoutés du POBr3 (5g) , du PBr3 (5g) et le
composé 64 (lg). Le milieu est placé au reflux pendant 18
heures. Après retour à température ambiante la solution est
versée dans la glace, neutralisée à la soude 1M et extraite au
DCM. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée
sous vide. Le composé est obtenu sous la forme d'une poudre
brunâtre avec un rendement de 79%.
1H RMN (CDC13) S(ppm) : 7.78 (d, J = 8.4, 2H, Hphénantroline), 7.81
(s, 2H, Hphénantroline) , 8. 08 (d, J = 8.4, 2H, Hphénantroline) =
13C RMN (CDC13) b (ppm) : 126.51, 127.87, 128.51, 138.20,
143.04, 145.43.
MS, m/z (I%) : 338 (M+, 100%), 259 (M+-Br, 60s) , 180 (M+-Br2,
85g) .
Exemple 49 2,9-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl)]-
[1, 10] -phénanthroline 66
C30H18N8
M = 490.52
-N
Rdt = 91 %
N N/
Poudre jaune claire.
N-
F > 270 C
N N/
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WO 2008/012440 122 PCT/FR2007/001287
La 2,9-di[6-(pyridin-2-yl)pyridazin-3-yl)]-1,10-phénanthroline
66 a été préparée selon le procédure générale de couplage de
Stille, en partant d'un mélange réactionnel de 340 mg (1.10
mmol) de 1,10-dibromophénanthroline 65b, 1.35 g(3:03 mmol) de
3-pyridyl-6-tributylstannylpyridazine 39, 116 mg (0.10 mmol)
de dichlorobis(triphénylphosphine) palladium (II), et 50,mL de
DMF fraîchement distillé. Le milieu réactionnel est porté au
reflux pendant 36 h. Le résidu obtenu est purifié par
chromatographie. sur gel de silice (éluant : acétate
d'.éthyle /éther de pétrole = 1/9). Le produit disubstitué 66
est isolé avec un rendement de 91 ~.
R.M.N. 1H (CDC13) S ppm :. 7.50 (m, 2H, 2Hpyridine) ; 7.94 (m, 4H,
H5, H6 2Hpyridine) ; 8.51 (d, 2H, J 8.1, Hpyridazine) ; 8= 79-8 = 84
(m, 4H, HPyridine 8.89 (d, 2H, J 9.3, H3, Ha) ; 8.21 (d, 2H,
J = 8.4, HPyridazine) 8.32 (d, 2H, J = 8.4, H4, H7) .
R.M.N. 13C (CDC13) Sppm :, 121.12, 121.77, 124.85, 125.31,
126.06, 127.38, 129.75, 132.78, 137.19, 137.51, 137.56,
147.19, 149.56, 153.18, 158.21.
SM, m/z (M : 490 (M+, 53 -06), 462 (M+-NZ, 100 0-.), 433 (M+-2N2,
15-06), 384 (M+-(Py+N2), 270-.)
SMHR
Masse exacte calculée [M+Na] = 513.1552
Masse exacte trouvée [M+Na] = 513.1586
Exemple 50 6,6'-(pyridine-2,6-diyl)dipyridazin-3(2H)-one 36
C13H9N502
I ~ M = 267.24
N
I Rendement = 91%
O N'N 36 N,
N O
H H Poudre jaune pâle
Dans un ballon surmonté d'un réfrigérant refroidi à 0 C
l'acide glyoxylique monohydraté (2.27g, 30.67mmol) est ajouté
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 123 PCT/FR2007/001287
à une solution de K2C03 (6.83g, 49.43mmol) dans 4OmL d'eau.
Lorsque le milieu devient homogène, la 2,6-diacétylpyridine
(34) (2g, 12.26mmol) est ajoutée et la solution est chauffée à
50 C pendant 2h30. Le milieu est ensuite refroidi à 0 C,
l'acide acétique glacial (10.5mL) puis, l'hydrazine
monohydrate (5mL) sont ajoutés au goutte à goutte. La solution
est portée au reflux pendant 2 heures. Le milieu est ensuite
refroidi à 0 C et neutralisé avec du K2CO3 en poudre. Le
précipité formé est filtré, lavé à l'eau puis à l'isopropanol.
Une poudre jaune pâle est obtenue avec un rendement de 91%.
1H RMN (DMSO-d6) 6(ppm) : 7.05 (d, J 9.9, 2H, Hpyridazine) ~ 8-05-
8. 12 (m, 3H, Hpyridine) , 8- 52 (d, J 9. 9, 2H, Hpyridazine) i 11. 38
(bs, 1H, NH).
13C RMN (DMSO-d6) b(ppm): 119.5, 129.9, 131.0, 138.8, 143.2,
151.4, 160.9.
MS, m/z (I%) : 267 (M+, 100%) , 238 (M+-N2, 6%) , 211 (M+-2N2),
32%).
Exemple 51 : 2,6-bis(5-(6-méthylpyridin-2-yl)pyrrol-2-
yl) pyridine 206
I C25H2iN5
~ N
~ NH HN ~ M = 391.47
- 206 ~ Rendement = 45%
~ /N N / Huile jaunâtre
Me Me
Ce composé est obtenu à partir de la 2,6-bis(6-(6-.
méthylpyridin-2-yl)pyridazin-3-yl)pyridine 49 avec le système
de solvant THF/tampon acétique/CH3CN: 5/4/1 (E =-1.2V/ECS). Le
résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice
(AcOEt) pour donner le produit désiré avec un rendement de
45ô.
CA 02658624 2009-01-22
WO 2008/012440 124
PCT/FR2007/001287
1H RMN (CDC13) 8(ppm) : 2.64 (s, 6H, CH3) , 6.78 (m, 4H, Hpyrrole)
6.91 (d, J = 7.1, 2H, Hpyridine) , 7.36 (d, J= 7. 8, 1H, Hpyridine)
7.45 (d, J = 7. 6, 2H, Hpyridine) , 7. 52 (d, J = 7.5, 2H, Hpyridine) 5 7.58
(dt, J = 0.8, 7.4, 1H, Hpyridine) =
13C RMN (CDC13) b (ppm) : 24.7, 108.9, 109.9, 115.6, 116.4,
120.4, 133.0, 133.9, 136.8, 136.9, 149.5, 150.1, 157.5
MS, m/z (I%) : 392. 1 (M+H+, 100 -0.).
Profiles UV / fluorescence (DCM): Voir Fig. 13
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